ΕΘΝΙΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η νέα κατευθυντήρια οδηγία που αφορά σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας: Νομικό πλαίσιο Ευρωπαϊκή πραγματικότητα Εξελίξεις 12/5/2010 ΝΟΜΙΚΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ- ΠΡΟΪΟΝ ΑΝΑΦΟΡΑΣ- ΠΡΟΪΟΝ ΕΛΕΓΧΟΥ Χρύσα Νταουσάνη, Φαρμακοποιός, MSc ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Πεδίο εφαρμογής Η Kατευθυντήρια Οδηγία καθορίζει : Τις απαιτήσεις για το σχεδιασμό, τη διεξαγωγή και την αξιολόγηση μελετών βιοϊσοδυναμίας καθώς και τα κριτήρια εξαίρεσης από την υποβολή μελετών βιοϊσοδυναμίας για τις περιπτώσεις όπου αυτά εφαρμόζονται (biowaivers), για φαρμακοτεχνικές μορφές άμεσης αποδέσμευσης με συστηματική δράση. Δεν εφαρμόζεται για μορφές τροποποιημένης αποδέσμευσης, διαδερμικά συστήματα, εισπνεόμενα, καθώς και για βιολογικά και φυτικά προϊόντα (υπάρχουν ξεχωριστές Κατευθυντήριες Οδηγίες). Τύποι αιτημάτων: Γενόσημα προϊόντα (κύριο πεδίο εφαρμογής) - Άρθρο 10(1) της Οδηγίας 2001/83/EC Υβριδικές αιτήσεις - Άρθρο 10(3) της Οδηγίας 2001/83/EC Σταθεροί συνδυασμοί - Άρθρο 10(b) της Οδηγίας 2001/83/EC Επεκτάσεις άδειας Τροποποιήσεις (πχ σε περιπτώσεις τροποποίησης της σύνθεσης) 1
Νομικό πλαίσιο Directive 2001/83/EC Community code relating to medicinal products for human use Directive 2001/20/EC Ιmplementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use Directive 2003/94/EC Principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use Guideline for Good Clinical Practice (ICH E6 (R1), CPMP/ICH/135/95) Structure and Content of Clinical Study Reports (ICH E3, CPMP/ICH/137/95) Statistical Principles for Clinical Trials (ICH E9, CPMP/ICH/363/96) General Considerations for Clinical Trials (ICH topic E8, CPMP/ICH/291/95) Pharmacokinetic studies in man (Eudralex, Volume 3, 3CC3a) Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms: Sections I and II (CPMP/QWP/604/96, CPMP/EWP/280/96) Fixed Combination Medicinal Products (CPMP/EWP/240/95 Rev 1) Requirements for clinical documentation for orally inhaled products (OIP) including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) (CPMP/EWP/4151/00 rev 1) Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents (CPMP/EWP/239/95) Pharmaceutical quality guidelines (www.ema.europa.eu) Γενόσημα προϊόντα Ως γενόσημο φάρμακο σύμφωνα με την Οδηγία 2001/83/EC ορίζεται ένα φαρμακευτικό προϊόν που παρουσιάζει: Ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες, όπως το φάρμακο αναφοράς Τα διάφορα άλατα, εστέρες, αιθέρες, ισομερή, μείγματα ισομερών, σύμπλοκα ή παράγωγα μιας δραστικής ουσίας θα θεωρούνται ως μία και η αυτή δραστική ουσία, εκτός εάν οι ιδιότητές τους διαφέρουν σημαντικά από απόψεως ασφαλείας ή/και αποτελεσματικότητας. Απαραίτητη η κατάθεση συμπληρωματικών στοιχείων για την τεκμηρίωση της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας (PK, PD, toxicological, impurities, efficacy/safety). Εάν δεν τεκμηριώνεται κατά την αξιολόγηση ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δε διαφοροποιείται από το προϊόν αναφοράς, τότε το υπό έγκριση προϊόν δεν μπορεί να χαρακτηρισθεί γενόσημο και θα πρέπει να κατατεθεί συνοδευόμενο από τα σχετικά προκλινικά και κλινικά δεδομένα κατά περίπτωση (υβριδικό (Άρθρο 10(3) ακόμα και ως πλήρης φάκελος (Άρθρο 8.3)). 2
Γενόσημα προϊόντα ίδια φαρμακοτεχνική μορφή με το φάρμακο αναφοράς Οι διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές που λαμβάνονται από το στόμα και είναι άμεσης απελευθέρωσης θεωρούνται ως μία και η αυτή φαρμακοτεχνική μορφή. η βιοϊσοδυναμία με το φάρμακο αναφοράς έχει αποδειχθεί βάσει των κατάλληλων μελετών βιοδιαθεσιμότητας. Ο αιτών μπορεί να απαλλαγεί από την υποχρέωση υποβολής μελετών βιοδιαθεσιμότητας αν μπορεί να αποδείξει ότι το γενόσημο φάρμακο πληροί τα σχετικά κριτήρια, όπως ορίζονται στην παρούσα Κατευθυντήρια Οδηγία. Νομική βάση κατάθεσης Γενόσημα προϊόντα: Άρθρο 10(1) της Οδηγίας 2001/83/EC όμως : Όταν στα πλαίσια της εφαρμογής του Άρθρου 10 (κατάθεση απλουστευμένης αίτησης με αναφορά σε ένα φάρμακο αναφοράς): το υπό έγκριση φάρμακο δεν εμπίπτει στον κατά τη νομοθεσία ορισμό του γενόσημου φαρμάκου (πχ υπερβιοϊσοδύναμα προϊόντα) η βιοϊσοδυναμία δεν μπορεί να καταδειχθεί με μελέτες βιοδιαθεσιμότητας (πχ προϊόντα τοπικής εφαρμογής) υπάρχουν αλλαγές της ή των δραστικών ουσιών, των θεραπευτικών ενδείξεων, της δοσολογίας, της φαρμακοτεχνικής μορφής ή της οδού χορήγησης σε σχέση με το φάρμακο αναφοράς, τότε πρέπει να παρέχονται επιπροσθέτως τα αποτελέσματα των κατάλληλων προκλινικών ή/και κλινικών δοκιμών και τότε η ορθή νομική βάση κατάθεσης είναι Υβριδική αίτηση: Άρθρο 10(3) της Οδηγίας 2001/83/EC) 3
Προϊόν αναφοράς (Reference Medicinal Product) Σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία (Οδηγία 2001/83/EC) ως προϊόν αναφοράς (Reference Medicinal Product, RMP) για προϊόντα που κατατίθενται με το άρθρο 10(1) αλλά και 10(3) μπορεί να χρησιμοποιηθεί φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο πληρούνται ταυτόχρονα οι εξής προϋποθέσεις: έχει εγκριθεί σε Κράτος-Μέλος της ΕΕ με βάση πλήρους φακέλου ( Άρθρο 8.3, 10a, 10b, 10c, της Οδηγίας 2001/83/EC). Ημερομηνία ορόσημο είναι η ημερομηνία εισόδου της χώρας στην ΕΕ. ο φάκελος είναι σύμφωνος με το Kοινοτικό Κεκτημένο (Community acquis), δηλαδή ανταποκρίνεται στις σύγχρονες απαιτήσεις. Για περιπτώσεις παλαιών φακέλων ο φάκελος πρέπει να έχει επικαιροποιηθεί για να συμμορφώνεται με το Kοινοτικό Κεκτημένο. Αυτό σημαίνει ότι εάν η ημερομηνία της άδειας είναι προγενέστερη της ημερομηνίας συμμόρφωσης με το Κοινοτικό Κεκτημένο, τότε ισχύει η δεύτερη. Προϊόν αναφοράς (Reference Medicinal Product) έχει παρέλθει η περίοδος προστασίας δεδομένων τόσο στο ΚΜ που είναι εγκεκριμένο