ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο µίας δόσης 0,8 ml περιέχει 40 mg adalimumab. Το adalimumab είναι ένα ανθρώπινο ανασυνδυασµένο µονοκλωνικό αντίσωµα εκφρασµένο σε κύτταρα Ωοθηκών Κινέζικων Ηamster. Για τα έκδοχα, βλέπε κεφάλαιο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιµο διάλυµα 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ρευµατοειδής αρθρίτιδα To Ηumira σε συνδυασµό µε τη µεθοτρεξάτη, ενδείκνυται για: τη θεραπεία της µέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευµατοειδούς αρθρίτιδας των ενηλίκων ασθενών όταν η ανταπόκριση σε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα συµπεριλαµβανοµένης και της µεθοτρεξάτης έχει αποδειχθεί ανεπαρκής. τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργού και εξελισσόµενης ρευµατοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουµένως χορηγηθεί µεθοτρεξάτη. Το Humira µπορεί να χορηγείται ως µονοθεραπεία στην περίπτωση δυσανεξίας σε µεθοτρεξάτη ή όταν η συνέχιση της θεραπείας µε µεθοτρεξάτη κρίνεται ακατάλληλη. Το Ηumira έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την εξέλιξη της αρθρικής δοµικής βλάβης, όπως µετριέται ακτινολογικά και ότι βελτιώνει τη λειτουργική ικανότητα όταν χορηγείται σε συνδυασµό µε µεθοτρεξάτη. Ψωριασική αρθρίτιδα Το Ηumira ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού και εξελισσόµενης ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς όταν η ανταπόκριση σε προηγούµενη θεραπεία µε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα έχει αποδειχθεί ανεπαρκής οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε το Humira θα πρέπει να αρχίσει και να παρακολουθείται από ειδικευµένους ιατρούς µε εµπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας ή ψωριασικής αρθρίτιδας. Στους ασθενείς που λαµβάνουν Humira θα πρέπει να δίνεται η ειδική ενηµερωτική κάρτα. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική έγχυσης, οι ασθενείς µπορούν να κάνουν µόνοι τους την ένεση Humira εάν ο ιατρός τους το κρίνει εφικτό και κάτω από ιατρική παρακολούθηση, εάν κρίνεται αναγκαίο. 2

3 Ενήλικες Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δοσολογία του Humira στους ενήλικες ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ως µία δόση χορηγούµενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Η µεθοτρεξάτη θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Ηumira. Τα γλυκοκορτικοειδή, τα σαλικυλικά, τα µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα, ή τα αναλγητικά µπορούν να συνεχισθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε το Humira. Για το συνδυασµό µε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα εκτός της µεθοτρεξάτης βλέπε κεφάλαια 4.4 και 5.1. Στη µονοθεραπεία, µερικοί ασθενείς που παρουσιάζουν µειωµένη ανταπόκριση µπορεί να ωφεληθούν από µια αυξηµένη δόση της τάξεως των 40 mg adalimumab κάθε εβδοµάδα. Σύµφωνα µε τα διαθέσιµα στοιχεία η κλινική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε διάστηµα θεραπείας 12 εβδοµάδων. Η συνέχιση της θεραπείας στους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στο διάστηµα αυτό θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Ψωριασική αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δόση Ηumira για ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ως µία δόση, χορηγούµενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Ηλικιωµένοι ασθενείς ε χρειάζεται προσαρµογή της δόσης. Παιδιά και έφηβοι Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. Γι αυτόν το λόγο, η χρήση του Humira δε συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών έως ότου περισσότερα δεδοµένα καταστούν διαθέσιµα. Μειωµένη νεφρική και/ή ηπατική λειτουργία Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. εν µπορούν γα γίνουν υποδείξεις για τη δοσολογία. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ενεργός φυµατίωση ή άλλες σοβαρές λοιµώξεις όπως σήψη και ευκαιριακές λοιµώξεις (βλέπε κεφάλαιο 4.4). Μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΗΥΑ class III/IV) (βλέπε κεφάλαιο 4.4). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Λοιµώξεις Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένης της φυµατίωσης, πριν, κατά τη διάρκεια και µετά τη θεραπεία µε Humira. Επειδή η απέκκριση του adalimumab µπορεί να διαρκέσει µέχρι και πέντε µήνες, η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχιστεί στη διάρκεια αυτής της περιόδου. 3

4 Η θεραπεία µε το Humira δε θα πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς µε ενεργείς λοιµώξεις συµπεριλαµβανοµένων των χρόνιων ή τοπικών λοιµώξεων, µέχρις ότου οι λοιµώξεις τεθούν υπό έλεγχο. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν µια νέα λοίµωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία µε Humira θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά. Η χορήγηση του Humira θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εµφανίσει µια νέα σοβαρή λοίµωξη, µέχρις ότου η λοίµωξη τεθεί υπό έλεγχο. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν πρόκειται να χορηγήσουν το Humira σε ασθενείς µε ένα ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίµωξης ή µε προϋπάρχουσες καταστάσεις που ενδέχεται να προδιαθέτουν τους ασθενείς για λοιµώξεις. Σοβαρές λοιµώξεις, σήψη, φυµατίωση και άλλες ευκαιριακές λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένων περιπτώσεων θανάτου, έχουν αναφερθεί µε τη χρήση του Humira. Πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Humira, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν τόσο για ενεργό όσο και ανενεργό (λανθάνουσα) φυµατίωση. Η αξιολόγηση αυτή θα πρέπει να περιλαµβάνει ένα λεπτοµερές ιατρικό ιστορικό για ατοµικό ιστορικό φυµατίωσης ή πιθανή προηγούµενη επαφή µε ασθενείς µε ενεργό φυµατίωση και προηγούµενη και/ή τρέχουσα ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Οι κατάλληλοι έλεγχοι, π.χ. δερµατική δοκιµασία φυµατίωσης και ακτινογραφία θώρακος θα πρέπει να διενεργηθούν σε όλους τους ασθενείς (οι τοπικές οδηγίες µπορεί να εφαρµοσθούν). Συνιστάται, να καταγράφονται οι έλεγχοι αυτοί, στην ειδική ενηµερωτική κάρτα. Όσοι συνταγογραφούν θα πρέπει να λαµβάνουν υπόψιν τους τον κίνδυνο ψευδώς αρνητικού αποτελέσµατος της δερµατικής δοκιµασίας φυµατίωσης, ειδικά στους σοβαρά νοσούντες ή στους ανοσοκατασταλµένους ασθενείς. Σε περίπτωση διάγνωσης ενεργούς φυµατίωσης δε θα πρέπει να αρχίσει η θεραπεία µε Humira (βλέπε κεφάλαιο 4.3). Εάν διαγνωσθεί λανθάνουσα φυµατίωση, θα πρέπει, πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Humira, να ξεκινήσει µια κατάλληλη αντιφυµατική προφύλαξη, σύµφωνα µε τις τοπικές οδηγίες. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η σχέση οφέλους/κινδύνου της θεραπείας µε Humira. Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να καταφύγουν σε ιατρική συµβουλή εάν προκύψουν ενδείξεις/συµπτώµατα (π.χ. επίµονος βήχας, φυσική αδυναµία/απώλεια βάρους, χαµηλός πυρετός) που µπορεί να υποδηλώνουν λοίµωξη από φυµατίωση κατά τη διάρκεια ή µετά τη θεραπεία µε Humira. Νευρολογικά περιστατικά Οι TNF ανταγωνιστές, συµπεριλαµβανοµένου του Humira, έχουν συσχετισθεί σε σπάνιες περιπτώσεις µε την εµφάνιση ή την επιδείνωση κλινικών συµπτωµάτων και/ή ακτινολογικών εκδηλώσεων αποµυελινωτικής νόσου. Απαιτείται προσοχή από όσους συνταγογραφούν όταν πρόκειται να χορηγήσουν το Humira σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα ή µε πρόσφατη εκδήλωση αποµυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Αλλεργικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών δεν αναφέρθηκαν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις µε την υποδόρια χορήγηση του Humira. Μη σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σχετιζόµενες µε το Humira ήταν σπάνιες κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών. Μετά την κυκλοφορία, πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις συµπεριλαµβανοµένης και της αναφυλαξίας µετά τη χορήγηση Humira. Εάν προκύψει αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση του Humira θα πρέπει να διακοπεί αµέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία. Το κάλυµµα της βελόνας της σύριγγας περιέχει φυσικό ελαστικό (latex). Αυτό είναι πιθανό να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σε ασθενείς ευαίσθητους στο latex. Ανοσοκαταστολή 4

5 Σε µια µελέτη 64 ασθενών µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε το Humira, δεν παρατηρήθηκε καταστολή της υπερευαισθησίας επιβραδυνόµενου τύπου, µείωση των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης ή αλλαγή στον αριθµό των ενεργοποιητικών Τ- και Β- κυττάρων και ΝΚ κυττάρων, των µονοκυττάρων/µακροφάγων και των ουδετερόφιλων. Kακοήθειες και λεµφοϋπερπλαστικές διαταραχές Στις ελεγχόµενες οµάδες κλινικών µελετών µε ΤΝF-ανταγωνιστές, περισσότερες περιπτώσεις λεµφώµατος έχουν παρατηρηθεί µεταξύ ασθενών που λαµβάνουν ΤΝF-ανταγωνιστές συγκριτικά µε τους µάρτυρες. Παρόλα αυτά, η συχνότητα εµφάνισης ήταν σπάνια και η περίοδος αξιολόγησης των ασθενών που έλαβαν placebo ήταν µικρότερη από αυτή των ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε TNFανταγωνιστή. Επιπλέον, υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος ανάπτυξης λεµφώµατος σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα πάσχοντες από χρόνια, υψηλής ενεργότητας, φλεγµονώδη νόσο, το οποίο περιπλέκει την αξιολόγηση του κινδύνου. Με την παρούσα γνώση, δεν µπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης λεµφώµατος ή άλλων κακοηθειών σε ασθενείς που τους χορηγείται θεραπεία µε TNF-ανταγωνιστή. εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες που περιέλαβαν ασθενείς µε ιστορικό κακοήθειας ή µε ασθενείς που συνεχίζουν τη θεραπεία παρά την ανάπτυξη κακοήθειας κατά τη διάρκεια της λήψης Ηumira. Για αυτό απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση Humira σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε κεφάλαιο 4.8). Aιµατολογικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις πανκυτταροπενίας συµπεριλαµβανοµένης και της απλαστικής αναιµίας κατά τη χορήγηση ανταγωνιστών ΤΝF. Ανεπιθύµητες ενέργειες του αιµατολογικού συστήµατος, συµπεριλαµβανοµένης και της ιατρικά σηµαντικής κυτταροπενίας (π.χ. θροµβοπενία, λευκοπενία) έχουν σπανίως αναφερθεί µε το Ηumira. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να αναζητήσουν άµεση ιατρική υποστήριξη εάν εµφανίσουν σηµεία και συµπτώµατα ύποπτα για δυσκρασία του αίµατος (π.χ. επιµένων πυρετός, µώλωπες, αιµορραγία, ωχρότητα) ενώ τους έχει χορηγηθεί Humira. ιακοπή της θεραπείας µε Humira θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς µε επιβεβαιωµένα σηµαντικές αιµατολογικές ανωµαλίες. Εµβόλια Εξήντα ένας ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα υπεβλήθησαν σε εµβολιασµό πνευµονιόκοκκου σε συνδυασµό µε υποκείµενη θεραπεία µε Humira και µεθοτρεξάτη. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Humira είχαν την ικανότητα να παρουσιάσουν αποτελεσµατική ανοσοποιητική απόκριση από Β-λεµφοκύτταρα στον εµβολιασµό µε πνευµονοκοκκικό πολυσακχαρίδιο. Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα, η παράλληλη χορήγηση ζωντανών εµβολίων και Humira δε συνιστάται. Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Σε µία κλινική µελέτη µε έναν άλλο ανταγωνιστή του TNF, παρατηρήθηκε επιδείνωση της συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και αύξηση της θνησιµότητας λόγω συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επιδείνωσης συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν Ηumira. Το Humira θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ήπια καρδιακή ανεπάρκεια (NHYA class I/II). To Humira αντενδείκνυται στη µέτρια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαιο 4.3). Η θεραπεία µε το Humira θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα συµπτώµατα ή εµφανίζουν επιδείνωση συµπτωµάτων συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτοάνοσες διεργασίες 5

6 Η θεραπεία µε Humira ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσµα το σχηµατισµό αυτοάνοσων αντισωµάτων. Η επίδραση της µακροχρόνιας θεραπείας µε Humira στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσηµάτων είναι άγνωστη. Ταυτόχρονη χορήγηση TNF-ανταγωνιστές και anakinra Σοβαρές λοιµώξεις παρατηρήθηκαν σε κλινικές µελέτες µε ταυτόχρονη χορήγηση anakinra και άλλου ΤΝF-ανταγωνιστή του etanercept, χωρίς κανένα επιπρόσθετο κλινικό όφελος συγκρινόµενη µε τη χορήγηση του etanercept ως µονοθεραπεία. Εξαιτίας της φύσης των ανεπιθυµήτων ενεργειών που παρατηρήθηκαν µε το συνδυασµό etanercept και anakinra, είναι πιθανό να προκύψουν όµοιες τοξικές επιδράσεις µε το συνδυασµό anakinra και άλλου TNF-ανταγωνιστή. Ως εκ τούτου, ο συνδυασµός του adalimumab µε anakinra δε συνιστάται. Χειρουργικές επεµβάσεις Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία για την ασφάλεια στις χειρουργικές επεµβάσεις ασθενών που λαµβάνουν Humira. Ο µεγάλος χρόνος ηµίσειας ζωής του adalimumab θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν προγραµµατίζεται µια χειρουργική επέµβαση. Ο ασθενής o oποίος πρέπει να υποβληθεί σε επέµβαση ενώ είναι υπό θεραπεία µε Humira θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για λοιµώξεις και να λαµβάνονται τα ανάλογα µέτρα. Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία για την ασφάλεια σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική επέµβαση ενώ λαµβάνουν Humira. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Το Humira έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα που λαµβάνουν Humira σαν µονοθεραπεία και σε ασθενείς που ταυτόχρονα λαµβάνουν και µεθοτρεξάτη. Ο σχηµατισµός αντισωµάτων ήταν χαµηλός (<1%) όταν το Humira δόθηκε σε συνδυασµό µε µεθοτρεξάτη σε σύγκριση µε τη χρήση του ως µονοθεραπεία. Η χορήγηση του Humira χωρίς µεθοτρεξάτη οδήγησε σε αυξηµένο σχηµατισµό αντισωµάτων και αύξηση της κάθαρσης του adalimumab (βλέπε κεφάλαιο 5.1). εν υπάρχει εµπειρία για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια σε ασθενείς που τους είχαν χορηγηθεί στο παρελθόν άλλοι ανταγωνιστές ΤΝF. 4.6 Κύηση και γαλουχία εν υπάρχει εµπειρία για τη χρήση του adalimumab σε έγκυες γυναίκες. Σε µια µελέτη τοξικότητας στην ανάπτυξη που διεξήχθη σε πιθήκους, δεν υπήρξαν ενδείξεις µητρικής τοξικότητας, εµβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. εν είναι διαθέσιµα προκλινικά δεδοµένα για τη νεογνική τοξικότητα ούτε και για τις επιδράσεις του adalimumab επί της γονιµότητας (βλέπε κεφάλαιο 5.3). Λόγω της αναστολής του TNFα, το adalimumab χορηγούµενο κατά τη διάρκεια της κύησης ενδέχεται να επηρεάσει τις φυσιολογικές άνοσες αποκρίσεις του νεογέννητου. Η χορήγηση του adalimumab δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης. Στις γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιµοποιούν κατάλληλη αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυµοσύνης την οποία να συνεχίζουν για τουλάχιστον πέντε µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. 6

7 Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας εν είναι γνωστό εάν το adalimumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή απορροφάται συστηµατικά µετά από κατάποση. Ως εκ τούτου επειδή οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, οι γυναίκες δε θα πρέπει να θηλάζουν για τουλάχιστον πέντε µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Κλινικές µελέτες Το Humira µελετήθηκε σε 3441 ασθενείς κατά τη διάρκεια ελεγχόµενων και ανοιχτών µελετών. Αυτές οι µελέτες περιελάµβαναν τόσο ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα όσο και µε µακροχρόνια νόσο καθώς και ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα. Τα δεδοµένα του Πίνακα 1 βασίζονται στις ελεγχόµενες µελέτες Ι-VII (που περιγράφονται στην παράγραφο 5.1) και οι οποίες περιλαµβάνουν 2124 ασθενείς που λαµβάνουν Humira και 1158 ασθενείς που λαµβάνουν εικονικό ή δραστικό φάρµακο κατά τη διάρκεια της περιόδου ελέγχου. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της διπλής-τυφλής, ελεγχόµενης φάσης των Μελετών Ι-ΙVΙΙ ήταν 5,5 % για τους ασθενείς που έλαβαν το Humira και 3,5 % για τους µάρτυρες ασθενείς. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που τουλάχιστον συσχετίζονται πιθανώς µε το adalimumab για τις Μελέτες Ι-VII, τόσο κλινικά όσο και εργαστηριακά, παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος και συχνότητας (πολύ συχνές 1/10, συχνές > 1/100 < 1/10, όχι συχνές > 1/1000 1/100) στον Πίνακα 1 που ακολουθεί. 7

8 Πίνακας 1 Ανεπιθύµητες Ενέργειες στις Κλινικές Μελέτες Κατηγορία οργάνου συστήµατος Μολύνσεις και λοιµώξεις Συχνότητα Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Ανεπιθύµητες ενέργειες λοίµωξη ανώτερου αναπνευστικού λοίµωξη κατώτερου αναπνευστικού (συµπεριλαµβανοµένων πνευµονίας, βρογχίτιδας), ουρολοίµωξη, ερπητική ιογενής λοίµωξη (συµπεριλαµβανοµένου έρπητα απλού και ζωστήρα), γρίππη, επιπολής µυκητιασικές λοιµώξεις (συµπεριλαµβανοµένων δέρµατος, ονύχων και ποδών) σηψαιµία, σηπτική αρθρίτιδα, λοίµωξη τραύµατος, απόστηµα, δερµατική λοίµωξη (συµπεριλαµβανοµένης κυτταρίτιδας και µολυσµατικού κηρίου), λοιµώξεις του θύλακα της τρίχας (συµπεριλαµβανοµένου δοθιήνα και ψευδάνθρακα), παρονυχία, εξάνθηµα φλυκταινώδες, οδοντική και περιοδοντική λοίµωξη, λοµώξεις του ωτός, γαστρεντερίτιδα, καντιτίαση του στοµατοφάρυγγα, µυκητιασική κολπική λοίµωξη, ιογενείς και άλλες λοιµώξεις Νεοπλάσµατα καλοήθη και κακοήθη (περιλαµβάνονται κύστεις και πολύποδες) ιαταραχές του αίµατος και του λεµφικού συστήµατος ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές θήλωµα του δέρµατος λεµφοπενία, αναιµία λευκοπενία, λευκοκυττάρωση, λεµφαδενοπάθεια, ουδετεροπενία, θροµβοπενία υπερευαισθησία, ρευµατικό οζίδιο, εποχική αλλεργία ιαταραχές του µεταβολισµού και της διατροφής Όχι συχνές υπερχοληστερολαιµία, υπερουριχαιµία, ανορεξία, µειωµένη όρεξη Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές κατάθλιψη, άγχος (συµπεριλαµβανοµένης και της νευρικότητας και διέγερσης), αϋπνία, συγχυτική κατάσταση ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές Όχι συχνές κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησίες δυσγευσία, ηµικρανία, υπνηλία, συγκοπή, τρόµος, νευραλγία, νευροπάθεια 8

9 ιαταραχές των οφθαλµών Όχι συχνές οπτική διαταραχή, επιπεφυκίτιδα, φλεγµονή του οφθαλµού (συµπεριλαµβανοµένου του οιδήµατος, άλγους, ερυθρότητας), οίδηµα βλεφάρου, γλαύκωµα, βλεφαρίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης και της εφελκίδας χείλους του βλεφάρου), ξηροφθαλµία ιαταραχές των ώτων και Όχι συχνές ίλιγγος, ωταλγία ή συµφόρηση ωτός, εµβοές του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές αίσθηµα παλµών, ταχυκαρδία Αγγειακές διαταραχές Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Γαστρεντερικές διαταραχές ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές των συνδετικών ιστών και των οστών ιαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήµατος Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές υπέρταση έξαψη, αιµάτωµα βήχας, ρινοφαρυγγικό άλγος, ρινική συµφόρηση δύσπνοια, άσθµα, βράγχος φωνής, τρίζοντες ρόγχοι πνεύµονα, έλκος ρινός, συµφόρηση ανώτερης αναπνευστικής οδού ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, εξέλκωση του στόµατος έµετος, τυµπανισµός κοιλίας, δυσκοιλιότητα, γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, γαστρίτιδα, κολίτιδα, αιµορροϊδική αιµορραγία, αιµορροΐδες, φλύκταινες του στόµατος, οδονταλγία, ξηροστοµία, ουλίτιδα, εξέλκωση της γλώσσας, δυσφαγία, στοµατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της αφθώδους στοµατίτιδας) εξάνθηµα, κνησµός, εξάνθηµα ερυθηµατώδες, εξάνθηµα κνησµώδες, απώλεια µαλλιών εξάνθηµα κηλιδώδες ή βλατιδώδες, ξηροδερµία, έκζεµα, δερµατίτιδα, υπεριδρωσία, ψωρίαση, βλάβη δέρµατος, κνίδωση, εκχύµωση και αυξηµένοι µώλωπες, πορφύρα, ακµή, δερµατικό έλκος, αγγειοοίδηµα, εξάνθηµα, τοπική δερµατική αντίδραση, διαταραχή ονύχων, νυχτερινοί ιδρώτες, αντιδράσεις φωτοευαισθησίας αρθρίτιδα ρευµατοειδής αρθρίτιδα, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, µυαλγία, οσφυαλγία, µυϊκές κράµπες, διόγκωση άρθρωσης, ψωριασική αρθροπάθεια, υµενίτιδα, θυλακίτιδα, άλγος λαγόνος, τενοντίτιδα αιµατουρία, δυσουρία, νυκτουρία, πολυουρία, άλγος νεφρού 9

10 Αναπαραγωγικό σύστηµα και διαταραχές των µαστών Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Έρευνες Τραυµατισµός και δηλητηρίαση Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Όχι συχνές Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές µηνορραγία αντίδραση της θέσης ένεσης (συµπεριλαµβανοµένου του άλγους, διόγκωσης, ερυθρότητας ή κνησµού) κόπωση (συµπεριλαµβανοµένης της εξασθένισης και αισθήµατος κακουχίας), γριππώδης συνδροµή πυρεξία, ρίγη, θωρακικό άλγος, οίδηµα, καθυστερηµένη επούλωση, άλγος αυξηµένα ηπατικά ένζυµα (συµπεριλαµβανοµένης της αµινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αµινοτρανσφεράσης) τριγλυκερίδια αίµατος αυξηµένα, χρόνος ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης παρατεταµένος, αλκαλική φωσφατάση αίµατος αυξηµένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίµατος αυξηµένη, κάλιο αίµατος µειωµένο, γαλακτική αφυδρογονάση αίµατος αυξηµένη, αριθµός ουδετερόφιλων µειωµένος, σωµατικό βάρος µειωµένο, σωµατικό βάρος αυξηµένο, ουρία αίµατος αυξηµένη, κρεατινίνη αίµατος αυξηµένη, πρωτεΐνη ούρων, αντισώµατα κατά DNA θετικά, αντιπυρηνικά αντισώµατα θετικά, µη χαρακτηριζόµενη εξέταση για αντίσωµα θετική. θλάση Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, το 17% των ασθενών που έλαβαν Humira παρουσίασαν αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ερύθηµα και/ή κνησµός, αιµορραγία, πόνος ή οίδηµα), συγκριτικά µε το 11% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ή φάρµακο µάρτυρα. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης γενικά δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρµακευτικού προϊόντος. Λοιµώξεις Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, το ποσοστό λοίµωξης ήταν 1,52 ανά έτος ασθενή στους ασθενείς που έλαβαν Humira και 1,42 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο και φάρµακο µάρτυρα. Οι λοιµώξεις περιελάµβαναν κυρίως λοιµώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, βρογχίτιδα και ουρολοίµωξη. Οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία µε Humira αφού υποχώρησε η λοίµωξη. Η εµφάνιση σοβαρών λοιµώξεων ήταν 0,03 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν Humira και 0,02 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο και φάρµακο µάρτυρα. Σε ελεγχόµενες και ανοιχτές µελέτες µε Humira, έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιµώξεις (συµπεριλαµβανοµένων και θανατηφόρων λοιµώξεων, οι οποίες εµφανίστηκαν σπάνια), οι οποίες περιλαµβάνουν αναφορές φυµατίωσης (περιλαµβάνεται και κεγχροειδής και εξωπνευµονική) και διηθητικές ευκαιριακές λοιµώξεις (π.χ. ιστοπλάσµωση, πνευµονία από pneumocystis carinii, ασπεργίλλωση και νοκαρδίωση). Στις περισσότερες περιπτώσεις η φυµατίωση εµφανίστηκε µέσα στους πρώτους οκτώ µήνες µετά την έναρξη της θεραπείας και είναι πιθανό να συνδέεται µε υποτροπή λανθάνουσας νόσου. Κακοήθειες και λεµφοϋπερπλαστικές διαταραχές 10

