ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Herceptin 150 mg Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ 1 φιαλίδιο περιέχει 150 mg τραστουζουµάµπη, ενός εξανθρωποποιηµένου µονοκλωνικού αντισώµατος IgG1, το οποίο παρασκευάζεται από µια κυτταρική γραµµή θηλαστικού (Chinese hamster ovary, CHO) µε συνεχή διήθηση. Το ανασυσταθέν διάλυµα Herceptin περιέχει 21 mg/ml τραστουζουµάµπη. Για τα έκδοχα, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Το Herceptin είναι µια λευκή προς ελαφρά κίτρινη λυόφιλη σκόνη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Herceptin ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε µεταστατικό καρκίνο µαστού των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2: α) ως µονοθεραπεία για τους ασθενείς που έχουν λάβει τουλάχιστον δύο χηµειοθεραπευτικούς παράγοντες για τη µεταστατική τους νόσο. Η προηγούµενη χηµειοθεραπεία θα πρέπει να είχε συµπεριλάβει τουλάχιστον µια ανθρακυκλίνη και µια ταξάνη, εκτός αν οι ασθενείς είναι ακατάλληλοι για αυτές τις αγωγές. Οι θετικοί για ορµονικούς υποδοχείς ασθενείς θα πρέπει επίσης να έχουν αποτύχει στην ορµονική θεραπεία, εκτός αν οι ασθενείς είναι ακατάλληλοι για αυτές τις αγωγές. β) σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη για τη θεραπεία των ασθενών που δεν έχουν λάβει χηµειοθεραπεία για τη µεταστατική τους νόσο και για τους οποίους δεν είναι κατάλληλη µια ανθρακυκλίνη. γ) σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη για τη θεραπεία των ασθενών που δεν έχουν λάβει χηµειοθεραπεία για τη µεταστατική τους νόσο. Το Herceptin θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε ασθενείς οι όγκοι των οποίων είτε υπερεκφράζουν το HER2 ή έχουν ενίσχυση γονιδίου HER2, όπως προσδιορίζεται από επακριβή και αξιολογηµένη ως έγκυρη µέτρηση (βλέπε 4.4 και 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Ο έλεγχος του HER2 είναι απαραίτητος πριν την έναρξη της θεραπείας µε Herceptin (βλέπε 4.4 και 5.1). Η θεραπεία µε Herceptin θα πρέπει να ξεκινά µόνο από γιατρό έµπειρο στη χορήγηση κυτταροτοξικής χηµειοθεραπείας (βλέπε 4.4). Οι ακόλουθες δόσεις εφόδου και οι επακόλουθες δόσεις συνιστώνται για χρήση κατά τη µονοθεραπεία καθώς και σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη. όση εφόδου Η συνιστώµενη αρχική δόση εφόδου του Herceptin είναι 4 mg/kg σωµατικού βάρους. 2

3 Επακόλουθες δόσεις Η συνιστώµενη εβδοµαδιαία δόση του Herceptin είναι 2 mg/kg σωµατικού βάρους, ξεκινώντας µια εβδοµάδα µετά τη δόση εφόδου. Τρόπος χορήγησης Το Herceptin χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 90 λεπτών. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για έξι τουλάχιστον ώρες µετά την έναρξη της πρώτης έγχυσης και για δύο ώρες µετά την έναρξη των επακόλουθων εγχύσεων για συµπτώµατα όπως πυρετός και ρίγη ή άλλα συµπτώµατα σχετιζόµενα µε την έγχυση (βλέπε 4.4 και 4.8). Η διακοπή της έγχυσης µπορεί να βοηθήσει στον έλεγχο αυτών των συµπτωµάτων. Η έγχυση µπορεί να επαναληφθεί όταν τα συµπτώµατα υποχωρήσουν. Εάν η αρχική δόση εφόδου ήταν καλά ανεκτή, οι επακόλουθες δόσεις µπορούν να χορηγηθούν ως έγχυση διάρκειας 30 λεπτών. Θα πρέπει να είναι διαθέσιµος εξοπλισµός αντιµετώπισης καταστάσεων επείγουσας ανάγκης. Να µη χορηγείται µε ταχεία ή bolus ενδοφλέβια ένεση. Για τις οδηγίες χρήσης και χειρισµού ανατρέξατε στην παράγραφο 6.6. Χορήγηση σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη Στις πιλοτικές µελέτες, η πακλιταξέλη ή η ντοσεταξέλη χορηγήθηκαν την επόµενη µέρα µετά την πρώτη δόση Herceptin (για τη δόση, βλέπε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πακλιταξέλη ή τη ντοσεταξέλη) και αµέσως µετά τις επακόλουθες δόσεις του Herceptin εάν η προηγούµενη δόση του Herceptin ήταν καλά ανεκτή. ιάρκεια της θεραπείας Το Herceptin θα πρέπει να χορηγείται µέχρι την εξέλιξη της νόσου. Μείωση της δόσης Κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιµών δεν πραγµατοποιήθηκαν µειώσεις στη δόση του Herceptin. Κατά τη διάρκεια των περιόδων της µυελοκαταστολής η οποία οφείλεται στη χηµειοθεραπεία και που είναι αναστρέψιµη, οι ασθενείς µπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία µε Herceptin, θα πρέπει όµως κατά το διάστηµα αυτό να παρακολουθούνται προσεκτικά για επιπλοκές της ουδετεροπενίας. Για πληροφορίες σχετικά µε τη µείωση ή την καθυστέρηση της δόσης, ανατρέξατε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για την πακλιταξέλη ή τη ντοσεταξέλη. Ειδικοί πληθυσµοί ασθενών Τα κλινικά δεδοµένα δείχνουν ότι η κατανοµή του Herceptin δεν αλλάζει µε βάση την ηλικία ή την κρεατινίνη του ορού (βλέπε 5.2). Στις κλινικές δοκιµές, οι ηλικιωµένοι ασθενείς δεν έλαβαν µειωµένες δόσεις του Herceptin. εν έχουν διεξαχθεί ειδικές φαρµακοκινητικές µελέτες σε ηλικιωµένους ασθενείς και σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, σε µια ανάλυση φαρµακοκινητικής επί του πληθυσµού, η ηλικία και η νεφρική δυσλειτουργία δεν έδειξαν να επηρεάζουν την κατανοµή της τραστουζουµάµπης. Παιδιατρική χρήση Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Herceptin σε ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκµηριωθεί. 4.3 Αντενδείξεις Ασθενείς µε γνωστή υπερευαισθησία στην τραστουζουµάµπη, σε πρωτεΐνες µυός ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Ασθενείς µε σοβαρή δύσπνοια κατά την ηρεµία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρηµένης κακοήθειας ή που χρειάζονται συµπληρωµατική αγωγή µε οξυγόνο. 3

