Τα συστηματικά σφάλματα στις επιδημιολογικές μελέτες Κάθε επιδημιολογική μελέτη πρέπει να θεωρείται ως μια άσκηση μέτρησης Kenneth J. Rothman, 2002 Πρόγραμμα εκπαίδευσης στην επιδημιολογική επιτήρηση και διερεύνηση επιδημιών ΚΕΕΛΠΝΟ ΕΣΔΥ, 2008.. με σκοπό την κατανόηση της πραγματικότητας Κασσιανή Μέλλου, Ντάνης Κώστας Θα πρέπει να πιστέψω στο αποτέλεσμα της μελέτης μου; Ορισμός συστηματικού σφάλματος Κάπνισμα Πραγματική σχέση OR = 11,6 Καρκίνος πνεύμονα Τύχη Συστηματικό σφάλμα (επιλογής, πληροφοριών, συγχυτικός παράγοντας) Οποιοδήποτε λάθος στο σχεδιασμό ή στην πραγματοποίηση μιας επιδημιολογικής μελέτης που οδηγεί σε λανθασμένη εκτίμηση της σχέσης μεταξύ έκθεσης και συχνότητας του νοσήματος Σφάλματα στις επιδημιολογικές μελέτες Κατηγορίες συστηματικού σφάλματος Σφάλμα Τυχαίο σφάλμα Συστηματικό σφάλμα Συστηματικό σφάλμα επιλογής Συστηματικό σφάλμα πληροφοριών [Συγχυτικός παράγοντας] Μέγεθος μελετώμενου πληθυσμού Πηγή: Rothman, 2002 1
Συστηματικά σφάλματα επιλογής Ι Συστηματικά σφάλματα επιλογής (selection biases) Ο μελετώμενος πληθυσμός ΜΗ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΥΤΙΚΟΣ του πληθυσμού-πηγή Π.χ. Εθελοντές (καλύτερη υγειονομική συνείδηση) Πηγάζουν από παράγοντες που επηρεάζουν τη συμμετοχή σε συγκεκριμένη ομάδα της μελέτης Συστηματικά σφάλματα επιλογής ΙΙ Τρόπος εισαγωγής τους στη μελέτη Μελέτες σειρών - Η επιλογή των ατόμων που θα συμπεριληφθούν στον μελετώμενο πληθυσμό δεν είναι ανεξάρτητη της παρουσίας ή μη του νοσήματος Συστηματικά σφάλματα επιλογής σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων Μελέτες ασθενών-μαρτύρων - Η επιλογή των ασθενών και των μαρτύρων δεν είναι ανεξάρτητη της έκθεσης ή μη έκθεσης των ατόμων Η εισαγωγή συστηματικού σφάλματος επιλογής στις μελέτες ασθενών-μαρτύρων παρουσιάζεται σχηματικά ως εξής: Συστηματικό σφάλμα επιλογής Πληθυσμόςπηγή Νοσούντες ΕΠΙΛΟΓΗ Α ΤΟΜΩΝ ΕΠΙΛΟΓΗ Α ΤΟΜΩΝ Μελετώμενος πληθυσμός Περιπτώσεις Μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ Μικρή/καθόλου κατανάλωση αλκοόλ Ασθενείς με κίρρωση του ήπατος 80 (α) 20 (γ) A πτέρυγα τραυμάτων (β) (δ) OR=6 Μη νοσούντες 2
Συστηματικό σφάλμα επιλογής Το διαγνωστικό συστηματικό σφάλμα (diagnostic bias) Μεγάλη κατανάλωση αλκοόλ Μικρή/καθόλου κατανάλωση αλκοόλ Ασθενείς με κίρρωση του ήπατος 80 (α) 20 (γ) A πτέρυγα τραυμάτων (β1) (δ1) OR=6 B από άλλη πτέρυγα 10 (β2) 90 (δ2) OR=36 Ηδιάγνωσηείναιπιθανότερηστους εκτεθειμένους σε σχέση με τους μη εκτεθειμένους. Η γνώση ότι μια έκθεση σχετίζεται με τη συχνότητα