11 Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, 29 κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 2124 ασθενείς που έλαβαν Humira σε 1689 ασθενείς-έτη έκθεσης (17,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη) και 6 κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 1158 ασθενείς που έλαβαν φάρµακο µάρτυρα σε 828 ασθενείς-έτη έκθεσης (7,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη). Στα παραπάνω περιλαµβάνονται 2 λεµφώµατα στους ασθενείς που έλαβαν Humira (1,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη) και 1 λέµφωµα στους ασθενείς µάρτυρες (1,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη). Όταν συνδυαστούν ελεγχόµενες µελέτες Ι-V ρευµατοειδούς αρθρίτιδας και οι συνεχιζόµενες ανοιχτές µελέτες επέκτασης, µε µέση έκθεση περίπου 3 χρόνια σε 3201 ασθενείς και περισσότερα από 8500 ασθενείς-έτη θεραπείας, το εµφανιζόµενο ποσοστό λεµφωµάτων είναι περίπου 1,5 ανά 1000 ασθενείςέτη. Το παρατηρούµενο ποσοστό µη µελανωµατικών καρκίνων του δέρµατος είναι περίπου 7 ανά 1000 ασθενείς-έτη.. Σύµφωνα µε την εµπειρία µετά την κυκλοφορία από τον Ιανουάριο 2003 κυρίως σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα το ποσοστό των συνολικών κακοηθειών και λεµφωµάτων που αναφέρθηκαν είναι περίπου 2 και 0,3 ανά 1000 ασθενείς-έτη, αντιστοίχως (βλ. κεφάλαιο 4.4). Αυτοαντισώµατα είγµατα ορού των ασθενών ελέγχθηκαν για αυτοαντισώµατα σε πολλαπλές χρονικές στιγµές στις Μελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας Ι-V. Στις κατάλληλες και καλώς ελεγχόµενες µελέτες, το 11,9 % των ασθενών που έλαβαν Humira και το 8,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο καθώς και φάρµακο µάρτυρα µε αρνητικούς τίτλους αντιπυρηνικών αντισωµάτων πριν από την έναρξη της θεραπείας παρουσίασαν θετικούς τίτλους κατά την εβδοµάδα 24. ύο από τους 3441 ασθενείς που έλαβαν Humira σε όλες τις µελέτες ρευµατοειδούς και ψωριασικής αρθρίτιδας ανέπτυξε κλινικά σηµεία ενδεικτικά νέου συνδρόµου τύπου συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου. Ο ασθενής παρουσίασε βελτίωση µετά τη διακοπή της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε νεφρίτιδα του λύκου ή συµπτώµατα από το κεντρικό νευρικό σύστηµα. Αύξηση των ηπατικών ενζύµων Κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας: στις ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας (Μελέτες I-IV), οι αυξήσεις της ALT ήταν παρόµοιες σε ασθενείς που ελάµβαναν adalimumab ή εικονικό φάρµακο. Σε ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα (διάρκεια ασθένειας λιγότερο από 3 έτη) (Μελέτη V), oι αυξήσεις της ALT ήταν πιο συνήθεις στη συνδυασµένη θεραπεία (Humira/methotrexate) συγκρινόµενες µε τη µονοθεραπεία µεθοτρεξάτης ή τη µονοθεραπεία Humira. Κλινικές µελέτες ψωριασικής αρθρίτιδας: αυξήσεις της ALT ήταν πιο συνήθεις σε ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα (Μελέτες VI-VII) συγκρινόµενες µε ασθενείς σε κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Σε όλες τις µελέτες (I-VII), οι ασθενείς µε αυξηµένη ALT ήταν ασυµπτωµατικοί και στις περισσότερες περιπτώσεις οι αυξήσεις ήταν παροδικές και υποχώρησαν κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Επιπλέον ανεπιθύµητες ενέργειες από παρακολούθηση µετά την κυκλοφορία ή από κλινικές µελέτες Φάσης ΙV Οι παρακάτω επιπρόσθετες ανεπιθύµητες ενέργειες στον Πίνακα 2 έχουν αναφερθεί από κλινικές µελέτες παρακολούθησης µετά την κυκλοφορία Φάσης IV: 11

12 Πίνακας 2 Ανεπιθύµητες ενέργεις σε Κλινικές Μελέτες Παρακολούθησης µετά την Κυκλοφορία Φάσης ΙV Κατηγορία οργάνου συστήµατος Ηπατοχολικές διαταραχές ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Aνεπιθύµητες Ενέργειες επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β αποµυελινωτικές διαταραχές (π.χ. οπτική νευρίτιδα) διάµεση πνευµονοπάθεια, συµπεριλαµβανοµένης της πνευµονικής ίνωσης δερµατική αγγειίτιδα αναφυλαξία 4.9 Υπερδοσολογία Κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα που οδήγησε σε περιορισµό της δόσης. Το υψηλότερο επίπεδο δόσης που έχει αξιολογηθεί ήταν οι πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις των 10 mg/kg. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Ειδικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: L04AA17 Μηχανισµός δράσης Το adalimumab δεσµεύει ειδικά τον TNF και εξουδετερώνει τη βιολογική λειτουργία του TNF αναστέλλοντας την αλληλεπίδρασή του µε τους p55 και p75 υποδοχείς ΤΝF στη επιφάνεια των κυττάρων. Το adalimumab τροποποιεί επίσης τις βιολογικές απαντήσεις που επάγονται ή ρυθµίζονται από τον TNF, συµπεριλαµβανοµένων των αλλαγών στα επίπεδα των µορίων προσκόλλησης που ευθύνονται για τη µετακίνηση των λευκοκυττάρων (ELAM-1, VCAM-1 και ICAM-1 µε ένα IC 50 των 1-2 x10-10 Μ). Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Μετά τη θεραπεία µε Humira, παρατηρήθηκε µια ταχεία µείωση των επιπέδων των δεικτών της οξείας φάσεως της φλεγµονής (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και ταχύτητα καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ESR)) και των κυτοκινών του ορού (IL-6), συγκριτικά µε τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα. Τα επίπεδα ορού των µέταλλοπρωτεϊνασών της µεσοκυττάριας ουσίας (ΜΜΡ-1 και ΜΜΡ-3) που προκαλούν ανακατασκευή του ιστού που ευθύνεται για την καταστροφή του χόνδρου µειώθηκαν επίσης µετά τη χορήγηση του Humira. Οι ασθενείς που έλαβαν το Humira παρουσίασαν συνήθως βελτίωση των αιµατολογικών σηµείων της χρόνιας φλεγµονής. Κλινικές µελέτες Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Το Humira αξιολογήθηκε σε πάνω από 3000 ασθενείς σε όλες τις κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Μερικοί ασθενείς έλαβαν το φάρµακο για περίοδο άνω των 36 µηνών. Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του Humira για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας αξιολογήθηκαν σε πέντε τυχαιοποιηµένες, διπλές τυφλές και καλώς ελεγχόµενες µελέτες. 12

13 Η Μελέτη Ι αξιολόγησε 271 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών, είχαν αποτύχει στη θεραπεία µε ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο και είχαν ανεπαρκή αποτελεσµατικότητα µε χορήγηση µεθοτρεξάτης σε δόσεις των 12,5 έως 25 mg (10 mg σε περίπτωση δυσανεξίας στη µεθοτρεξάτη) ανά εβδοµάδα και στους οποίους η δόση της µεθοτρεξάτης παρέµεινε σταθερή σε 10 έως 25 mg ανά εβδοµάδα. όσεις των 20, 40 ή 80 mg Humira ή εικονικού φαρµάκου χορηγήθηκαν ανά δεύτερη εβδοµάδα επί 24 εβδοµάδες. Η Μελέτη ΙΙ αξιολόγησε 544 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών και είχαν αποτύχει στη θεραπεία µε ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο. όσεις των 20 ή 40 mg Humira χορηγήθηκαν µε υποδόρια ένεση ανά δεύτερη εβδοµάδα µε εικονικό φάρµακο στις ενδιάµεσες εβδοµάδες ή κάθε εβδοµάδα επί 26 εβδοµάδες. Το εικονικό φάρµακο χορηγήθηκε κάθε εβδοµάδα για την ίδια χρονική διάρκεια. ε χορηγήθηκε κανένα άλλο τροποποιητικό της νόσου αντιφλεγµονώδες φάρµακο. Η Μελέτη ΙΙΙ αξιολόγησε 619 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών, είχαν ανεπαρκή αποτελεσµατικότητα µε τη µεθοτρεξάτη σε δόσεις των 12,5 έως 25 mg (10 mg σε περίπτωση δυσανεξίας στη µεθοτρεξάτη) ανά εβδοµάδα και στους οποίους η δόση της µεθοτρεξάτης παρέµεινε σταθερή σε 12,5 έως 25 mg ανά εβδοµάδα. Υπήρχαν τρεις οµάδες σε αυτή τη µελέτη. Η πρώτη έλαβε ενέσεις εικονικού φαρµάκου ανά εβδοµάδα επί 52 εβδοµάδες. Η δεύτερη έλαβε 20 mg Humira ανά εβδοµάδα επί 52 εβδοµάδες. Η τρίτη οµάδα έλαβε 40 mg Humira ανά δεύτερη εβδοµάδα µε ενέσεις εικονικού φαρµάκου στις ενδιάµεσες εβδοµάδες. Στη συνέχεια, οι ασθενείς συµµετείχαν σε ανοιχτή µελέτη επέκτασης στην οποία 40 mg Ηumira χορηγήθηκαν κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Η Μελέτη ΙV αξιολόγησε κυρίως την ασφάλεια σε 636 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών. Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο ή παρέµειναν στην προϋπάρχουσα αντιρευµατική θεραπεία τους µε την προϋπόθεση ότι η θεραπεία αυτή ήταν σταθερή για τουλάχιστον 28 ηµέρες. Οι θεραπείες αυτές περιλαµβάνουν µεθοτρεξάτη, λεφλουνοµίδη, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη και/ή άλατα χρυσού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg Humira ή εικονικό φάρµακο ανά δεύτερη εβδοµάδα επί 24 εβδοµάδες. Η Μελέτη V αξιολόγησε 799 ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ µεθοτρεξάτη µε µέτρια ή σοβαρή πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα (µέση διάρκεια θεραπείας λιγότερο από 9 µήνες). Αυτή η µελέτη αξιολόγησε την αποτελεσµατικότητα θεραπείας συνδυασµού µεθοτρεξάτης µε Humira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα, του Ηumira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα ως µονοθεραπεία και της µεθοτρεξάτης ως µονοθεραπεία, όσον αφορά στη µείωση σηµείων, συµπτωµάτων και το βαθµό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης στη ρευµατοειδή αρθρίτιδα για 104 εβδοµάδες. H πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στις Μελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ και η δευτερεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στη Μελέτη IV ήταν το ποσοστό των ασθενών που επέτυχαν ανταπόκριση κατά ACR 20 στην εβδοµάδα 24 ή 26. Η πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στη Μελέτη V ήταν το ποσοστό των ασθενών που εµφάνισαν απόκριση κατά ACR 50 στην εβδοµάδα 52. Η Μελέτη ΙΙΙ και V είχαν µία επιπρόσθετη πρωτεύουσα παράµετρο αξιολόγησης κατά την εβδοµάδα 52, την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου (βάσει των ακτινολογικών ευρηµάτων). Η Μελέτη III είχε επίσης ως πρωτεύουσα παράµετρο αξιολόγησης τις αλλαγές στην ποιότητα ζωής. 13

14 ACR απάντηση Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Humira και εµφάνισαν απαντήσεις ACR 20, 50 και 70 ήταν σταθερό στις µελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Τα αποτελέσµατα της δόσης των 40 mg ανά εβδοµάδα συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Πίνακας 3: ACR Απαντήσεις σε Μελέτες Ελεγχόµενες µε Εικονικό Φάρµακο (Ποσοστό Ασθενών) Απάντηση Μελέτη I a * Μελέτη IΙ a * Μελέτη ΙΙI a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 µήνες 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 µήνες NA NA NA NA 24.0% 58.9% ACR 50 6 µήνες 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 µήνες NA NA NA NA 9.5 % 41.5 % ACR 70 6 µήνες 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 µήνες NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Μελέτη Ι στις 24 εβδοµάδες, Μελέτη ΙΙ στις 26 εβδοµάδες και Μελέτη ΙΙΙ στις 24 και 52 εβδοµάδες b 40 mg Humira χορηγούµενο ανά δεύτερη εβδοµάδα c MTX = µεθοτρεξάτη *p<0,01, Humira έναντι εικονικού φαρµάκου Στις Μελέτες I-IV, όλα τα µεµονωµένα στοιχεία των απαντήσεων σύµφωνα µε το ACR (αριθµός επώδυνων και διογκωµένων αρθρώσεων, αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου και του άλγους από τον ιατρό και τον ασθενή, τιµές δείκτη ανικανότητας (HAQ) και επίπεδα CRP (mg/dl)) βελτιώθηκαν στις 24 ή 26 εβδοµάδες έναντι του εικονικού φαρµάκου. Στη Μελέτη ΙΙΙ, οι βελτιώσεις αυτές διατηρήθηκαν καθόλη τη διάρκεια των 52 εβδοµάδων. Επιπλέον, τα ποσοστά απόκρισης ΑCR διατηρήθηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν µέρος στην ανοιχτή µελέτη επέκτασης µέχρι την 104 η εβδοµάδα. Στη Μελέτη IV, η ACR 20 απάντηση των ασθενών που έλαβαν Humira µαζί µε τη συνήθη θεραπεία, ήταν στατιστικά σηµαντικά καλύτερη συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο µαζί µε τη συνήθη θεραπεία (p<0,001). Στις Μελέτες I-IV, οι ασθενείς που έλαβαν Humira πέτυχαν στατιστικά σηµαντικές ACR 20 και 50 απαντήσεις συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο για µια περίοδο µιας έως δύο εβδοµάδων µετά την έναρξη της θεραπείας. Στη Μελέτη V σε ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ µεθοτρεξάτη, η θεραπεία συνδυασµού µε Humira και µεθοτρεξάτη οδήγησε σε γρηγορότερες και σηµαντικά µεγαλύτερες ACR αποκρίσεις από τη µονοθεραπεία µε µεθοτρεξάτη στην εβδοµάδα 52 και οι αποκρίσεις διατηρήθηκαν στην εβδοµάδα 104 (βλέπε Πίνακα 3). 14

15 Απάντηση MTX n=257 Πίνακας 4: ACR Απαντήσεις στη Μελέτη V (% Ασθενών) Humira n=274 Humira/MTX n=268 p-value α p-value β p-value γ ACR 20 Εβδοµάδα % 54.4 % 72.8 % < Εβδοµάδα % 49.3 % 69.4 % < ACR 50 Εβδοµάδα % 41.2 % 61.6 % <0.001 < Εβδοµάδα % 36.9 % 59.0 % <0.001 < ACR 70 Εβδοµάδα % 25.9 % 45.5 % <0.001 < Εβδοµάδα % 28.1 % 46.6 % <0.001 < α. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test β. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test γ. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test. Στην εβδοµάδα 52, το 42,9 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης πέτυχαν κλινική ύφεση (DAS28 < 2,6) συγκριτικά µε το 20,6 % των ασθενών που έλαβαν µεθοτρεξάτη σε µονοθεραπεία και το 23,4 % των ασθενών που έλαβαν Ηumira σε µονοθεραπεία. Η θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης ήταν τόσο κλινικά όσο και στατιστικά ανώτερη από τη µονοθεραπεία µε µεθοτρεξάτη (p<0,001) και τη µονοθεραπεία µε Humira (p<0,001) για την επίτευξη χαµηλής ενεργότητας νόσου σε ασθενείς µε προσφάτως διαγνωσθείσα µέτρια έως σοβαρή ρευµατοειδή αρθρίτιδα. H απόκριση για τις δύο µονοθεραπείες ήταν παρόµοια (p=0,447). Ακτινολογική απόκριση Στη µελέτη ΙΙΙ, όπου οι ασθενείς που ελάµβαναν Ηumira είχαν ρευµατοειδή αρθρίτιδα µέσης διάρκειας περίπου 11 ετών, η αρθρική δοµική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η µεταβολή του τροποποιηµένου total Sharp score (TSS) και των επιµέρους δεικτών του, της βαθµολογίας των διαβρώσεων και της βαθµολογίας της στένωσης του µεσαρθρίου διαστήµατος (JSN). Οι ασθενείς που ελάµβαναν Humira/MTX έδειξαν σηµαντικά µικρότερη ακτινολογική επιδείνωση από τους ασθενείς που ελάµβαναν ΜΤΧ ως µονοθεραπεία στους 6 και 12 µήνες. Τα αποτελέσµατα της ανοιχτής µελέτης επέκτασης έδειξαν ότι η αναστολή της εξέλιξης της δοµικής βλάβης διατηρήθηκε µέχρι τις 104 εβδοµάδες. 15

16 Πίνακας 5: Μέσες Ακτινολογικές Αλλαγές Μετά τους 12 Μήνες στη Μελέτη III Placebo/ MTX α HUMIRA/MTX 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% διάστηµα εµπιστοσύνης β ) P-value Total Sharp score (1.4, 3.8) <0.001 γ Βαθµολογία (0.9, 2.2) <0.001 διαβρώσεων Βαθµολογία JSN δ (0.3, 1.4) α µεθοτρεξάτη β 95% διάστηµα εµπιστοσύνης για τις διαφορές στις βαθµολογίες µεταξύ µεθοτρεξάτης και Humira γ Bασίζεται σε ανάλυση κατά σειρά µεγέθους δ Στένωση του µεσαρθρίου διαστήµατος Στη Μελέτη V, η αρθρική δοµική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η µεταβολή του τροποποιηµένου total Sharp score (βλέπε Πίνακα 5). Πίνακας 6: Μέσες Ακτινολογικές Αλλαγές στην Εβδοµάδα 52 στη Μελέτη V MTX Humira Humira/MTX n=257 n=274 n=268 (95% διάστηµα (95% διάστηµα (95% διάστηµα εµπιστοσύνης) εµπιστοσύνης) εµπιστοσύνης) p-value α p-value β p-value γ Total Sharp 5.7 ( ) 3.0 ( ) 1.3 ( ) < <0.001 score Βαθµολογία 3.7 ( ) 1.7 ( ) 0.8 ( ) < <0.001 διαβρώσεων Βαθµολογία JSN 2.0 ( ) 1.3 ( ) 0.5 (0-1.0) < a. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test b. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test c. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test. Μετά από 52 και 104 εβδοµάδες θεραπείας, το ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη (διαφορά από την αρχή της θεραπείας του τροποποιηµένου total Sharp score 0,5) ήταν σηµαντικά υψηλότερη στη θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης (63,8 % και 61,2 % αντιστοίχως) συγκριτικά µε τη µεθοτρεξάτη ως µονοθεραπεία (37,4 % και 33,5 % αντιστοίχως, p<0,001) και µε το Humira ως µονοθεραπεία (50,7 %, p<0,002 και 44,5 %, p<0,001 αντιστοίχως). Ποιότητα ζωής και λειτουργική ικανότητα Η ποιότητα ζωής σχετικά µε την κατάσταση της υγείας και τη λειτουργική ικανότητα του ασθενή αξιολογήθηκε χρησιµοποιώντας το βαθµό ανικανότητας του Ερωτηµατολογίου Αξιολόγησης της Υγείας (HAQ) στις τέσσερις πιλοτικές επαρκώς και καλώς ελεγχόµενες µελέτες, και ήταν µία προκαθορισµένη πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στην εβδοµάδα 52 της Μελέτης ΙΙΙ. Όλες οι δόσεις/σχήµατα του Humira στις τέσσερις µελέτες έδειξαν στατιστικά σηµαντική µεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του HAQ από την αρχή της θεραπείας µέχρι το Μήνα 6 συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο και το ίδιο αποτέλεσµα παρατηρήθηκε στη Μελέτη ΙΙΙ κατά την εβδοµάδα

17 Τα αποτελέσµατα από το Short Form Health Survey (SF 36) για όλες τις δόσεις/σχήµατα του Humira στις τέσσερις µελέτες υποστηρίζουν τα ευρήµατα αυτά, µε στατιστικά σηµαντικές περιληπτικές βαθµολογίες σωµατικών παραµέτρων (PCS), όπως και µε στατιστικά σηµαντικές βαθµολογίες των παραµέτρων του πόνου και της ζωτικότητας για τη δόση των 40 mg ανά δεύτερη εβδοµάδα. Μια στατιστικά σηµαντική ελάττωση της κόπωσης, όπως µετράται από τη λειτουργική εκτίµηση της βαθµολογίας της θεραπείας χρόνιας νόσου (FACIT) παρατηρήθηκε και στις τρεις µελέτες όπου αξιολογήθηκε η παράµετρος αυτή (Μελέτες Ι, ΙΙΙ, IV). Στη Μελέτη ΙΙΙ, η βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας και της ποιότητας ζωής διατηρήθηκε έως και την 104 η εβδοµάδα ανοικτής θεραπείας. Στη Μελέτη V, αποδείχθηκε µεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του ΗΑQ και τα αποτελέσµατα του SF 36 για τη θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης σε σχέση µε τη µεθοτρεξάτη σε µονοθεραπεία στην εβδοµάδα 52, η οποία διατηρήθηκε µέχρι την εβδοµάδα 104. Ανοσογονικότητα Οι ασθενείς στις Μελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ ελέγχθηκαν σε πολλαπλές χρονικές στιγµές για αντισώµατα έναντι του adalimumab κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 έως 12 µηνών. Στις βασικές µελέτες, τα antiadalimumab αντισώµατα αναγνωρίστηκαν σε 58/1053 (5,5%) των ασθενών που έλαβαν το adalimumab συγκριτικά µε 2/370 (0,5%) των ασθενών που έλαβαν το εικονικό φάρµακο. Στους ασθενείς που δεν ελάµβαναν ταυτόχρονη θεραπεία µε µεθοτρεξάτη, το ποσοστό ήταν 12,4% συγκριτικά µε 0,6% όταν το adalimumab χορηγήθηκε επιπροσθέτως της µεθοτρεξάτης. Επειδή οι αναλύσεις ανοσογονικότητας είναι εξειδικευµένες στο προϊόν, η σύγκριση του ποσοστού αντισωµάτων έναντι εκείνων στα άλλα προϊόντα δεν είναι κατάλληλη. Ψωριασική αρθρίτιδα Η χορήγηση Humira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα, µελετήθηκε σε ασθενείς µε µέτρια εώς σοβαρή ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα σε δύο ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες, τις Μελέτες VI και VII. Στη Μελέτη VI µε διάρκεια 24 εβδοµάδων, συµµετείχαν 313 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή απόκριση σε θεραπεία µε µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη και από αυτούς περίπου το 50 % ελάµβαναν µεθοτρεξάτη. Στη Μελέτη VII µε διάρκεια 12 εβδοµάδων συµµετείχαν 100 ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή απόκριση σε θεραπεία DMARD. εν υπάρχει επαρκής εµπειρία για την αποτελεσµατικότητα του Humira σε ασθενείς µε ψωριασική αρθροπάθεια µε συνυπάρχουσα αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, εξαιτίας του µικρού αριθµού ασθενών οι οποίοι µελετήθηκαν. 17

18 Πίνακας 7: ACR Απαντήσεις σε Ελεγχόµενες µε Εικονικό Φάρµακο Μελέτες Ψωριασικής Αρθρίτιδας (% Ασθενών) Απάντηση Placebo N=162 Study VI Humira N=151 Placebo N=49 Study VII Humira N=51 ACR 20 Εβδοµάδα 12 14% 58% α 16% 39% β Εβδοµάδα 24 15% 57% a N/A N/A ACR 50 Εβδοµάδα 12 4% 36% α 2% 25% α Εβδοµάδα 24 6% 39% α N/A N/A ACR 70 Εβδοµάδα 12 1% 20% α 0% 14% β Εβδοµάδα 24 1% 23% α N/A N/A a p<0,001 για όλες τις συγκρίσεις µεταξύ Ηumira και εικονικού φαρµάκου b p<0,05 για όλες τις συγκρίσεις µεταξύ Humira και εικονικού φαρµάκου Ν/Α δεν εφαρµόζεται Οι απαντήσεις ACR στη Μελέτη VI ήταν παρόµοιες είτε µε είτε χωρίς παράλληλη θεραπεία µε µεθοτρεξάτη. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Humira έδειξαν βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας όπως αξιολογήθηκε από το δείκτη ανικανότητας HAQ και από τα αποτελέσµατα του Short Form Health Survey (SF 36) από την αρχή της θεραπείας εώς την εβδοµάδα Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από υποδόρια χορήγηση µιας εφάπαξ δόσης των 40 mg, η απορρόφηση και η κατανοµή του adalimumab ήταν αργή και µε επίτευξη των µεγίστων συγκεντρώσεων στον ορό στις 5 ηµέρες µετά από τη χορήγηση. Η µέση απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του adalimumab που υπολογίσθηκε σε τρεις µελέτες µετά από µια υποδόρια εφάπαξ δόση των 40 mg ήταν 64%. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων που κυµαίνονται από 0,25 έως 10 mg/kg, οι συγκεντρώσεις ήταν ανάλογες της δόσης. Mετά από δόσεις 0,5 mg/kg (~40 mg), οι καθάρσεις κυµάνθησαν από 11 έως 15 ml/ώρα, ο όγκος κατανοµής (Vss) κυµαινόταν από 5 έως 6 λίτρα και η µέση τελική φάση ηµιζωής ήταν περίπου δυο εβδοµάδες. Οι συγκεντρώσεις του adalimumab στο αρθρικό υγρό ασθενών µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα κυµαινόταν από 31-96% εκείνων του ορού. Μετά από υποδόρια χορήγηση 40 mg Humira ανά δεύτερη εβδοµάδα οι µέσες κατώτερες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 5 µg/ml (άνευ συγχορηγούµενης µεθοτρεξάτης) και 8 έως 9 µg/ml (µε παράλληλη χορήγηση µεθοτρεξάτης), αντίστοιχα. Τα ελάσσονα επίπεδα του adalimumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν περίπου αναλογικά µε τη δόση µετά από υποδόρια δόση των 20, 40 και 80 mg ανά δεύτερη εβδοµάδα και ανά εβδοµάδα. Οι φαρµακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσµού βάσει δεδοµένων από 1300 ασθενείς και άνω έδειξαν µια τάση για αυξηµένη φαινοµενική κάθαρση του adalimumab όσο αυξάνεται το σωµατικό βάρος. Μετά από προσαρµογή στη διαφοροποίηση του σωµατικού βάρους, του γένους και της ηλικίας φαίνεται οι παράγοντες αυτοί να έχουν µικρή επίδραση στην κάθαρση του adalimumab. Παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα του ελεύθερου adalimumab στον ορό (µη δεσµευµένα στα antiadalimumab αντισώµατα, ΑΑΑ) ήταν χαµηλότερα στους ασθενείς µε µετρήσιµα ΑΑΑ.Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε παιδιά ή σε ασθενείς µε ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. 18

19 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις µελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης, τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Μια µελέτη εµβρυοτοξικότητας/περιγεννητικής ανάπτυξης έγινε σε κυνοµόλογους πιθήκους σε 0,30 και 100 mg/kg (9-17 πιθήκους/οµάδα) και δεν απεκάλυψε καµία ένδειξη κινδύνου στα έµβρυα λόγω του adalimumab. Μελέτες καρκινογένεσης και η πρότυπη εκτίµηση της γονιµότητας και µεταγεννητικής τοξικότητας δεν έγιναν µε το adalimumab λόγω της απουσίας των κατάλληλων µοντέλων για ένα αντίσωµα µε περιορισµένη διασταυρούµενη αντιδραστικότητα στο TNF τρωκτικών και την ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωµάτων σε τρωκτικά. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ Κιτρικό νάτριο ιυδρικό δισόξινο φωσφορικό νάτριο Φωσφορικό διυδρικό δινάτριο Χλωριούχο νάτριο Πολυσορβικό 80 Υδροξείδιο του νατρίου Ύδωρ για ενέσιµα 6.2 Ασυµβατότητες Ελλείψει µελετών σχετικά µε τη συµβατότητα, το παρόν φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. 6.3 ιάρκεια ζωής 18 µήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Ενέσιµο διάλυµα Humira 40 mg σε φιαλίδιο µίας χρήσης (γυαλί τύπου Ι), κλεισµένο µε ελαστικό πώµα, ασφάλεια από αλουµίνιο και ασφάλεια flip-off. Συσκευασία: 1 φιαλίδιο (0,8 ml στείρο διάλυµα), 1 άδεια αποστειρωµένη σύριγγα σε θήκη και 2 επιθέµατα αλκοόλης, όλα σε µία κυψέλη. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα θα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 19

20 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΕU/1/03/256/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 8 Σεπτεµβρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 20