4 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Οι δοκιµασίες για τoν έλεγχο του HER2 θα πρέπει να πραγµατοποιούνται σε εξειδικευµένο εργαστήριο, το οποίο µπορεί να διασφαλίσει επαρκή εγκυρότητα των διαδικασιών της δοκιµασίας (βλέπε 5.1). Η χρήση του Herceptin συσχετίζεται µε καρδιοτοξικότητα. Όλοι οι υποψήφιοι για αγωγή θα πρέπει να υποβάλλονται σε προσεκτική καρδιακή παρακολούθηση (βλέπε ακολούθως παράγραφο "καρδιοτοξικότητα"). Ο κίνδυνος καρδιοτοξικότητας είναι µεγαλύτερος όταν το Herceptin χρησιµοποιείται σε συνδυασµό µε ανθρακυκλίνες. Συνεπώς, δε θα πρέπει να χρησιµοποιείται ταυτόχρονα συνδυασµός Herceptin και ανθρακυκλινών, εκτός από περιπτώσεις καλώς ελεγχόµενου περιβάλλοντος κλινικών δοκιµών µε καρδιολογική παρακολούθηση. Οι ασθενείς που έχουν προηγουµένως λάβει ανθρακυκλίνες διατρέχουν επίσης κίνδυνο καρδιοτοξικότητας µε την αγωγή µε Herceptin, αν και ο κίνδυνος αυτός είναι µικρότερος απ'ότι µε την ταυτόχρονη χρήση Herceptin και ανθρακυκλινών. Ο χρόνος ηµιζωής του Herceptin ανέρχεται σε, περίπου, 28,5 ηµέρες (διάστηµα εµπιστοσύνης 95 %, 25,5 32,8 ηµέρες), γι αυτό και το Herceptin µπορεί να παραµείνει στην κυκλοφορία έως και 24 εβδοµάδες µετά τη διακοπή της θεραπείας µε αυτό. Οι ασθενείς που λαµβάνουν ανθρακυκλίνες µετά τη διακοπή του Herceptin µπορεί, πιθανώς, να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο καρδιοτοξικότητας. Οι ιατροί θα πρέπει να αποφεύγουν, εάν είναι δυνατόν, τη βασιζόµενη σε ανθρακυκλίνες θεραπεία για διάστηµα έως και 24 εβδοµάδων µετά τη διακοπή του Herceptin. Αν χρησιµοποιούνται ανθρακυκλίνες, η καρδιακή λειτουργία του ασθενούς θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά (βλέπε ακολούθως παράγραφο "καρδιοτοξικότητα"). Σε ασθενείς που λαµβάνουν αγωγή µε Herceptin έχουν παρατηρηθεί σοβαρές ανεπιθύµητες αντιδράσεις που περιλαµβάνουν αντιδράσεις από την έγχυση, υπερευαισθησία, αλλεργικού τύπου αντιδράσεις και πνευµονικά συµβάµατα. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια κατά την ηρεµία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρηµένης κακοήθειας και συνυπάρχοντες παράγοντες νοσηρότητας, πιθανόν να βρίσκονται σε αυξηµένο κίνδυνο µοιραίας αντίδρασης από την έγχυση. Οι σοβαρές αυτές αντιδράσεις σχετίστηκαν συνήθως µε την πρώτη έγχυση Herceptin και εµφανίζονταν γενικώς κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή αµέσως µετά από αυτή. Σε µερικούς ασθενείς τα συµπτώµατα επιδεινώθηκαν προοδευτικά και οδήγησαν σε περαιτέρω πνευµονικές επιπλοκές. Έχει επίσης αναφερθεί αρχική βελτίωση, ακολουθούµενη από κλινική επιδείνωση και όψιµες αντιδράσεις µε ταχεία κλινική επιδείνωση. Έχουν εµφανιστεί θανατηφόρα περιστατικά εντός ωρών και έως µια εβδοµάδα µετά την έγχυση. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, η έναρξη των συµπτωµάτων από την έγχυση ή τα πνευµονικά συµπτώµατα παρατηρήθηκαν στους ασθενείς µετά την παρέλευση περισσότερων των έξι ωρών από την έναρξη της έγχυσης Herceptin. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για την πιθανότητα µιας τέτοιας όψιµης έναρξης και θα πρέπει να καθοδηγούνται όπως επικοινωνούν µε το γιατρό τους, σε περίπτωση εµφάνισης τέτοιων συµπτωµάτων. Αντιδράσεις από την έγχυση, αλλεργικού τύπου αντιδράσεις και υπερευαισθησία Σοβαρές ανεπιθύµητες αντιδράσεις από την έγχυση Herceptin, οι οποίες έχουν ασυνήθως αναφερθεί, περιλαµβάνουν δύσπνοια, υπόταση, συριγµό, υπέρταση, βρογχόσπασµο, υπερκοιλιακή ταχυαρρυθµία, µειωµένο κορεσµό οξυγόνου, αναφυλαξία, αναπνευστική δυσχέρεια, κνίδωση και αγγειοοίδηµα (βλέπε 4.8). Η πλειονότητα αυτών των συµβαµάτων παρατηρείται κατά τη διάρκεια ή εντός 2,5 ωρών από την έναρξη της πρώτης έγχυσης. Σε περίπτωση εµφάνισης αντίδρασης από την έγχυση, η έγχυση Herceptin θα πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής να παρακολουθείται µέχρις ότου υποχωρήσουν τα συµπτώµατα που τυχόν παρατηρήθηκαν (βλέπε 4.2). Τα συµπτώµατα υποχώρησαν στην πλειοψηφία των ασθενών και τούτοι έλαβαν ακολούθως περαιτέρω εγχύσεις Herceptin. Οι σοβαρές αντιδράσεις έχουν αντιµετωπιστεί επιτυχώς µε υποστηρικτική θεραπεία, όπως οξυγόνο, βήτα-αδρενεργικούς αναστολείς και κορτικοστεροειδή. Σε σπάνιες περιπτώσεις οι αντιδράσεις αυτές σχετίστηκαν µε κλινική πορεία που κορυφώθηκε µε µοιραία έκβαση. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια κατά την ηρεµία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρηµένης κακοήθειας και σε συνυπάρχοντες παράγοντες νοσηρότητας µπορεί να βρίσκονται σε αυξηµένο κίνδυνο µοιραίας αντίδρασης προς την έγχυση. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς αυτοί δε θα πρέπει να αντιµετωπίζονται µε Herceptin (βλέπε 4.3). 4

5 Πνευµονικά συµβάµατα Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος έχουν, σπανίως, αναφερθεί σοβαρά πνευµονικά συµβάµατα µε τη χρήση Herceptin (βλέπε 4.8). Τα σπάνια αυτά συµβάµατα ήταν σε ορισµένες περιπτώσεις µοιραία. Επιπροσθέτως, έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις πνευµονικών διηθήσεων, συνδρόµου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πνευµονίας, πνευµονίτιδας, υπεζωκοτικών συλλογών, αναπνευστικής δυσχέρειας, οξέος πνευµονικού οιδήµατος και αναπνευστικής ανεπάρκειας. Τα συµβάµατα αυτά µπορεί να αποτελούν µέρος της αντίδρασης που σχετίζεται µε την έγχυση ή να έχουν όψιµη έναρξη. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν δύσπνοια κατά την ηρεµία που οφείλεται σε επιπλοκές της προχωρηµένης κακοήθειας και συνυπάρχοντες παράγοντες νοσηρότητας, πιθανόν να βρίσκονται σε αυξηµένο κίνδυνο πνευµονικών συµβαµάτων. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς αυτοί δε θα πρέπει να αντιµετωπίζονται µε Herceptin (βλέπε 4.3). Καρδιοτοξικότητα Έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια (New York Heart Association [NYHA] τάξης ΙΙ-ΙV) σε ασθενείς που ελάµβαναν µονοθεραπεία µε Herceptin ή σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη, ιδιαίτερα µετά από χηµειοθεραπεία που περιλαµβάνει ανθρακυκλίνες (δοξορουβικίνη ή επιρουβικίνη). Αυτή µπορεί να είναι µέτρια έως σοβαρή και έχει σχετισθεί µε θάνατο (βλέπε 4.8). Όλοι οι υποψήφιοι για αγωγή µε Herceptin, ειδικότερα όµως εκείνοι µε προηγούµενη έκθεση σε ανθρακυκλίνη και κυκλοφωσφαµίδη (AC), θα πρέπει να υποβάλλονται πριν τη θεραπεία σε αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας που περιλαµβάνει λήψη ιστορικού και κλινική εξέταση, ΗΚΓ, ηχοκαρδιογράφηµα και/ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA scan). Η προσεκτική αξιολόγηση του κινδύνου έναντι του οφέλους θα πρέπει να προηγείται της απόφασης για θεραπεία µε Herceptin. Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται περαιτέρω κατά τη διάρκεια της θεραπείας (π.χ. κάθε τρεις µήνες). Η παρακολούθηση µπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση των ασθενών που αναπτύσσουν καρδιακή δυσλειτουργία. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν ασυµπτωµατική καρδιακή δυσλειτουργία µπορεί να ωφεληθούν από τη συχνότερη παρακολούθηση (π.χ. κάθε 6-8 εβδοµάδες). Αν οι ασθενείς παρουσιάζουν συνεχιζόµενη µείωση της λειτουργίας της αριστεράς κοιλίας, παραµένουν όµως ασυµπτωµατικοί, ο ιατρός θα πρέπει να εξετάσει το ενδεχόµενο διακοπής της θεραπείας εφόσον δεν έχει παρατηρηθεί κλινικό όφελος από τη θεραπεία µε Herceptin. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την αντιµετώπιση ασθενών µε συµπτωµατική καρδιακή ανεπάρκεια, ιστορικό υπέρτασης ή τεκµηριωµένη στεφανιαία νόσο. Εάν εµφανισθεί συµπτωµατική καρδιακή ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Herceptin, θα πρέπει να αντιµετωπιστεί µε τις καθιερωµένες θεραπευτικές αγωγές για αυτό το σκοπό. Η διακοπή της θεραπείας µε Herceptin θα πρέπει να εξετάζεται µε ιδιαίτερη σοβαρότητα σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικώς σηµαντική καρδιακή ανεπάρκεια, εκτός αν κριθεί ότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων για το συγκεκριµένο ασθενή. εν έχουν γίνει προοπτικές µελέτες ως προς την ασφάλεια της συνέχισης ή της επανέναρξης της θεραπείας µε Herceptin σε ασθενείς που εµφάνισαν καρδιοτοξικότητα. Πάντως, οι περισσότεροι ασθενείς που ανέπτυξαν καρδιακή ανεπάρκεια στις πιλοτικές µελέτες, βελτιώθηκαν µε τη συνήθη ιατρική αγωγή η οποία περιελάµβανε διουρητικά, καρδιακές γλυκοσίδες και/ή αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου της αγγειοτενσίνης. Η πλειονότητα των ασθενών µε καρδιακά συµπτώµατα που παρουσίασαν στοιχεία κλινικής ωφέλειας από τη θεραπεία µε Herceptin, συνέχισαν την εβδοµαδιαία θεραπεία µε Herceptin χωρίς περαιτέρω εµφάνιση καρδιακών επεισοδίων. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν διεξαχθεί µελέτες αλληλεπίδρασης του Herceptin µε άλλα φάρµακα σε ανθρώπους. εν µπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων µε συγχορηγούµενα φάρµακα. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση Μελέτες αναπαραγωγής που διενεργήθηκαν σε πιθήκους cynomolgous µε δόσεις έως 25 φορές µεγαλύτερες από την εβδοµαδιαία δόση συντήρησης Herceptin των 2 mg/kg στους ανθρώπους, δεν 5