του νοσήματος επηρεάζει τη διαγνωστική προσέγγιση και το αποτέλεσμά της. Λήψη αντισυλληπτικών δισκίων OXI λήψη αντισυλληπτικών δισκίων Παράδειγμα Περιπτώσεις Καρκίνου της μήτρας α γ β δ Συστηματικό σφάλμα επιβίωσης (Survival bias) Μόνοι οι επιζώντες ενός πολύ θανατηφόρου νοσήματος εισάγονται στη μελέτη Κρούσματα αιμορραγικού πυρετού Νοσοκομειακή έκθεση α β Όχι νοσοκομειακή έκθεση (άτομο σε άτομο) γ δ Λήψη αντισυλληπτικών κατακλυσμιαία αιμορραγία αυξημένη πιθανότητα ανίχνευσης του καρκίνου της μήτρας Υπερεκτίμηση του α υπερεκτίμηση του OR Η νοσοκομειακή έκθεση οδηγεί σε γρήγορο θάνατο Υποεκτίμηση του α υποεκτίμηση του OR Συστηματικό σφάλμα της μη ανταπόκρισης (Non-response bias) Test Pap Περιπτώσεις καρκίνου τραχήλου μήτρας Δεν έκαναν το test α β Έκαναν το test γ δ Συστηματικά σφάλματα επιλογής στις μελέτες σειρών Οι μάρτυρες επιλέχθηκαν μεταξύ γυναικών στα σπίτια τους Οι μάρτυρες που ήταν κυρίως νοικοκυρές είχαν μικρότερη πιθανότητα να έχουν κάνει test Pap σε σχέση με τις εργαζόμενες γυναίκες Υποεκτίμηση του δ Υποεκτίμηση του OR 3
Συστηματικό σφάλμα παρακολούθησης (follow-up bias) Προκύπτει από τις διαφορές στην ολοκλήρωση της παρακολούθησης μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων. Οι απώλειες ατόμων κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης διαφέρουν μεταξύ εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων. Παράδειγμα I Μελέτη σχέσης συχνότητας νοσήματος και μετανάστευσης Οι μετανάστες είναι πιθανό να επιστρέψουν στην πατρίδα τους όταν νοσήσουν απώλειες κατά την παρακολούθηση χαμηλότερη συχνότητα νοσήματος μεταξύ των εκτεθειμένων (=μετανάστες) Παράδειγμα IIα Παράδειγμα ΙΙβ Καρκίνος του πνεύμονα ναι όχι Καρκίνος του πνεύμονα ναι όχι καπνιστές 90 (α) 910 (β) 1000(α+β) καπνιστές 45(α) 910(β) 955(α+β) μη-καπνιστές 10 (γ) 990 (δ) 1000(γ+δ) μη καπνιστές 10(γ) 990(δ) 1000(γ+δ) 90 10 RR = = 9 1000 1000 RR = Re/Ro = [α/(α+ β)]/ [γ/(γ+ δ)] 50% των περιπτώσεων που κάπνιζαν χάθηκαν κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης 45 10 RR = / = 4.7 955 1000 RR = Re/Ro = [α/(α + β)] / [γ/(γ + δ)] Φαινόμενο του υγιή εργάτη Ι Σε πολλές μελέτες συγκρίνεται η νοσηρότητα / θνησιμότητα μιας κατηγορίας εργαζομένων με τη νοσηρότητα / θνησιμότητα του γενικού πληθυσμού Φαινόμενο του υγιή εργάτη ΙI Γενικός πληθυσμός Eργαζόμενοι στο εργοστάσιο Α Γενικός πληθυσμός Eργαζόμενοι στο εργοστάσιο Α Εργαζόμενοι Μη εργαζόμενοι Σύνολο Αριθμός θανάτων 50 7.000 Πληθυσμός 1.000 100.000 Θνησιμότητα 0,05 0,07 Αριθμός θανάτων 50 4.500 2.500 7.000 Πληθυσμός 1.000 90.000 10.000 100.000 Θνησιμότητα 0,05 0,05 0,25 0,07 Source: Rothman, 2002 Source: Rothman, 2002 4