21 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε 0,8 ml µίας δόσης προγεµισµένης σύριγγας περιέχει 40 mg adalimumab. Το adalimumab είναι ένα ανθρώπινο ανασυνδυασµένο µονοκλωνικό αντίσωµα εκφρασµένο σε κύτταρα Ωοθηκών Κινέζικων Ηamster. Για τα έκδοχα, βλέπε κεφάλαιο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Το Humira σε συνδυασµό µε τη µεθοτρεξάτη, ενδείκνυται για: τη θεραπεία της µέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευµατοειδούς αρθρίτιδας των ενηλίκων ασθενών όταν η ανταπόκριση σε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα συµπεριλαµβανοµένης και της µεθοτρεξάτης έχει αποδειχθεί ανεπαρκής τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργού και εξελισσόµενης ρευµατοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουµένως χορηγηθεί µεθοτρεξάτη. Το Humira µπορεί να χορηγείται ως µονοθεραπεία στην περίπτωση δυσανεξίας σε µεθοτρεξάτη ή όταν η συνέχιση της θεραπείας µε µεθοτρεξάτη κρίνεται ακατάλληλη. Το Ηumira έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την εξέλιξη της αρθρικής δοµικής βλάβης, όπως µετριέται ακτινολογικά και ότι βελτιώνει τη λειτουργική ικανότητα όταν χορηγείται σε συνδυασµό µε µεθοτρεξάτη. Ψωριασική αρθρίτιδα Το Ηumira ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού και εξελισσόµενης ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς όταν η ανταπόκριση σε προηγούµενη θεραπεία µε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα έχει αποδειχθεί ανεπαρκής. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε το Humira θα πρέπει να αρχίσει και να παρακολουθείται από ειδικευµένους ιατρούς µε εµπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας ή ψωριασικής αρθρίτιδας. Στους ασθενείς που λαµβάνουν Humira θα πρέπει να δίνεται η ειδική ενηµερωτική κάρτα. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική έγχυσης, οι ασθενείς µπορούν να κάνουν µόνοι τους την ένεση Humira εάν ο ιατρός τους το κρίνει εφικτό και κάτω από ιατρική παρακολούθηση, εάν κρίνεται αναγκαίο. 21

22 Ενήλικες Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δοσολογία του Humira στους ενήλικες ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ως µία δόση χορηγούµενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Η µεθοτρεξάτη θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Ηumira. Τα γλυκοκορτικοειδή, τα σαλικυλικά, τα µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα, ή τα αναλγητικά µπορούν να συνεχισθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε το Humira. Για το συνδυασµό µε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα εκτός της µεθοτρεξάτης βλέπε κεφάλαια 4.4 και 5.1. Στη µονοθεραπεία, µερικοί ασθενείς που παρουσιάζουν µειωµένη ανταπόκριση µπορεί να ωφεληθούν από µια αυξηµένη δόση της τάξεως των 40 mg adalimumab κάθε εβδοµάδα. Σύµφωνα µε τα διαθέσιµα στοιχεία η κλινική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε διάστηµα θεραπείας 12 εβδοµάδων. Η συνέχιση της θεραπείας στους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στο διάστηµα αυτό θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Ψωριασική αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δόση Ηumira για ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ως µία δόση, χορηγούµενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Ηλικιωµένοι ασθενείς ε χρειάζεται προσαρµογή της δόσης. Παιδιά και έφηβοι Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. Γι αυτόν το λόγο, η χρήση του Humira δε συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών έως ότου περισσότερα δεδοµένα καταστούν διαθέσιµα. Μειωµένη νεφρική και/ή ηπατική λειτουργία Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. εν µπορούν να γίνουν υποδείξεις για τη δοσολογία. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ενεργός φυµατίωση ή άλλες σοβαρές λοιµώξεις όπως σήψη και ευκαιριακές λοιµώξεις (βλέπε κεφάλαιο 4.4). Μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ class III/IV) (βλέπε κεφάλαιο 4.4). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Λοιµώξεις Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένης της φυµατίωσης, πριν, κατά τη διάρκεια και µετά τη θεραπεία µε Humira. Επειδή η απέκκριση του adalimumab µπορεί να διαρκέσει µέχρι και 5 µήνες, η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχιστεί στη διάρκεια αυτής της περιόδου. 22

23 Η θεραπεία µε το Humira δε θα πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς µε ενεργείς λοιµώξεις συµπεριλαµβανοµένων των χρόνιων ή τοπικών λοιµώξεων, µέχρις ότου οι λοιµώξεις τεθούν υπό έλεγχο. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν µια νέα λοίµωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία µε Humira θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά. Η χορήγηση του Humira θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εµφανίσει µια νέα σοβαρή λοίµωξη, µέχρις ότου η λοίµωξη τεθεί υπό έλεγχο. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν πρόκειται να χορηγήσουν το Humira σε ασθενείς µε ένα ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίµωξης ή µε προϋπάρχουσες καταστάσεις που ενδέχεται να προδιαθέτουν τους ασθενείς για λοιµώξεις. Σοβαρές λοιµώξεις, σήψη, φυµατίωση και άλλες ευκαιριακές λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένων περιπτώσεων θανάτου, έχουν αναφερθεί µε τη χρήση του Humira. Πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Humira, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν τόσο για ενεργό όσο και ανενεργό (λανθάνουσα) φυµατίωση. Η αξιολόγηση αυτή θα πρέπει να περιλαµβάνει ένα λεπτοµερές ιατρικό ιστορικό για ατοµικό ιστορικό φυµατίωσης ή πιθανή προηγούµενη επαφή µε ασθενείς µε ενεργό φυµατίωση και προηγούµενη και/ή τρέχουσα ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Οι κατάλληλοι έλεγχοι, π.χ. δερµατική δοκιµασία φυµατίωσης και ακτινογραφία θώρακος θα πρέπει να διενεργηθούν σε όλους τους ασθενείς (οι τοπικές οδηγίες µπορεί να εφαρµοστούν). Συνιστάται, να καταγράφονται οι έλεγχοι αυτοί, στην ειδική ενηµερωτική κάρτα. Όσοι συνταγογραφούν θα πρέπει να λαµβάνουν υπόψιν τους τον κίνδυνο ψευδώς αρνητικού αποτελέσµατος της δερµατικής δοκιµασίας φυµατίωσης, ειδικά στους σοβαρά νοσούντες ή στους ανοσοκατασταλµένους ασθενείς. Σε περίπτωση διάγνωσης ενεργούς φυµατίωσης δε θα πρέπει να αρχίσει η θεραπεία µε Humira (βλέπε κεφάλαιο 4.3). Εάν διαγνωσθεί λανθάνουσα φυµατίωση, θα πρέπει, πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Humira, να ξεκινήσει µια κατάλληλη αντιφυµατική προφύλαξη, σύµφωνα µε τις τοπικές οδηγίες. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η σχέση οφέλους/κινδύνου της θεραπείας µε Humira. Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να καταφύγουν σε ιατρική συµβουλή εάν προκύψουν ενδείξεις/συµπτώµατα (π.χ. επίµονος βήχας, φυσική αδυναµία/απώλεια βάρους, χαµηλός πυρετός) που µπορεί να υποδηλώνουν λοίµωξη από φυµατίωση κατά τη διάρκεια ή µετά τη θεραπεία µε Humira. Νευρολογικά περιστατικά Οι TNF ανταγωνιστές, συµπεριλαµβανοµένου του Humira, έχουν συσχετισθεί σε σπάνιες περιπτώσεις µε την εµφάνιση ή την επιδείνωση κλινικών συµπτωµάτων και/ή ακτινολογικών εκδηλώσεων αποµυελινωτικής νόσου. Απαιτείται προσοχή από όσους συνταγογραφούν όταν πρόκειται να χρησιµοποιήσουν το Humira σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα ή µε πρόσφατη εκδήλωση αποµυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Αλλεργικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών δεν αναφέρθηκαν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις µε την υποδόρια χορήγηση του Humira. Μη σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σχετιζόµενες µε το Humira ήταν σπάνιες κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών. Μετά την κυκλοφορία, πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις συµπεριλαµβανοµένης και της αναφυλαξίας µετά τη χορήγηση Humira. Εάν προκύψει αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση του Humira θα πρέπει να διακοπεί αµέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία. Το κάλυµµα της βελόνας της σύριγγας περιέχει φυσικό ελαστικό (latex). Αυτό είναι πιθανό να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σε ασθενείς ευαίσθητους στο latex. Ανοσοκαταστολή 23

24 Σε µια µελέτη 64 ασθενών µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε το Humira, δεν παρατηρήθηκε καταστολή της υπερευαισθησίας επιβραδυνόµενου τύπου, µείωση των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης ή αλλαγή στον αριθµό των ενεργοποιητικών Τ- και Β- κυττάρων και ΝΚ κυττάρων, των µονοκυττάρων/µακροφάγων και των ουδετερόφιλων. Kακοήθειες και λεµφοϋπερπλαστικές διαταραχές Στις ελεγχόµενες οµάδες κλινικών µελετών µε ΤΝF-ανταγωνιστές, περισσότερες περιπτώσεις λεµφώµατος έχουν παρατηρηθεί µεταξύ ασθενών που λαµβάνουν ΤΝF-ανταγωνιστές συγκριτικά µε τους µάρτυρες. Παρόλα αυτά, η συχνότητα εµφάνισης ήταν σπάνια και η περίοδος αξιολόγησης των ασθενών που έλαβαν placebo ήταν µικρότερη από αυτή των ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε TNFανταγωνιστή. Επιπλέον, υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος ανάπτυξης λεµφώµατος σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα πάσχοντες από χρόνια, υψηλής ενεργότητας, φλεγµονώδη νόσο, το οποίο περιπλέκει την αξιολόγηση του κινδύνου. Με την παρούσα γνώση, δεν µπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης λεµφώµατος ή άλλων κακοηθειών σε ασθενείς που τους χορηγείται θεραπεία µε TNF- ανταγωνιστή. εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες που περιέλαβαν ασθενείς µε ιστορικό κακοήθειας ή µε ασθενείς που συνεχίζουν τη θεραπεία παρά την ανάπτυξη κακοήθειας κατά τη διάρκεια της λήψης Ηumira. Για αυτό απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση Humira σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε κεφάλαιο 4.8). Aιµατολογικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις πανκυτταροπενίας συµπεριλαµβανοµένης και της απλαστικής αναιµίας κατά τη χορήγηση ανταγωνιστών ΤΝF. Ανεπιθύµητες ενέργειες του αιµατολογικού συστήµατος, συµπεριλαµβανοµένης και της ιατρικά σηµαντικής κυτταροπενίας (π.χ. θροµβοπενία, λευκοπενία) έχουν σπανίως αναφερθεί µε το Ηumira. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να αναζητήσουν άµεση ιατρική υποστήριξη εάν εµφανίσουν σηµεία και συµπτώµατα ύποπτα για δυσκρασία του αίµατος (π.χ. επιµένων πυρετός, µώλωπες, αιµορραγία, ωχρότητα) ενώ τους έχει χορηγηθεί Humira. ιακοπή της θεραπείας µε Humira θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς µε επιβεβαιωµένα σηµαντικές αιµατολογικές ανωµαλίες. Εµβόλια Εξήντα ένας ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα υπεβλήθησαν σε εµβολιασµό πνευµονιόκοκκου σε συνδυασµό µε υποκείµενη θεραπεία µε Humira και µεθοτρεξάτη. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Humira είχαν την ικανότητα να παρουσιάσουν αποτελεσµατική ανοσοποιητική απόκριση από Β-λεµφοκύτταρα στον εµβολιασµό µε πνευµονοκοκκικό πολυσακχαρίδιο. Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα, η παράλληλη χορήγηση ζωντανών εµβολίων και Humira δε συνιστάται. Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Σε µια κλινική µελέτη µε έναν άλλο ανταγωνιστή του TNF, παρατηρήθηκε επιδείνωση της συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και αύξηση της θνησιµότητας λόγω συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επιδείνωσης συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν Ηumira. Το Humira θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ήπια καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ class I/II). To Humira αντενδείκνυται στη µέτρια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαιο 4.3). Η θεραπεία µε το Humira θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα συµπτώµατα ή εµφανίζουν επιδείνωση συµπτωµάτων συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτοάνοσες διεργασίες 24

25 Η θεραπεία µε Humira ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσµα το σχηµατισµό αυτοάνοσων αντισωµάτων. Η επίδραση της µακροχρόνιας θεραπείας µε Humira στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσηµάτων είναι άγνωστη. Ταυτόχρονη χορήγηση TNF-ανταγωνιστές και anakinra Σοβαρές λοιµώξεις παρατηρήθηκαν σε κλινικές µελέτες µε ταυτόχρονη χορήγηση anakinra και άλλου ΤΝF-ανταγωνιστή του etanercept, χωρίς κανένα επιπρόσθετο κλινικό όφελος συγκρινόµενη µε τη χορήγηση του etanercept ως µονοθεραπεία. Εξαιτίας της φύσης των ανεπιθυµήτων ενεργειών που παρατηρήθηκαν µε το συνδυασµό etanercept και anakinra, είναι πιθανό να προκύψουν όµοιες τοξικές επιδράσεις µε το συνδυασµό anakinra και άλλου TNF-ανταγωνιστή. Ως εκ τούτου, ο συνδυασµός του adalimumab µε anakinra δε συνιστάται. Χειρουργικές επεµβάσεις Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία για την ασφάλεια στις χειρουργικές επεµβάσεις ασθενών που λαµβάνουν Humira. Ο µεγάλος χρόνος ηµίσειας ζωής του adalimumab θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν προγραµµατίζεται µια χειρουργική επέµβαση. Ο ασθενής o oποίος πρέπει να υποβληθεί σε επέµβαση ενώ είναι υπό θεραπεία µε Humira θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για λοιµώξεις και να λαµβάνονται τα ανάλογα µέτρα. Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία για την ασφάλεια σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική επέµβαση ενώ λαµβάνουν Humira. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Το Humira έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα λαµβάνουν Humira σαν µονοθεραπεία και σε ασθενείς που ταυτόχρονα λαµβάνουν και µεθοτρεξάτη. Ο σχηµατισµός αντισωµάτων ήταν χαµηλός (<1%) όταν το Humira δόθηκε σε συνδυασµό µε µεθοτρεξάτη σε σύγκριση µε τη χρήση του ως µονοθεραπεία. Η χορήγηση του Humira χωρίς µεθοτρεξάτη οδήγησε σε αυξηµένο σχηµατισµό αντισωµάτων και αύξηση της κάθαρσης του adalimumab. (βλέπε κεφάλαιο 5.1). εν υπάρχει εµπειρία για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια σε ασθενείς που τους είχαν χορηγηθεί στο παρελθόν άλλοι ανταγωνιστές TNF. 4.6 Κύηση και γαλουχία εν υπάρχει εµπειρία για τη χρήση του adalimumab σε έγκυες γυναίκες. Σε µια µελέτη τοξικότητας στην ανάπτυξη που διεξήχθη σε πιθήκους, δεν υπήρξαν ενδείξεις µητρικής τοξικότητας, εµβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. εν είναι διαθέσιµα προκλινικά δεδοµένα για τη νεογνική τοξικότητα ούτε και για τις επιδράσεις του adalimumab επί της γονιµότητας (βλέπε κεφάλαιο 5.3). Λόγω της αναστολής του TNFα, το adalimumab χορηγούµενο κατά τη διάρκεια της κύησης ενδέχεται να επηρεάσει τις φυσιολογικές άνοσες αποκρίσεις του νεογέννητου. Η χορήγηση του adalimumab δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης. Στις γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιµοποιούν κατάλληλη αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυµοσύνης την οποία και να συνεχίζουν για τουλάχιστον πέντε µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. 25

26 Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας εν είναι γνωστό εάν το adalimumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή απορροφάται συστηµατικά µετά από κατάποση. Ως εκ τούτου, επειδή οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, οι γυναίκες δε θα πρέπει να θηλάζουν για τουλάχιστον πέντε µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Κλινικές µελέτες Το Humira µελετήθηκε σε 3441 ασθενείς µε κατά τη διάρκεια ελεγχόµενων και ανοιχτών µελετών. Αυτές οι µελέτες περιελάµβαναν τόσο ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα όσο και µε µακροχρόνια νόσο καθώς και ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα. Τα δεδοµένα του Πίνακα 1 βασίζονται στις ελεγχόµενες µελέτες Ι-VII (που περιγράφονται στην παράγραφο 5.1) και οι οποίες περιλαµβάνουν 2124 ασθενείς που λαµβάνουν Humira και 1158 ασθενείς που λαµβάνουν εικονικό ή δραστικό φάρµακο κατά τη διάρκεια της περιόδου ελέγχου. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της διπλής-τυφλής, ελεγχόµενης φάσης των Μελετών Ι-VΙΙ ήταν 5,5 % για τους ασθενείς που έλαβαν το Humira και 3,5 % για τους µάρτυρες ασθενείς. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που τουλάχιστον συσχετίζονται πιθανώς µε το adalimumab για τις Μελέτες Ι-VII, τόσο κλινικά όσο και εργαστηριακά, παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος και συχνότητας (πολύ συχνές 1/10, συχνές > 1/100 < 1/10, όχι συχνές > 1/1000 1/100) στον Πίνακα 1 που ακολουθεί. 26

27 Πίνακας 1 Ανεπιθύµητες Ενέργειες στις Κλινικές Μελέτες Κατηγορία οργάνου συστήµατος Μολύνσεις και λοιµώξεις Συχνότητα Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Ανεπιθύµητες ενέργειες λοίµωξη ανώτερου αναπνευστικού λοίµωξη κατώτερου αναπνευστικού (συµπεριλαµβανοµένων πνευµονίας, βρογχίτιδας), ουρολοίµωξη, ερπητική ιογενής λοίµωξη (συµπεριλαµβανοµένου έρπητα απλού και ζωστήρα), γρίππη, επιπολής µυκητιασικές λοιµώξεις (συµπεριλαµβανοµένων δέρµατος, ονύχων και ποδών) σηψαιµία, σηπτική αρθρίτιδα, λοίµωξη τραύµατος, απόστηµα, δερµατική λοίµωξη (συµπεριλαµβανοµένης κυτταρίτιδας και µολυσµατικού κηρίου), λοιµώξεις του θύλακα της τρίχας (συµπεριλαµβανοµένου δοθιήνα και ψευδάνθρακα), παρονυχία, εξάνθηµα φλυκταινώδες, οδοντική και περιοδοντική λοίµωξη, λοιµώξεις του ωτός, γαστρεντερίτιδα, καντιτίαση του στοµατοφάρυγγα, µολυσµατική κολπική λοίµωξη, ιογενείς και άλλες λοιµώξεις Νεοπλάσµατα καλοήθη και κακοήθη και µη καθοριζόµενα (περιλαµβάνονται κύστεις και πολύποδες) ιαταραχές του αίµατος και του λεµφικού συστήµατος ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές θήλωµα του δέρµατος λεµφοπενία, αναιµία λευκοπενία, λευκοκυττάρωση, λεµφαδενοπάθεια, ουδετεροπενία, θροµβοπενία υπερευαισθησία, ρευµατικό οζίδιο, εποχική αλλεργία ιαταραχές του µεταβολισµού και της διατροφής Όχι συχνές υπερχοληστερολαιµία, υπερουριχαιµία, ανορεξία, µειωµένη όρεξη Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές κατάθλιψη, άγχος (συµπεριλαµβανοµένης και της νευρικότητας και διέγερσης), αϋπνία, συγχυτική κατάσταση ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές Όχι συχνές κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησίες δυσγευσία, ηµικρανία, υπνηλία, συγκοπή, τρόµος, νευραλγία, νευροπάθεια 27

28 ιαταραχές των οφθαλµών Όχι συχνές οπτική διαταραχή, επιπεφυκίτιδα, φλεγµονή του οφθαλµού (συµπεριλαµβανοµένου του οιδήµατος, άλγους, ερυθρότητας), οίδηµα βλεφάρου, γλαύκωµα, βλεφαρίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης και της εφελκίδας χείλους του βλεφάρου), ξηροφθαλµία ιαταραχές των ώτων και Όχι συχνές ίλιγγος, ωταλγία ή συµφόρηση ωτός, εµβοές του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές αίσθηµα παλµών, ταχυκαρδία Αγγειακές διαταραχές Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Γαστρεντερικές διαταραχές ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές των συνδετικών ιστών και των οστών ιαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήµατος Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές υπέρταση έξαψη, αιµάτωµα βήχας, ρινοφαρυγγικό άλγος, ρινική συµφόρηση δύσπνοια, άσθµα, βράγχος φωνής, τρίζοντες ρόγχοι πνεύµονα, έλκος ρινός, συµφόρηση ανώτερης αναπνευστικής οδού ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, εξέλκωση του στόµατος έµετος, τυµπανισµός κοιλίας, δυσκοιλιότητα, γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, γαστρίτιδα, κολίτιδα, αιµορροϊδική αιµορραγία, αιµορροΐδες, φλύκταινες του στόµατος, οδονταλγία, ξηροστοµία, ουλίτιδα, εξέλκωση της γλώσσας, δυσφαγία, στοµατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης αφθώδους στοµατίτιδας) εξάνθηµα, κνησµός, εξάνθηµα ερυθηµατώδες, εξάνθηµα κνησµώδες, απώλεια µαλλιών εξάνθηµα κηλιδώδες ή βλατιδώδες, ξηροδερµία, έκζεµα, δερµατίτιδα, υπεριδρωσία, ψωρίαση, βλάβη δέρµατος, κνίδωση, εκχύµωση και αυξηµένοι µώλωπες, πορφύρα, ακµή, δερµατικό έλκος, αγγειοοίδηµα, εξάνθηµα, τοπική δερµατική αντίδραση, διαταραχή ονύχων, νυχτερινοί ιδρώτες, αντίδρασεις φωτοευαισθησίας αρθρίτιδα ρευµατοειδής αρθρίτιδα, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, µυαλγία, οσφυαλγία, µυϊκές κράµπες, διόγκωση άρθρωσης, ψωριασική αρθροπάθεια, υµενίτιδα, θυλακίτιδα, άλγος λαγόνος, τενοντίτιδα αιµατουρία, δυσουρία, νυκτουρία, πολυουρία, άλγος νεφρού 28

29 Αναπαραγωγικό σύστηµα και διαταραχές των µαστών Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Έρευνες Τραυµατισµός και δηλητηρίαση Όχι συχνές Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές µηνορραγία αντίδραση της θέσης ένεσης (συµπεριλαµβανοµένου του άλγους, διόγκωσης, ερυθρότητας ή κνησµού) κόπωση (συµπεριλαµβανοµένης της εξασθένισης και αισθήµατος κακουχίας), γριππώδης συνδροµή πυρεξία, ρίγη, θωρακικό άλγος, οίδηµα, καθυστερηµένη επούλωση, άλγος αυξηµένα ηπατικά ένζυµα (συµπεριλαµβανοµένης της αµινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αµινοτρανσφεράσης) τριγλυκερίδια αίµατος αυξηµένα, χρόνος ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης παρατεταµένος, αλκαλική φωσφατάση αίµατος αυξηµένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίµατος αυξηµένη, κάλιο αίµατος µειωµένο, γαλακτική αφυδρογονάση αίµατος αυξηµένη, αριθµός ουδετερόφιλων µειωµένος, σωµατικό βάρος µειωµένο, σωµατικό βάρος αυξηµένο, ουρία αίµατος αυξηµένη, κρεατινίνη αίµατος αυξηµένη, πρωτεΐνη ούρων, αντισώµατα κατά DNA θετικά, αντιπυρηνικά αντισώµατα θετικά, µη χαρακτηριζόµενη εξέταση για αντίσωµα θετική. θλάση Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, το 17% των ασθενών που έλαβαν Humira παρουσίασαν αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ερύθηµα και/ή κνησµός, αιµορραγία, πόνος ή οίδηµα), συγκριτικά µε το 11% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ή φάρµακο µάρτυρα. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης γενικά δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρµακευτικού προϊόντος. Λοιµώξεις Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, το ποσοστό λοίµωξης ήταν 1,52 ανά έτος ασθενή στους ασθενείς που έλαβαν Humira και 1,42 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο και φάρµακο µάρτυρα. Οι λοιµώξεις περιελάµβαναν κυρίως λοιµώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, βρογχίτιδα και ουρολοίµωξη. Οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία µε Humira αφού υποχώρησε η λοίµωξη. Η εµφάνιση σοβαρών λοιµώξεων ήταν 0,03 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν Humira και 0,02 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο και φάρµακο µάρτυρα. Σε ελεγχόµενες και ανοιχτές µελέτες µε Humira, έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιµώξεις (συµπεριλαµβανοµένων και θανατηφόρων λοιµώξεων, οι οποίες εµφανίστηκαν σπάνια), οι οποίες περιλαµβάνουν αναφορές φυµατίωσης (περιλαµβάνεται και κεγχροειδής και εξωπνευµονική) και διηθητικές ευκαιριακές λοιµώξεις (π.χ. ιστοπλάσµωση, πνευµονία από pneumocystis carinii, ασπεργίλλωση και νοκαρδίωση). Στις περισσότερες περιπτώσεις η φυµατίωση εµφανίστηκε µέσα στους πρώτους οκτώ µήνες µετά την έναρξη της θεραπείας και είναι πιθανό να συνδέεται µε υποτροπή λανθάνουσας νόσου. 29