6 απέδειξαν κανένα στοιχείο µειωµένης αναπαραγωγικής ικανότητας ή βλάβης στο έµβρυο. Παρατηρήθηκε µεταφορά µέσω του πλακούντα της τραστουζουµάµπης κατά τη διάρκεια της αρχικής (Ηµέρες της κύησης) και τελικής (Ηµέρες της κύησης) ανάπτυξης του εµβρύου. εν είναι γνωστό εάν το Herceptin µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έµβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα ή εάν µπορεί να επηρεάσει τη δυνατότητα αναπαραγωγής. Επειδή η ανθρώπινη ανταπόκριση δεν είναι πάντα δυνατόν να προβλεφθεί µε βάση τις µελέτες σε πειραµατόζωα, το Herceptin θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν τα δυνητικά οφέλη για τη µητέρα υπερτερούν σε σχέση µε το δυνητικό κίνδυνο για το έµβρυο. Μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ολιγοϋδράµνιου σε έγκυες γυναίκες που ελάµβαναν Herceptin. Γαλουχία Μία µελέτη που διενεργήθηκε σε θηλάζοντες πιθήκους cynomolgous µε δόσεις 25 φορές µεγαλύτερες από την εβδοµαδιαία δόση συντήρησης Herceptin των 2 mg/kg στους ανθρώπους, απέδειξε ότι η τραστουζουµάµπη εκκρίνεται στο γάλα. Η παρουσία της τραστουζουµάµπης στον ορό των νεογνών πιθήκων δε σχετίστηκε µε καµία ανεπιθύµητη ενέργεια σε ότι αφορά την ανάπτυξή τους από τη γέννηση έως την ηλικία του 1 µηνός. εν είναι γνωστό εάν η τραστουζουµάµπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή η ανθρώπινη IgG1 εκκρίνεται στο µητρικό γάλα και η δυνατότητα βλάβης στο νεογνό είναι άγνωστη, οι γυναίκες δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Herceptin καθώς και για 6 µήνες µετά την τελευταία δόση του Herceptin. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Στους ασθενείς που παρουσιάζουν συµπτώµατα σχετιζόµενα µε την έγχυση θα πρέπει να γίνεται σύσταση να µην οδηγούν και να µη χειρίζονται µηχανές µέχρι να εξαλειφθούν τα συµπτώµατα. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Τα στοιχεία των ανεπιθύµητων συµβαµάτων αντανακλούν την εµπειρία χρήσης του Herceptin σε κλινικές δοκιµές και µετά την κυκλοφορία του προϊόντος στα συνιστώµενα δοσολογικά σχήµατα, είτε ως µονοθεραπεία είτε σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη. Οι ασθενείς έλαβαν Herceptin ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη στις δύο κλινικές πιλοτικές µελέτες. Οι πιο συνηθισµένες ανεπιθύµητες αντιδράσεις είναι συµπτώµατα σχετιζόµενα µε την έγχυση, όπως πυρετός και φρίκια, που παρουσιάζονται συνήθως µετά την πρώτη έγχυση Herceptin. Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που απεδόθησαν στο Herceptin και παρουσιάστηκαν σε ποσοστό 10 % των ασθενών στις δύο κλινικές πιλοτικές µελέτες ήταν οι ακόλουθες: Γενικά συµπτώµατα: Πεπτικό: Μυοσκελετικό: έρµα και εξαρτήµατα: κοιλιακό άλγος, εξασθένιση, θωρακικό άλγος, φρίκια, πυρετός, κεφαλαλγία, άλγος διάρροια, ναυτία, έµετος αρθραλγία, µυαλγία εξάνθηµα Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις που απεδόθησαν στο Herceptin και παρουσιάστηκαν σε ποσοστό > 1 % και < 10 % των ασθενών στις δύο κλινικές πιλοτικές µελέτες ήταν οι ακόλουθες: Σύνολο οργανισµού: γριππώδης συνδροµή, οσφυαλγία, λοίµωξη, αυχεναλγία, κακουχία, αντίδραση υπερευαισθησίας, µαστίτιδα, απώλεια βάρους 6

7 Καρδιαγγειακό: Πεπτικό: Αίµα και λεµφικό: Μεταβολικές διαταραχές: Μυοσκελετικό: Νευρικό: Ψυχιατρικές διαταραχές Αναπνευστικό: Ουρογεννητικό: έρµα και εξαρτήµατα: Αισθητηριακές διαταραχές: αγγειοδιαστολή, υπερκοιλιακή ταχυαρρυθµία, υπόταση, καρδιακή ανεπάρκεια, µυοκαρδιοπάθεια, αίσθηµα παλµών ανορεξία, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, ηπατική ευαισθησία, ξηροστοµία διαταραχή του ορθού (αιµορροΐδες) λευκοπενία, εκχύµωση περιφερικό οίδηµα, οίδηµα οστικός πόνος, κράµπες των ποδιών, αρθρίτιδα ζάλη, παραισθησία, υπνηλία, υπερτονία, περιφερική νευροπάθεια, τρόµος άγχος, κατάθλιψη, αϋπνία άσθµα, επίταση του βήχα, δύσπνοια, επίσταξη, διαταραχές πνεύµονα, φαρυγγίτιδα, ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα ουρολοίµωξη κνησµός, εφίδρωση, διαταραχή όνυχα, ξηροδερµία, αλωπεκία, ακµή, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα διαταραχές της γεύσης Σε µια περαιτέρω τυχαιοποιηµένη κλινική δοκιµή (M77001), οι ασθενείς µε µεταστατικό καρκίνο µαστού έλαβαν ντοσεταξέλη, µε ή χωρίς Herceptin. Στον ακόλουθο πίνακα παρουσιάζονται τα ανεπιθύµητα συµβάµατα που αναφέρθηκαν σε 10 % των ασθενών, ανά θεραπεία µελέτης: Οργανικό σύστηµα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Ανεπιθύµητο συµβάν Herceptin και ντοσεταξέλη N = 92 (%) ντοσεταξέλη N = 94 (%) εξασθένιση οίδηµα περιφερικό κόπωση φλεγµονή βλεννογόνου πυρεξία άλγος 12 9 λήθαργος 7 11 θωρακικό άλγος 11 5 γριππώδης συνδροµή 12 2 ρίγη 11 1 αλωπεκία διαταραχή όνυχα εξάνθηµα ερύθηµα ναυτία διάρροια έµετος δυσκοιλιότητα στοµατίτιδα κοιλιακό άλγος δυσπεψία

8 Οργανικό σύστηµα ιαταραχές του νευρικού συστήµατος ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου Ανεπιθύµητο συµβάν Herceptin και ντοσεταξέλη N = 92 (%) ντοσεταξέλη N = 94 (%) παραισθησία κεφαλαλγία δυσγευσία υπαισθησία 11 5 εµπύρετος ουδετεροπενία 1 / ουδετεροπενική σηψαιµία µυαλγία αρθραλγία άλγος άκρου οσφυαλγία οστικός πόνος 14 6 βήχας δύσπνοια φαρυγγολαρυγγικό 16 9 άλγος επίσταξη 18 5 ρινόρροια 12 1 Λοιµώξεις και παρασιτώσεις ρινοφαρυγγίτιδα 15 6 Οφθαλµικές δακρύρροια αυξηµένη διαταραχές επιπεφυκίτιδα 12 7 Αγγειακές διαταραχές λεµφοίδηµα 11 6 ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης ανορεξία Παρακλινικές εξετάσεις Ψυχιατρικές διαταραχές Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισµών σωµατικό βάρος 15 6 αυξηµένο αϋπνία 11 4 τοξικότητα όνυχα Οι αριθµοί αυτοί περιλαµβάνουν ασθενείς µε προτιµώµενους όρους «εµπύρετος ουδετεροπενία», «ουδετεροπενική σηψαιµία» ή «ουδετεροπενία» που συσχετίστηκε µε πυρετό (και χρήση αντιβιοτικών). Βλέπε επίσης παράγραφο 4.8 Παρατηρήθηκε αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης Σοβαρών Ανεπιθύµητων Ενεργειών (40 % έναντι 31 %) και Ανεπιθύµητων Ενεργειών Βαθµού 4 (34 % έναντι 23 %) στο σκέλος συνδυασµού συγκριτικά µε την µονοθεραπεία µε ντοσεταξέλη. Σοβαρές ανεπιθύµητες αντιδράσεις Τουλάχιστον ένα περιστατικό των ακόλουθων σοβαρών ανεπιθύµητων αντιδράσεων έχει 8

