Εξέλιξη και ανθρώπινος πολιτισμός: Η ρύθμιση του γονιδίου της λακτάσης Η διατήρηση του ενζύμου της λακτάσης στους ενήλικες είναι ένα παράδειγμα πρόσφατης εξέλιξης στον άνθρωπο. Μας δείχνει επίσης πώς μεταλλαγές στη ρυθμιστική περιοχή ενός γονιδίου μπορούν να αλλάξουν το πρότυπο έκφρασης του γονιδίου.
Δυνασεξεία στη λακτόζη & γονιδιακή ρύθμιση Ξέρετε κάποιον που έχει δυσανεξεία στη λακτόζη; Σε τι οφείλεται η ανθεκτικότητα ή μη στη λακτόζη; Η ανθεκτικότητα στη λακτόζη είναι ένα ενδιαφέρον παράδειγμα του πώς οι άνθρωποι εξελίχτηκαν για να εκμεταλλεύονται μια νέα τροφή. Οφείλεται σε μια αλλαγή στον τρόπο ρύθμισης ενός γονιδίου.
Δυνασεξεία στη λακτόζη: ένα αρχέγονο χαρακτηριστικό των θηλαστικών Το ένζυμο λακτάση μεταβολίζει τη λακτόζη, το σάκχαρο του γάλακτος.
Δυνασεξεία στη λακτόζη: ένα αρχέγονο χαρακτηριστικό των θηλαστικών Το γονίδιο της λακτάσης εκφράζεται στα βρέφη, τα οποία είναι ανθεκτικά στη λακτόζη. Μετά τη διακοπή του θηλασμού, οι άνθρωποι παύουν να παράγουν λακτάση και άρα δεν μπορούν να χωνέψουν το γάλα. Κάποιοι άνθρωποι όμως φέρουν μια μεταλλαγή η οποία επιτρέπει στο γονίδιο της λακτάσης να συνεχίσει να εκφράζεται σε όλη τους τη ζωή. Αυτοί λέγονται και ανθεκτικοί στη λακτόζη, γιατί έχουν διατηρήσει τη λακτάση.
Τα επίπεδα των πρωτεϊνών ρυθμίζονται αυστηρά Κάθε κύτταρο συνεχώς παράγει και καταστρέφει πρωτεΐνες ώστε να διατηρεί μια συγκεκριμένη ισορροπία. Θέλει να έχει αρκετή πρωτεΐνη για τις ανάγκες του, αλλά όχι πάρα πολύ, δηλαδή αποφεύγει μια κατάσταση υπερκορεσμού και παράλληλα εξοικονομεί ενέργεια. Στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς έχει αναπτυχθεί ένα πολύπλοκο σύστημα ρύθμισης του επιπέδου μια πρωτεΐνης, δηλαδή πόση παράγεται και πόση καταστρέφεται. Εδώ θα δούμε κυρίως τη ρύθμιση της παραγωγής πρωτεϊνών.
Έκφραση του γονιδίου της λακτάσης Ένα γονίδιο εκφράζεται όταν μεταγράφεται, μεταφράζεται, και επεξεργάζεται κατάλληλα για να παραχθεί πρωτεΐνη. Ένα άνθρωπος μπορεί να χωνέψει τη λακτόζη όταν το γονίδιο της λακτάσης (LCT) εκφράζεται στα κύτταρα του εντέρου. Αν το γονίδιο δεν εκφράζεται ή αν έχει μειωμένη έκφραση, δεν υπάρχει αρκετή λακτάση για να μεταβολίσει τη λακτόζη.
Πώς μπορεί να μειωθεί το επίπεδο της λακτάσης; Κάθε στάδιο της γονιδιακής έκφρασης μπορεί αν ρυθμιστεί ώστε να μειωθεί η έκφραση του γονιδίου.
A: Ρύθμιση της μεταγραφής Ο πιο αποτελεσματικός τρόπος να διακοπεί η έκφραση ενός γονιδίου είναι η διακοπή της μεταγραφής. Είναι και ο πιο κατάλληλος τρόπος να διακοπεί η έκφραση για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αλλά αν ένα κύτταρο θέλει να αλλάξει τη γονιδιακή έκφραση άμεσα, η διακοπή της μεταγραφής μπορεί να μην αρκεί. Η διακοπή της μεταγραφής είναι ένας από τους κύριους τρόπους γονιδιακής ρύθμισης στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς.