30 Κακοήθειες και λεµφοϋπερπλαστικές διαταραχές Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, 29 κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 2124 ασθενείς που έλαβαν Humira σε ασθενείς-έτη έκθεσης (17,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη) και 6 κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 1158 ασθενείς που έλαβαν φάρµακο µάρτυρα σε 828 ασθενείς-έτη έκθεσης (7,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη). Στα παραπάνω περιλαµβάνονται 2 λεµφώµατα στους ασθενείς που έλαβαν Humira (1,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη) και 1 λέµφωµα στους ασθενείς µάρτυρες (1,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη). Όταν συνδυαστούν ελεγχόµενες µελέτες I-V ρευµατοειδούς αρθρίτιδας και οι συνεχιζόµενες ανοιχτές µελέτες επέκτασης, µε µέση έκθεση περίπου 3 χρόνια σε 3201 ασθενείς και περισσότερα από 8500 ασθενείς-έτη θεραπείας, το εµφανιζόµενο ποσοστό λεµφωµάτων είναι περίπου 1,5 ανά 1000 ασθενείςέτη. Το παρατηρούµενο ποσοστό µη µελανωµατικών καρκίνων του δέρµατος είναι περίπου 7 ανά 1000 ασθενείς-έτη. Σύµφωνα µε την εµπειρία µετά την κυκλοφορία από τον Ιανουάριο 2003 κυρίως σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα το ποσοστό των συνολικών κακοηθειών και λεµφωµάτων που αναφέρθηκαν είναι περίπου 2 και 0,3 ανά 1000 ασθενείς-έτη, αντιστοίχως (βλ. κεφάλαιο 4.4). Αυτοαντισώµατα είγµατα ορού των ασθενών ελέγχθηκαν για αυτοαντισώµατα σε πολλαπλές χρονικές στιγµές στις Μελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας Ι-V. Στις κατάλληλες και καλώς ελεγχόµενες µελέτες, το 11,9 % των ασθενών που έλαβαν Humira και το 8,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο καθώς και φάρµακο µάρτυρα µε αρνητικούς τίτλους αντιπυρηνικών αντισωµάτων πριν από την έναρξη της θεραπείας παρουσίασαν θετικούς τίτλους κατά την εβδοµάδα 24. ύο από τους 3441 ασθενείς που έλαβαν Humira σε όλες τις µελέτες ρευµατοειδούς και ψωριασικής αρθρίτιδας ανέπτυξε κλινικά σηµεία ενδεικτικά νέου συνδρόµου τύπου συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου. Ο ασθενής παρουσίασε βελτίωση µετά τη διακοπή της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε νεφρίτιδα του λύκου ή συµπτώµατα από το κεντρικό νευρικό σύστηµα. Αύξηση των ηπατικών ενζύµων Κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας: στις ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας (Μελέτες I-IV), οι αυξήσεις της ALT ήταν παρόµοιες σε ασθενείς που ελάµβαναν adalimumab ή εικονικό φάρµακο. Σε ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα (διάρκεια ασθένειας λιγότερο από 3 έτη) (Μελέτη V), oι αυξήσεις της ALT ήταν πιο συνήθεις στη συνδυασµένη θεραπεία (Humira/methotrexate) συγκρινόµενες µε τη µονοθεραπεία µεθοτρεξάτης ή τη µονοθεραπεία Humira. Κλινικές µελέτες ψωριασικής αρθρίτιδας: αυξήσεις της ALT ήταν πιο συνήθεις σε ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα (Μελέτες VI-VII) συγκρινόµενες µε ασθενείς σε κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Σε όλες τις µελέτες (I-VII), οι ασθενείς µε αυξηµένη ALT ήταν ασυµπτωµατικοί και στις περισσότερες περιπτώσεις οι αυξήσεις ήταν παροδικές και υποχώρησαν κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Επιπλέον ανεπιθύµητες ενέργειες από παρακολούθηση µετά την κυκλοφορία ή από κλινικές µελέτες Φάσης ΙV Οι παρακάτω επιπρόσθετες ανεπιθύµητες ενέργειες στον Πίνακα 2 έχουν αναφερθεί από κλινικές µελέτες παρακολούθησης µετά την κυκλοφορία Φάσης IV: 30

31 Πίνακας 2 Ανεπιθύµητες ενέργεις σε Κλινικές Μελέτες Παρακολούθησης µετά την Κυκλοφορία Φάσης ΙV Κατηγορία οργάνου συστήµατος Ηπατοχολικές διαταραχές ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Aνεπιθύµητες Ενέργειες επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β αποµυελινωτικές διαταραχές (π.χ. οπτική νευρίτιδα) διάµεση πνευµονοπάθεια, συµπεριλαµβανοµένης της πνευµονικής ίνωσης δερµατική αγγειίτιδα αναφυλαξία 4.9 Υπερδοσολογία Κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα που οδήγησε σε περιορισµό της δόσης. Το υψηλότερο επίπεδο δόσης που έχει αξιολογηθεί ήταν οι πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις των 10 mg/kg. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Ειδικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: L04AA17 Μηχανισµός δράσης Το adalimumab δεσµεύει ειδικά τον TNF και εξουδετερώνει τη βιολογική λειτουργία του TNF αναστέλλοντας την αλληλεπίδρασή του µε τους p55 και p75 υποδοχείς ΤΝF στη επιφάνεια των κυττάρων. Το adalimumab τροποποιεί επίσης τις βιολογικές απαντήσεις που επάγονται ή ρυθµίζονται από τον TNF, συµπεριλαµβανοµένων των αλλαγών στα επίπεδα των µορίων προσκόλλησης που ευθύνονται για τη µετακίνηση των λευκοκυττάρων (ELAM-1, VCAM-1 και ICAM-1 µε ένα IC 50 των 1-2 x Μ). Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Μετά τη θεραπεία µε Humira, παρατηρήθηκε µια ταχεία µείωση των επιπέδων των δεικτών της οξείας φάσεως της φλεγµονής (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και ταχύτητα καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ESR)) και των κυτοκινών του ορού (IL-6), συγκριτικά µε τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα. Τα επίπεδα ορού των µέταλλοπρωτεϊνασών της µεσοκυττάριας ουσίας (ΜΜΡ-1 και ΜΜΡ-3) που προκαλούν ανακατασκευή του ιστού που ευθύνεται για την καταστροφή του χόνδρου µειώθηκαν επίσης µετά τη χορήγηση του Humira. Οι ασθενείς που έλαβαν το Humira παρουσίασαν συνήθως βελτίωση των αιµατολογικών σηµείων της χρόνιας φλεγµονής. Κλινικές µελέτες Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Το Humira αξιολογήθηκε σε πάνω από 3000 ασθενείς σε όλες τις κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Μερικοί ασθενείς έλαβαν το φάρµακο για περίοδο άνω των 36 µηνών. Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του Humira αξιολογήθηκαν για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας σε πέντε τυχαιοποιηµένες, διπλές τυφλές και καλώς ελεγχόµενες µελέτες. 31

32 Η Μελέτη Ι αξιολόγησε 271 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών, είχαν αποτύχει στη θεραπεία µε ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο και είχαν ανεπαρκή αποτελεσµατικότητα µε χορήγηση µεθοτρεξάτης σε δόσεις των 12,5 έως 25 mg (10 mg σε περίπτωση δυσανεξίας στη µεθοτρεξάτη) ανά εβδοµάδα και στους οποίους η δόση της µεθοτρεξάτης παρέµεινε σταθερή σε 10 έως 25 mg ανά εβδοµάδα. όσεις των 20, 40 ή 80 mg Humira ή εικονικού φαρµάκου χορηγήθηκαν ανά δεύτερη εβδοµάδα επί 24 εβδοµάδες. Η Μελέτη ΙΙ αξιολόγησε 544 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών και είχαν αποτύχει στη θεραπεία µε ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο. όσεις των 20 ή 40 mg Humira χορηγήθηκαν µε υποδόρια ένεση ανά δεύτερη εβδοµάδα µε εικονικό φάρµακο στις ενδιάµεσες εβδοµάδες ή κάθε εβδοµάδα επί 26 εβδοµάδες. Το εικονικό φάρµακο χορηγήθηκε κάθε εβδοµάδα για την ίδια χρονική διάρκεια. ε χορηγήθηκε κανένα άλλο τροποποιητικό της νόσου αντιφλεγµονώδες φάρµακο. Η Μελέτη ΙΙΙ αξιολόγησε 619 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών, είχαν ανεπαρκή αποτελεσµατικότητα µε τη µεθοτρεξάτη σε δόσεις των 12,5 έως 25 mg (10 mg σε περίπτωση δυσανεξίας στη µεθοτρεξάτη) ανά εβδοµάδα και στους οποίους η δόση της µεθοτρεξάτης παρέµεινε σταθερή σε 12,5 έως 25 mg ανά εβδοµάδα. Υπήρχαν τρεις οµάδες σε αυτή τη µελέτη. Η πρώτη έλαβε ενέσεις εικονικού φαρµάκου ανά εβδοµάδα επί 52 εβδοµάδες. Η δεύτερη έλαβε 20 mg Humira ανά εβδοµάδα επί 52 εβδοµάδες. Η τρίτη οµάδα έλαβε 40 mg Humira ανά δεύτερη εβδοµάδα µε ενέσεις εικονικού φαρµάκου στις ενδιάµεσες εβδοµάδες. Στη συνέχεια, οι ασθενείς συµµετείχαν σε ανοιχτή µελέτη επέκτασης στην οποία 40 mg Ηumira χορηγήθηκαν κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Η Μελέτη ΙV αξιολόγησε κυρίως την ασφάλεια σε 636 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών. Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο ή παρέµειναν στην προϋπάρχουσα αντιρευµατική θεραπεία τους µε την προϋπόθεση ότι η θεραπεία αυτή ήταν σταθερή για τουλάχιστον 28 ηµέρες. Οι θεραπείες αυτές περιλαµβάνουν µεθοτρεξάτη, λεφλουνοµίδη, υδροξυχλωροκίνη, σουλφασαλαζίνη και/ή άλατα χρυσού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg Humira ή εικονικό φάρµακο ανά δεύτερη εβδοµάδα επί 24 εβδοµάδες. Η Μελέτη V αξιολόγησε 799 ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ µεθοτρεξάτη µε µέτρια ή σοβαρή πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα (µέση διάρκεια θεραπείας λιγότερο από 9 µήνες). Αυτή η µελέτη αξιολόγησε την αποτελεσµατικότητα θεραπείας συνδυασµού µεθοτρεξάτης µε Humira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα, του Ηumira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα ως µονοθεραπεία και της µεθοτρεξάτης ως µονοθεραπεία, όσον αφορά στη µείωση σηµείων, συµπτωµάτων και το βαθµό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης στη ρευµατοειδή αρθρίτιδα για 104 εβδοµάδες. H πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στις Μελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ και η δευτερεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στη Μελέτη IV ήταν το ποσοστό των ασθενών που επέτυχαν ανταπόκριση κατά ACR 20 στην εβδοµάδα 24 ή 26. Η πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στη Μελέτη V ήταν το ποσοστό ασθενών που εµφάνισαν απόκριση κατά ACR 50 στην εβδοµάδα 52. Η Μελέτη ΙΙΙ και V είχαν µία επιπρόσθετη πρωτεύουσα παράµετρο αξιολόγησης κατά την εβδοµάδα 52, την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου (βάσει των ακτινολογικών ευρηµάτων). Η Μελέτη ΙΙΙ είχε επίσης ως πρωτεύουσα παράµετρο αξιολόγησης τις αλλαγές στην ποιότητα ζωής. 32

33 ACR απάντηση Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Humira και εµφάνισαν απαντήσεις ACR 20, 50 και 70 ήταν σταθερό στις µελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Τα αποτελέσµατα της δόσης των 40 mg ανά εβδοµάδα συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Πίνακας 3: ACR Απαντήσεις σε Μελέτες Ελεγχόµενες µε Εικονικό Φάρµακο (Ποσοστό Ασθενών) Απάντηση Μελέτη I a * Μελέτη IΙ a * Μελέτη ΙΙI a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 µήνες 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 µήνες NA NA NA NA 24.0% 58.9% ACR 50 6 µήνες 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 µήνες NA NA NA NA 9.5 % 41.5 % ACR 70 6 µήνες 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 µήνες NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Μελέτη Ι στις 24 εβδοµάδες, Μελέτη ΙΙ στις 26 εβδοµάδες και Μελέτη ΙΙΙ στις 24 και 52 εβδοµάδες b 40 mg Humira χορηγούµενο ανά δεύτερη εβδοµάδα c MTX = µεθοτρεξάτη *p<0,01, Humira έναντι εικονικού φαρµάκου Στις Μελέτες I-IV, όλα τα µεµονωµένα στοιχεία των απαντήσεων σύµφωνα µε το ACR (αριθµός επώδυνων και διογκωµένων αρθρώσεων, αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου και του άλγους από τον ιατρό και τον ασθενή, τιµές δείκτη ανικανότητας (HAQ) και επίπεδα CRP (mg/dl)) βελτιώθηκαν στις 24 ή 26 εβδοµάδες έναντι του εικονικού φαρµάκου. Στη Μελέτη ΙΙΙ, οι βελτιώσεις αυτές διατηρήθηκαν καθόλη τη διάρκεια των 52 εβδοµάδων. Επιπλέον, τα ποσοστά απόκρισης ΑCR διατηρήθηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν µέρος στην ανοιχτή µελέτη επέκτασης µέχρι την 104 η εβδοµάδα. Στη Μελέτη IV, η ACR 20 απάντηση των ασθενών που έλαβαν Humira µαζί µε τη συνήθη θεραπεία, ήταν στατιστικά σηµαντικά καλύτερη συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο µαζί µε τη συνήθη θεραπεία (p<0,001). Στις Μελέτες Ι-ΙV, οι ασθενείς που έλαβαν Humira πέτυχαν στατιστικά σηµαντικές ACR 20 και 50 απαντήσεις συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο για µια περίοδο µιας έως δύο εβδοµάδων µετά την έναρξη της θεραπείας. Στη Μελέτη V σε ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ µεθοτρεξάτη, η θεραπεία συνδυασµού µε Humira και µεθοτρεξάτη οδήγησε σε γρηγορότερες και σηµαντικά µεγαλύτερες ACR αποκρίσεις από τη µονοθεραπεία µε µεθοτρεξάτη στην εβδοµάδα 52 και οι αποκρίσεις διατηρήθηκαν στην εβδοµάδα 104 (βλέπε Πίνακα4). 33

34 Απάντηση MTX n=257 Πίνακας 4: ACR Απαντήσεις στη Μελέτη V (% Ασθενών) Humira n=274 Humira/MTX n=268 p-value α p-value β p-value γ ACR 20 Εβδοµάδα % 54.4 % 72.8 % < Εβδοµάδα % 49.3 % 69.4 % < ACR 50 Εβδοµάδα % 41.2 % 61.6 % <0.001 < Εβδοµάδα % 36.9 % 59.0 % <0.001 < ACR 70 Εβδοµάδα % 25.9 % 45.5 % <0.001 < Εβδοµάδα % 28.1 % 46.6 % <0.001 < α. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test β. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test γ. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test. Στην εβδοµάδα 52, το 42,9 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης πέτυχαν κλινική ύφεση (DAS28 < 2,6) συγκριτικά µε το 20,6 % των ασθενών που έλαβαν µεθοτρεξάτη σε µονοθεραπεία και το 23,4 % των ασθενών που έλαβαν Ηumira σε µονοθεραπεία. Η θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης ήταν τόσο κλινικά όσο και στατιστικά ανώτερη από τη µονοθεραπεία µε µεθοτρεξάτη (p<0,001) και τη µονοθεραπεία µε Humira (p<0,001) για την επίτευξη χαµηλής ενεργότητας νόσου σε ασθενείς µε προσφάτως διαγνωσθείσα µέτρια έως σοβαρή ρευµατοειδή αρθρίτιδα. H απόκριση για τις δύο µονοθεραπείες ήταν παρόµοια (p=0,447). Ακτινολογική απόκριση Στη µελέτη ΙΙΙ, όπου οι ασθενείς που ελάµβαναν Ηumira είχαν ρευµατοειδή αρθρίτιδα µέσης διάρκειας περίπου 11 ετών, η αρθρική δοµική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η µεταβολή του τροποποιηµένου total Sharp score (TSS) και των επιµέρους δεικτών του, της βαθµολογίας των διαβρώσεων και της βαθµολογίας της στένωσης του µεσαρθρίου διαστήµατος (JSN). Οι ασθενείς που ελάµβαναν Humira/MTX έδειξαν σηµαντικά µικρότερη ακτινολογική επιδείνωση από τους ασθενείς που ελάµβαναν ΜΤΧ ως µονοθεραπεία στους 6 και 12 µήνες. Τα αποτελέσµατα της ανοιχτής µελέτης επέκτασης έδειξαν ότι η αναστολή της εξέλιξης της δοµικής βλάβης διατηρήθηκε µέχρι τις 104 εβδοµάδες. 34

35 Πίνακας 5: Μέσες Ακτινολογικές Αλλαγές Μετά τους 12 Μήνες στη Μελέτη III Placebo/ MTX α HUMIRA/MTX 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% διάστηµα εµπιστοσύνης β ) P-value Total Sharp score (1.4, 3.8) <0.001 γ Βαθµολογία διαβρώσεων (0.9, 2.2) <0.001 Βαθµολογία JSN δ (0.3, 1.4) α µεθοτρεξάτη β 95% διάστηµα εµπιστοσύνης για τις διαφορές στις βαθµολογίες µεταξύ µεθοτρεξάτης και Humira γ Bασίζεται σε ανάλυση κατά σειρά µεγέθους δ Στένωση του µεσαρθρίου διαστήµατος Στη Μελέτη V, η αρθρική δοµική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η µεταβολή του τροποποιηµένου total Sharp score (βλέπε Πίνακα 6). Πίνακας 6: Μέσες Ακτινολογικές Αλλαγές στην Εβδοµάδα 52 στη Μελέτη V MTX Humira Humira/MTX n=257 n=274 n=268 (95% διάστηµα (95% διάστηµα (95% διάστηµα εµπιστοσύνης) εµπιστοσύνης) εµπιστοσύνης) p-value α p-value β p-value γ Total Sharp 5.7 ( ) 3.0 ( ) 1.3 ( ) < <0.001 score Βαθµολογία 3.7 ( ) 1.7 ( ) 0.8 ( ) < <0.001 διαβρώσεων Βαθµολογία JSN 2.0 ( ) 1.3 ( ) 0.5 (0-1.0) < a. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test b. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test c. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test. Μετά από 52 και 104 εβδοµάδες θεραπείας, το ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη (διαφορά από την αρχή της θεραπείας του τροποποιηµένου total Sharp score 0,5) ήταν σηµαντικά υψηλότερη στη θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης (63,8 % και 61,2 % αντιστοίχως) συγκριτικά µε τη µεθοτρεξάτη ως µονοθεραπεία (37,4 % και 33,5 % αντιστοίχως, p<0,001) και µε το Humira ως µονοθεραπεία (50,7 %, p<0,002 και 44,5 %, p<0,001 αντιστοίχως). Ποιότητα ζωής και λειτουργική ικανότητα Η ποιότητα ζωής σχετικά µε την κατάσταση της υγείας και τη λειτουργική ικανότητα του ασθενή αξιολογήθηκε χρησιµοποιώντας το βαθµό ανικανότητας του Ερωτηµατολογίου Αξιολόγησης της Υγείας (HAQ) στις τέσσερις πιλοτικές επαρκώς και καλώς ελεγχόµενες µελέτες, και ήταν µία προκαθορισµένη πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στην εβδοµάδα 52 της Μελέτης ΙΙΙ. Όλες οι 35

36 δόσεις/σχήµατα του Humira στις τέσσερις µελέτες έδειξαν στατιστικά σηµαντική µεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του HAQ από την αρχή της θεραπείας µέχρι το Μήνα 6 συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο και το ίδιο αποτέλεσµα παρατηρήθηκε στη Μελέτη ΙΙΙ κατά την εβδοµάδα 52. Τα αποτελέσµατα από το Short Form Health Survey (SF 36) για όλες τις δόσεις/σχήµατα του Humira στις τέσσερις µελέτες υποστηρίζουν τα ευρήµατα αυτά, µε στατιστικά σηµαντικές περιληπτικές βαθµολογίες σωµατικών παραµέτρων (PCS), όπως και µε στατιστικά σηµαντικές βαθµολογίες των παραµέτρων του πόνου και της ζωτικότητας για τη δόση των 40 mg ανά δεύτερη εβδοµάδα. Μια στατιστικά σηµαντική ελάττωση της κόπωσης, όπως µετράται από τη λειτουργική εκτίµηση της βαθµολογίας της θεραπείας χρόνιας νόσου (FACIT) παρατηρήθηκε και στις τρεις µελέτες όπου αξιολογήθηκε η παράµετρος αυτή (Μελέτες Ι, ΙΙΙ, IV). Στη Μελέτη ΙΙΙ, η βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας και της ποιότητας ζωής διατηρήθηκε έως και την 104 η εβδοµάδα ανοικτής θεραπείας. Στη Μελέτη V, αποδείχθηκε µεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του ΗAQ και τα αποτελέσµατα του SF 36 για τη θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης σε σχέση µε τη µεθοτρεξάτη σε µονοθεραπεία στην εβδοµάδα 52, η οποία διατηρήθηκε µέχρι την εβδοµάδα 104. Ανοσογονικότητα Οι ασθενείς στις Μελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ ελέγχθηκαν σε πολλαπλές χρονικές στιγµές για αντισώµατα έναντι του adalimumab κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 έως 12 µηνών. Στις βασικές µελέτες, τα αntiadalimumab αντισώµατα αναγνωρίστηκαν σε 58/1053 (5,5%) των ασθενών που έλαβαν το adalimumab συγκριτικά µε 2/370 (0,5%) των ασθενών που έλαβαν το εικονικό φάρµακο. Στους ασθενείς που δεν ελάµβαναν ταυτόχρονη θεραπεία µε µεθοτρεξάτη, το ποσοστό ήταν 12,4% συγκριτικά µε 0,6% όταν το adalimumab χορηγήθηκε επιπροσθέτως της µεθοτρεξάτης. Επειδή οι αναλύσεις ανοσογονικότητας είναι εξειδικευµένες στο προϊόν, η σύγκριση του ποσοστού αντισωµάτων έναντι εκείνων στα άλλα προϊόντα δεν είναι κατάλληλη. Ψωριασική αρθρίτιδα Η χορήγηση Humira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα, µελετήθηκε σε ασθενείς µε µέτρια εώς σοβαρή ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα σε δύο ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες, τις Μελέτες VI και VII. Στη Μελέτη VI µε διάρκεια 24 εβδοµάδων, συµµετείχαν 313 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή απόκριση σε θεραπεία µε µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη και από αυτούς περίπου το 50 % ελάµβαναν µεθοτρεξάτη. Στη Μελέτη VII µε διάρκεια 12 εβδοµάδων συµµετείχαν 100 ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή απόκριση σε θεραπεία DMARD. εν υπάρχει επαρκής εµπειρία για την αποτελεσµατικότητα του Humira σε ασθενείς µε ψωριασική αρθροπάθεια µε συνυπάρχουσα αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, εξαιτίας του µικρού αριθµού ασθενών οι οποίοι µελετήθηκαν. 36

37 Πίνακας 7: ACR Απαντήσεις σε Ελεγχόµενες µε Εικονικό Φάρµακο Μελέτες Ψωριασικής Αρθρίτιδας (% Ασθενών) Απάντηση Placebo N=162 Study VI Humira N=151 Placebo N=49 Study VII Humira N=51 ACR 20 Εβδοµάδα 12 14% 58% α 16% 39% β Εβδοµάδα 24 15% 57% a N/A N/A ACR 50 Εβδοµάδα 12 4% 36% α 2% 25% α Εβδοµάδα 24 6% 39% α N/A N/A ACR 70 Εβδοµάδα 12 1% 20% α 0% 14% β Εβδοµάδα 24 1% 23% α N/A N/A a p<0,001 για όλες τις συγκρίσεις µεταξύ Ηumira και εικονικού φαρµάκου b p<0,05 για όλες τις συγκρίσεις µεταξύ Humira και εικονικού φαρµάκου Ν/Α δεν εφαρµόζεται Οι απαντήσεις ACR στη Μελέτη VI ήταν παρόµοιες είτε µε είτε χωρίς παράλληλη θεραπεία µε µεθοτρεξάτη. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Humira έδειξαν βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας όπως αξιολογήθηκε από το δείκτη ανικανότητας HAQ και από τα αποτελέσµατα του Short Form Health Survey (SF 36) από την αρχή της θεραπείας εώς την εβδοµάδα Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από υποδόρια χορήγηση µιας εφάπαξ δόσης των 40 mg, η απορρόφηση και η κατανοµή του adalimumab ήταν αργή και µε επίτευξη των µεγίστων συγκεντρώσεων στον ορό στις 5 ηµέρες µετά από τη χορήγηση. Η µέση απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του adalimumab που υπολογίσθηκε σε τρεις µελέτες µετά από µια υποδόρια εφάπαξ δόση των 40 mg ήταν 64%. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων που κυµαίνονται από 0,25 έως 10 mg/kg, οι συγκεντρώσεις ήταν ανάλογες της δόσης. Mετά από δόσεις 0.5 mg/kg (~40 mg), οι καθάρσεις κυµάνθησαν από 11 έως 15 ml/ώρα, ο όγκος κατανοµής (V ss ) κυµαινόταν από 5 έως 6 λίτρα και η µέση τελική φάση ηµιζωής ήταν περίπου δυο εβδοµάδες. Οι συγκεντρώσεις του adalimumab στο αρθρικό υγρό ασθενών µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα κυµαινόταν από 31-96% εκείνων του ορού. Μετά από υποδόρια χορήγηση 40 mg Humira ανά δεύτερη εβδοµάδα οι µέσες κατώτερες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 5 µg/ml (άνευ συγχορηγούµενης µεθοτρεξάτης) και 8 έως 9 µg/ml (µε παράλληλη χορήγηση µεθοτρεξάτης), αντίστοιχα. Τα ελάσσονα επίπεδα του adalimumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν περίπου αναλογικά µε τη δόση µετά από υποδόρια δόση των 20, 40 και 80 mg ανά δεύτερη εβδοµάδα και ανά εβδοµάδα. Οι φαρµακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσµού βάσει δεδοµένων από 1300 ασθενείς και άνω έδειξαν µια τάση για αυξηµένη φαινοµενική κάθαρση του adalimumab όσο αυξάνεται το σωµατικό βάρος. Μετά από προσαρµογή στη διαφοροποίηση του σωµατικού βάρους, του γένους και της ηλικίας φαίνεται οι παράγοντες αυτοί να έχουν µικρή επίδραση στην κάθαρση του adalimumab. Παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα του ελεύθερου adalimumab στον ορό (µη δεσµευµένα στα antiadalimumab αντισώµατα, AAA) ήταν χαµηλότερα στους ασθενείς µε µετρήσιµα ΑΑΑ. Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε παιδιά ή σε ασθενείς µε ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. 37

38 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις µελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης, τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Μια µελέτη εµβρυοτοξικότητας/περιγεννητικής ανάπτυξης έγινε σε κυνοµόλογους πιθήκους σε 0,30 και 100 mg/kg (9-17 πιθήκους ανά οµάδα) και δεν απεκάλυψε καµία ένδειξη κινδύνου στα έµβρυα λόγω του adalimumab. Μελέτες καρκινογένεσης και η πρότυπη εκτίµηση της γονιµότητας και µεταγεννητικής τοξικότητας δεν έγιναν µε το adalimumab λόγω της απουσίας των κατάλληλων µοντέλων για ένα αντίσωµα µε περιορισµένη διασταυρούµενη αντιδραστικότητα στο TNF τρωκτικών και την ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωµάτων σε τρωκτικά. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ Κιτρικό νάτριο ιυδρικό δισόξινο φωσφορικό νάτριο Φωσφορικό διυδρικό δινάτριο Χλωριούχο νάτριο Πολυσορβικό 80 Υδροξείδιο του νατρίου Ύδωρ για ενέσιµα 6.2 Ασυµβατότητες Ελλείψει µελετών σχετικά µε τη συµβατότητα, το παρόν φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. 6.3 ιάρκεια ζωής 18 µήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Φυλάσσετε τη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Ενέσιµο διάλυµα Humira 40 mg σε προγεµισµένη σύριγγα µίας χρήσης (γυαλί τύπου Ι) για χρήση από τον ασθενή: Συσκευασίες: 1 προγεµισµένη σύριγγα (0,8ml στείρο διάλυµα) µε 1 επίθεµα αλκοόλης, σε κυψέλη. 2 προγεµισµένες σύριγγες (0,8ml στείρο διάλυµα) καθεµία µε 1 επίθεµα αλκοόλης, σε κυψέλη. 4 προγεµισµένες σύριγγες (0,8ml στείρο διάλυµα) καθεµία µε 1 επίθεµα αλκοόλης, σε κυψέλη. 6 προγεµισµένες σύριγγες (0,8ml στείρο διάλυµα) καθεµία µε 1 επίθεµα αλκοόλης, σε κυψέλη. Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη 38