9 παρουσιαστεί σε έναν τουλάχιστο ασθενή που αντιµετωπίστηκε µε µονοθεραπεία µε Herceptin ή µε συνδυασµό αυτού µε χηµειοθεραπεία σε κλινικές δοκιµές ή έχει αναφερθεί κατά την εµπειρία που αποκτήθηκε µετά την κυκλοφορία του προϊόντος: Σύνολο οργανισµού: Καρδιαγγειακό: Πεπτικό: Αίµα και Λεµφικό: Μεταβολικές διαταραχές: Μυοσκελετικό: Νευρικό: Νεφροί: Αναπνευστικό: έρµα και εξαρτήµατα: Αισθητηριακές διαταραχές: αντίδραση υπερευαισθησίας, αναφυλαξία και αναφυλακτική καταπληξία, αγγειοοίδηµα, αταξία, σήψη, φρίκια και πυρετός, εξασθένιση, πυρετός, ρίγος, κεφαλαλγία, πάρεση, θωρακικό άλγος, κόπωση, συµπτώµατα σχετιζόµενα µε την έγχυση, περιφερικό οίδηµα, οστικό άλγος, κώµα, µηνιγγίτιδα, εγκεφαλικό οίδηµα, διαταραχές σκέψης, εξέλιξη της νεοπλασίας µυοκαρδιοπάθεια, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, επιδείνωση σοβαρής συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, µειωµένο κλάσµα εξώθησης, υπόταση, περικαρδιακή συλλογή υγρού, βραδυκαρδία, διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία, περικαρδίτιδα ηπατοκυτταρική βλάβη, ευαισθησία του ήπατος, διάρροια, ναυτία και έµετος, παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια, ίκτερος λευχαιµία, εµπύρετος ουδετεροπενία, ουδετεροπενία, θροµβοπενία, αναιµία, υποπροθροµβιναιµία υπερκαλιαιµία µυαλγία παρανεοπλασµατική εκφύλιση της παρεγκεφαλίδας µεµβρανώδης σπειραµατονεφρίτιδα, σπειραµατονεφροπάθεια, νεφρική ανεπάρκεια βρογχόσπασµος, αναπνευστική δυσχέρεια, οξύ πνευµονικό οίδηµα, αναπνευστική ανεπάρκεια, δύσπνοια, υποξία, οίδηµα λάρυγγα, οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, σύνδροµο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, αναπνοή Cheyne-Stokes, πνευµονικές διηθήσεις, πνευµονία, πνευµονίτιδα, πνευµονική ίνωση εξάνθηµα, δερµατίτιδα, κνίδωση οίδηµα οπτικής θηλής, διαταραχές δακρύρροιας, αιµορραγία του αµφιβληστροειδούς, κώφωση Συµπτώµατα σχετιζόµενα µε την έγχυση Κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης του Herceptin, συχνά παρατηρούνται στους ασθενείς φρίκια και/ή πυρετός. Άλλα σηµεία και/ή συµπτώµατα δυνατόν να περιλαµβάνουν ναυτία, υπέρταση, έµετο, άλγος, ρίγη, κεφαλαλγία, βήχα, ζάλη, εξάνθηµα και εξασθένιση. Τα συµπτώµατα αυτά είναι συνήθως ήπιας έως µέτριας βαρύτητας και δεν εµφανίζονται συχνά κατά τις ακόλουθες εγχύσεις Herceptin. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί να αντιµετωπιστούν µε ένα αναλγητικό/αντιπυρετικό όπως η µεπεριδίνη ή η παρακεταµόλη ή µε ένα αντιισταµινικό όπως η διφαινυδραµίνη (βλέπε 4.2). Ορισµένες ανεπιθύµητες αντιδράσεις από την έγχυση Herceptin, περιλαµβανοµένων της δύσπνοιας, της υπότασης, του συριγµού, του βρογχόσπασµου, της υπερκοιλιακής ταχυαρρυθµίας, του µειωµένου κορεσµού οξυγόνου και της αναπνευστικής δυσχέρειας µπορεί να είναι σοβαρές και δυνητικά µοιραίες (βλ. 4.4). Αντιδράσεις αλλεργικού τύπου και υπερευαισθησίας Σπανίως έχουν αναφερθεί αλλεργικές αντιδράσεις, αναφυλαξία και αναφυλακτική καταπληξία, κνίδωση και αγγειοοίδηµα παρατηρούµενα κατά τη διάρκεια της πρώτης έγχυσης Herceptin. 9

10 Περισσότεροι από το ένα τρίτο των ασθενών αυτών εµφανίστηκαν αρνητικές κατά την επαναπρόκληση και συνέχισαν να λαµβάνουν Herceptin. Μερικές από τις αντιδράσεις αυτές µπορεί να είναι σοβαρές και δυνητικά µοιραίες (βλέπε 4.4). Σοβαρά πνευµονικά συµβάµατα Σπανίως έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις πνευµονικών διηθήσεων, πνευµονίας, πνευµονικής ίνωσης, υπεζωκοτικής συλλογής, αναπνευστικής δυσχέρειας, οξέος πνευµονικού οιδήµατος, συνδρόµου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) και αναπνευστικής ανεπάρκειας. Σπανίως τα συµβάµατα αυτά έχουν αναφερθεί µε µοιραία έκβαση (βλέπε 4.4). Καρδιοτοξικότητα Σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή µε Herceptin παρατηρήθηκε µείωση του κλάσµατος εξώθησης, καθώς και σηµεία και συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας όπως δύσπνοια, ορθόπνοια, επίταση του βήχα, πνευµονικό οίδηµα και καλπαστικός ρυθµός (ακουστός S 3 ) (βλέπε 4.4). Η συχνότητα εµφάνισης καρδιακών ανεπιθύµητων συµβαµάτων από αναδροµική ανάλυση δεδοµένων της µελέτης συνδυασµένης θεραπείας (Herceptin και πακλιταξέλη έναντι της πακλιταξέλης µόνης) και της µελέτης µονοθεραπείας Herceptin παρουσιάζονται στον ακόλουθο πίνακα: Συχνότητα εµφάνισης καρδιακών ανεπιθύµητων συµβαµάτων, n, % [όρια εµπιστοσύνης 95 %] Herceptin συν πακλιταξέλη N=91 πακλιταξέλη N=95 Herceptin Ν=213 Συµπτωµατική καρδιακή ανεπάρκεια Άλλη καρδιολογική διαταραχή πλην της καρδιακής ανεπάρκειας 8, 8,8 % [3,9-16,6] 4, 4,4 % [1,2-10,9] 4, 4,2 % [1,2-10,4] 7, 7,4 % [3,0-14,6] 18, 8,5 % [5,1-13,0] 7, 3,3 % [1,3-6,7] Η συχνότητα εµφάνισης της συµπτωµατικής συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας στη µελέτη Herceptin και ντοσεταξέλης έναντι της ντοσεταξέλης µόνης (M77001), παρουσιάζεται στον ακόλουθο πίνακα: Συµπτωµατική καρδιακή ανεπάρκεια Herceptin και ντοσεταξέλη N = 92 ντοσεταξέλη N = 94 2 (2,2 %) 0 % Στη µελέτη αυτή, όλες οι ασθενείς είχαν πριν την έναρξη της θεραπείας κλάσµα καρδιακής εξώθησης µεγαλύτερο από 50 %. Στο σκέλος Herceptin συν ντοσεταξέλη, 64 % είχαν λάβει προηγουµένως ανθρακυκλίνη, συγκριτικά µε 55 % στο σκέλος της ντοσεταξέλης µόνης. Αιµατολογική τοξικότητα Η αιµατολογική τοξικότητα ήταν ασυνήθης µετά από χορήγηση Herceptin ως µονοθεραπεία, µε βαθµού 3 κατά WHO λευκοπενία, θροµβοπενία και αναιµία να εµφανίζονται σε ποσοστό < 1 % των ασθενών. εν παρατηρήθηκαν τοξικότητες βαθµού 4 κατά WHO. Παρουσιάστηκε µια αύξηση στην αιµατολογική τοξικότητα βαθµού 3 ή 4 κατά WHO σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή µε το συνδυασµό Herceptin και πακλιταξέλης σε σχέση µε τους ασθενείς που ελάµβαναν πακλιταξέλη ως µονοθεραπεία (34 % έναντι 21 %). H αιµατολογική τοξικότητα ήταν επίσης αυξηµένη σε ασθενείς που ελάµβαναν Herceptin και ντοσεταξέλη, σε σχέση µε τους ασθενείς που ελάµβαναν ντοσεταξέλη ως µονοθεραπεία (32 % ουδετεροπενία βαθµού 3/4 έναντι 22 %, βάσει κριτηρίων NCI-CTC). Επισηµαίνεται ότι πιθανόν το ποσοστό να είναι µεγαλύτερο δεδοµένου ότι είναι γνωστό ότι η ντοσεταξέλη µόνη, σε δόση 100 mg/m 2, προκαλεί ουδετεροπενία σε 97 % των ασθενών, το 76 % βαθµού 4, βάσει των ελάχιστων τιµών αίµατος. Η συχνότητα εµφάνισης εµπύρετης ουδετεροπενίας/ουδετεροπενικής σηψαιµίας ήταν επίσης αυξηµένη σε ασθενείς που ακολούθησαν 10