Μείωση του συστηματικού σφάλματος επιλογής ΜΟΝΟ κατά το ΣΧΕΔΙΑΣΜΟ της μελέτης. Δεν διορθώνεται κατά την ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Ξεκάθαροι ορισμοί των μελετώμενων πληθυσμών Σαφής ορισμός των εκθέσεων Οι ασθενείς και οι μάρτυρες να προέρχονται από τον ίδιο πληθυσμό προέλευσης επιλογή ανεξάρτητα από την έκθεση ήμηέκθεση Η επιλογή των εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων να μην επηρεάζεται από την εκ προτέρων γνώση της παρουσίας ή μη του νοσήματος (στις αναδρομικές μελέτες σειρών) Συστηματικά σφάλματα πληροφορίας (information biases) Συστηματικά σφάλματα πληροφορίας Κατά τη συλλογή της πληροφορίας Διαφορές στη μέτρηση - Της έκβασης μεταξύ εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων - Της έκθεσης μεταξύ ασθενών και μαρτύρων Πηγάζουν είτε : από τους συμμετέχοντες από τον ερευνητή Συστηματικά σφάλματα πληροφορίας στις μελέτες σειρών Παραδείγματα Συστηματικό σφάλμα του ερευνητή (κατά τη διάγνωση) Μεσοθηλίωμα ναι όχι Έκθεση σε αμίαντο α β α+β Όχι έκθεση σε αμίαντο γ δ γ+δ Υπερεκτίμηση του α υπερεκτίμηση του RR Οι μη εκτεθειμένοι είναι λιγότερο πιθανό να διαγνωστούν σε σχέση με τους εκτεθειμένους Έστω μια μελέτη σειρών για τη διερεύνηση των παραγόντων κινδύνου του μεσοθηλιώματος - Δύσκοληηιστολογικήδιάγνωσητου μεσοθηλιώματος - Παθολογοανατόμος πιο πιθανό να διαγνώσει μεσοθηλίωμα όταν είναι γνωστή η έκθεση σε αμίαντο RR = Re/Ro = [α/(α+ β)]/ [γ/(γ+ δ)] 5
Σφάλμα ανάκλησης Παιδιών με γενετικές ανωμαλίες Μητέρες Παιδιών χωρίς γενετικές ανωμαλίες Συστηματικά σφάλματα πληροφορίας στις μελέτες ασθενών-μαρτύρων Κατανάλωση φαρμάκου το πρώτο τρίμηνο της κύησης ΟΧΙ κατανάλωση φαρμάκου το πρώτο τρίμηνο της κύησης α γ β δ Οι μητέρες των παιδιών με γενετικές ανωμαλίες θυμούνται καλύτερα τις εκθέσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης τους από τις μητέρες με υγιή παιδιά Υπερεκτίμηση του α υπερεκτίμηση του OR Συστηματικό σφάλμα του ερευνητή (κατά τη συνέντευξη) - Interviewer bias Ο τρόπος που ρωτά ο ερευνητής σχετικά με την έκθεση διαφέρει μεταξύ ασθενών και μαρτύρων Κατανάλωση «μαλακών» τυριών Κρούσματα λιστερίωσης α β Συστηματικό σφάλμα υπεκφυγής (Prevarication bias) Οι ασθενείς δηλώνουν με διαφορετικό τρόπο την παρουσία έκθεσης ή μη σε σχέση με τους μάρτυρες π.