όσο και στο/στα ΚΜ που κατατίθεται η αίτηση, λαμβάνοντας ως ημερομηνία αρχικής άδειας την ημερομηνία έγκρισης του προϊόντος αναφοράς σύμφωνα με το Κοινοτικό Κεκτημένο εντός της ΕΕ (σύμφωνα με τα ανωτέρω). Ιδιαίτερη προσοχή στη διαφορετική περίοδο προστασίας δεδομένων (6- ή 10- έτη) που μπορεί να ισχύει στα διάφορα ΚΜ. πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η έννοια της γενικής άδειας κυκλοφορίας (Global marketing authorization) όπως ορίζεται από το άρθρο 6(1) της Οδηγίας 2001/83/EC. Αυτή περιλαμβάνει την αρχική άδεια κυκλοφορίας και όλες τις επόμενες τροποποιήσεις και επεκτάσεις (πχ νέες μορφές, περιεκτικότητες κ.ά.) που μπορεί να έχουν εγκριθεί θίμε διαφορετικές διαδικασίες/ονομασίες) δ / ί ) αλλά ανήκουν στον ίδιο ΚΑΚ (όπως η έννοια αυτή προσδιορίζεται από το Commission Communication 98/C299/03). Οι επιπρόσθετες μορφές/περιεκτικότητες δεν επιμηκύνουν την περίοδο προστασίας. 4
Προϊόν αναφοράς (Reference Medicinal Product) Στην περίπτωση που το φάρμακο αναφοράς δεν έχει άδεια κυκλοφορίας στο Κράτος Μέλος στο οποίο υποβάλλεται η αίτηση για το γενόσημο φάρμακο, ο αιτών μπορεί να επιλέξει προϊόν αναφοράς από άλλο ΚΜ (European Reference Product-ERP). Στις περιπτώσεις αυτές, η αρμόδια αρχή του ΚΜ στο οποίο υποβάλλεται η αίτηση, ζητά από την αρμόδια αρχή του ΚΜ από όπου προέρχεται το ERP πληροφορίες για : Νομική βάση έγκρισης και επιβεβαίωση συμμόρφωσης με το Κοινοτικό Κεκτημένο Ημερομηνία αρχικής άδειας και εάν είναι σε ισχύ (εάν το προϊόν έχει αποσυρθεί, αίτιο απόσυρσης) Πλήρη ποιοτική και ποσοτική σύνθεση Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος Εάν απαιτείται, (πχ για περιπτώσεις που η δραστική δεν είναι καν εγκεκριμένη ή υπάρχουν διαφορετικές ενδείξεις δίξ στα ΚΜ), τυχόν λοιπή τεκμηρίωση (πχ εκθέσεις αξιολόγησης ή κλινικά δεδομένα) Η ανωτέρω διαδικασία εφαρμόζεται σε κάθε περίπτωση και αποτελεί νομοθετική απαίτηση. Ένα φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να μη γίνει αποδεκτό ως προϊόν Αναφοράς εάν κάτι από τα ανωτέρω δεν πληρεί τις απαιτήσεις της νομοθεσίας ή εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες οι απαιτούμενες πληροφορίες. Προϊόν αναφοράς (Reference Medicinal Product) Το προϊόν αναφοράς που επιλέγεται για ένα φάκελο γενόσημου είναι ΕΝΑ και ΜΟΝΑΔΙΚΟ Αυτό σημαίνει ότι, τόσο το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που είναι εγκεκριμένο στο/στα Κράτη Μέλη που κατατίθεται η αίτηση (εάν υπάρχει) όσο και το προϊόν αναφοράς που χρησιμοποιείται στη μελέτη βιοϊσοδυναμίας, πρέπει να ανήκουν στην ίδια γενική άδεια κυκλοφορίας (Global marketing authorization) όπως ορίζεται από το άρθρο 6(1) της Οδηγίας 2001/83/EC δηλ. να ανήκουν στον ίδιο ΚΑΚ όπως η έννοια αυτή προσδιορίζεται από το Commission Communication 98/C299/03. Τα ανωτέρω αναφέρονται ρητώς και στο έντυπο της Αίτησης για Άδεια Κυκλοφορίας (Application form, παράγραφος 1.4.2). Στην αίτηση πρέπει να ορίζεται σαφώς το Κράτος Προέλευσης Δεδομένων για το προϊόν αναφοράς που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη βιοϊσοδυναμίας. Μελέτες που έχουν διεξαχθεί με προϊόν αναφοράς που δεν έχει άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ (προέρχεται από αγορά εκτός ΕΕ πχ ΗΠΑ, Καναδάς) δεν γίνονται αποδεκτές. 5