11 αγωγή µε Herceptin και ντοσεταξέλη (23 % έναντι 17 % για ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή µόνο µε ντοσεταξέλη). Ηπατοτοξικότητα και νεφροτοξικότητα Ηπατοτοξικότητα βαθµού 3 ή 4 κατά WHO παρατηρήθηκε σε ποσοστό 12 % των ασθενών µετά από χορήγηση Herceptin ως µονοθεραπεία. Αυτή η τοξικότητα σχετίστηκε µε επιδείνωση της ηπατικής νόσου σε ποσοστό 60 % αυτών των ασθενών. Ηπατοτοξικότητα βαθµού 3 ή 4 κατά WHO παρατηρήθηκε λιγότερο συχνά σε ασθενείς που ελάµβαναν Herceptin και πακλιταξέλη σε σχέση µε τους ασθενείς που ελάµβαναν πακλιταξέλη (7 % έναντι 15 %). εν παρατηρήθηκε νεφροτοξικότητα βαθµού 3 ή 4 κατά WHO σε ασθενείς που ακολούθησαν αγωγή µε Herceptin. ιάρροια 27 % των ασθενών που ακολούθησαν θεραπεία µε Herceptin ως µονοθεραπεία, παρουσίασε διάρροια. Μια αύξηση στη συχνότητα εµφάνισης της διάρροιας, κυρίως ήπιας έως µέτριας σε βαρύτητα, παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς που ελάµβαναν Herceptin σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη σε σχέση µε τους ασθενείς που ελάµβαναν µόνο πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη. Λοίµωξη Έχει παρατηρηθεί αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης λοιµώξεων, κυρίως ήπιων λοιµώξεων του ανώτερου αναπνευστικού ελάσσονος κλινικής σηµασίας ή ουρολοιµώξεων σε ασθενείς µε καθετήρα, κυρίως σε αυτούς που ακολούθησαν αγωγή µε Herceptin µαζί µε πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη, σε σχέση µε τους ασθενείς που ελάµβαναν µόνο πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη. 4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχει εµπειρία υπερδοσολογίας σε κλινικές δοκιµές µε ανθρώπους. Εφάπαξ δόσεις Herceptin ως µονοθεραπεία, µεγαλύτερες από 10 mg/kg δεν έχουν χορηγηθεί στις κλινικές δοκιµές. όσεις έως αυτό το επίπεδο ήταν καλά ανεκτές. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XC03 Η τραστουζουµάµπη είναι ένα ανασυνδυασµένο εξανθρωποποιηµένο IgG1 µονοκλωνικό αντίσωµα έναντι του υποδοχέα 2 του ανθρώπινου επιδερµικού αυξητικού παράγοντα (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2). Υπερέκφραση του HER2 εµφανίζεται στο 20 % 30 % των πρωτοπαθών καρκίνων µαστού. Οι µελέτες υποδεικνύουν ότι, οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι υπερεκφράζουν το HER2 έχουν βραχύτερο διάστηµα ελεύθερο νόσου, συγκριτικά µε ασθενείς των οποίων οι όγκοι δεν υπερεκφράζουν το HER2. Το εξωκυτταρικό τµήµα του υποδοχέα (ECD, p105) µπορεί να εισέλθει στην κυκλοφορία του αίµατος και να µετρηθεί σε δείγµατα ορού. Έχει αποδειχθεί, σε προσδιορισµούς in vitro και σε ζώα, ότι η τραστουζουµάµπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασµό των ανθρώπινων ογκογόνων κυττάρων τα οποία υπερεκφράζουν το HER2. Επιπρόσθετα, η τραστουζουµάµπη είναι ένας ισχυρός µεσολαβητής της αντισωµατοεξαρτώµενης, κυτταρικώς επαγόµενης κυτταροτοξικότητας (Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC). Έχει δειχθεί in vitro ότι η επαγόµενη από την τραστουζουµάµπη ADCC, ασκείται επιλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν το HER2 σε σχέση µε τα καρκινικά κύτταρα που δεν υπερεκφράζουν το HER2. Ανίχνευση της HER2 υπερέκφρασης ή της ενίσχυσης γονιδίου HER2 Το Herceptin θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο σε ασθενείς οι όγκοι των οποίων διαθέτουν υπερέκφραση του HER2 ή ενίσχυση γονιδίου HER2. Η υπερέκφραση του HER2 θα πρέπει να ανιχνεύεται µε τη χρήση βασιζόµενης στην ανοσοϊστοχηµεία (IHC) αξιολόγηση των σταθερών τµηµάτων του όγκου (βλέπε 4.4). H ενίσχυση γονιδίου HER2 θα πρέπει να ανιχνεύεται µε τη χρήση 11

12 φθορίζοντος in situ υβριδισµού (FISH) ή χρωµογενικού in situ υβριδισµού (CISH) σε σταθερά τµήµατα του όγκου. Οι ασθενείς είναι κατάλληλοι για θεραπεία µε Herceptin εφόσον παρουσιάζουν ισχυρή υπερέκφραση του HER2, όπως περιγράφεται από αποτέλεσµα 3+ κατά IHC ή θετικό αποτέλεσµα FISH ή CISH. Για να εξασφαλιστούν ακριβή και αναπαραγώγιµα αποτελέσµατα, οι δοκιµασίες θα πρέπει να πραγµατοποιούνται σε εξειδικευµένο εργαστήριο, το οποίο µπορεί να διασφαλίσει την εγκυρότητα των διαδικασιών της δοκιµασίας. Το συνιστώµενο σύστηµα βαθµολόγησης για την αξιολόγηση των µορφών κηλίδωσης έχει ως ακολούθως: Μορφή κηλίδωσης Αξιολόγηση της Υπερέκφρασης της HER2 Βαθµός Έντασης Κηλίδωσης 0 εν παρητηρείται καµία κηλίδωση ή παρατηρείται κηλίδωση της µεµβράνης σε < 10 % των κυττάρων του όγκου 1+ Ανιχνεύεται αµυδρή/µόλις αντιληπτή κηλίδωση της µεµβράνης σε > 10 % των κυττάρων του όγκου. Τα κύτταρα κηλιδώνονται µόνο σε µέρος των µεµβρανών τους. 2+ Ανιχνεύεται ασθενής έως µέτρια πλήρης κηλίδωση των µεµβρανών σε > 10 % των κυττάρων του όγκου. 3+ Ανιχνεύεται µέτρια έως ισχυρή πλήρης κηλίδωση των µεµβρανών σε > 10 % των κυττάρων του όγκου Αρνητικό Αρνητικό Ασθενής έως µέτρια υπερέκφραση Μέτρια έως ισχυρή υπερέκφραση Γενικά, η FISH θεωρείται θετική εάν η αναλογία του αριθµού αντιγράφων γονιδίου HER2 ανά κύτταρο όγκου προς τον αριθµό αντιγράφων χρωµοσώµατος 17 είναι µεγαλύτερη ή ίση του 2 ή εάν υπάρχουν περισσότερα από 4 αντίγραφα γονιδίου HER2 ανά κύτταρο όγκου σε περίπτωση που δεν χρησιµοποιείται το χρωµόσωµα 17 για σύγκριση. Γενικά, η CISH θεωρείται θετική εάν υπάρχουν περισσότερα από 5 αντίγραφα γονιδίου HER2 ανά πυρήνα σε περισσότερο από 50 % των κυττάρων του όγκου. Για πλήρεις οδηγίες σχετικά µε την εκτέλεση και την ερµηνεία των µετρήσεων, παρακαλούµε ανατρέξατε στα φύλλα οδηγιών χρήσης των αξιολογηµένων ως έγκυρων µετρήσεων FISH και CISH. Για οποιαδήποτε άλλη µέθοδο που πιθανόν χρησιµοποιείται για τη µέτρηση της έκφρασης της πρωτεΐνης ή του γονιδίου HER2, οι αναλύσεις θα πρέπει να πραγµατοποιούνται µόνο σε εργαστήρια που παρέχουν επαρκή, προηγµένης τεχνολογίας εκτέλεση των αξιολογηµένων ως έγκυρων µεθόδων. Σαφώς, οι µέθοδοι αυτές πρέπει να είναι αρκετά επακριβείς και ορθές ώστε να καταδείξουν την υπερέκφραση του HER2 και πρέπει να παρέχουν την δυνατότητα διάκρισης µεταξύ µέτριας (σύµφωνης µε το 2+) και ισχυρής (σύµφωνης µε το 3+) υπερέκφρασης του HER2. Κλινικά δεδοµένα Το Herceptin έχει χρησιµοποιηθεί σε κλινικές δοκιµές ως µονοθεραπεία για ασθενείς µε µεταστατικό καρκίνο µαστού οι οποίοι έχουν όγκους που υπερεκφράζουν το HER2 και έχουν αποτύχει σε ένα ή περισσότερα χηµειοθεραπευτικά σχήµατα για τη µεταστατική τους νόσο (Herceptin µόνο). Το Herceptin έχει επίσης χρησιµοποιηθεί σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη για τη θεραπεία ασθενών που δεν έχουν λάβει χηµειοθεραπεία για τη µεταστατική τους νόσο. Οι ασθενείς που είχαν προηγουµένως λάβει επικουρική χηµειοθεραπεία βασιζόµενη σε ανθρακυκλίνη αντιµετωπίστηκαν µε πακλιταξέλη (έγχυση 175 mg/m 2 επί 3 ώρες) µε ή χωρίς Herceptin. Στις πιλοτικές δοκιµές της ντοσεταξέλης (έγχυση 100 mg/m 2 επί 1 ώρα) µε ή χωρίς Herceptin, 60 % των ασθενών είχαν προηγουµένως λάβει επικουρική χηµειοθεραπεία βασιζόµενη σε ανθρακυκλίνη. Οι 12