Γενικοί μεταγραφικοί παράγοντες Στους ευκαρυώτες, η μεταγραφή ρυθμίζεται από πολλές πρωτεΐνες που ονομάζονται ρυθμιστικοί παράγοντες. Ένα είδος οι γενικοί μεταγραφικοί παράγοντες προσδένονται στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου και διευκολύνουν την πρόσδεση του ενζύμου της RNA πολυμεράσης, η οποία εκτελεί τη μεταγραφή του DNA.
Ενεργοποιητές, καταστολείς και ενισχυτές Η μεταγραφή ρυθμίζεται επίσης από άλλους τύπους μεταγραφικών παραγόντων, που λέγονται ενεργοποιητές και καταστολείς, οι οποίοι αυξάνουν ή μειώνουν τη μεταγραφή, αντίστοιχα. Ένας ενεργοποιητής μπορεί να προσδεθεί σε μια περιοχή του DNA που λέγεται ενισχυτής που μπορεί να είναι μακριά από το γονίδιο για να αυξήσει τη μεταγραφή.
Πολλαπλοί μεταγραφικοί παράγοντες Διαφορετικοί συνδυασμοί πολλαπλών μεταγραφικών παραγόντων (γενικοί, ενεργοποιητές, καταστολείς) ρυθμίζουν το ίδιο γονίδιο σε διαφορετικά είδη κυττάρων. Άρα είναι πιθανό ένα γονίδιο να εκφράζεται σε ένα κύτταρο, π.χ. του εντέρου, και να μην εκφράζεται σε ένα άλλο, π.χ. επιδερμικό.
B: Επεξεργασία του RNA Στους ευκαρυώτες, τα μετάγραφα RNA επεξεργάζονται σε mrna, το οποίο εξέρχεται του πυρήνα για τη μετάφραση. Η επεξεργασία του RNA περιλαμβάνει την αποκοπή ιντρονίων και το μάτισμα εξονίων, διαδικασία η οποία επιτρέπει το εναλλακτικό μάτισμα, που οδηγεί στην πολυπλοκότητα της γονιδιακής έκφρασης. Η επεξεργασίς τουrna μάλλον δεν είναι ένας από τους κύριους τρόπους γονιδιακής ρύθμισης στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς.
C: Ρύθμιση της μετάφρασης Η γονιδιακή έκφραση μπορεί επίσης να ρυθμιστεί μέσω του ελέγχου της μετάφρασης του mrna σε πρωτεΐνη. Ρυθμιστικές πρωτεΐνες προσδένονται στο mrna και εμποδίζουν την πρόσδεση του ριβοσώματος. Στην παρεμβολή RNA, μικρά μόρια RNA προσδένονται στο mrna και οδηγούν στην καταστροφή του, ή μπλοκάρουν τη μετάφραση. Η παρεμβολή τουrna είναι επίσης ένας από τους κύριους τρόπους γονιδιακής ρύθμισης στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς.
D: Επεξεργασία και αποδόμηση πρωτεϊνών Η ποσότητα πρωτεΐνης μπορεί να μειωθεί μειώνοντας τη μεταγραφή και τη μετάφραση. Αλλά τι συμβαίνει με τις πρωτεΐνες που έχουν ήδη παραχθεί; Αν δεν χρειάζονται πλέον ή έχουν βλάβες, σηματοδοτούνται για αποδόμηση.
Τα πρωτεοσώματα αποδομούν σηματοδοτημένες πρωτεΐνες Ένας σημαντικός μηχανισμός πρωτεϊνικής ρύθμισης είναι η ελεγχόμενη αποδόμηση μια πρωτεΐνης από μεγάλα σύμπλοκα πρτεΐνών, γνωστά ως πρωτεοσώματα. Τα πρωτεοσώματα αναγνωρίζουν και καταστρέφουν πρωτεΐνες που έχουν σηματοδοτηθεί με το μόριο της ουβικιτίνης. Άρα μόνο οι αχρείαστες πρωτεΐνες καταστρέφονται.