Επιλογή προϊόντος αναφοράς Για έγκριση άδειας κυκλοφορίας γενοσήμων/υβριδικών προϊόντων και επεκτάσεις άδειας αυτών, επιλέγεται η αντίστοιχη μορφή/περιεκτικότητα του προϊόντος αναφοράς (εάν είναι διαθέσιμη στην αγορά) Για επεκτάσεις άδειας φαρμακευτικών προϊόντων που έχουν εγκριθεί με πλήρη φάκελο και υπάρχουν περισσότερες μορφές/περιεκτικότητες στην αγορά, επιλέγεται η αρχική μορφή/περιεκτικότητα του προϊόντος που χρησιμοποιήθηκε και για την αρχική έγκριση (στο κλινικό πρόγραμμα) Για τροποποιήσεις εγκεκριμένων γενοσήμων/υβριδικών προϊόντων οι οποίες απαιτούν την υποβολή μελετών βιοϊσοδυναμίας (πχ περιπτώσεις αλλαγών στη σύνθεση) επιλέγεται η αντίστοιχη μορφή/περιεκτικότητα του προϊόντος αναφοράς (εάν είναι διαθέσιμη στην αγορά). Η σύγκριση με την εγκεκριμένη μορφή του γενοσήμου δε γίνεται αποδεκτή παρά σε εξαιρετικές περιπτώσεις όπου δεν υπάρχει κανένα προϊόν αναφοράς διαθέσιμο. Για τροποποιήσεις φαρμακευτικών προϊόντων που έχουν εγκριθεί με πλήρη φάκελο (όπως και με τα Άρθρα 10a, 10b, 10c της Οδηγίας 2001/83/EC) και απαιτούν υποβολή μελετών βιοϊσοδυναμίας, η σύγκριση γίνεται με την εγκεκριμένη μορφή του προϊόντος. Επιλογή προϊόντος αναφοράς για τη μελέτη βιοϊσοδυναμίας (representative batch) Ο αιτών θα πρέπει να τεκμηριώνει την επιλογή αντιπροσωπευτικής παρτίδας του προϊόντος αναφοράς. Η επιλογή βασίζεται στα εξής κριτήρια: Περιεκτικότητα σε δραστική ουσία (assayed content) Δεν θα πρέπει να υπάρχει διαφορά άνω του 5% στο Assay των παρτίδων του test και του reference product που χρησιμοποιούνται στη μελέτη βιοϊσοδυναμίας. Δεδομένα in vitro διάλυσης (dissolution data) Διερεύνηση περισσότερων της μιας παρτίδας του προϊόντος αναφοράς Διερεύνηση περισσότερων της μιας παρτίδας του προϊόντος αναφοράς. Επίσης, σε κάποιες περιπτώσεις είναι απαραίτητη η σύγκριση του προφίλ διάλυσης του προϊόντος αναφοράς από διάφορα ΚΜ (πχ όταν υπάρχουν διαφοροποιήσεις στη σύνθεση του προϊόντος αναφοράς στα διάφορα ΚΜ - συχνή απαίτηση σε MRP/DCP διαδικασίες). 6
Επιλογή προϊόντος ελέγχου για τη μελέτη βιοϊσοδυναμίας (biobatch) To προϊόν ελέγχου θα πρέπει να είναι αντιπροσωπευτικό του τελικού προϊόντος για το οποίο ζητείται άδεια κυκλοφορίας (παρασκευαστής, παραγωγική διαδικασία). Πχ για τις στερεές από του στόματος μορφές απαιτείται τεκμηρίωση για: Μέγεθος παρτίδας: 1/10 της παρτίδας παραγωγής ή 100.000 μονάδες (ότι είναι μεγαλύτερο) ή κανονική παρτίδα παραγωγής (εάν είναι μικρότερη από 100.000 μονάδες) Διασφάλιση ότι τόσο οι προδιαγραφές του