39 Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα θα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/002 EU/1/03/256/003 EU/1/03/256/004 EU/1/03/256/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 8 Σεπτεµβρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 39

40 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα µε προστατευτικό κάλυµµα βελόνης. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε 0,8 ml µίας δόσης προγεµισµένης σύριγγας περιέχει 40 mg adalimumab. Το adalimumab είναι ένα ανθρώπινο ανασυνδυασµένο µονοκλωνικό αντίσωµα εκφρασµένο σε κύτταρα Ωοθηκών Κινέζικων Ηamster. Για τα έκδοχα, βλέπε κεφάλαιο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα µε προστατευτικό κάλυµµα βελόνης. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Το Ηumira σε συνδυασµό µε τη µεθοτρεξάτη, ενδείκνυται για: θεραπεία της µέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευµατοειδούς αρθρίτιδας των ενηλίκων ασθενών όταν η ανταπόκριση σε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα συµπεριλαµβανοµένης και της µεθοτρεξάτης έχει αποδειχθεί ανεπαρκής. τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργού και εξελισσόµενης ρευµατοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε προηγουµένως χορηγηθεί µεθοτρεξάτη. Το Humira µπορεί να χορηγείται ως µονοθεραπεία στην περίπτωση δυσανεξίας σε µεθοτρεξάτη ή όταν η συνέχιση της θεραπείας µε µεθοτρεξάτη κρίνεται ακατάλληλη. Το Ηumira έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την εξέλιξη της αρθρικής δοµικής βλάβης, όπως µετριέται ακτινολογικά και ότι βελτιώνει τη λειτουργική ικανότητα όταν χορηγείται σε συνδυασµό µε µεθοτρεξάτη. Ψωριασική αρθρίτιδα Το Ηumira ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού και εξελισσόµενης ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς όταν η ανταπόκριση σε προηγούµενη θεραπεία µε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα έχει αποδειχθεί ανεπαρκής οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία µε το Humira θα πρέπει να αρχίσει και να παρακολουθείται από ειδικευµένους ιατρούς µε εµπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας ή ψωριασικής αρθρίτιδας. Στους ασθενείς που λαµβάνουν Humira θα πρέπει να δίνεται η ειδική ενηµερωτική κάρτα. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική έγχυσης, οι ασθενείς µπορούν να κάνουν µόνοι τους την ένεση Humira εάν ο ιατρός τους το κρίνει εφικτό και κάτω από ιατρική παρακολούθηση, εάν κρίνεται αναγκαίο. 40

41 Ενήλικες Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δοσολογία του Humira στους ενήλικες ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ως µία δόση χορηγούµενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Η µεθοτρεξάτη θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira. Τα γλυκοκορτικοειδή, τα σαλικυλικά, τα µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα, ή τα αναλγητικά µπορούν να συνεχισθούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε το Humira. Για το συνδυασµό µε τροποποιητικά της νόσου αντιρευµατικά φάρµακα εκτός της µεθοτρεξάτης βλέπε κεφάλαια 4.4. και 5.1. Στη µονοθεραπεία, µερικοί ασθενείς που παρουσιάζουν µειωµένη ανταπόκριση µπορεί να ωφεληθούν από µια αυξηµένη δόση της τάξεως των 40 mg adalimumab κάθε εβδοµάδα. Σύµφωνα µε τα διαθέσιµα στοιχεία η κλινική ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε διάστηµα θεραπείας 12 εβδοµάδων. Η συνέχιση της θεραπείας στους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στο διάστηµα αυτό θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Ψωριασική αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δόση Ηumira για ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ως µία δόση, χορηγούµενη υποδόρια κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Ηλικιωµένοι ασθενείς ε χρειάζεται προσαρµογή της δόσης. Παιδιά και έφηβοι Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. Γι αυτόν το λόγο, η χρήση του Humira δε συνιστάται σε ασθενείς κάτω των 18 ετών έως ότου περισσότερα δεδοµένα καταστούν διαθέσιµα. Μειωµένη νεφρική και/ή ηπατική λειτουργία Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσµό ασθενών. εν µπορούν να γίνουν υποδείξεις για τη δοσολογία. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ενεργός φυµατίωση ή άλλες σοβαρές λοιµώξεις όπως σήψη και ευκαιριακές λοιµώξεις (βλέπε κεφάλαιο 4.4). Μέτρια έως σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ class III/IV) (βλέπε κεφάλαιο 4.4). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Λοιµώξεις Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λοιµώξεις συµπεριλαµβανοµένης της φυµατίωσης, πριν, κατά τη διάρκεια και µετά τη θεραπεία µε Humira. Επειδή η απέκκριση του adalimumab µπορεί να διαρκέσει µέχρι και 5 µήνες, η παρακολούθηση θα πρέπει να συνεχιστεί στη διάρκεια αυτής της περιόδου. 41

42 Η θεραπεία µε το Humira δε θα πρέπει να ξεκινήσει σε ασθενείς µε ενεργείς λοιµώξεις συµπεριλαµβανοµένων των χρόνιων ή τοπικών λοιµώξεων, µέχρις ότου οι λοιµώξεις τεθούν υπό έλεγχο. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν µια νέα λοίµωξη ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία µε Humira θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά. Η χορήγηση του Humira θα πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής εµφανίσει µια νέα σοβαρή λοίµωξη, µέχρις ότου η λοίµωξη τεθεί υπό έλεγχο. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν πρόκειται να χορηγήσουν το Humira σε ασθενείς µε ένα ιστορικό υποτροπιάζουσας λοίµωξης ή µε προϋπάρχουσες καταστάσεις που ενδέχεται να προδιαθέτουν τους ασθενείς για λοιµώξεις. Σοβαρές λοιµώξεις, σήψη, φυµατίωση και άλλες ευκαιριακές λοιµώξεις, συµπεριλαµβανοµένων περιπτώσεων θανάτου, έχουν αναφερθεί µε τη χρήση του Humira. Πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Humira, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν τόσο για ενεργό όσο και ανενεργό (λανθάνουσα) φυµατίωση. Η αξιολόγηση αυτή θα πρέπει να περιλαµβάνει ένα λεπτοµερές ιατρικό ιστορικό για ατοµικό ιστορικό φυµατίωσης ή πιθανή προηγούµενη επαφή µε ασθενείς µε ενεργό φυµατίωση και προηγούµενη και/ή τρέχουσα ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Οι κατάλληλοι έλεγχοι π.χ. δερµατική δοκιµασία φυµατίωσης και ακτινογραφία θώρακος θα πρέπει να διενεργηθούν σε όλους τους ασθενείς (οι τοπικές οδηγίες µπορεί να εφαρµοστούν). Συνιστάται, να καταγράφονται οι έλεγχοι αυτοί, στην ειδική ενηµερωτική κάρτα. Όσοι συνταγογραφούν θα πρέπει να λαµβάνουν υπόψιν τους τον κίνδυνο ψευδώς αρνητικού αποτελέσµατος της δερµατικής δοκιµασίας φυµατίωσης, ειδικά στους σοβαρά νοσούντες ή στους ανοσοκατασταλµένους ασθενείς. Σε περίπτωση διάγνωσης ενεργούς φυµατίωσης δε θα πρέπει να αρχίσει η θεραπεία µε Humira (βλέπε κεφάλαιο 4.3). Εάν διαγνωσθεί λανθάνουσα φυµατίωση, θα πρέπει, πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Humira, να ξεκινήσει µια κατάλληλη αντιφυµατική προφύλαξη, σύµφωνα µε τις τοπικές οδηγίες. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά η σχέση οφέλους/κινδύνου της θεραπείας µε Humira. Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες να καταφύγουν σε ιατρική συµβουλή εάν προκύψουν ενδείξεις/συµπτώµατα (π.χ. επίµονος βήχας, φυσική αδυναµία/απώλεια βάρους, χαµηλός πυρετός) που µπορεί να υποδηλώνουν λοίµωξη από φυµατίωση κατά τη διάρκεια ή µετά τη θεραπεία µε Humira. Νευρολογικά περιστατικά Οι TNF ανταγωνιστές, συµπεριλαµβανοµένου του Humira, έχουν συσχετισθεί σε σπάνιες περιπτώσεις µε την εµφάνιση ή την επιδείνωση κλινικών συµπτωµάτων και/ή ακτινολογικών εκδηλώσεων αποµυελινωτικής νόσου. Απαιτείται προσοχή από όσους συνταγογραφούν όταν πρόκειται να χορηγήσουν το Humira σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα ή µε πρόσφατη εκδήλωση αποµυελινωτικών διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Αλλεργικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών δεν αναφέρθηκαν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις µε την υποδόρια χορήγηση του Humira. Μη σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σχετιζόµενες µε το Humira ήταν σπάνιες κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών. Μετά την κυκλοφορία, πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις συµπεριλαµβανοµένης και της αναφυλαξίας µετά τη χορήγηση Humira. Εάν προκύψει αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αλλεργική αντίδραση, η χορήγηση του Humira θα πρέπει να διακοπεί αµέσως και να ξεκινήσει η κατάλληλη θεραπεία. Το κάλυµµα της βελόνας της σύριγγας περιέχει φυσικό ελαστικό (latex). Αυτό είναι πιθανό να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σε ασθενείς ευαίσθητους στο latex. Ανοσοκαταστολή 42

43 Σε µια µελέτη 64 ασθενών µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα στους οποίους χορηγήθηκε το Humira, δεν παρατηρήθηκε καταστολή της υπερευαισθησίας επιβραδυνόµενου τύπου, µείωση των επιπέδων ανοσοσφαιρίνης ή αλλαγή στον αριθµό των ενεργοποιητικών Τ- και Β- κυττάρων και ΝΚ κυττάρων, των µονοκυττάρων/µακροφάγων και των ουδετερόφιλων. Kακοήθειες και λεµφοϋπερπλαστικές διαταραχές Στις ελεγχόµενες οµάδες κλινικών µελετών µε ΤΝF-ανταγωνιστές, περισσότερες περιπτώσεις λεµφώµατος έχουν παρατηρηθεί µεταξύ ασθενών που λαµβάνουν ΤΝF-ανταγωνιστές συγκριτικά µε τους µάρτυρες. Παρόλα αυτά, η συχνότητα εµφάνισης ήταν σπάνια και η περίοδος αξιολόγησης των ασθενών που έλαβαν placebo ήταν µικρότερη από αυτή των ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε TNFανταγωνιστή. Επιπλέον, υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος ανάπτυξης λεµφώµατος σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα πάσχοντες από χρόνια, υψηλής ενεργότητας, φλεγµονώδη νόσο, το οποίο περιπλέκει την αξιολόγηση του κινδύνου. Με την παρούσα γνώση, δεν µπορεί να αποκλειστεί πιθανός κίνδυνος ανάπτυξης λεµφώµατος ή άλλων κακοηθειών σε ασθενείς που τους χορηγείται θεραπεία µε TNF-ανταγωνιστή. εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες που περιέλαβαν ασθενείς µε ιστορικό κακοήθειας ή µε ασθενείς που συνεχίζουν τη θεραπεία παρά την ανάπτυξη κακοήθειας κατά τη διάρκεια της λήψης Ηumira. Για αυτό απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση Humira σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε κεφάλαιο 4.8). Aιµατολογικές αντιδράσεις Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις πανκυτταροπενίας συµπεριλαµβανοµένης και της απλαστικής αναιµίας κατά τη χορήγηση ανταγωνιστών ΤΝF. Ανεπιθύµητες ενέργειες του αιµατολογικού συστήµατος, συµπεριλαµβανοµένης και της ιατρικά σηµαντικής κυτταροπενίας (π.χ. θροµβοπενία, λευκοπενία) έχουν σπανίως αναφερθεί µε το Ηumira. Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να αναζητήσουν άµεση ιατρική υποστήριξη εάν εµφανίσουν σηµεία και συµπτώµατα ύποπτα για δυσκρασία του αίµατος (π.χ. επιµένων πυρετός, µώλωπες, αιµορραγία, ωχρότητα) ενώ τους έχει χορηγηθεί Humira. ιακοπή της θεραπείας µε Humira θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς µε επιβεβαιωµένα σηµαντικές αιµατολογικές ανωµαλίες. Εµβόλια Εξήντα ένας ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα υπεβλήθησαν σε εµβολιασµό πνευµονιόκοκκου σε συνδυασµό µε υποκείµενη θεραπεία µε Humira και µεθοτρεξάτη. Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν Humira είχαν την ικανότητα να παρουσιάσουν αποτελεσµατική ανοσοποιητική απόκριση από Β-λεµφοκύτταρα στον εµβολιασµό µε πνευµονοκοκκικό πολυσακχαρίδιο. Καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα, η παράλληλη χορήγηση ζωντανών εµβολίων και Humira δε συνιστάται. Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Σε µία κλινική µελέτη µε έναν άλλο ανταγωνιστή του TNF, παρατηρήθηκε επιδείνωση της συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και αύξηση της θνησιµότητας λόγω συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις επιδείνωσης συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν Ηumira. Το Humira θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε ήπια καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ class I/II). To Ηumira αντενδείκνυται στη µέτρια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (βλέπε κεφάλαιο 4.3.). Η θεραπεία µε το Humira θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν νέα συµπτώµατα ή εµφανίζουν επιδείνωση συµπτωµάτων συµφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτοάνοσες διεργασίες 43

44 Η θεραπεία µε Humira ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσµα το σχηµατισµό αυτοάνοσων αντισωµάτων. Η επίδραση της µακροχρόνιας θεραπείας µε Humira στην ανάπτυξη αυτοάνοσων νοσηµάτων είναι άγνωστη. Ταυτόχρονη χορήγηση TNF-ανταγωνιστές και anakinra Σοβαρές λοιµώξεις παρατηρήθηκαν σε κλινικές µελέτες µε ταυτόχρονη χορήγηση anakinra και άλλου ΤΝF-ανταγωνιστή του etanercept, χωρίς κανένα επιπρόσθετο κλινικό όφελος συγκρινόµενη µε τη χορήγηση του etanercept ως µονοθεραπεία. Εξαιτίας της φύσης των ανεπιθυµήτων ενεργειών που παρατηρήθηκαν µε το συνδυασµό etanercept και anakinra, είναι πιθανό να προκύψουν όµοιες τοξικές επιδράσεις µε το συνδυασµό anakinra και άλλου TNF-ανταγωνιστή. Ως εκ τούτου, ο συνδυασµός του adalimumab µε anakinra δε συνιστάται. Χειρουργικές επεµβάσεις Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία για την ασφάλεια στις χειρουργικές επεµβάσεις ασθενών που λαµβάνουν Humira. Ο µεγάλος χρόνος ηµίσειας ζωής του adalimumab θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν προγραµµατίζεται µια χειρουργική επέµβαση. Ο ασθενής o oποίος πρέπει να υποβληθεί σε επέµβαση ενώ είναι υπό θεραπεία µε Humira θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για λοιµώξεις και να λαµβάνονται τα ανάλογα µέτρα. Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία για την ασφάλεια σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αρθροπλαστική επέµβαση ενώ λαµβάνουν Humira. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Το Humira έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα που λαµβάνουν Humira σαν µονοθεραπεία και σε ασθενείς που ταυτόχρονα λαµβάνουν και µεθοτρεξάτη. Ο σχηµατισµός αντισωµάτων ήταν χαµηλός (<1%) όταν το Humira δόθηκε σε συνδυασµό µε µεθοτρεξάτη σε σύγκριση µε τη χρήση του ως µονοθεραπεία. Η χορήγηση του Humira χωρίς µεθοτρεξάτη οδήγησε σε αυξηµένο σχηµατισµό αντισωµάτων και αύξηση της κάθαρσης του adalimumab (βλέπε κεφάλαιο 5.1). εν υπάρχει εµπειρία για την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια σε ασθενείς που τους είχαν χορηγηθεί στο παρελθόν άλλοι ανταγωνιστές ΤΝF. 4.6 Κύηση και γαλουχία εν υπάρχει εµπειρία για τη χρήση του adalimumab σε έγκυες γυναίκες. Σε µια µελέτη τοξικότητας στην ανάπτυξη που διεξήχθη σε πιθήκους, δεν υπήρξαν ενδείξεις µητρικής τοξικότητας, εµβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. εν είναι διαθέσιµα προκλινικά δεδοµένα για τη νεογνική τοξικότητα ούτε και για τις επιδράσεις του adalimumab επί της γονιµότητας (βλέπε κεφάλαιο 5.3). Λόγω της αναστολής του TNFα, το adalimumab χορηγούµενο κατά τη διάρκεια της κύησης ενδέχεται να επηρεάσει τις φυσιολογικές άνοσες αποκρίσεις του νεογέννητου. Η χορήγηση του adalimumab δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης. Στις γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συνιστάται να χρησιµοποιούν κατάλληλη αντισύλληψη για την αποφυγή εγκυµοσύνης την οποία και να συνεχίζουν για τουλάχιστον πέντε µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. 44

45 Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας εν είναι γνωστό εάν το adalimumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή απορροφάται συστηµατικά µετά από κατάποση. Ως εκ τούτου, επειδή οι ανθρώπινες ανοσοσφαιρίνες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα, οι γυναίκες δε θα πρέπει να θηλάζουν για τουλάχιστον πέντε µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Κλινικές µελέτες Το Humira µελετήθηκε σε 3441 ασθενείς κατά τη διάρκεια ελεγχόµενων και ανοιχτών µελετών. Αυτές οι µελέτες περιελάµβαναν τόσο ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα όσο και µε µακροχρόνια νόσο καθώς και ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα. Τα δεδοµένα του Πίνακα 1 βασίζονται στις ελεγχόµενες µελέτες Ι-VII (που περιγράφονται στην παράγραφο 5.1) και οι οποίες περιλαµβάνουν 2124 ασθενείς που λαµβάνουν Humira και 1158 ασθενείς που λαµβάνουν εικονικό ή δραστικό φάρµακο κατά τη διάρκεια της περιόδου ελέγχου. Το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών κατά τη διάρκεια της διπλής-τυφλής, ελεγχόµενης φάσης των Μελετών Ι-VII ήταν 5,5 % για τους ασθενείς που έλαβαν το Humira και 3,5 % για τους µάρτυρες ασθενείς. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που τουλάχιστον συσχετίζονται πιθανώς µε το adalimumab για τις Μελέτες Ι-VII, τόσο κλινικά όσο και εργαστηριακά, παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος και συχνότητας (πολύ συχνές 1/10, συχνές > 1/100 < 1/10, όχι συχνές > 1/1000 1/100) στον Πίνακα 1 που ακολουθεί. 45

46 Πίνακας 1 Ανεπιθύµητες Ενέργειες στις Κλινικές Μελέτες Κατηγορία οργάνου συστήµατος Μολύνσεις και λοιµώξεις Συχνότητα Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Ανεπιθύµητες ενέργειες λοίµωξη ανώτερου αναπνευστικού λοίµωξη κατώτερου αναπνευστικού (συµπεριλαµβανοµένων πνευµονίας, βρογχίτιδας), ουρολοίµωξη, ερπητική ιογενής λοίµωξη (συµπεριλαµβανοµένου έρπητα απλού και ζωστήρα), γρίππη, επιπολής µυκητιασικές λοιµώξεις (συµπεριλαµβανοµένων δέρµατος, ονύχων και ποδών) σηψαιµία, σηπτική αρθρίτιδα, λοίµωξη τραύµατος, απόστηµα, δερµατική λοίµωξη (συµπεριλαµβανοµένης κυτταρίτιδας και µολυσµατικού κηρίου), λοιµώξεις του θύλακα της τρίχας (συµπεριλαµβανοµένου δοθιήνα και ψευδάνθρακα), παρονυχία, εξάνθηµα φλυκταινώδες, οδοντική και περιοδοντική λοίµωξη, λοιµώξεις του ωτός, γαστρεντερίτιδα, καντιτίαση του στοµατοφάρυγγα, µυκητιασική κολπική λοίµωξη, ιογενείς και άλλες λοιµώξεις Νεοπλάσµατα καλοήθη και κακοήθη (περιλαµβάνονται κύστεις και πολύποδες) ιαταραχές του αίµατος και του λεµφικού συστήµατος ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές θήλωµα του δέρµατος λεµφοπενία, αναιµία λευκοπενία, λευκοκυττάρωση, λεµφαδενοπάθεια, ουδετεροπενία, θροµβοπενία υπερευαισθησία, ρευµατικό οζίδιο, εποχική αλλεργία ιαταραχές του µεταβολισµού και της διατροφής Όχι συχνές υπερχοληστερολαιµία, υπερουριχαιµία, ανορεξία, µειωµένη όρεξη Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές κατάθλιψη, άγχος (συµπεριλαµβανοµένης και της νευρικότητας και διέγερσης), αϋπνία, συγχυτική κατάσταση ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές Όχι συχνές κεφαλαλγία, ζάλη, παραισθησίες δυσγευσία, ηµικρανία, υπνηλία, συγκοπή, τρόµος, νευραλγία, νευροπάθεια 46

47 ιαταραχές των οφθαλµών Όχι συχνές οπτική διαταραχή, επιπεφυκίτιδα, φλεγµονή του οφθαλµού (συµπεριλαµβανοµένου του οιδήµατος, άλγους, ερυθρότητας), οίδηµα βλεφάρου, γλαύκωµα, βλεφαρίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης και της εφελκίδας χείλους του βλεφάρου), ξηροφθαλµία ιαταραχές των ώτων και Όχι συχνές ίλιγγος, ωταλγία ή συµφόρηση ωτός, εµβοές του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές αίσθηµα παλµών, ταχυκαρδία Αγγειακές διαταραχές Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές Γαστρεντερικές διαταραχές ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές των συνδετικών ιστών και των οστών ιαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήµατος Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές υπέρταση έξαψη, αιµάτωµα βήχας, ρινοφαρυγγικό άλγος, ρινική συµφόρηση δύσπνοια, άσθµα, βράγχος φωνής, τρίζοντες ρόγχοι πνεύµονα, έλκος ρινός, συµφόρηση ανώτερης αναπνευστικής οδού ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, εξέλκωση του στόµατος έµετος, τυµπανισµός κοιλίας, δυσκοιλιότητα, γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, γαστρίτιδα, κολίτιδα, αιµορροϊδική αιµορραγία, αιµορροΐδες, φλύκταινες του στόµατος, οδονταλγία, ξηροστοµία, ουλίτιδα, εξέλκωση της γλώσσας, δυσφαγία, στοµατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της αφθώδους στοµατίτιδας) εξάνθηµα, κνησµός, εξάνθηµα ερυθηµατώδες, εξάνθηµα κνησµώδες, απώλεια µαλλιών εξάνθηµα κηλιδώδες ή βλατιδώδες, ξηροδερµία, έκζεµα, δερµατίτιδα, υπεριδρωσία, ψωρίαση, βλάβη δέρµατος, κνίδωση, εκχύµωση και αυξηµένοι µώλωπες, πορφύρα, ακµή, δερµατικό έλκος, αγγειοοίδηµα, εξάνθηµα, τοπική δερµατική αντίδραση, διαταραχή ονύχων, νυχτερινοί ιδρώτες, αντιδράσεις φωτοευαισθησίας αρθρίτιδα ρευµατοειδής αρθρίτιδα, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, µυαλγία, οσφυαλγία, µυϊκές κράµπες, διόγκωση άρθρωσης, ψωριασική αρθροπάθεια, υµενίτιδα, θυλακίτιδα, άλγος λαγόνος, τενοντίτιδα αιµατουρία, δυσουρία, νυκτουρία, πολυουρία, άλγος νεφρού 47

48 Αναπαραγωγικό σύστηµα και διαταραχές των µαστών Γενικές διαταραχές και ενοχλήσεις στη θέση χορήγησης Έρευνες Τραυµατισµός και δηλητηρίαση Όχι συχνές Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές Όχι συχνές Όχι συχνές µηνορραγία αντίδραση της θέσης ένεσης (συµπεριλαµβανοµένου του άλγους, διόγκωσης, ερυθρότητας ή κνησµού) κόπωση (συµπεριλαµβανοµένης της εξασθένισης και αισθήµατος κακουχίας), γριππώδης συνδροµή πυρεξία, ρίγη, θωρακικό άλγος, οίδηµα, καθυστερηµένη επούλωση, άλγος αυξηµένα ηπατικά ένζυµα (συµπεριλαµβανοµένης της αµινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αµινοτρανσφεράσης) τριγλυκερίδια αίµατος αυξηµένα, χρόνος ενεργοποιηµένης µερικής θροµβοπλαστίνης παρατεταµένος, αλκαλική φωσφατάση αίµατος αυξηµένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίµατος αυξηµένη, κάλιο αίµατος µειωµένο, γαλακτική αφυδρογονάση αίµατος αυξηµένη, αριθµός ουδετερόφιλων µειωµένος, σωµατικό βάρος µειωµένο, σωµατικό βάρος αυξηµένο, ουρία αίµατος αυξηµένη, κρεατινίνη αίµατος αυξηµένη, πρωτεΐνη ούρων, αντισώµατα κατά DNA θετικά, αντιπυρηνικά αντισώµατα θετικά, µη χαρακτηριζόµενη εξέταση για αντίσωµα θετική. θλάση Αντιδράσεις της θέσης ένεσης Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, το 17% των ασθενών που έλαβαν Humira παρουσίασαν αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ερύθηµα και/ή κνησµός, αιµορραγία, πόνος ή οίδηµα), συγκριτικά µε το 11% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο ή φάρµακο µάρτυρα. Οι αντιδράσεις της θέσης ένεσης γενικά δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρµακευτικού προϊόντος. Λοιµώξεις Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, το ποσοστό λοίµωξης ήταν 1,52 ανά έτος ασθενή στους ασθενείς που έλαβαν Humira και 1,42 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο και φάρµακο µάρτυρα. Οι λοιµώξεις περιελάµβαναν κυρίως λοιµώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, βρογχίτιδα και ουρολοίµωξη. Οι περισσότεροι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία µε Humira αφού υποχώρησε η λοίµωξη. Η εµφάνιση σοβαρών λοιµώξεων ήταν 0,03 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν Humira και 0,02 ανά έτος ασθενή σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο και φάρµακο µάρτυρα. Σε ελεγχόµενες και ανοιχτές µελέτες µε Humira, έχουν αναφερθεί σοβαρές λοιµώξεις (συµπεριλαµβανοµένων και θανατηφόρων λοιµώξεων, οι οποίες εµφανίστηκαν σπάνια), οι οποίες περιλαµβάνουν αναφορές φυµατίωσης (περιλαµβάνεται και κεγχροειδής και εξωπνευµονική) και διηθητικές ευκαιριακές λοιµώξεις (π.χ. ιστοπλάσµωση, πνευµονία από pneumocystis carinii, ασπεργίλλωση και νοκαρδίωση). Στις περισσότερες περιπτώσεις η φυµατίωση εµφανίστηκε µέσα στους πρώτους οκτώ µήνες µετά την έναρξη της θεραπείας και είναι πιθανό να συνδέεται µε υποτροπή λανθάνουσας νόσου. Κακοήθειες και λεµφοϋπερπλαστικές διαταραχές 48