χ. απομόνωση και θάνατος από θερμοπληξία Συγγενείς Ηλικιωμένοι που πέθαναν Μη κατανάλωση «μαλακών» τυριών γ δ Απομόνωση α β Ο ερευνητής μπορεί να ρωτά πιεστικά τους ασθενείς όσον αφορά την έκθεση λόγω της εκ των προτέρων γνώσης του Υπερεκτίμηση του α υπερεκτίμηση του OR Μη απομόνωση γ δ Οι συγγενείς των ηλικιωμένων που πέθαναν μπορεί να αρνηθούν ότι άφησαν τους συγγενείς τους μόνους Υποεκτίμηση του α υποεκτίμηση OR Μείωση του συστηματικού σφάλματος πληροφορίας ΜΟΝΟ κατά το ΣΧΕΔΙΑΣΜΟ της μελέτης. Δεν διορθώνονται κατά την ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Προτυποποίηση των οργάνων μέτρησης Χρήση των οργάνων μέτρησης με τον ίδιο τρόπο στους ασθενείς και τους μάρτυρες (εκτεθειμένους/μη εκτεθειμένους) Χρήση πολλαπλών πηγών πληροφορίας - Ερωτηματολόγια - Άμεσες μετρήσεις - Καταγραφές - Αρχεία - Φάκελοι ασθενών Χρήση πολλαπλών μαρτύρων Καλός σχεδιασμός ερωτηματολογίου Σας ευχαριστώ πολύ! 6
Δυσταξινόμηση (misclassification) Δυσταξινόμηση Όταν το μελετώμενο χαρακτηριστικό αποτελεί κατηγορική μεταβλητή και το σφάλμα έχει ως αποτέλεσμα ένα άτομο να τοποθετηθεί σε λάθος κατηγορία, το συστηματικό σφάλμα πληροφορίας αναφέρεται ως δυσταξινόμηση. Η δυσταξινόμηση μπορεί να αφορά το μελετώμενο προσδιοριστή, το νόσημα ή και τα δύο και διακρίνεται, ανάλογα με τον τρόπο εμφάνισής της, σε διαφορική και μη διαφορική. Μη-διαφορική Ημηδιαφορική δυσταξινόμηση του προσδιοριστή δεν σχετίζεται με την παρουσία ή απουσία του νοσήματος Ημηδιαφορική δυσταξινόμηση του νοσήματος δεν διαφέρει μεταξύτωνκατηγοριώντου προσδιοριστή Μειώνει την ισχύ του μέτρου σχέσης (συστηματικό σφάλμα προς τη μηδενική υπόθεση) Διαφορική Ηδιαφορική δυσταξινόμηση του προσδιοριστή είναι διαφορετική για νοσούντες και μη νοσούντες. Ηδιαφορική δυσταξινόμηση του νοσήματος διαφέρει μεταξύ τωνκατηγοριώντου προσδιοριστή Μπορεί είτε να υπερεκτιμήσει είτε να υποεκτιμήσει μια σχέση Μελέτες σειρών διαφορική δυσταξινόμηση Έστω μια μελέτη για την εκτίμηση της σχέσης του καπνίσματος και της συχνότητας του εμφυσήματος στην οποία η πληροφορία σχετικά με την παρουσία ή μη του νοσήματος προέρχεται από προϋπάρχουσες ιατρικές γνωματεύσεις. Είναι πιθανόν το εμφύσημα, που αποτελεί νόσημα που διαγιγνώσκεται δύσκολα, να αναγνωρίζεται συχνότερα στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές, αφού οι ιατροί έχουν την τάση να αναζητούν περισσότερο διεξοδικά την παρουσία αναπνευστικού νοσήματος στους καπνιστές, λόγω των εκ των προτέρων γνώσεών τους. Διαφορική δυσταξινόμηση Κάπνισμα εμφύσημα Μη δυσταξινόμηση Επίπτωση /1000000 RR Καπνιστές 50 1,0 Μη