13 ασθενείς ελάµβαναν Herceptin µέχρι την εξέλιξη της νόσου. εν έχει µελετηθεί η αποτελεσµατικότητα του Herceptin σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη σε ασθενείς που δεν έλαβαν προηγούµενη επικουρική αγωγή µε ανθρακυκλίνες. Ωστόσο, το Herceptin σε συνδυασµό µε ντοσεταξέλη ήταν αποτελεσµατικό σε ασθενείς, ανεξαρτήτως του εάν είχαν ή όχι λάβει προηγούµενη επικουρική αγωγή µε ανθρακυκλίνες. Στη µέθοδο δοκιµασίας που αφορούσε την υπερέκφραση του HER2, για τον προσδιορισµό της καταλληλότητας των ασθενών στις πιλοτικές κλινικές δοκιµές µονοθεραπείας Herceptin και Herceptin σε συνδυασµό µε πακλιταξέλη, έγινε χρήση ανοσοϊστοχηµικής κηλίδωσης για το HER2 από σταθερό υλικό όγκων του µαστού, µε τη βοήθεια των µονοκλωνικών αντισωµάτων µυός CB11 και 4D5. Οι ιστοί αυτοί, ήταν σταθεροποιηµένοι σε φορµαλίνη ή σταθεροποιητικό Bouin. Ο διερευνητικός αυτός προσδιορισµός πραγµατοποιήθηκε κατά τις κλινικές δοκιµές σε ένα κεντρικό εργαστήριο µε τη χρήση µιας κλίµακας από 0 έως 3+. Συµπεριελήφθησαν οι ασθενείς µε κατάταξη 2+ ή 3+ βάσει της κηλίδωσης ενώ οι ασθενείς των οποίων η κηλίδωση ήταν της τάξης του 0 ή 1+ αποκλείστηκαν. Ποσοστό άνω του 70 % των ασθενών που συµπεριελήφθησαν παρουσίαζε υπερέκφραση 3+. Τα δεδοµένα υποδεικνύουν ότι τα ευεργετικά αποτελέσµατα ήταν µεγαλύτερα µεταξύ των ασθενών µε υψηλότερα επίπεδα υπερέκφρασης HER2 (3+). Στην πιλοτική δοκιµή της ντοσεταξέλης, µε ή χωρίς Herceptin, η κύρια µέθοδος δοκιµασίας που χρησιµοποιήθηκε για τον προσδιορισµό της θετικότητας HER2 ήταν η ανοσοϊστοχηµεία. Μια µειονότητα ασθενών εξετάστηκε µε χρήση φθορίζοντος υβριδισµού (fluorescence in-situ hybridisation, FISH). Στη δοκιµή αυτή, 87 % των εγγεγραµµένων ασθενών είχαν νόσο IHC3+ και 95 % των εγγεγραµµένων ασθενών είχαν νόσο IHC3+ και/ή FISH-θετική. Αποτελεσµατικότητα Η αποτελεσµατικότητα από µελέτες µονοθεραπείας και θεραπείας συνδυασµού συνοψίζονται στον ακόλουθο πίνακα: Παράµετρος Μονοθεραπεία Θεραπεία συνδυασµού Βαθµός ανταπόκρισης (95%CI) Herceptin 1 N=172 18% (13-25) Herceptin και πακλιταξέλη 2 N=68 49% (36-61) Πακλιταξέλη 2 N=77 17% (9-27) Herceptin και ντοσεταξέλη 3 N=92 61% (50-71) Ντοσεταξέλη 3 N=94 34% (25-45) ιάµεση διάρκεια ανταπόκρισης (µήνες) (95%CI) 9,1 (5,6-10,3) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 11,7 (9,3 15,0) 5,7 (4,6-7,6) ιάµεσος ΤΤΡ 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (µήνες) (95%CI) (2,6-3,5) (6,2-12,0) (2,0-4,4) (9,2-13,5) (5,4-7,2) ιάµεση επιβίωση (µήνες) (95%CI) 16,4 (12,3-µυ) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 31,2 (27,3-40,8) 22,74 (19,1-30,8) TTP: χρόνος έως την εξέλιξη, το µυ υποδεικνύει ότι δεν ήταν δυνατόν να υπολογιστεί ή δεν έχει ακόµη επιτευχθεί. 1. Μελέτη H0649g: υποοµάδα ασθενών IHC3+ 2. Μελέτη H0648g: υποοµάδα ασθενών IHC3+ 3. Μελέτη M77001: Πλήρης οµάδα ανάλυσης µε πρόθεση θεραπείας (intent-to-treat) Ανοσολογικότητα Εννιακόσιοι τρεις ασθενείς που έλαβαν αγωγή µε Herceptin, ως µονοθεραπεία ή σε συνδυασµό µε χηµειοθεραπεία, αξιολογήθηκαν για την παρουσία αντισωµάτων. Ανθρώπινα αντισώµατα κατά της 13

14 τραστουζουµάµπης ανιχνεύθηκαν σε έναν ασθενή, ο οποίος δεν παρουσίασε καµία αλλεργική εκδήλωση. Εστίες εξέλιξης Μετά από αγωγή µε Herceptin και πακλιταξέλη για µεταστατικό καρκίνο µαστού σε ασθενείς στην πιλοτική µελέτη, βρέθηκαν οι ακόλουθες εστίες εξέλιξης της νόσου: Εστία* Herceptin και πακλιταξέλη (N=87) % Πακλιταξέλη (N=92) % p-τιµή Οποιαδήποτε εστία 70,1 95,7 Κοιλιά Οστό 17,2 16,3 0,986 Θώρακας 5,7 13,0 0,250 Ήπαρ 21,8 45,7 0,004 Πνεύµονας 16,1 18,5 0,915 Αποµακρ. λεµφαδένες 3,4 6,5 0,643 Μεσοθωράκιο 4,6 2,2 0,667 ΚΝΣ 12,6 6,5 0,377 Άλλη 4,6 9,8 0,410 * Οι ασθενείς µπορεί να είχαν πολλαπλές εστίες εξέλιξης της νόσου Η συχνότητα υποτροπής στο ήπαρ ήταν σηµαντικά µειωµένη στους ασθενείς που αντιµετωπίστηκαν µε το συνδυασµό Herceptin και πακλιταξέλη. Περισσότεροι ασθενείς που αντιµετωπίστηκαν µε Herceptin και πακλιταξέλη παρουσίασαν υποτροπή στο κεντρικό νευρικό σύστηµα από εκείνους που αντιµετωπίστηκαν µε πακλιταξέλη µόνο. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της τραστουζουµάµπης µελετήθηκαν σε ασθενείς µε καρκίνο µαστού µε µεταστατική νόσο. Μικρής διάρκειας ενδοφλέβιες εγχύσεις των 10, 50, 100, 250 και 500 mg τραστουζουµάµπης µια φορά την εβδοµάδα σε ασθενείς, απέδειξαν δοσοεξαρτώµενη φαρµακοκινητική. εν έχουν διενεργηθεί µελέτες φαρµακευτικών αλληλεπιδράσεων µε το Herceptin. Χρόνος ηµιζωής Χρησιµοποιώντας τη συνιστώµενη δόση, ο χρόνος ηµιζωής ανέρχεται σε περίπου 28,5 ηµέρες (διάστηµα εµπιστοσύνης 95 %, 25,5 32,8 ηµέρες). Η περίοδος κάθαρσης ανέρχεται σε έως και 24 εβδοµάδες (διάστηµα εµπιστοσύνης 95 %, εβδοµάδες). Συγκέντρωση σε σταθεροποιηµένη κατάσταση και Μέγιστη Συγκέντρωση Η φαρµακοκινητική σταθεροποιηµένης κατάστασης θα πρέπει να έχει επιτευχθεί έως περίπου τις 20 εβδοµάδες (διάστηµα εµπιστοσύνης 95 %, εβδοµάδες). Η υπολογιζόµενη µέση περιοχή κάτω από την καµπύλη ήταν 578 mg/ηµέρα/l, ενώ οι υπολογιζόµενες µέσες µέγιστες και χαµηλότερες συγκεντρώσεις ήταν 110 mg/l και 66 mg/l, αντίστοιχα. Κάθαρση Η κάθαρση µειώθηκε µε την αύξηση των επιπέδων της δόσης. Στις κλινικές δοκιµές όπου χρησιµοποιήθηκε δόση εφόδου 4 mg/kg τραστουζουµάµπης ακολουθούµενη από επακόλουθες εβδοµαδιαίες δόσεις συντήρησης 2 mg/kg, η µέση κάθαρση ήταν 0,225 L/ηµέρα. Αξιολογήθηκε η επίδραση των χαρακτηριστικών του ασθενούς (όπως ηλικία ή κρεατινίνη του ορού) στην κατανοµή της τραστουζουµάµπης. Τα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η κατανοµή της τραστουζουµάµπης δε µεταβάλλεται σε καµία από αυτές τις οµάδες των ασθενών (βλέπε 4.2) ωστόσο, οι µελέτες δεν ήταν ειδικά σχεδιασµένες για τη διερεύνηση της επίπτωσης της νεφρικής 14