49 Στις επτά ελεγχόµενες µελέτες, 29 κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 2124 ασθενείς που έλαβαν Humira σε 1689 ασθενείς-έτη έκθεσης (17,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη) και 6 κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 1158 ασθενείς που έλαβαν φάρµακο µάρτυρα σε 828 ασθενείς-έτη έκθεσης (7,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη). Στα παραπάνω περιλαµβάνονται 2 λεµφώµατα στους ασθενείς που έλαβαν Humira (1,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη) και 1 λέµφωµα στους ασθενείς µάρτυρες (1,2 ανά 1000 ασθενείς-έτη). Όταν συνδυαστούν ελεγχόµενες µελέτες I-V ρευµατοειδούς αρθρίτιδας και οι συνεχιζόµενες ανοιχτές µελέτες επέκτασης, µε µέση έκθεση περίπου 3 χρόνια σε 3201 ασθενείς και περισσότερα από 8500 ασθενείς-έτη θεραπείας, το εµφανιζόµενο ποσοστό λεµφωµάτων είναι περίπου 1,5 ανά 1000 ασθενείςέτη. Το παρατηρούµενο ποσοστό µη µελανωµατικών καρκίνων του δέρµατος είναι περίπου 7 ανά 1000 ασθενείς-έτη.. Σύµφωνα µε την εµπειρία µετά την κυκλοφορία από τον Ιανουάριο 2003 κυρίως σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα το ποσοστό των συνολικών κακοηθειών και λεµφωµάτων που αναφέρθηκαν είναι περίπου 2 και 0,3 ανά 1000 ασθενείς-έτη, αντιστοίχως (βλ. κεφάλαιο 4.4). Αυτοαντισώµατα είγµατα ορού των ασθενών ελέγχθηκαν για αυτοαντισώµατα σε πολλαπλές χρονικές στιγµές στις Μελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας I-V. Στις κατάλληλες και καλώς ελεγχόµενες µελέτες, το 11,9 % των ασθενών που έλαβαν Humira και το 8,1 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρµακο καθώς και φάρµακο µάρτυρα µε αρνητικούς τίτλους αντιπυρηνικών αντισωµάτων πριν από την έναρξη της θεραπείας παρουσίασαν θετικούς τίτλους κατά την εβδοµάδα 24. ύο από τους 3441 ασθενείς που έλαβαν Humira σε όλες τις µελέτες ρευµατοειδούς και ψωριασικής αρθρίτιδας ανέπτυξε κλινικά σηµεία ενδεικτικά νέου συνδρόµου τύπου συστηµατικού ερυθηµατώδους λύκου. Ο ασθενής παρουσίασε βελτίωση µετά τη διακοπή της θεραπείας. Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε νεφρίτιδα του λύκου ή συµπτώµατα από το κεντρικό νευρικό σύστηµα. Αύξηση των ηπατικών ενζύµων Κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας: στις ελεγχόµενες κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας (Μελέτες I-IV), οι αυξήσεις της ALT ήταν παρόµοιες σε ασθενείς που ελάµβαναν adalimumab ή εικονικό φάρµακο. Σε ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα (διάρκεια ασθένειας λιγότερο από 3 έτη) (Μελέτη V), oι αυξήσεις της ALT ήταν πιο συνήθεις στη συνδυασµένη θεραπεία (Humira/methotrexate) συγκρινόµενες µε τη µονοθεραπεία µεθοτρεξάτης ή τη µονοθεραπεία Humira. Κλινικές µελέτες ψωριασικής αρθρίτιδας: αυξήσεις της ALT ήταν πιο συνήθεις σε ασθενείς µε ψωριασική αρθρίτιδα (Μελέτες VI-VII) συγκρινόµενες µε ασθενείς σε κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Σε όλες τις µελέτες (I-VII), οι ασθενείς µε αυξηµένη ALT ήταν ασυµπτωµατικοί και στις περισσότερες περιπτώσεις οι αυξήσεις ήταν παροδικές και υποχώρησαν κατά τη συνέχιση της θεραπείας. Επιπλέον ανεπιθύµητες ενέργειες από παρακολούθηση µετά την κυκλοφορία ή από κλινικές µελέτες Φάσης ΙV Οι παρακάτω επιπρόσθετες ανεπιθύµητες ενέργειες στον Πίνακα 2 έχουν αναφερθεί από κλινικές µελέτες παρακολούθησης µετά την κυκλοφορία Φάσης IV: 49

50 Πίνακας 2 Ανεπιθύµητες ενέργεις σε Κλινικές Μελέτες Παρακολούθησης µετά την Κυκλοφορία Φάσης ΙV Κατηγορία οργάνου συστήµατος Ηπατοχολικές διαταραχές ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Aνεπιθύµητες Ενέργειες επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β αποµυελινωτικές διαταραχές (π.χ. οπτική νευρίτιδα) διάµεση πνευµονοπάθεια, συµπεριλαµβανοµένης της πνευµονικής ίνωσης δερµατική αγγειίτιδα αναφυλαξία 4.9 Υπερδοσολογία Κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα που οδήγησε σε περιορισµό της δόσης. Το υψηλότερο επίπεδο δόσης που έχει αξιολογηθεί ήταν οι πολλαπλές ενδοφλέβιες δόσεις των 10 mg/kg. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Ειδικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες. Κωδικός ATC: L04AA17 Μηχανισµός δράσης Το adalimumab δεσµεύει ειδικά τον TNF και εξουδετερώνει τη βιολογική λειτουργία του TNF αναστέλλοντας την αλληλεπίδρασή του µε τους p55 και p75 υποδοχείς ΤΝF στη επιφάνεια των κυττάρων. Το adalimumab τροποποιεί επίσης τις βιολογικές απαντήσεις που επάγονται ή ρυθµίζονται από τον TNF, συµπεριλαµβανοµένων των αλλαγών στα επίπεδα των µορίων προσκόλλησης που ευθύνονται για τη µετακίνηση των λευκοκυττάρων (ELAM-1, VCAM-1 και ICAM-1 µε ένα IC 50 των 1-2 x10-10 Μ). Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Μετά τη θεραπεία µε Humira, παρατηρήθηκε µια ταχεία µείωση των επιπέδων των δεικτών της οξείας φάσεως της φλεγµονής (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και ταχύτητα καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ESR)) και των κυτοκινών του ορού (IL-6), συγκριτικά µε τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα. Τα επίπεδα ορού των µέταλλοπρωτεϊνασών της µεσοκυττάριας ουσίας (ΜΜΡ-1 και ΜΜΡ-3) που προκαλούν ανακατασκευή του ιστού που ευθύνεται για την καταστροφή του χόνδρου µειώθηκαν επίσης µετά τη χορήγηση του Humira. Οι ασθενείς που έλαβαν το Humira παρουσίασαν συνήθως βελτίωση των αιµατολογικών σηµείων της χρόνιας φλεγµονής. Κλινικές µελέτες Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Το Humira αξιολογήθηκε σε πάνω από 3000 ασθενείς σε όλες τις κλινικές µελέτες ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Μερικοί ασθενείς έλαβαν το φάρµακο για περίοδο άνω των 36 µηνών. Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του Humira για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας αξιολογήθηκαν σε πέντε τυχαιοποιηµένες, διπλές τυφλές και καλώς ελεγχόµενες µελέτες. 50

51 Η Μελέτη Ι αξιολόγησε 271 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών, είχαν αποτύχει στη θεραπεία µε ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο και είχαν ανεπαρκή αποτελεσµατικότητα µε χορήγηση µεθοτρεξάτης σε δόσεις των 12,5 έως 25 mg (10 mg σε περίπτωση δυσανεξίας στη µεθοτρεξάτη) ανά εβδοµάδα και στους οποίους η δόση της µεθοτρεξάτης παρέµεινε σταθερή σε 10 έως 25 mg ανά εβδοµάδα. όσεις των 20, 40 ή 80 mg Humira ή εικονικού φαρµάκου χορηγήθηκαν ανά δεύτερη εβδοµάδα επί 24 εβδοµάδες. Η Μελέτη ΙΙ αξιολόγησε 544 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών και είχαν αποτύχει στη θεραπεία µε ένα τουλάχιστον τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο. όσεις των 20 ή 40 mg Humira χορηγήθηκαν µε υποδόρια ένεση ανά δεύτερη εβδοµάδα µε εικονικό φάρµακο στις ενδιάµεσες εβδοµάδες ή κάθε εβδοµάδα επί 26 εβδοµάδες. Το εικονικό φάρµακο χορηγήθηκε κάθε εβδοµάδα για την ίδια χρονική διάρκεια. ε χορηγήθηκε κανένα άλλο τροποποιητικό της νόσου αντιφλεγµονώδες φάρµακο. Η Μελέτη ΙΙΙ αξιολόγησε 619 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών, είχαν ανεπαρκή αποτελεσµατικότητα µε τη µεθοτρεξάτη σε δόσεις των 12,5 έως 25 mg (10 mg σε περίπτωση δυσανεξίας στη µεθοτρεξάτη) ανά εβδοµάδα και στους οποίους η δόση της µεθοτρεξάτης παρέµεινε σταθερή σε 12,5 έως 25 mg ανά εβδοµάδα. Υπήρχαν τρεις οµάδες σε αυτή τη µελέτη. Η πρώτη έλαβε ενέσεις εικονικού φαρµάκου ανά εβδοµάδα επί 52 εβδοµάδες. Η δεύτερη έλαβε 20 mg Humira ανά εβδοµάδα επί 52 εβδοµάδες. Η τρίτη οµάδα έλαβε 40 mg Humira ανά δεύτερη εβδοµάδα µε ενέσεις εικονικού φαρµάκου στις ενδιάµεσες εβδοµάδες. Στη συνέχεια, οι ασθενείς συµµετείχαν σε ανοιχτή µελέτη επέκτασης στην οποία 40 mg Ηumira χορηγήθηκαν κάθε δεύτερη εβδοµάδα. Η Μελέτη ΙV αξιολόγησε κυρίως την ασφάλεια σε 636 ασθενείς µε µέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, οι οποίοι ήταν 18 ετών. Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει τροποποιητικό της νόσου αντιρευµατικό φάρµακο ή παρέµειναν στην προϋπάρχουσα αντιρευµατική θεραπεία τους µε την προϋπόθεση ότι η θεραπεία αυτή ήταν σταθερή για τουλάχιστον 28 ηµέρες. Οι θεραπείες αυτές περιλαµβάνουν µεθοτρεξάτη, λεφλουνοµίδη, υδροξυχλωροκίνη,σουλφασαλαζίνη, και/ή άλατα χρυσού. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg Humira ή εικονικό φάρµακο ανά δεύτερη εβδοµάδα επί 24 εβδοµάδες. Η Μελέτη V αξιολόγησε 799 ενήλικες ασθενείς στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ µεθοτρεξάτη µε µέτρια ή σοβαρή πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα (µέση διάρκεια θεραπείας λιγότερο από 9 µήνες). Αυτή η µελέτη αξιολόγησε την αποτελεσµατικότητα θεραπείας συνδυασµού µεθοτρεξάτης µε Humira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα, του Ηumira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα ως µονοθεραπεία και της µεθοτρεξάτης ως µονοθεραπεία, όσον αφορά στη µείωση σηµείων, συµπτωµάτων και το βαθµό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης στη ρευµατοειδή αρθρίτιδα για 104 εβδοµάδες. H πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στις Μελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ και η δευτερεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στη Μελέτη IV ήταν το ποσοστό των ασθενών που επέτυχαν ανταπόκριση κατά ACR 20 στην εβδοµάδα 24 ή 26. Η πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στη Μελέτη V ήταν το ποσοστό των ασθενών που εµφάνισαν απόκριση κατά ACR 50 στην εβδοµάδα 52. Η Μελέτη ΙΙΙ και V είχαν µία επιπρόσθετη πρωτεύουσα παράµετρο αξιολόγησης κατά την εβδοµάδα 52, την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου (βάσει των ακτινολογικών ευρηµάτων). Η Μελέτη ΙΙΙ είχε επίσης ως πρωτεύουσα παράµετρο αξιολόγησης τις αλλαγές στην ποιότητα ζωής. ACR απάντηση Το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν Humira και εµφάνισαν απαντήσεις ACR 20, 50 και 70 ήταν σταθερό στις µελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ. Τα αποτελέσµατα της δόσης των 40 mg ανά εβδοµάδα συνοψίζονται στον Πίνακα 3. 51

52 Πίνακας 3: ACR Απαντήσεις σε Μελέτες Ελεγχόµενες µε Εικονικό Φάρµακο (Ποσοστό Ασθενών) Απάντηση Μελέτη I a * Μελέτη IΙ a * Μελέτη ΙΙI a * Placebo/ MTX c n=60 Humira b / MTX c n=63 Placebo n=110 Humira b n=113 Placebo/ MTX c n=200 Humira b / MTX c n=207 ACR 20 6 µήνες 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 µήνες NA NA NA NA 24.0% 58.9% ACR 50 6 µήνες 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 µήνες NA NA NA NA 9.5 % 41.5 % ACR 70 6 µήνες 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 µήνες NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Μελέτη Ι στις 24 εβδοµάδες, Μελέτη ΙΙ στις 26 εβδοµάδες και Μελέτη ΙΙΙ στις 24 και 52 εβδοµάδες b 40 mg Humira χορηγούµενο ανά δεύτερη εβδοµάδα c MTX = µεθοτρεξάτη *p<0,01, Humira έναντι εικονικού φαρµάκου Στις Μελέτες I-IV, όλα τα µεµονωµένα στοιχεία των απαντήσεων σύµφωνα µε το ACR (αριθµός επώδυνων και διογκωµένων αρθρώσεων, αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου και του άλγους από τον ιατρό και τον ασθενή, τιµές δείκτη ανικανότητας (HAQ) και επίπεδα CRP (mg/dl)) βελτιώθηκαν στις 24 ή 26 εβδοµάδες έναντι του εικονικού φαρµάκου. Στη Μελέτη ΙΙΙ, οι βελτιώσεις αυτές διατηρήθηκαν καθόλη τη διάρκεια των 52 εβδοµάδων. Επιπλέον, τα ποσοστά απόκρισης ΑCR διατηρήθηκαν στην πλειοψηφία των ασθενών που έλαβαν µέρος στην ανοιχτή µελέτη επέκτασης µέχρι την 104 η εβδοµάδα. Στη Μελέτη IV, η ACR 20 απάντηση των ασθενών που έλαβαν Humira µαζί µε τη συνήθη θεραπεία, ήταν στατιστικά σηµαντικά καλύτερη συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο µαζί µε τη συνήθη θεραπεία (p<0,001). Στις Μελέτες Ι-IV, οι ασθενείς που έλαβαν Humira πέτυχαν στατιστικά σηµαντικές ACR 20 και 50 απαντήσεις συγκριτικά µε τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο για µια περίοδο µιας έως δύο εβδοµάδων µετά την έναρξη της θεραπείας. Στη Μελέτη V σε ασθενείς µε πρώιµη ρευµατοειδή αρθρίτιδα στους οποίους δεν είχε χορηγηθεί ποτέ µεθοτρεξάτη, η θεραπεία συνδυασµού µε Humira και µεθοτρεξάτη οδήγησε σε γρηγορότερες και σηµαντικά µεγαλύτερες ACR αποκρίσεις από τη µονοθεραπεία µε µεθοτρεξάτη στην εβδοµάδα 52 και οι αποκρίσεις διατηρήθηκαν στην εβδοµάδα 104 (βλέπε Πίνακα 4). 52

53 Απάντηση MTX n=257 Πίνακας 4: ACR Απαντήσεις στη Μελέτη V (% Ασθενών) Humira n=274 Humira/MTX n=268 p-value α p-value β p-value γ ACR 20 Εβδοµάδα % 54.4 % 72.8 % < Εβδοµάδα % 49.3 % 69.4 % < ACR 50 Εβδοµάδα % 41.2 % 61.6 % <0.001 < Εβδοµάδα % 36.9 % 59.0 % <0.001 < ACR 70 Εβδοµάδα % 25.9 % 45.5 % <0.001 < Εβδοµάδα % 28.1 % 46.6 % <0.001 < α. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test β. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test γ. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test. Στην εβδοµάδα 52, το 42,9 % των ασθενών που έλαβαν θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης πέτυχαν κλινική ύφεση (DAS28 < 2,6) συγκριτικά µε το 20,6 % των ασθενών που έλαβαν µεθοτρεξάτη σε µονοθεραπεία και το 23,4 % των ασθενών που έλαβαν Ηumira σε µονοθεραπεία. Η θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης ήταν τόσο κλινικά όσο και στατιστικά ανώτερη από τη µονοθεραπεία µε µεθοτρεξάτη (p<0,001) και τη µονοθεραπεία µε Humira (p<0,001) για την επίτευξη χαµηλής ενεργότητας νόσου σε ασθενείς µε προσφάτως διαγνωσθείσα µέτρια έως σοβαρή ρευµατοειδή αρθρίτιδα. H απόκριση για τις δύο µονοθεραπείες ήταν παρόµοια (p=0,447). Ακτινολογική απόκριση Στη µελέτη ΙΙΙ, όπου οι ασθενείς που ελάµβαναν Ηumira είχαν ρευµατοειδή αρθρίτιδα µέσης διάρκειας περίπου 11 ετών, η αρθρική δοµική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η µεταβολή του τροποποιηµένου total Sharp score (TSS) και των επιµέρους δεικτών του, της βαθµολογίας των διαβρώσεων και της βαθµολογίας της στένωσης του µεσαρθρίου διαστήµατος (JSN). Οι ασθενείς που ελάµβαναν Humira/MTX έδειξαν σηµαντικά µικρότερη ακτινολογική επιδείνωση από τους ασθενείς που ελάµβαναν ΜΤΧ ως µονοθεραπεία στους 6 και 12 µήνες. Τα αποτελέσµατα της ανοιχτής µελέτης επέκτασης έδειξαν ότι η αναστολή της εξέλιξης της δοµικής βλάβης διατηρήθηκε µέχρι τις 104 εβδοµάδες. 53

54 Πίνακας 5: Μέσες Ακτινολογικές Αλλαγές Μετά τους 12 Μήνες στη Μελέτη III Placebo/ MTX α HUMIRA/MTX 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα Placebo/MTX- HUMIRA/MTX (95% διάστηµα εµπιστοσύνης β ) P-value Total Sharp score (1.4, 3.8) <0.001 γ Βαθµολογία διαβρώσεων (0.9, 2.2) <0.001 Βαθµολογία JSN δ (0.3, 1.4) α µεθοτρεξάτη β 95% διάστηµα εµπιστοσύνης για τις διαφορές στις βαθµολογίες µεταξύ µεθοτρεξάτης και Humira γ Bασίζεται σε ανάλυση κατά σειρά µεγέθους δ Στένωση του µεσαρθρίου διαστήµατος Στη Μελέτη V, η αρθρική δοµική βλάβη αξιολογήθηκε ακτινολογικά και ορίστηκε ως η µεταβολή του τροποποιηµένου total Sharp score (βλέπε Πίνακα 6). Πίνακας 6: Μέσες Ακτινολογικές Αλλαγές στην Εβδοµάδα 52 στη Μελέτη V MTX Humira Humira/MTX n=257 n=274 n=268 (95% διάστηµα (95% διάστηµα (95% διάστηµα εµπιστοσύνης) εµπιστοσύνης) εµπιστοσύνης) p-value α p-value β p-value γ Total Sharp 5.7 ( ) 3.0 ( ) 1.3 ( ) < <0.001 score Βαθµολογία 3.7 ( ) 1.7 ( ) 0.8 ( ) < <0.001 διαβρώσεων Βαθµολογία JSN 2.0 ( ) 1.3 ( ) 0.5 (0-1.0) < a. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test b. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της θεραπείας συνδυασµού µε Humira/µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test c. το p-value προκύπτει από τη σύγκριση ανά ζεύγος της µονοθεραπείας µε Ηumira και της µονοθεραπείας µε µεθοτρεξάτη χρησιµοποιώντας το Μann-Whitney U test. Μετά από 52 και 104 εβδοµάδες θεραπείας, το ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη (διαφορά από την αρχή της θεραπείας του τροποποιηµένου total Sharp score 0,5) ήταν σηµαντικά υψηλότερη στη θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης (63,8 % και 61,2 % αντιστοίχως) συγκριτικά µε τη µεθοτρεξάτη ως µονοθεραπεία (37,4 % και 33,5 % αντιστοίχως, p<0,001) και µε το Humira ως µονοθεραπεία (50,7 %, p<0,002 και 44,5 %, p<0,001 αντιστοίχως). Ποιότητα ζωής και λειτουργική ικανότητα Η ποιότητα ζωής σχετικά µε την κατάσταση της υγείας και τη λειτουργική ικανότητα του ασθενή αξιολογήθηκε χρησιµοποιώντας το βαθµό ανικανότητας του Ερωτηµατολογίου Αξιολόγησης της Υγείας (HAQ) στις τέσσερις πιλοτικές επαρκώς και καλώς ελεγχόµενες µελέτες, και ήταν µία προκαθορισµένη πρωτεύουσα παράµετρος αξιολόγησης στην εβδοµάδα 52 της Μελέτης ΙΙΙ. Όλες οι 54

55 δόσεις/σχήµατα του Humira στις τέσσερις µελέτες έδειξαν στατιστικά σηµαντική µεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του HAQ από την αρχή της θεραπείας µέχρι το Μήνα 6 συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο και το ίδιο αποτέλεσµα παρατηρήθηκε στη Μελέτη ΙΙΙ κατά την εβδοµάδα 52. Τα αποτελέσµατα από το Short Form Health Survey (SF 36) για όλες τις δόσεις/σχήµατα του Humira στις τέσσερις µελέτες υποστηρίζουν τα ευρήµατα αυτά, µε στατιστικά σηµαντικές περιληπτικές βαθµολογίες σωµατικών παραµέτρων (PCS), όπως και µε στατιστικά σηµαντικές βαθµολογίες των παραµέτρων του πόνου και της ζωτικότητας για τη δόση των 40 mg ανά δεύτερη εβδοµάδα. Μια στατιστικά σηµαντική ελάττωση της κόπωσης, όπως µετράται από τη λειτουργική εκτίµηση της βαθµολογίας της θεραπείας χρόνιας νόσου (FACIT) παρατηρήθηκε και στις τρεις µελέτες όπου αξιολογήθηκε η παράµετρος αυτή (Μελέτες Ι, ΙΙΙ, IV). Στη Μελέτη ΙΙΙ, η βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας και της ποιότητας ζωής διατηρήθηκε έως και την 104 η εβδοµάδα ανοικτής θεραπείας. Στη Μελέτη V, αποδείχθηκε µεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του ΗΑQ και τα αποτελέσµατα του SF 36 για τη θεραπεία συνδυασµού Humira/µεθοτρεξάτης σε σχέση µε τη µεθοτρεξάτη σε µονοθεραπεία στην εβδοµάδα 52, η οποία διατηρήθηκε µέχρι την εβδοµάδα 104. Ανοσογονικότητα Οι ασθενείς στις Μελέτες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ ελέγχθηκαν σε πολλαπλές χρονικές στιγµές για αντισώµατα έναντι του adalimumab κατά τη διάρκεια της περιόδου 6 έως 12 µηνών. Στις βασικές µελέτες, τα αntiadalimumab αντισώµατα αναγνωρίστηκαν σε 58/1053 (5,5 %) των ασθενών που έλαβαν το adalimumab συγκριτικά µε 2/370 (0,5 %) των ασθενών που έλαβαν το εικονικό φάρµακο. Στους ασθενείς που δεν ελάµβαναν ταυτόχρονη θεραπεία µε µεθοτρεξάτη, το ποσοστό ήταν 12,4 % συγκριτικά µε 0,6 % όταν το adalimumab χορηγήθηκε επιπροσθέτως της µεθοτρεξάτης. Επειδή οι αναλύσεις ανοσογονικότητας είναι εξειδικευµένες στο προϊόν, η σύγκριση του ποσοστού αντισωµάτων έναντι εκείνων στα άλλα προϊόντα δεν είναι κατάλληλη. Ψωριασική αρθρίτιδα Η χορήγηση Humira 40 mg κάθε δεύτερη εβδοµάδα, µελετήθηκε σε ασθενείς µε µέτρια εώς σοβαρή ενεργή ψωριασική αρθρίτιδα σε δύο ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο µελέτες, τις Μελέτες VI και VII. Στη Μελέτη VI µε διάρκεια 24 εβδοµάδων, συµµετείχαν 313 ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή απόκριση σε θεραπεία µε µη στεροειδή αντιφλεγµονώδη και από αυτούς περίπου το 50 % ελάµβαναν µεθοτρεξάτη. Στη Μελέτη VII µε διάρκεια 12 εβδοµάδων συµµετείχαν 100 ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή απόκριση σε θεραπεία DMARD. εν υπάρχει επαρκής εµπειρία για την αποτελεσµατικότητα του Humira σε ασθενείς µε ψωριασική αρθροπάθεια µε συνυπάρχουσα αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, εξαιτίας του µικρού αριθµού ασθενών οι οποίοι µελετήθηκαν. 55

56 Πίνακας7: ACR Απαντήσεις σε Ελεγχόµενες µε Εικονικό Φάρµακο Μελέτες Ψωριασικής Αρθρίτιδας (% Ασθενών) Απάντηση Placebo N=162 Study VI Humira N=151 Placebo N=49 Study VII Humira N=51 ACR 20 Εβδοµάδα 12 14% 58% α 16% 39% β Εβδοµάδα 24 15% 57% a N/A N/A ACR 50 Εβδοµάδα 12 4% 36% α 2% 25% α Εβδοµάδα 24 6% 39% α N/A N/A ACR 70 Εβδοµάδα 12 1% 20% α 0% 14% β Εβδοµάδα 24 1% 23% α N/A N/A a p<0,001 για όλες τις συγκρίσεις µεταξύ Ηumira και εικονικού φαρµάκου b p<0,05 για όλες τις συγκρίσεις µεταξύ Humira και εικονικού φαρµάκου Ν/Α δεν εφαρµόζεται Οι απαντήσεις ACR στη Μελέτη VI ήταν παρόµοιες είτε µε είτε χωρίς παράλληλη θεραπεία µε µεθοτρεξάτη. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Humira έδειξαν βελτίωση της λειτουργικής ικανότητας όπως αξιολογήθηκε από το δείκτη ανικανότητας HAQ και από τα αποτελέσµατα του Short Form Health Survey (SF 36) από την αρχή της θεραπείας εώς την εβδοµάδα Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετά από υποδόρια χορήγηση µιας εφάπαξ δόσης των 40 mg, η απορρόφηση και η κατανοµή του adalimumab ήταν αργή και µε επίτευξη των µεγίστων συγκεντρώσεων στον ορό στις 5 ηµέρες µετά από τη χορήγηση. Η µέση απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα του adalimumab που υπολογίσθηκε σε τρεις µελέτες µετά από µια υποδόρια εφάπαξ δόση των 40 mg ήταν 64 %. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων που κυµαίνονται από 0,25 έως 10 mg/kg, οι συγκεντρώσεις ήταν ανάλογες της δόσης. Μετά από δόσεις 0,5 mg/kg (~40 mg), οι καθάρσεις κυµάνθηκαν από 11 έως 15 ml/ώρα, ο όγκος κατανοµής (Vss) κυµαινόταν από 5 έως 6 λίτρα και η µέση τελική φάση ηµιζωής ήταν περίπου δυο εβδοµάδες. Οι συγκεντρώσεις του adalimumab στο αρθρικό υγρό ασθενών µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα κυµαινόταν από 31-96% εκείνων του ορού. Μετά από υποδόρια χορήγηση 40 mg Humira ανά δεύτερη εβδοµάδα οι µέσες κατώτερες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 5 µg/ml (άνευ συγχορηγούµενης µεθοτρεξάτης) και 8 έως 9 µg/ml (µε παράλληλη χορήγηση µεθοτρεξάτης), αντίστοιχα. Τα ελάσσονα επίπεδα του adalimumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν περίπου αναλογικά µε τη δόση µετά από υποδόρια δόση των 20, 40 και 80 mg ανά δεύτερη εβδοµάδα και ανά εβδοµάδα. Οι φαρµακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσµού βάσει δεδοµένων από 1300 ασθενείς και άνω έδειξαν µια τάση για αυξηµένη φαινοµενική κάθαρση του adalimumab όσο αυξάνεται το σωµατικό βάρος. Μετά από προσαρµογή στη διαφοροποίηση του σωµατικού βάρους, του γένους και της ηλικίας φαίνεται οι παράγοντες αυτοί να έχουν µικρή επίδραση στην κάθαρση του adalimumab. Παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα του ελεύθερου adalimumab στον ορό (µη δεσµευµένα στα antiadalimumab αντισώµατα, AAA) ήταν χαµηλότερα στους ασθενείς µε µετρήσιµα ΑΑΑ. Το Humira δεν έχει µελετηθεί σε παιδιά ή σε ασθενείς µε ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. 56