Πώς απενεργοποιείται το γονίδιο LCT; Στους περισσότερους ανθρώπους με δυσανεξία στη λακτόζη, η μεταγραφή του γονιδίου LCT είναι μειωμένη δραματικά, με αποτέλεσμα να έχουν πολύ χαμηλά επίπεδα λακτάσης. Βάσει των γνώσεων σας σχετικά με τους ενεργοποιητές και τους καταστολείς, μπορείτε να σκεφτείτε δύο τρόπους με τους οποίους θα μπορούσε να διακοπεί η μεταγραφή του LCT;
Πώς απενεργοποιείται το γονίδιο LCT; Θα μπορούσε: (α) να μπλοκάρεται ένας ενεργοποιητής, ή (β) να ενεργοποιείται ένας καταστολέας. Αν και έχουν βρεθεί πολλοί μεταγραφικοί παράγοντες που επηρεάζουν την έκφραση του γονιδίου της λακτάσης, δεν γνωρίζουμε ακόμα όλες τις λεπτομέρειες για το πώς μειώνεται η έκφραση της λακτάσης στους ενήλικες.
Μεταλλαγές που επιτρέπουν τη διατήρηση της λακτάσης Οι πληθυσμοί της Βόρειας Ευρώπης και κάποιων περιοχών της Αφρικής έχουν μεταλλαγές κοντά στο γονίδιο LCT που επιτρέπουν την παραγωγή λακτάσης στους ενήλικες. Αυτή η «διατήρηση της λακτάσης» θεωρείται μια εξελικτική προσαρμογή του ανθρώπου στην κατανάλωση γάλακτος από εξημερωμένα ζώα. Η μεταλλαγή εμφανίστηκε περίπου την ίδια περίοδο που εξημερώθηκαν τα βοοειδή, σύμφωνα με αρχαιολογικές μελέτες.
Μεταλλαγές που επιτρέπουν τη διατήρηση της λακτάσης Οι μεταλλαγές που επιτρέπουν τη διατήρηση της λακτάσης στους πληθυσμούς της Βόρειας Ευρώπης και της Αφρικής βρίσκονται σε μια περιοχή του DNA που δρα ως ενισχυτής του γονιδίου LCT. Πώς μπορεί μια μεταλλαγή σε μια περιοχή ενισχυτή να επιτρέπει την έκφραση του γονιδίου LCT στους ενήλικες;
Πιθανοί μηχανισμοί που οδηγούν στη διατήρηση της λακτάσης Υπάρχουν πολλές πιθανές εξηγήσεις για το πώς λειτουργούν αυτού του είδους οι μεταλλαγές. Για παράδειγμα: (α) η μεταλλαγή οδηγεί στην καλύτερη πρόσδεση του ενεργοποιητή στην περιοχή του ενισχυτή, ή (β) η μεταλλαγή εμποδίζει την πρόσδεση του καταστολέα στην περιοχή του ενισχυτή.
Παράδειγμα ενός μηχανισμού που οδηγεί στη διατήρηση της λακτάσης Η μεταλλαγή που προέκυψε στη Βόρεια Ευρώπη ενισχύει την πρόσδεση του μεταγραφικού παράγοντα Oct-1 στην περιοχή του ενισχυτή. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ο Oct-1 δρα ως ενεργοποιητής του γονιδίου LCT, oπότε αυξάνεται η μεταγραφή του LCT. Η μεταλλαγή που προέκυψε στην Αφρική χρησιμοποιεί άλλο μηχανισμό, ενώ συνεχίζεται η έρευνα για τους διάφορους μηχανισμούς που οδηγούν στη διατήρηση της λακτάσης.
Περίληψη Το γονίδιο της λακτάσης απενεργοποιείται στους περισσότερους ενήλικες μέσω της μείωσης της μεταγραφής. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται αυτή η μείωση της μεταγραφής δεν είναι γνωστός, αλλά θα μπορούσε να βασίζεται σε αλλαγές σε πρωτεΐνες που δρουν ως ενεργοποιητές ή καταστολείς. Η μεταλλαγή διατήρησης της λακτάσης αλλάζει την έκφραση του γονιδίου LCT, αυξάνωντας τη μεταγραφή. Ένας μηχανισμός που οδηγεί σ αυτή την αύξηση είναι η ενίσχυση της αλληλεπίδρασης ενός ενεργοποιητή με την περιοχή ενισχυτή του γονιδίου.