15 δυσλειτουργίας επί της φαρµακοκινητικής. Όγκος κατανοµής Σε όλες τις κλινικές δοκιµές ο όγκος κατανοµής ήταν περίπου ισοδύναµος µε τον όγκο ορού, 2,95 L. Κυκλοφορία του Αποκολληµένου Αντιγόνου Έχουν βρεθεί ανιχνεύσιµες συγκεντρώσεις του κυκλοφορούντος εξωκυττάριου τµήµατος του HER2 υποδοχέα (αποκολληµένο αντιγόνο) στον ορό µερικών ασθενών µε καρκίνο του µαστού που υπερέκφραζε το HER2. Ο προσδιορισµός του αποκολληµένου αντιγόνου σε δείγµατα ορού πριν τη θεραπεία απεκάλυψε ότι το 64 % (286/447) των ασθενών είχαν ανιχνεύσιµο αποκολληµένο αντιγόνο που κυµαινόταν σε επίπεδα έως 1880 ng/ml (διάµεσος = 11 ng/ml). Οι ασθενείς µε υψηλότερα επίπεδα αποκολληµένου αντιγόνου πριν την έναρξη της θεραπείας ήταν πιθανότερο να έχουν χαµηλότερες ελάχιστες συγκεντρώσεις στον ορό της τραστουζουµάµπης. Ωστόσο, µε χορήγηση εβδοµαδιαίων δόσεων, οι περισσότεροι ασθενείς µε αυξηµένα επίπεδα αποκολληµένου αντιγόνου πέτυχαν τις επιδιωκόµενες συγκεντρώσεις τραστουζουµάµπης στο ορό µέχρι την εβδοµάδα 6 και δεν παρατηρήθηκε καµία σηµαντική σχέση µεταξύ του αποκολληµένου αντιγόνου πριν την έναρξη της θεραπείας και της κλινικής ανταπόκρισης. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια εν υπήρξαν ενδείξεις οξείας τοξικότητας ή τοξικότητας σχετιζόµενης µε επανειληµµένα δοσολογικά σχήµατα σε µελέτες έως 6 µηνών ούτε ενδείξεις τοξικότητας αναπαραγωγής σε µελέτες τερατογένεσης, γονιµότητας θηλέων ή τοξικότητας σε µελέτες κατά το τέλος της κύησης/µεταφορά µέσω πλακούντα. Το Herceptin δεν προκαλεί γονιδιακές διαταραχές. Μια µελέτη τρεαλόζης, που είναι κύριο έκδοχο του φαρµάκου, δεν έδειξε καµία τοξικότητα. εν πραγµατοποιήθηκαν µακράς διάρκειας µελέτες σε ζώα για να τεκµηριωθεί η δυνατότητα καρκινογένεσης του Herceptin, ή για να καθορισθούν οι επιδράσεις του στην ανδρική γονιµότητα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Υδροχλωρική L-ιστιδίνη L-ιστιδίνη διυδρική α,α-τρεαλόζη πολυσορβικό Ασυµβατότητες Μην αραιώνετε µε διαλύµατα γλυκόζης επειδή τούτα προκαλούν συσσωµάτωση της πρωτεΐνης. Το Herceptin δε θα πρέπει να αναµιγνύεται ή να διαλύεται µε άλλα προϊόντα εκτός εκείνων που αναφέρονται στην παράγραφο ιάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά από ανασύσταση µε στείρο ύδωρ για ενέσιµα, το ανασυσταθέν διάλυµα είναι φυσικώς και χηµικώς σταθερό για 48 ώρες στους 2 o C-8 o C. Οποιαδήποτε εναποµείνασα ποσότητα ανασυσταθέντος διαλύµατος θα πρέπει να απορρίπτεται. Τα διαλύµατα Herceptin για έγχυση είναι φυσικώς και χηµικώς σταθερά σε σάκους πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυαιθυλενίου που περιέχουν 0,9 % χλωριούχο νάτριο για 24 ώρες σε θερµοκρασίες που δεν υπερβαίνουν τους 30 o C. 15

16 Από µικροβιολογική άποψη, το ανασυσταθέν διάλυµα και το διάλυµα έγχυσης Herceptin θα πρέπει να χρησιµοποιούνται αµέσως. Το προϊόν δεν προορίζεται για φύλαξη µετά την ανασύσταση και τη διάλυση, εκτός εάν αυτές έγιναν κάτω από ελεγχόµενες και αξιολογηµένες άσηπτες συνθήκες. Εάν δε χρησιµοποιηθεί αµέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες αποθήκευσης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Μην καταψύχετε το ανασυσταθέν διάλυµα. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδιο Herceptin: Ένα φιαλίδιο των 15 ml από διαφανές γυαλί τύπου Ι µε πώµα από ελαστικό βουτύλιο που έχει επικαλυφθεί µε λεπτό φύλλο φλουορορητίνης. Κάθε κουτί περιέχει ένα φιαλίδιο. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού Προετοιµασία για τη Χορήγηση Θα πρέπει να χρησιµοποιηθεί κατάλληλη άσηπτη τεχνική. Η ανασύσταση κάθε φιαλιδίου Herceptin γίνεται µε 7,2 ml στείρου ύδατος για ενέσιµα (δε διατίθεται). Θα πρέπει να αποφεύγεται η χρήση άλλων διαλυτών για ανασύσταση. Αυτό αποδίδει 7,4 ml διαλύµατος µιας χρήσης, που περιέχει περίπου 21 mg/ml τραστουζουµάµπη σε ph περίπου 6,0. Η περίσσεια όγκου 4 % διασφαλίζει πως µπορεί να αναρροφηθεί από κάθε φιαλίδιο η ονοµαστική δόση των 150 mg. Το Herceptin θα πρέπει να χρησιµοποιείται προσεκτικά κατά την ανασύσταση. Η πρόκληση υπερβολικού αφρισµού κατά την ανασύσταση ή την ανακίνηση του ανασυσταθέντος Herceptin µπορεί να οδηγήσει σε προβλήµατα µε την ποσότητα του Herceptin που µπορεί να αναρροφηθεί από το φιαλίδιο. Οδηγίες για την Ανασύσταση: 1) Χρησιµοποιώντας µια στείρα σύριγγα, ενέσατε βραδέως 7,2 ml στείρου ύδατος για ενέσιµα στο φιαλίδιο που περιέχει το λυόφιλο Herceptin, κατευθύνοντας τη ροή επάνω στη µάζα του λυόφιλου. 2) Περιστρέψατε το φιαλίδιο ελαφρά για να υποβοηθήσετε την ανασύσταση. ΜΗΝ ΑΝΑΚΙΝΕΙΤΕ! Η εµφάνιση ελαφρού αφρισµού κατά την ανασύσταση δεν είναι ασυνήθης. Αφήστε το φιαλίδιο να παραµείνει σε ηρεµία για 5 περίπου λεπτά. Το ανασυσταθέν Herceptin που προκύπτει είναι ένα άχρωµο έως ελαφρώς κίτρινο διαφανές διάλυµα και θα πρέπει να είναι πρακτικώς ελεύθερο ορατών σωµατιδίων. Υπολογίστε τον όγκο του διαλύµατος που απαιτείται µε βάση τη δόση εφόδου των 4 mg τραστουζουµάµπη/kg σωµατικού βάρους ή την επακόλουθη εβδοµαδιαία δόση των 2 mg τραστουζουµάµπη/kg σωµατικού βάρους: Όγκος (ml) = Σωµατικό βάρος (kg) x δόση (4 mg/kg εφόδου ή 2 mg/kg συντήρησης) 21 (mg/ml, συγκέντρωση του ανασυσταθέντος διαλύµατος) Η κατάλληλη ποσότητα του διαλύµατος θα πρέπει να αναρροφηθεί από το φιαλίδιο και να προστεθεί στο σάκο έγχυσης που περιέχει 250 ml διαλύµατος χλωριούχου νατρίου 0,9 %. Να µη χρησιµοποιείται µε διαλύµατα που περιέχουν γλυκόζη (βλέπε 6.2). Με σκοπό την ανάµιξη του διαλύµατος και την αποφυγή αφρισµού, ο σάκος θα πρέπει να αναστραφεί απαλά. Τα διαλύµατα παρεντερικής χρήσης θα πρέπει να ελέγχονται οπτικώς για σωµατίδια και αλλοίωση του χρώµατος πριν τη χορήγηση. Μόλις 16