καπνιστές 50 Διαφορική δυσταξινόμηση εμφυσήματος Επίπτωση / 1000000 RR Καπνιστές 50 5,0 Μη καπνιστές 10 Οι καπνιστές έχουν μεγαλύτερη επίπτωση, ακόμα και αν το κάπνισμα δεν αποτελεί προσδιοριστή της συχνότητας του νοσήματος. Μπορεί να αποφευχθεί με τη διεξαγωγή εξετάσεων για τη διάγνωση του εμφυσήματος, ανεξάρτητα από την κατηγορία του προσδιοριστή. Μη διαφορική δυσταξινόμηση Κατανάλωση αλκοόλ εμφύσημα Μη δυσταξινόμηση Μη διαφορική δυσταξινόμηση εμφυσήματος Επίπτωση /1000000 Επίπτωση / 1000000 RR Κατανάλωση αλκοόλ 50 1,0 Μη κατανάλωση αλκοόλ 50 RR Κατανάλωση αλκοόλ 30 3,0 Μη κατανάλωση αλκοόλ 30 Μελέτες σειρών μη διαφορική δυσταξινόμηση Έστω πως μελετώμενος προσδιοριστής είναι η κατανάλωση αλκοόλ. Τα άτομα που καταναλώνουν μεγαλύτερες ποσότητες αλκοόλ δεν έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να διαγνωστούν με εμφύσημα. Κάποιοι από τους πάσχοντες και πάλι δεν θα διαγνωστούν. Η αναλογία των ατόμων αυτών αναμένεται να είναι η ίδια για αυτούς που καταναλώνουν και για αυτούς που δεν καταναλώνουν αλκοόλ, με αποτέλεσμα η δυσταξινόμηση να είναι μη διαφορική. 7
Μελέτη ασθενών μαρτύρων - μη διαφορική δυσταξιμόμηση Μη διαφορική δυσταξινόμηση της κατανάλωσης λιπών Μελέτητηςσχέσηςτηςδίαιταςυψηλήςπεριεκτικότηταςσε λίπη και της συχνότητας του εμφράγματος του μυοκαρδίου Έστω πως ο πραγματικός λόγος των odds είναι γνωστός και ίσος με 2.3. Η μη διαφορική δυσταξινόμηση προκύπτει όταν κάποιοι από τους συμμετέχοντες στη μελέτη δεν μπορούν να ανακαλέσουν την ποσότητα των λιπαρών φαγητών που κατανάλωναν στο παρελθόν, αλλά η αδυναμία ανάκλησης δεν εξαρτάται από το αν είχαν βιώσει έμφραγμα του μυοκαρδίου ή όχι. Έστω 20% των νοσούντων και 20% των μαρτύρων υποδηλώνουν την κατανάλωση λιπαρών (OR= 2.0) (υποεκτίμηση του πραγματικού OR). ΕΜ + ΕΜ Πραγματική κατανάλωση λιπών Υψηλή Χαμηλή OR= (x)/(x)= 2.3 Αναφερόμενη κατανάλωση λιπών Υψηλή 48 32 Χαμηλή 52 68 OR= (48x68)/(52x32)= 2.0 Μελέτη ασθενών - μαρτύρων διαφορική δυσταξιμόμηση Προκύπτειότανόλοιοιασθενείςμεέμφραγμα τουμυοκαρδίουανακαλούνορθάτην κατανάλωση λιπών, ενώ κάποιοι από τους μάρτυρες την υποδηλώνουν. Αν το ποσοστό των «μαρτύρων» που υποδηλώνει την κατανάλωση τροφών υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είναι και πάλι 20%, η δυσταξινόμηση οδηγεί σε υπερεκτίμηση του πραγματικού λόγου των odds. ΕΜ + ΕΜ Διαφορική δυσταξινόμηση της κατανάλωσης λιπών Πραγματική κατανάλωση λιπών Υψηλή Χαμηλή OR= (x)/(x)= 2.3 Αναφερόμενη κατανάλωση λιπών Υψηλή 32 Χαμηλή 68 OR= (x68)/(x32)= 3.2 8