57 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις µελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης, τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων και γονοτοξικότητας. Μια µελέτη εµβρυοτοξικότητας/περιγεννητικής ανάπτυξης έγινε σε κυνοµόλογους πιθήκους σε 0,30 και 100 mg/kg (9-17 πιθήκους/οµάδα) και δεν απεκάλυψε καµία ένδειξη κινδύνου στα έµβρυα λόγω του adalimumab. Μελέτες καρκινογένεσης και η πρότυπη εκτίµηση της γονιµότητας και µεταγεννητικής τοξικότητας δεν έγιναν µε το adalimumab λόγω της απουσίας των κατάλληλων µοντέλων για ένα αντίσωµα µε περιορισµένη διασταυρούµενη αντιδραστικότητα στο TNF τρωκτικών και την ανάπτυξη εξουδετερωτικών αντισωµάτων σε τρωκτικά. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μονοϋδρικό κιτρικό οξύ Κιτρικό νάτριο ιυδρικό δισόξινο φωσφορικό νάτριο Φωσφορικό διυδρικό δινάτριο Χλωριούχο νάτριο Πολυσορβικό 80 Υδροξείδιο του νατρίου Ύδωρ για ενέσιµα 6.2 Ασυµβατότητες Ελλείψει µελετών σχετικά µε τη συµβατότητα, το παρόν φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα. 6.3 ιάρκεια ζωής 18 µήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Φυλάσσετε τη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Ενέσιµο διάλυµα Humira 40 mg σε µίας χρήσης προγεµισµένη σύριγγα (γυαλί τύπου Ι) µε προστατευτικό κάλυµµα βελόνης για νοσοκοµειακή χορήγηση ή χορήγηση από το γιατρό: Συσκευασία: 1 προγεµισµένη σύριγγα µε προστατευτικό κάλυµµα (0,8 ml στείρου διαλύµατος) σε µία κυψέλη, και ένα επίθεµα αλκοόλης. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισµού και απόρριψη Κάθε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπόλειµµα θα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 57

58 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 8 Σεπτεµβρίου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 58

59 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II A. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΑΤΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 59

60 Α ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ ΤΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΣ ΡΑΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΑΤΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή του βιολογικώς δραστικού συστατικού Abbott Βioresearch Center 100 Research Drive Worcester MA HΠΑ Επωνυµία και διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Γερµανία B ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, κεφάλαιο 4.2). ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Ο κάτοχος αυτής της άδειας κυκλοφορίας οφείλει να ενηµερώσει την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τα σχέδια εµπορίας του φαρµακευτικού προϊόντος που εγκρίνεται µε την παρούσα απόφαση. 60

61 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 61

62 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 62

63 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα Adalimumab 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Ένα φιαλίδιο των 0,8 ml περιέχει 40 mg adalimumab 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Έκδοχα: µαννιτόλη, κιτρικό οξύ µονοϋδρικό, κιτρικό νάτριο, φωσφορικό νάτριο δισόξινο διυδρικό, φωσφορικό δινάτριο άλας διυδρικό, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 1 φιαλίδιο που περιέχει 40 mg adalimumab 1 αποστειρωµένη σύριγγα για ένεση µε σταθερή βελόνα 2 επιθέµατα αλκοόλης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Υποδόρια χρήση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 63

64 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5 EL Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 64

65 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ ΚΕΙΜΕΝΟ ΟΠΙΣΘΙΟΥ ΚΑΛΥΜΜΑΤΟΣ ΚΥΨΕΛΗΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα Adalimumab Φυλάσσετε σε ψυγείο. 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 65

66 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΦΙΑΛΙ ΙΟΥ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Humira 40 mg ενέσιµο Υποδόρια χρήση 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 40 mg/0,8 ml 66

67 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα Adalimumab 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Μία προγεµισµένη σύριγγα των 0,8 ml περιέχει 40 mg adalimumab 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Έκδοχα: µαννιτόλη, κιτρικό οξύ µονοϋδρικό, κιτρικό νάτριο, φωσφορικό νάτριο δισόξινο διυδρικό, φωσφορικό δινάτριο άλας διυδρικό, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 1 προγεµισµένη σύριγγα που περιέχει 40 mg adalimumab 1 επίθεµα αλκοόλης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Υποδόρια χρήση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 67

68 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Φυλάσσετε τη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5 EL Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 68

69 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα Adalimumab 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Μία προγεµισµένη σύριγγα των 0,8 ml περιέχει 40 mg adalimumab 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Έκδοχα: µαννιτόλη, κιτρικό οξύ µονοϋδρικό, κιτρικό νάτριο, φωσφορικό νάτριο δισόξινο διυδρικό, φωσφορικό δινάτριο άλας διυδρικό, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 2 προγεµισµένες σύριγγες, κάθε µία εκ των οποίων περιέχει 40 mg adalimumab 2 επιθέµατα αλκοόλης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Υποδόρια χρήση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 69

70 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Φυλάσσετε τη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5 EL Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 70

71 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα Adalimumab 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Μία προγεµισµένη σύριγγα των 0,8 ml περιέχει 40 mg adalimumab 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Έκδοχα: µαννιτόλη, κιτρικό οξύ µονοϋδρικό, κιτρικό νάτριο, φωσφορικό νάτριο δισόξινο διυδρικό, φωσφορικό δινάτριο άλας διυδρικό, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 4 προγεµισµένες σύριγγες, κάθε µία εκ των οποίων περιέχει 40 mg adalimumab 4 επιθέµατα αλκοόλης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Υποδόρια χρήση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 71

72 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Φυλάσσετε τη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5 EL Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 72

73 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα Adalimumab 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Μία προγεµισµένη σύριγγα των 0,8 ml περιέχει 40 mg adalimumab 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Έκδοχα: µαννιτόλη, κιτρικό οξύ µονοϋδρικό, κιτρικό νάτριο, φωσφορικό νάτριο δισόξινο διυδρικό, φωσφορικό δινάτριο άλας διυδρικό, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 6 προγεµισµένες σύριγγες, κάθε µία εκ των οποίων περιέχει 40 mg adalimumab 6 επιθέµατα αλκοόλης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Υποδόρια χρήση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 73

74 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Φυλάσσετε τη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5 EL Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 74

75 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ ΚΕΙΜΕΝΟ ΟΠΙΣΘΙΟΥ ΚΑΛΥΜΜΑΤΟΣ ΚΥΨΕΛΗΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα Adalimumab Φυλάσσετε σε ψυγείο. 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 75

76 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΣΥΡΙΓΓΑΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Humira 40 mg ενέσιµο Υποδόρια χρήση 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 40 mg/0,8 ml 76

77 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Ή, ΕΦΟΣΟΝ ΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩ Η ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα µε προστατευτικό κάλυµµα βελόνης Adalimumab 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Μία προγεµισµένη σύριγγα των 0,8 ml µε προστατευτικό κάλυµµα βελόνης περιέχει 40 mg adalimumab 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Έκδοχα: µαννιτόλη, κιτρικό οξύ µονοϋδρικό, κιτρικό νάτριο, φωσφορικό νάτριο δισόξινο διυδρικό, φωσφορικό δινάτριο άλας διυδρικό, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 1 προγεµισµένη σύριγγα που περιέχει 40 mg adalimumab 1 επίθεµα αλκοόλης 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Υποδόρια χρήση ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χρήση. 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ Ε ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 77

78 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσετε σε ψυγείο. Φυλάσσετε τη σύριγγα στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5 EL Ηνωµένο Βασίλειο 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/03/256/ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 78

79 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ ΚΕΙΜΕΝΟ ΟΠΙΣΘΙΟΥ ΚΑΛΥΜΜΑΤΟΣ ΚΥΨΕΛΗΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα µε προστατευτικό κάλυµµα βελόνης Adalimumab Φυλάσσετε σε ψυγείο. 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Abbott Laboratories Ltd 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 79

80 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩ ΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΣΥΡΙΓΓΑΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Humira 40 mg ενέσιµο Υποδόρια χρήση 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑPΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑ Α 40 mg/0,8 ml 80

81 ΑΥΤΟΚΟΛΛΗΤΑ ΜΕ ΚΕΙΜΕΝΟ ΥΠΕΝΘΥΜΗΣΗΣ (συµπεριλαµβάνονται στη συσκευασία) Humira Σηµειώστε το ηµερολόγιό σας µε τα αυτοκόλλητα που διατίθενται για να σας υπενθυµίσουν την ηµεροµηνία της επόµενης δόσης σας. 81

82 ΚΕΙΜΕΝΟ ΕΙ ΙΚΗΣ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΗΣ ΚΑΡΤΑΣ (αποτελεί ανεξάρτητο µέρος της συσκευασίας και του ένθετου φύλλου οδηγιών για το χρήστη Ειδική Ενηµερωτική Κάρτα Ηumira Aυτή η ειδική ενηµερωτική κάρτα περιέχει σηµαντικές πληροφορίες για την ασφάλεια του φαρµάκου, τις οποίες θα πρέπει να γνωρίζετε πρίν αρχίσετε θεραπεία µε Humira και κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira είξτε αυτή την κάρτα στο γιατρό που σας παρακολουθεί. Λοιµώξεις Το Humira αυξάνει τον κίνδυνο λοιµώξεων. Οι λοιµώξεις µπορεί να εξελίσσονται πιο γρήγορα και να είναι πιο σοβαρές από το σύνηθες. Οι λοιµώξεις περιλαµβάνουν και τη φυµατίωση. Πριν την έναρξη θεραπείας µε Humira: εν πρέπει να λαµβάνετε Humira εάν πάσχετε από σοβαρή λοίµωξη. Θα πρέπει να κάνετε εξετάσεις για φυµατίωση. Είναι πολύ σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν είχατε ποτέ φυµατίωση, ή εάν ήλθατε σε στενή επαφή µε άτοµο που είχε φυµατίωση. Παρακαλώ καταγράψτε πιο κάτω τις ηµεροµηνίες των τελευταίων εξετάσεων σας για φυµατίωση: Αντίδραση φυµατίωσης (Μantoux): Ακτινογραφία θώρακος: Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira: Εάν παρουσιάσετε συµπτώµατα λοίµωξης όπως πυρετό, επίµονο βήχα, απώλεια βάρους ή νωθρότητα, συµβουλευθείτε αµέσως το γιατρό σας. Καρδιακή ανεπάρκεια Πριν την έναρξη θεραπείας µε Humira: εν πρέπει να λάβετε Humira εάν πάσχετε από µέτρια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira: Εάν παρουσιάσετε συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας (δύσπνοια ή πρήξιµο ποδιών) συµβουλευθείτε αµέσως το γιατρό σας. Ηµεροµηνίες θεραπείας µε Humira: 1η ένεση: Επόµενες ενέσεις: Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε το ένθετο φύλλο οδηγιών για το χρήστη. Βεβαιωθείτε ότι σε κάθε επίσκεψη στον επαγγελµατία υγείας, έχετε µαζί σας τον κατάλογο όλων των άλλων φαρµάκων που παίρνετε. Ονοµα Ασθενούς: Ονοµα Γιατρού: Τηλέφωνο Γιατρού: Κρατήστε µαζί σας αυτή την κάρτα για 5 µήνες µετά την τελευταία δόση Humira, επειδή µπορεί να προκύψουν ανεπιθύµητες ενέργειες µετά από µεγάλο διάστηµα από την τελευταία δόση του Humira. 82

83 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 83

84 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να χρησιµοποιείτε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ισως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά - Ο γιατρός σας θα σας δώσει µια Ειδική Ενηµερωτική Κάρτα, η οποία περιέχει σηµαντικές πληροφορίες για την ασφάλεια του φαρµάκου τις οποίες θα πρέπει να γνωρίζετε πριν λάβετε Humira καθώς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira Φυλάξτε την Ειδική Ενηµερωτική Κάρτα µαζί µε το φύλλο οδηγιών χρήσης - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα 1. Τι είναι το Humira και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού χρησιµοποιήσετε το Humira 3. Πώς να χρησιµοποιήσετε το Humira 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του Humira 6. Λοιπές πληροφορίες Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα Adalimumab - Η δραστική ουσία είναι το adalimumab - Kάθε φιαλίδιο περιέχει 40 mg adalimumab - Τα άλλα συστατικά είναι: µαννιτόλη, µονοϋδρικό κιτρικό οξύ, κιτρικό νάτριο, δισόξινο διυδρικό φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό διυδρικό δινάτριο, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom Παρασκευαστής Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Germany 84

85 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ HUMIRA ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το ενέσιµο διάλυµα Humira 40 mg διατίθεται ως ένα στείρο διάλυµα 40 mg adalimumab που έχει διαλυθεί σε 0,8 ml διαλύµατος. Kάθε συσκευασία περιέχει 1 φιαλίδιο µε µια κενή αποστειρωµένη σύριγγα για ένεση και 2 επιθέµατα αλκοόλης. Το Humira προορίζεται για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας και της ψωριασικής αρθρίτιδας. Είναι ένα φάρµακο που µειώνει τη φλεγµονώδη διεργασία αυτών των νόσων. Η δραστική ουσία, το adalimumab, είναι ένα ανθρώπινο µονοκλωνικό αντίσωµα παραγόµενο από κυτταρικές καλλιέργειες. Τα µονοκλωνικά αντισώµατα είναι πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν και δεσµεύονται µε άλλες µοναδικές πρωτεΐνες. Το adalimumab δεσµεύεται µε µια ειδική πρωτεΐνη (παράγοντα νέκρωσης των όγκων ή TNFa), η οποία παρουσιάζεται σε αυξηµένα επίπεδα σε φλεγµονώδεις νόσους, όπως η ρευµατοειδής αρθρίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα. Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Η ρευµατοειδής αρθρίτιδα είναι µια φλεγµονώδης νόσος των αρθρώσεων. Εάν υποφέρετε από µετρίως έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, µπορεί αρχικά να σας χορηγηθούν άλλα τροποποιητικά της νόσου φάρµακα, όπως η µεθοτρεξάτη. Εάν δεν ανταποκριθείτε ικανοποιητικά σε αυτά τα φάρµακα, θα σας χορηγηθεί το Humira για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Το Humira µπορεί επίσης να χορηγηθεί για τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργού και εξελισσόµενης ρευµατοειδούς αρθρίτιδας χωρίς να έχει προηγηθεί θεραπεία µε µεθοτρεξάτη. Το Humira έχει αποδείξει ότι αναστέλλει τις βλάβες στο χόνδρο και στα οστά των αρθρώσεών σας που προκαλούνται από τη νόσο και βελτιώνει τη φυσική δραστηριότητα. Συνήθως το Humira χορηγείται µε µεθοτρεξάτη. Εάν ο γιατρός σας καθορίσει ότι η χορήγηση της µεθοτρεξάτης είναι ακατάλληλη, τότε το Humira µπορεί να χορηγηθεί µόνο του. Ψωριασική αρθρίτιδα Η ψωριασική αρθρίτιδα είναι µια φλεγµονή των αρθρώσεων που συνδέεται µε ψωρίαση. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ HUMIRA Μη χρησιµοποιήσετε το Humira Εάν έχετε υπερευαισθησία (αλλεργία) στο adalimumab ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Humira Εάν έχετε σοβαρή λοίµωξη, συµπεριλαµβανοµένης και της ενεργού φυµατίωσης (βλέπε «Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Humira»). Είναι σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν έχετε συµπτώµατα λοίµωξης, όπως π.χ. πυρετό, πληγές, αίσθηµα κόπωσης ή οδοντικά προβλήµατα Εάν έχετε µέτρια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν είχατε ή έχετε σοβαρή καρδιακή νόσο. (βλέπε «Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Ηumira»). 85

86 Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Humira Εάν εµφανίσετε αλλεργικές αντιδράσεις, όπως αίσθηµα σφιξίµατος στο θώρακα, δύσπνοια, ζάλη, οίδηµα ή εξάνθηµα διακόψτε τις ενέσεις Humira και επικοινωνήστε αµέσως µε το γιατρό σας Το κάλλυµα της βελόνας περιέχει φυσικό ελαστικό (latex). Αυτό είναι πιθανό να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σε ασθενείς ευαίσθητους στο latex. Οι ασθενείς οι οποίοι έχουν γνωστή ευαισθησία στο latex θα πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να αποφεύγουν να αγγίζουν το εσωτερικό µέρος Εάν έχετε µια λοίµωξη, συµπεριλαµβανοµένων των µακροχρόνιων ή των τοπικών λοιµώξεων (επί παραδείγµατι, έλκος κνήµης) συµβουλευθείτε το γιατρό σας πριν αρχίσετε την αγωγή µε το Humira. Εάν δεν είστε βέβαιος, παρακαλώ επικοινωνήστε µε το γιατρό σας Μπορεί να εµφανίσετε λοιµώξεις ευκολότερα ενώ λαµβάνετε τη θεραπεία Humira, που συµπεριλαµβάνουν σοβαρές λοιµώξεις, φυµατίωση, ευκαιριακές λοιµώξεις και σηψαιµία, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις είναι πιθανό να είναι απειλητική για τη ζωή. Είναι σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν παρουσιάσετε συµπτώµατα όπως πυρετό, πληγές, αίσθηµα κόπωσης ή οδοντικά προβλήµατα Επειδή έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φυµατίωσης σε ασθενείς που έλαβαν το Humira, ο γιατρός σας θα σας εξετάσει για σηµεία και συµπτώµατα φυµατίωσης πριν αρχίσετε να λαµβάνετε το Humira. Η εξέταση αυτή θα περιλαµβάνει ένα λεπτοµερές ιατρικό ιστορικό, µια ακτινογραφία θώρακος και δοκιµασία φυµατίνης. Τα αποτελέσµατα αυτών των δοκιµασιών θα πρέπει να καταγράφονται στην Ειδική Ενηµερωτική Κάρτα. Είναι πολύ σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν είχατε ποτέ φυµατίωση ή εάν ήλθατε σε στενή επαφή µε κάποιον που είχε φυµατίωση. Εάν συµπτώµατα φυµατίωσης (επίµονος βήχας, απώλεια βάρους, αφηρηµάδα, ήπιος πυρετός) ή οποιαδήποτε άλλη λοίµωξη εµφανισθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή µετά από αυτή θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό σας Ενηµερώστε το γιατρό σας εάν έχετε ιστορικό υποτροπιαζουσών λοιµώξεων ή άλλες καταστάσεις που µπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για λοιµώξεις Εάν πρόκειται να υποβληθείτε σε εγχείρηση ή σε επέµβαση στα δόντια ενηµερώστε το γιατρό σας ότι λαµβάνετε Humira Εάν υποφέρετε από σκλήρυνση κατά πλάκας, ο γιατρός σας θα αποφασίσει εάν πρέπει να λάβετε το Humira Ορισµένα εµβόλια δε θα πρέπει να γίνονται ενώ λαµβάνετε το Humira. Ρωτήστε το γιατρό σας πριν λάβετε οποιοδήποτε εµβόλιο Εάν υποφέρετε από ήπια καρδιακή ανεπάρκεια και λαµβάνετε θεραπεία µε Humira, η καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να παρακολουθείται στενά από το γιατρό σας. Είναι σηµαντικό να πείτε στο γιατρό σας εάν είχατε στο παρελθόν ή υποφέρετε από σοβαρό καρδιακό πρόβληµα. Εάν παρουσιάσετε νέα συµπτώµατα ή επιδείνωση των συµπτωµάτων της καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. δύσπνοια ή πρήξιµο ποδιών) θα πρέπει να επικοινωνήσετε αµέσως µε το γιατρό σας Σε µερικούς ασθενείς ο οργανισµός είναι πιθανό να αποτύχει να παράξει αρκετή ποσότητα κυττάρων του αίµατος τα οποία βοηθούν τον οργανισµό σας να αντιµετωπίσει τις λοιµώξεις ή σας βοηθά στη διακοπή της αιµορραγίας. Εάν εµφανίσετε πυρετό ο οποίος δεν υποχωρεί, ή µώλωπα ή αιµορραγείτε πολύ εύκολα ή φαίνεστε πολύ χλωµοί, επικοινωνήστε µε το γιατρό σας αµέσως. Ο γιατρός σας είναι πιθανό να αποφασίσει να διακόψει τη θεραπεία 86

87 Υπάρχουν πολύ σπάνιες περιπτώσεις εµφάνισης συγκεκριµένων ειδών καρκίνου σε ασθενείς που λαµβάνουν Humira ή άλλο TNF ανταγωνιστή. Ασθενείς µε πολύ πιο σοβαρή ρευµατοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι πάσχουν από µακροχρόνια νόσο είναι πιθανό να έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης κάποιων ειδών καρκίνου οι οποίοι επηρεάζουν το λεµφικό σύστηµα και ονοµάζονται λέµφωµα. Εάν λαµβάνετε Humira, ο κίνδυνος είναι πιθανό να αυξηθεί. Κύηση Οι επιδράσεις του Ηumira σε έγκυες γυναίκες δεν είναι γνωστές και γι αυτό η χρήση του Humira σε εγκύους δε συνιστάται. Θα πρέπει να αποφύγετε την εγκυµοσύνη και πρέπει να χρησιµοποιείτε κατάλληλη αντισύλληψη, ενώ χρησιµοποιείτε το Humira και για τουλάχιστον 5 µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. Γαλουχία εν είναι γνωστό εάν το αdalimumab περνάει στο µητρικό γάλα. Εάν θηλάζετε, πρέπει να σταµατήσετε το θηλασµό κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira και για τουλάχιστον 5 µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. Χρήση άλλων φαρµάκων Ενηµερώστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. Μπορείτε να πάρετε το Humira µαζί µε τη µεθοτρεξάτη ή µε άλλους τροποποιητικούς της νόσου αντιρευµατικούς παράγοντες (σουλφασαλαζίνη, υδροξυχλωροκίνη, λεφλουνοµίδη και ενέσιµα παρασκευάσµατα χρυσού), στεροειδή ή παυσίπονα, συµπεριλαµβανοµένων των µη στεροειδών αντιφλεγµονωδών φαρµάκων. εν πρέπει να λαµβάνετε Humira µε φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν τη δραστική ουσία anakinra. Εάν έχετε ερωτήσεις, παρακαλούµε απευθυνθείτε στο γιατρό σας. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ HUMIRA Χρησιµοποιήστε πάντοτε το Humira αυστηρώς σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. Το Humira ενίεται κάτω από το δέρµα (υποδόρια χρήση). Η συνηθισµένη δοσολογία για ενήλικες µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ανά δεύτερη εβδοµάδα ως εφάπαξ δόση. Θα πρέπει να συνεχίσετε τις ενέσεις Ηumira για όσο χρόνο σας υποδείξει ο γιατρός σας. Στη ρευµατοειδή αρθρίτιδα η χορήγηση της µεθοτρεξάτης συνεχίζεται όσο χορηγείται το Humira. Eάν ο γιατρός σας καθορίσει ότι η χορήγηση της µεθοτρεξάτης είναι ακατάλληλη, τότε το Humira µπορεί να χορηγηθεί µόνο του. Εάν πάσχετε από ρευµατοειδή αρθρίτιδα και δε λαµβάνετε µεθοτρεξάτη µαζί µε το Humira, o γιατρός σας µπορεί να αποφασίσει να σας χορηγήσει 40 mg κάθε εβδοµάδα. Οδηγίες για την προετοιµασία της ένεσης του Humira και για την ένεση του Humira Οι ακόλουθες οδηγίες εξηγούν τον τρόπο µε τον οποίον γίνεται η ένεση Humira. Παρακαλώ διαβάστε προσεκτικά τις οδηγίες και ακολουθήστε τις βήµα προς βήµα. Ο γιατρός σας ή ο βοηθός του θα σας καθοδηγήσουν σχετικά µε την τεχνική για να κάνετε µόνος σας την ένεση. Μην επιχειρήσετε να 87

88 κάνετε µόνος σας την ένεση παρά µόνον όταν είστε σίγουρος ότι έχετε κατανοήσει τον τρόπο ετοιµασίας και εκτέλεσης της ένεσης. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση, µπορείτε να κάνετε µόνοι σας την ένεση ή να σας την κάνει κάποιο άλλο άτοµο, όπως για παράδειγµα κάποιο µέλος της οικογένειάς σας ή κάποιος φίλος. Η ένεση αυτή δε θα πρέπει να αναµιχθεί στην ίδια σύριγγα ή φιαλίδιο µε οποιοδήποτε άλλο φάρµακο. 1) Προετοιµασία Πλύνετε καλά τα χέρια σας Τοποθετήστε τα ακόλουθα αντικείµενα επάνω σε µια καθαρή επιφάνεια o o o Ένα φιαλίδιο Humira για την ένεση Μία σύριγγα µε σταθερή βελόνα ύο επιθέµατα αλκοόλης Κοιτάξτε την ηµεροµηνία λήξης στο φιαλίδιο. Μη χρησιµοποιήσετε το προϊόν εάν έχουν λήξει ο µήνας και το έτος που αναγράφονται. 2) Επιλογή και προετοιµασία του σηµείου της ένεσης Επιλέξτε ένα σηµείο στο µηρό ή το στοµάχι Κάθε νέα ένεση θα πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 3 εκατοστά από το σηµείο της προηγούµενης ένεσης o Μην κάνετε την ένεση σε µια περιοχή όπου το δέρµα είναι κοκκινισµένο, µωλωπισµένο ή σκληρό. Αυτό µπορεί να σηµαίνει ότι υπάρχει κάποια φλεγµονή o Καθαρίστε µε κυκλική κίνηση το σηµείο όπου θα γίνει η ένεση µε το επίθεµα αλκοόλης που εσωκλείεται o Μην ακουµπήσετε ξανά την περιοχή πριν από την ένεση. 88