17 παρασκευαστεί το διάλυµα έγχυσης θα πρέπει να χορηγηθεί αµέσως. Αν διαλυθεί κάτω από άσηπτες συνθήκες µπορεί να αποθηκευτεί για 24 ώρες (µη φυλάσσετε πάνω από 30 o C). εν παρατηρήθηκαν ασυµβατότητες µεταξύ του Herceptin και των σάκων πολυβινυλοχλωριδίου ή πολυαιθυλενίου. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/00/145/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 28 Αυγούστου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 17

18 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 18

19 Α. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση του παρασκευαστή της βιολογικώς δραστικής ουσίας Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald Penzberg Γερµανία Όνοµα και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D Grenzach-Wyhlen Γερµανία Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, σηµείο 4.2. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για το σχέδιο εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. Ο ΚΑΚ θα συνεχίσει να υποβάλει εκθέσεις περιοδικής παρακολούθησης ασφάλειας (ΕΠΠΑ) σε ετήσια βάση. 19

20 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 20

21 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 21

22 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Κουτί 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Herceptin 150 mg κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση Trastuzumab 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Το φιαλίδιο περιέχει 150 mg trastuzumab. Μετά την ανασύσταση, 1 ml πυκνού διαλύµατος περιέχει 21 mg trastuzumab 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ υδροχλωρική L-ιστιδίνη, L-ιστιδίνη, πολυσορβικό 20, διυδρική α,α-τρεαλόζη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 1 φιαλίδιο 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση µετά από ανασύσταση και αραίωση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης για το χειρισµό και οδηγίες 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο 22

23 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/00/145/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 23

24 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ Ετικέτα φιαλιδίου 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Herceptin 150 mg κόνις για έγχυση Trastuzumab Για ενδοφλέβια χρήση 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 24

25 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 25

26 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να χρησιµοποιείτε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τι είναι το Herceptin και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού χρησιµοποιήσετε το Herceptin 3. Πώς να χρησιµοποιήσετε το Herceptin 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του Herceptin 6. Λοιπές πληροφορίες Herceptin 150 mg Κόνις για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση trastuzumab - Η δραστική ουσία του Herceptin είναι η τραστουζουµάµπη. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 150 mg τραστουζουµάµπη. - Τα άλλα συστατικά είναι υδροχλωρική L-ιστιδίνη, L-ιστιδίνη, διυδρική α,α-τρεαλόζη, πολυσορβικό 20. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας: Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire, AL7 3AY Ηνωµένο Βασίλειο Παρασκευαστής: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str Grenzach-Wyhlen Γερµανία 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ HERCEPTIN ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Κάθε συσκευασία Herceptin περιέχει ένα φιαλίδιο. Το φιαλίδιο αυτό περιέχει µια λευκή έως ανοικτή κίτρινη λυόφιλη («ξηραµένη µέσω ψύξης, freeze-dried») κόνι για πυκνό διάλυµα για παρασκευή διαλύµατος προς έγχυση. Η λυόφιλη κόνις θα πρέπει να υποβάλλεται σε ανασύσταση και αραίωση πριν από τη χρήση. Το Herceptin περιέχει τη δραστική ουσία τραστουζουµάµπη, η οποία είναι ένα εξανθρωποποιηµένο µονοκλωνικό αντίσωµα. Αυτό είναι παρόµοιο µε τα αντισώµατα που παράγονται φυσιολογικά από τον οργανισµό, τα οποία τον προστατεύουν έναντι των λοιµώξεων από ιούς και βακτηρίδια. Τα µονοκλωνικά αντισώµατα είναι πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν ειδικά και δεσµεύονται µε άλλες µοναδικές πρωτεΐνες του οργανισµού που ονοµάζονται αντιγόνα. Η τραστουζουµάµπη δεσµεύεται εκλεκτικά µε ένα αντιγόνο που ονοµάζεται ανθρώπινος επιδερµικός αυξητικός παράγοντας (HER2). 26

27 Το HER2 βρίσκεται σε µεγάλες ποσότητες στην επιφάνεια ορισµένων καρκινικών κυττάρων, απ όπου διεγείρει την ανάπτυξή τους. Όταν το Herceptin δεσµεύεται µε το HER2, σταµατά την ανάπτυξη αυτών των κυττάρων. Το Herceptin συνταγογραφείται από τους γιατρούς για τη θεραπεία ασθενών µε µεταστατικό καρκίνο µαστού (δηλ. καρκίνος µαστού που έχει εξαπλωθεί πέραν του αρχικού όγκου) οι οποίοι έχουν όγκους που παράγουν µεγάλες ποσότητες HER2. Χρησιµοποιείται µόνο του σε καταστάσεις όπου άλλες θεραπείες έχουν αποδειχθεί ανεπιτυχείς. Χρησιµοποιείται επίσης σε συνδυασµό µε τους χηµειοθεραπευτικούς παράγοντες πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη, ως πρώτη θεραπεία για το µεταστατικό καρκίνο µαστού. Εάν λαµβάνετε το Herceptin µε πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη, θα πρέπει επίσης να διαβάσετε τα φύλλα οδηγιών χρήσης για τα προϊόντα αυτά. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ HERCEPTIN Μην χρησιµοποιήσετε το Herceptin: - Σε περίπτωση αλλεργίας στην τραστουζουµάµπη, στις πρωτεΐνες από µυ (ποντικό), ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό. - Σε περίπτωση που αντιµετωπίζετε σοβαρά αναπνευστικά προβλήµατα κατά την ηρεµία που οφείλονται στον καρκίνο ή σε περίπτωση που χρειάζεστε θεραπεία µε οξυγόνο. Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Herceptin: - Εάν εσείς είχατε καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσο ή υψηλή αρτηριακή πίεση. Ο λόγος είναι ότι το Herceptin µπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανεπάρκεια. - Εάν εσείς υποβληθήκατε στο παρελθόν σε χηµειοθεραπεία µε ένα φάρµακο που ονοµάζεται δοξορουβικίνη (doxorubicin) ή µε ένα φάρµακο που σχετίζεται µε τη δοξορουβικίνη (ο γιατρός σας µπορεί να σας συµβουλέψει σχετικά). Τα φάρµακα αυτά µπορούν να βλάψουν τον καρδιακό µυ και να αυξήσουν τον κίνδυνο καρδιακών προβληµάτων µε το Herceptin. - Εάν εσείς έχετε δύσπνοια. Το Herceptin µπορεί να προκαλέσει αναπνευστικές δυσκολίες, ιδιαίτερα όταν χορηγείται για πρώτη φορά. Αυτό µπορεί να είναι σοβαρότερο εάν έχετε ήδη δύσπνοια. Πέρα από τις αναπνευστικές δυσκολίες, το Herceptin µπορεί να προκαλέσει πυρετό, ρίγη, γριππώδη συµπτώµατα, πρήξιµο του προσώπου και των χειλιών, εξάνθηµα, σφύριγµα κατά την αναπνοή, διαταραχές του καρδιακού ρυθµού και µεταβολές της αρτηριακής πίεσης. Τα φαινόµενα αυτά εµφανίζονται κυρίως µε την πρώτη έγχυση και κατά τη διάρκεια των λίγων πρώτων ωρών µετά την έναρξη της έγχυσης. Σε ορισµένες περιπτώσεις, τα συµπτώµατα ξεκινούν µετά από περισσότερες από έξι ώρες από την έναρξη της έγχυσης. Μερικές φορές τα συµπτώµατα µπορεί να βελτιωθούν και αργότερα να επιδεινωθούν. Αν σας συµβεί οποιοδήποτε από τα δύο, επικοινωνήστε αµέσως µε το γιατρό σας. Συνεπώς, θα παρακολουθείστε από επαγγελµατία του τοµέα υγειονοµικής περίθαλψης, κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για έξι τουλάχιστον ώρες µετά την έναρξη της πρώτης έγχυσης και για δυο ώρες µετά την έναρξη των άλλων εγχύσεων. Εάν αναπτύξετε κάποια αντίδραση, θα επιβραδύνουν ή θα διακόψουν την έγχυση και µπορεί να σας χορηγήσουν θεραπεία για την αντιµετώπιση των παρενεργειών. Πολύ σπάνια, οι ασθενείς µε σοβαρές αναπνευστικές δυσκολίες πριν από την αγωγή, πέθαναν όταν τους χορηγήθηκε Herceptin. Ο γιατρός σας θα παρακολουθεί στενά τη θεραπεία σας µε Herceptin. Η θεραπεία µε Herceptin µπορεί να επηρεάσει την καρδιά. Για το λόγο αυτό, η καρδιακή σας λειτουργία θα ελέγχεται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Herceptin. Εάν αναπτύξετε οποιαδήποτε σηµεία καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. ανεπαρκή ώθηση του αίµατος από την καρδιά), µπορεί να χρειαστεί να σταµατήσετε το Herceptin. Μπορεί να χρειαστούν έως και 6 µήνες για να αποµακρυνθεί το Herceptin από τον οργανισµό σας. Για το λόγο αυτό, εάν στους 6 µήνες µετά το τέλος της θεραπείας αρχίσετε να παίρνετε οποιοδήποτε νέο φάρµακο, θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας για το ότι παίρνατε Herceptin. 27