προϊόντος (πχ dissolution) όσο και η παραγωγική διαδικασία της παρτίδας ελέγχου θα είναι εφικτά στις κανονικές συνθήκες βιομηχανικής παραγωγής Συγκριτικά in vitro προφίλ διάλυσης (σύμφωνα με το Appendix I της Οδηγίας) θα πρέπει να προσκομίζονται μεταξύ των επιπρόσθετων πιλοτικών παρτίδων ή/και παρτίδων παραγωγής (εάν υπάρχουν στο φάκελο) με την παρτίδα του test product. Συγκριτικό in vitro προφίλ διάλυσης θα πρέπει να διεξάγεται για τις πρώτες τρεις βιομηχανικές παρτίδες πριν ξεκινήσει η διάθεση του προϊόντος στην αγορά (εάν δεν υπάρχουν κατά την κατάθεση, τα αποτελέσματα θα πρέπει να προσκομισθούν ως μετεγκριτική δέσμευση μετά από σχετική απαίτηση της αρμόδιας αρχής) Απαιτήσεις Φακέλου κατάθεσης Η επιλογή της νομικής βάσης και του προϊόντος αναφοράς θα πρέπει να επεξηγούνται και να τεκμηριώνονται στο Module 1.5 και στο Module 2 του φακέλου. Στα ίδια σημεία του φακέλου πρέπει να τεκμηριώνεται αναλυτικά και η τυχόν αιτούμενη εξαίρεση από την υποβολή μελετών βιοϊσοδυναμίας. Στο Module 2.7.1 πρέπει να περιλαμβάνεται λίστα με όλες τις μελέτες που τυχόν έχουν διεξαχθεί για το υπό έγκριση προϊόν με προϊόν αναφοράς προερχόμενο από ΚΜ της ΕΕ (συμπεριλαμβάνονται και οι πιλοτικές), ανεξάρτητα από τα αποτελέσματα. Πλήρης έκθεση πρέπει να κατατίθεται για όλες τις μελέτες που περιλαμβάνονται στη λίστα (για τις πιλοτικές αρκεί η σύνοψη της μελέτης εκτός εάν ζητηθεί η πλήρης έκθεση από την αρμόδια αρχή). Όλες οι εκθέσεις/συνόψεις πρέπει να είναι σύμφωνες με τις απαιτήσεις του ICH E3 Structure and Content of Clinical Study Reports. 7
Σημαντικές παρατηρήσεις Η επιλογή της νομικής βάσης και του προϊόντος αναφοράς είναι αποκλειστική ευθύνη του αιτούντα. Ο αιτών είναι ο αποκλειστικός υπεύθυνος για την ορθότητα και πληρότητα όλων των στοιχείων της αίτησης και της τεκμηρίωσης. Αλλαγή της νομικής βάσης ή/και του προϊόντος αναφοράς μετά το διοικητικό έλεγχο της αίτησης (validation phase) και κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αξιολόγησης δεν είναι αποδεκτή, διότι πρόκειται για διαφορετικό (νέο) προϊόν/φάκελο και απαιτείται κατάθεση νέας αίτησης. Αποδοχή μιας αίτησης από τον διοικητικό έλεγχο δεν αποκλείει την μη αποδοχή της σε μεταγενέστερο στάδιο, για λόγους μη συμμόρφωσης με την νομοθεσία ή απουσίας ικανοποιητικών υποστηρικτικών στοιχείων σε οποιοδήποτε άλλο στάδιο της διαδικασίας, όταν αυτό διαπιστώνεται κατά τη διάρκεια αξιολόγησης του φακέλου. Αποφάσεις σχετικές με ερμηνεία νομοθετικών/κανονιστικών διατάξεων και θέματα επιστημονικής αξιολόγησης (πχ βιοϊσοδυναμία) λαμβάνονται πλέον σε Ευρωπαϊκό επίπεδο μέσω των αρμοδίων οργάνων (CMDh, CHMP, ΕC) και δημοσιεύονται, έτσι ώστε να επιτυγχάνεται εναρμονισμένος χειρισμός των διαδικασιών αλλά και εναρμονισμένη αξιολόγηση από όλα τα ΚΜ, τα οποία συμμετέχουν ισότιμα στη λήψη των αποφάσεων. ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ! 8