89 3) Ένεση Humira Προετοιµασία του Humira για την ένεση ΜΗΝ ανακινείτε το φιαλίδιο Αφαιρέστε το πλαστικό κάλυµµα από το φιαλίδιο Humira. ΜΗΝ αφαιρείτε τη γκρι ασφάλεια ή το δακτύλιο αλουµινίου γύρω από το πάνω µέρος του φιαλιδίου Χρησιµοποιήστε ένα νέο επίθεµα αλκοόλης για να καθαρίσετε τη γκρι ασφάλεια του φιαλιδίου. Μετά τον καθαρισµό, µην αγγίζετε τη γκρι ασφάλεια µε τα χέρια σας Αφαιρέστε το κάλυµµα από τη βελόνα της σύριγγας προσέχοντας να µην αγγίξετε τη βελόνα ή να αφήσετε τη βελόνα να ακουµπήσει σε οποιαδήποτε επιφάνεια Βεβαιωθείτε ότι το έµβολο έχει εισαχθεί καλά µέσα στη σύριγγα. Με το φιαλίδιο όρθιο σε µία επίπεδη επιφάνεια, όπως ένα τραπέζι, βάλτε τη βελόνα κατευθείαν µέσα στο φιαλίδιο µέσω του κέντρου του δακτυλίου της γκρι ασφάλειας. Εάν η βελόνα έχει ευθυγραµισθεί σωστά, θα πρέπει να νοιώσετε µία ελαφρά αντίσταση και µετά µια εκτίναξη καθώς η βελόνα τρυπάει το κέντρο της ασφάλειας. Κοιτάξτε για την άκρη της βελόνας µέσα στο παράθυρο της ασφάλειας. Εάν η βελόνα δεν έχει ευθυγραµµιστεί σωστά µε το κέντρο της ασφάλειας, θα νοιώσετε σταθερή αντίσταση κατά τη διάρκεια της εισχώρησης και δε θα αισθανθείτε την εκτίναξη. Η βελόνα ενδέχεται στη περίπτωση αυτή να εισαχθεί υπό γωνία και να λυγίσει, να σπάσει ή να εµποδίσει τη σωστή λήψη του διαλύµατος από το φιαλίδιο. Εάν συµβεί αυτό, µη χρησιµοποιήσετε τη σύριγγα ή το φιαλίδιο Με τη βελόνα ακόµη µέσα στο φιαλίδιο, αναποδογυρίστε το φιαλίδιο φέρνοντάς το στο επίπεδο των µατιών. Ελέγξτε ότι η βελόνα είναι κάτω από την επιφάνεια του διαλύµατος. Τραβήξτε αργά το έµβολο προς τα πίσω για να αναρροφήσετε διάλυµα µέσα στη σύριγγα Με τη σύριγγα ακόµη µέσα στο φιαλίδιο, ελέγξτε τη σύριγγα για φυσαλίδες αέρα. Χτυπήστε ελαφρά τη σύριγγα, έτσι ώστε οποιεσδήποτε φυσαλίδες αέρα να µετακινηθούν προς το πάνω µέρος της σύριγγας κοντά στη βελόνα. Πιέστε αργά το έµβολο έτσι ώστε να σπρώξετε τις φυσαλίδες αέρα έξω από τη σύριγγα και µέσα στο φιαλίδιο. Όταν κάνετε αυτή την κίνηση, εάν κατά λάθος ωθήσετε κάποια ποσότητα διαλύµατος πίσω στο φιαλίδιο, τραβήξτε αργά το έµβολο προς τα πίσω έτσι ώστε να αναρροφήσετε όλο το περιεχόµενο του φιαλιδίου ξανά µέσα στη σύριγγα Τραβήξτε τη βελόνα τελείως έξω από το φιαλίδιο. Για µία ακόµα φορά, ΜΗΝ αγγίζετε τη βελόνα ή µη την αφήσετε να ακουµπήσει σε οποιαδήποτε επιφάνεια. Ένεση Humira Με το ένα χέρι πιάστε µαλακά την καθαρισµένη περιοχή του δέρµατος και κρατήστε σταθερά Με το άλλο χέρι, κρατήστε τη σύριγγα σε γωνία 45 µοιρών προς το δέρµα, µε το κοίλο µέρος προς τα επάνω Με µια γρήγορη, σύντοµη κίνηση πιέστε ολόκληρη τη βελόνα µέσα στο δέρµα Αφήστε το δέρµα από το πρώτο χέρι 89

90 Πιέστε το έµβολο για να ενέσετε το διάλυµα µπορεί να χρειασθούν 2 έως 5 δευτερόλεπτα για να αδειάσει η σύριγγα Όταν αδειάσει η σύριγγα, αποµακρύνετε τη βελόνα από το δέρµα, προσέχοντας να την κρατήσετε στην ίδια γωνία µε την οποία εισήλθε Χρησιµοποιώντας τον αντίχειρα ή ένα κοµµάτι γάζας, πιέστε το σηµείο ενέσεως για 10 δευτερόλεπτα. Μπορεί να τρέξει λίγο αίµα. Μην τρίψετε το σηµείο της ένεσης. Εάν θέλετε χρησιµοποιήστε ένα λευκοπλάστ. 4) Απόρριψη υλικών Η σύριγγα του Humira δε θα πρέπει ΠΟΤΕ να ξαναχρησιµοποιηθεί. ΠΟΤΕ µην καλύψετε πάλι τη βελόνα Μετά την ένεση του Humira, πετάξτε αµέσως τη χρησιµοποιηµένη σύριγγα σε ειδικό δοχείο, σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού, της νοσοκόµου ή του φαρµακοποιού σας Φυλάξτε αυτόν τον περιέκτη σε θέση που δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Εάν χρησιµοποιήσετε µεγαλύτερη δόση Humira από την κανονική Εάν κατά λάθος κάνετε την ένεση του Humira πιο συχνά από ότι σας είπε ο γιατρός σας, θα πρέπει να ενηµερώσετε το γιατρό σας. Θα πρέπει να έχετε πάντοτε την εξωτερική συσκευασία ή το φιαλίδιο του φαρµάκου µαζί σας, ακόµη και όταν είναι άδεια. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Humira Εάν ξεχάσετε να κάνετε την ένεση, θα πρέπει να κάνετε την ένεση για την επόµενη δόση του Humira αµέσως µόλις το θυµηθείτε. Κατόπιν θα συνεχίσετε την επόµενη δόση την ηµέρα που είχε αρχικά προγραµµατισθεί, εάν δεν είχατε ξεχάσει τη δόση. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Humira µπορεί να έχει παρενέργειες. Οι περισσότερες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι ελαφρές έως µέτριες. Όµως κάποιες µπορεί να είναι σοβαρές και να απαιτούν θεραπεία. Παρενέργειες µπορεί να εµφανιστούν το λιγότερο µέσα σε διάστηµα 5 µηνών µετά την τελευταία θεραπεία. Ενηµερώστε αµέσως το γιατρό σας εάν παρατηρήσετε κάποιο από τα ακόλουθα: Σοβαρό εξάνθηµα, κνίδωση ή άλλα σηµεία αλλεργικής αντίδρασης Οίδηµα προσώπου, χεριών και ποδιών Αναπνευστικό πρόβληµα, δυσκολία κατάποσης υσκολία αναπνοής κατά την προσπάθεια ή κατά την κατάκλιση ή οίδηµα στα πόδια Ευρήµατα και συµπτώµατα ύποπτα για αιµατολογικές διαταραχές όπως παραµένων πυρετός, µώλωπες, αιµορραγία, ωχρότητα Ενηµερώστε αµέσως το γιατρό σας εάν παρατηρήσετε κάποιο από τα ακόλουθα: Σηµεία λοίµωξης, όπως πυρετός, αίσθηµα κακουχίας, πληγές, οδοντικά προβλήµατα, αίσθηση κάυσου κατά την ούρηση Αίσθηµα αδυναµίας ή κόπωσης Βήχα Κνησµό Μούδιασµα ιπλή όραση Αδυναµία χεριών ή ποδιών 90

91 Τα παραπάνω συµπτώµατα µπορεί να αποτελούν ένδειξη για τις ακόλουθες παρενέργειες, οι οποίες έχουν παρατηρηθεί µε το Humira: Πολύ συχνές ( 1/10 ασθενείς): λοιµώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (που συµπεριλαµβάνουν κρυολόγηµα, καταρροή, λοιµώξεις κόλπων προσώπου), αντιδράσεις της θέσης ένεσης (που συµπεριλαµβάνει άλγος, οίδηµα, ερυθρότητα ή κνησµό) Συχνές (>1/100 και <1/10 ασθενείς): λοιµώξεις του κατώτερου αναπνευστικού (όπως βρογχίτιδα, πνευµονία), ουρολοίµωξη, επιχείλιος έρπητας, έρπητας ζωστήρας, µυκητίαση, αναιµία, ζάλη, κεφαλαλγία, υψηλή αρτηριακή πίεση. βήχας, πονόλαιµος, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, εξέλκωση του στόµατος, αυξηµένα ηπατικά ένζυµα, εξάνθηµα, κνησµός, απώλεια µαλλιών, κόπωση, συµπτώµατα γρίππης Όχι συχνές (>1/1000 και 1/100 ασθενείς): σοβαρές λοιµώξεις (όπως σηψαιµία [δηλητηρίαση του αίµατος]), σηπτική αρθρίτιδα, ακροχόρδονες δέρµατος, χαµηλός αριθµός λευκοκυττάρων, αλλεργικές αντιδράσεις, άγχος, κατάθλιψη, υπνηλία και δυσκολίες ύπνου, νευρικές διαταραχές (όπως κατά πλάκας σκλήρυνση, φλεγµονή οπτικού νεύρου), διαταραχές της γεύσης, διαταραχές της όρασης, φλεγµονή του οφθαλµού, ίλιγγος, αίσθηµα ταχυπαλµίας, άσθµα, δυσκολία στην αναπνοή, κολιακά συµπτώµατα (όπως έµετος, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα), στοµατικές διαταραχές, δερµατικές διαταραχές (όπως έκζεµα ή λοιµώξεις), διαταραχές των ουροφόρων οδών (όπως αίµα ή πρωτεΐνη στα ούρα, αυξηµένη συχνουρία), αυξηµένη αιµορραγία εµµήνου ρήσεως, πυρετός, θωρακικό άλγος, οίδηµα στα πόδια, αύξηση και απώλεια βάρους Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν Humira: φυµατίωση και άλλες ευκαιριακές λοιµώξεις (λοιµώξεις οι οποίες προκύπτουν όταν η αντίσταση στην ασθένεια µειώνεται), πνευµονοπάθεια. Εάν ανησυχείτε για τις παρενέργειες, εάν έχετε ασυνήθιστες επιδράσεις ή παρατηρήσετε κάποιες παρενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης, ενηµερώστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ HUMIRA Να φυλάσσετε σε θέση την οποία δε βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί. Μην καταψύχετε. 91

92 Μη χρησιµοποιείτε µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναγράφεται στην ετικέτα/στην κυψέλη /στο κουτί. 92

93 6. ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας. België/Belgique/Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tél/Tel: Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/33d Praha 6 Tel: Danmark Abbott Laboratories A/S Smakkedalen 6 DK-2820 Gentofte Tlf: Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Tel: + 49 (0) Eesti Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004 Riia Läti Tel: Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγµένης 512 GR Άλιµος, Αθήνα Τηλ: España Abbott Laboratories, S.A. Avenida de Burgos, 91 E Madrid Tel: Luxembourg/Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teve u. 1/a-c. H-1139 Budapest Tel.: Malta V.J.Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel: Nederland Abbott BV Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel: + 31 (0) Norge Abbott Norge AS PO Box 1, N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25 N-1367 Snarøya Tlf: Österreich Abbott Ges.m.b.H. Perfektastrasse 86 A-1230 Wien Tel: Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul. Domaniewska 41 PL Warszawa Tel.:

94 France Abbott France 10, rue d Arcueil BP F Rungis Cedex Tél: + 33 (0) Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL Dublin 24, Tel: (0) Ísland Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel: Italia Abbott SpA I Campoverde di Aprilia (Latina) Tel: Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Θεοτόκη 4Β 1055 Λευκωσία Τηλ.: Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004, Rīga Tel: Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Rua Cidade de Córdova, 1-A Alfragide P Amadora Tel: (0) Slovenija Abbott Laboratories S.A. Podružnica Ljubljana Dunajska 22 SI-1000 Ljubljana Tel: (1) Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s.r.o. Trnavská cesta 70 SK Bratislava 2 Tel: (0) Suomi/Finland Abbott OY Pihatörmä 1A/Gårdsbrinken 1A FIN Espoo/Esbo Puh/Tel: (0) Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 S Solna/S Solna Tel: + 46 (0) United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4XE Tel: + 44 (0) Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienibas 87h LV-1004, Rīga Latvia Tel: Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά (ηµεροµηνία) 94

95 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να χρησιµοποιείτε αυτό το φάρµακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ισως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά - Ο γιατρός σας θα σας δώσει µια Ειδική Ενηµερωτική Κάρτα, η οποία περιέχει σηµαντικές πληροφορίες για την ασφάλεια του φαρµάκου τις οποίες θα πρέπει να γνωρίζετε πριν λάβετε Humira καθώς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira Φυλάξτε την Ειδική Ενηµερωτική Κάρτα µαζί µε το φύλλο οδηγιών χρήσης - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο συµπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενηµερωθείτε για τα ακόλουθα 1. Τι είναι το Humira και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού χρησιµοποιήσετε το Humira 3. Πώς να χρησιµοποιήσετε το Humira 4. Πιθανές παρενέργειες 5. Φύλαξη του Humira 6. Λοιπές πληροφορίες Humira 40 mg ενέσιµο διάλυµα σε προγεµισµένη σύριγγα. Adalimumab - Η δραστική ουσία είναι το adalimumab - Kάθε προγεµισµένη σύριγγα περιέχει 40 mg adalimumab - Τα άλλα συστατικά είναι: µαννιτόλη, µονοϋδρικό κιτρικό οξύ, κιτρικό νάτριο, δισόξινο διυδρικό φωσφορικό νάτριο, φωσφορικό διυδρικό δινάτριο, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό 80, υδροξείδιο του νατρίου και ύδωρ για ενέσιµα. Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Abbott Laboratories Ltd Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom Παρασκευαστής Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D Wiesbaden Germany 95

96 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ HUMIRA ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το ενέσιµο διάλυµα Humira 40 mg διατίθεται ως ένα στείρο διάλυµα 40 mg adalimumab που έχει διαλυθεί σε 0,8 ml διαλύµατος στην ακόλουθη µορφή: Kάθε συσκευασία περιέχει 1, 2, 4 ή 6 προγεµισµένες σύριγγες για χρήση από τον ασθενή µε 1, 2, 4 ή 6 επιθέµατα αλκοόλης, αντίστοιχα. Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. Το Humira προορίζεται για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας και της ψωριασικής αρθρίτιδας. Είναι ένα φάρµακο που µειώνει τη φλεγµονώδη διεργασία αυτών των νόσων. Η δραστική ουσία, το adalimumab, είναι ένα ανθρώπινο µονοκλωνικό αντίσωµα παραγόµενο από κυτταρικές καλλιέργειες. Τα µονοκλωνικά αντισώµατα είναι πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν και δεσµεύονται µε άλλες µοναδικές πρωτεΐνες. Το adalimumab δεσµεύεται µε µια ειδική πρωτεΐνη (παράγοντα νέκρωσης των όγκων ή TNFa), η οποία παρουσιάζεται σε αυξηµένα επίπεδα σε φλεγµονώδεις νόσους, όπως η ρευµατοειδής αρθρίτιδα και η ψωριασική αρθρίτιδα. Ρευµατοειδής αρθρίτιδα Η ρευµατοειδής αρθρίτιδα είναι µια φλεγµονώδης νόσος των αρθρώσεων. Εάν υποφέρετε από µετρίως έως σοβαρή ενεργό ρευµατοειδή αρθρίτιδα, µπορεί αρχικά να σας χορηγηθούν άλλα τροποποιητικά της νόσου φάρµακα, όπως η µεθοτρεξάτη. Εάν δεν ανταποκριθείτε ικανοποιητικά σε αυτά τα φάρµακα, θα σας χορηγηθεί το Humira για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Το Humira µπορεί επίσης να χορηγηθεί για τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργού και εξελισσόµενης ρευµατοειδούς αρθρίτιδας χωρίς να έχει προηγηθεί θεραπεία µε µεθοτρεξάτη. Το Humira έχει αποδείξει ότι αναστέλλει τις βλάβες στο χόνδρο και στα οστά των αρθρώσεών σας που προκαλούνται από τη νόσο και βελτιώνει τη φυσική δραστηριότητα. Συνήθως το Humira χορηγείται µε µεθοτρεξάτη. Εάν ο γιατρός σας καθορίσει ότι η χορήγηση της µεθοτρεξάτης είναι ακατάλληλη, τότε το Humira µπορεί να χορηγηθεί µόνο του. Ψωριασική αρθρίτιδα Η ψωριασική αρθρίτιδα είναι µια φλεγµονή των αρθρώσεων που συνδέεται µε ψωρίαση. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ HUMIRA Μη χρησιµοποιήσετε το Humira Εάν έχετε υπερευαισθησία (αλλεργία) στο adalimumab ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Humira Εάν έχετε σοβαρή λοίµωξη, συµπεριλαµβανοµένης και της ενεργού φυµατίωσης (βλέπε «Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Humira»). Είναι σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν έχετε συµπτώµατα λοίµωξης, όπως π.χ. πυρετό, πληγές, αίσθηµα κόπωσης ή οδοντικά προβλήµατα Εάν έχετε µέτρια ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν είχατε ή έχετε σοβαρή καρδιακή νόσο. (βλέπε «Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Humira»). 96

97 Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Humira Εάν εµφανίσετε αλλεργικές αντιδράσεις, όπως αίσθηµα σφιξίµατος στο θώρακα, δύσπνοια, ζάλη, οίδηµα ή εξάνθηµα διακόψτε τις ενέσεις Humira και επικοινωνήστε αµέσως µε το γιατρό σας Το κάλλυµα της βελόνας περιέχει φυσικό ελαστικό (latex). Αυτό είναι πιθανό να προκαλέσει σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις σε ασθενείς ευαίσθητους στο latex. Οι ασθενείς οι οποίοι έχουν γνωστή ευαισθησία στο latex θα πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να αποφεύγουν να αγγίζουν το εσωτερικό µέρος Εάν έχετε µια λοίµωξη, συµπεριλαµβανοµένων των µακροχρόνιων ή των τοπικών λοιµώξεων (επί παραδείγµατι, έλκος κνήµης) συµβουλευθείτε το γιατρό σας πριν αρχίσετε την αγωγή µε το Humira. Εάν δεν είστε βέβαιος, παρακαλώ επικοινωνήστε µε το γιατρό σας Μπορεί να εµφανίσετε λοιµώξεις ευκολότερα ενώ λαµβάνετε τη θεραπεία Humira, που συµπεριλαµβάνουν σοβαρές λοιµώξεις, φυµατίωση, ευκαιριακές λοιµώξεις και σηψαιµία, η οποία σε σπάνιες περιπτώσεις είναι πιθανό να είναι απειλητική για τη ζωή. Είναι σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν παρουσιάσετε συµπτώµατα όπως πυρετό, πληγές, αίσθηµα κόπωσης ή οδοντικά προβλήµατα Επειδή έχουν αναφερθεί περιπτώσεις φυµατίωσης σε ασθενείς που έλαβαν το Humira, ο γιατρός σας θα σας εξετάσει για σηµεία και συµπτώµατα φυµατίωσης πριν αρχίσετε να λαµβάνετε το Humira. Η εξέταση αυτή θα περιλαµβάνει ένα λεπτοµερές ιατρικό ιστορικό, µια ακτινογραφία θώρακος και δοκιµασία φυµατίνης. Τα αποτελέσµατα αυτών των δοκιµασιών θα πρέπει να καταγράφονται στην Ειδική Ενηµερωτική Κάρτα. Είναι πολύ σηµαντικό να ενηµερώσετε το γιατρό σας εάν είχατε ποτέ φυµατίωση ή εάν ήλθατε σε στενή επαφή µε κάποιον που είχε φυµατίωση. Εάν συµπτώµατα φυµατίωσης (επίµονος βήχας, απώλεια βάρους, αφηρηµάδα, ήπιος πυρετός) ή οποιαδήποτε άλλη λοίµωξη εµφανισθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή µετά από αυτή θα πρέπει να ενηµερώσετε αµέσως το γιατρό σας Ενηµερώστε το γιατρό σας εάν έχετε ιστορικό υποτροπιαζουσών λοιµώξεων ή άλλες καταστάσεις που µπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για λοιµώξεις Εάν πρόκειται να υποβληθείτε σε εγχείρηση ή σε επέµβαση στα δόντια ενηµερώστε το γιατρό σας ότι λαµβάνετε Humira Εάν υποφέρετε από σκλήρυνση κατά πλάκας, ο γιατρός σας θα αποφασίσει εάν πρέπει να λάβετε το Humira Ορισµένα εµβόλια δε θα πρέπει να γίνονται ενώ λαµβάνετε το Humira. Ρωτήστε το γιατρό σας πριν λάβετε οποιοδήποτε εµβόλιο Εάν υποφέρετε από ήπια καρδιακή ανεπάρκεια και λαµβάνετε θεραπεία µε Humira, η καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να παρακολουθείται στενά από το γιατρό σας. Είναι σηµαντικό να πείτε στο γιατρό σας εάν είχατε στο παρελθόν ή υποφέρετε από σοβαρό καρδιακό πρόβληµα. Εάν παρουσιάσετε νέα συµπτώµατα ή επιδείνωση των συµπτωµάτων της καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. δύσπνοια ή πρήξιµο ποδιών) θα πρέπει να επικοινωνήσετε αµέσως µε το γιατρό σας Σε µερικούς ασθενείς ο οργανισµός είναι πιθανό να αποτύχει να παράξει αρκετή ποσότητα κυττάρων του αίµατος τα οποία βοηθούν τον οργανισµό σας να αντιµετωπίσει τις λοιµώξεις ή σας βοηθά στη διακοπή της αιµορραγίας. Εάν εµφανίσετε πυρετό ο οποίος δεν υποχωρεί, ή µώλωπα ή αιµορραγείτε πολύ εύκολα ή φαίνεστε πολύ χλωµοί, επικοινωνήστε µε το γιατρό σας αµέσως. Ο γιατρός σας είναι πιθανό να αποφασίσει να διακόψει τη θεραπεία 97

98 Υπάρχουν πολύ σπάνιες περιπτώσεις εµφάνισης συγκεκριµένων ειδών καρκίνου σε ασθενείς που λαµβάνουν Humira ή άλλο TNF ανταγωνιστή. Ασθενείς µε πολύ πιο σοβαρή ρευµατοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι πάσχουν από µακροχρόνια νόσο είναι πιθανό να έχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης κάποιων ειδών καρκίνου οι οποίοι επηρεάζουν το λεµφικό σύστηµα και ονοµάζονται λέµφωµα. Εάν λαµβάνετε Humira, ο κίνδυνος είναι πιθανό να αυξηθεί. Κύηση Οι επιδράσεις του Ηumira σε έγκυες γυναίκες δεν είναι γνωστές και γι αυτό η χρήση του Humira σε εγκύους δε συνιστάται. Θα πρέπει να αποφύγετε την εγκυµοσύνη και πρέπει να χρησιµοποιείτε κατάλληλη αντισύλληψη ενώ χρησιµοποιείτε το Humira και για τουλάχιστον 5 µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. Γαλουχία εν είναι γνωστό εάν το adalimumab περνάει στο µητρικό γάλα. Εάν θηλάζετε, πρέπει να σταµατήσετε το θηλασµό κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Humira και για τουλάχιστον 5 µήνες µετά την τελευταία θεραπεία µε Humira. Χρήση άλλων φαρµάκων Ενηµερώστε το γιατρό σας ή το φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που χορηγούνται χωρίς ιατρική συνταγή. Μπορείτε να πάρετε το Humira µαζί µε τη µεθοτρεξάτη ή µε άλλους τροποποιητικούς της νόσου αντιρευµατικούς παράγοντες (σουλφασαλαζίνη, υδροξυχλωροκίνη, λεφλουνοµίδη και ενέσιµα παρασκευάσµατα χρυσού), στεροειδή ή παυσίπονα, συµπεριλαµβανοµένων των µη στεροειδών αντιφλεγµονωδών φαρµάκων. εν πρέπει να λαµβάνετε Ηumira µε φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν τη δραστική ουσία anakinra. Εάν έχετε ερωτήσεις, παρακαλούµε απευθυνθείτε στο γιατρό σας. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ HUMIRA Χρησιµοποιήστε πάντοτε το Humira αυστηρώς σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. Το Humira ενίεται κάτω από το δέρµα (υποδόρια χρήση). Η συνηθισµένη δοσολογία για ενήλικες µε ρευµατοειδή αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα είναι 40 mg adalimumab ανά δεύτερη εβδοµάδα ως εφάπαξ δόση. Θα πρέπει να συνεχίσετε τις ενέσεις Ηumira για όσο χρόνο σας υποδείξει ο γιατρός σας. Στη ρευµατοειδή αρθρίτιδα η χορήγηση της µεθοτρεξάτης συνεχίζεται όσο χορηγείται το Humira. Εάν ο γιατρός σας καθορίσει ότι η χορήγηση της µεθοτρεξάτης είναι ακατάλληλη, τότε το Humira µπορεί να χορηγηθεί µόνο του. Εάν πάσχετε από ρευµατοειδή αρθρίτιδα και δε λαµβάνετε µεθοτρεξάτη µαζί µε το Ηumira, ο γιατρός σας µπορεί να αποφασίσει να σας χορηγήσει 40 mg κάθε εβδοµάδα. Οδηγίες για την προετοιµασία της ένεσης και για την ένεση του Humira Οι ακόλουθες οδηγίες εξηγούν τον τρόπο µε τον οποίον γίνεται η ένεση Humira. Παρακαλώ διαβάστε προσεκτικά τις οδηγίες και ακολουθήστε τις βήµα προς βήµα. Ο γιατρός σας ή ο βοηθός του θα σας καθοδηγήσουν σχετικά µε την τεχνική για να κάνετε µόνος σας την ένεση. Μην επιχειρήσετε να 98

99 κάνετε µόνος σας την ένεση παρά µόνον όταν είστε σίγουρος ότι έχετε κατανοήσει τον τρόπο ετοιµασίας και εκτέλεσης της ένεσης. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση, µπορείτε να κάνετε µόνοι σας την ένεση ή να σας την κάνει κάποιο άλλο άτοµο, όπως για παράδειγµα κάποιο µέλος της οικογένειάς σας ή κάποιος φίλος. Η ένεση αυτή δε θα πρέπει να αναµιχθεί στην ίδια σύριγγα ή φιαλίδιο µε οποιοδήποτε άλλο φάρµακο. 1) Προετοιµασία Πλύνετε καλά τα χέρια σας Τοποθετήστε τα ακόλουθα αντικείµενα επάνω σε µια καθαρή επιφάνεια o o Μια προγεµισµένη σύριγγα µε Humira για την ένεση Ένα επίθεµα αλκοόλης Κοιτάξτε την ηµεροµηνία λήξης της σύριγγας. Μη χρησιµοποιήσετε το προϊόν εάν έχουν λήξει ο µήνας και το έτος που αναγράφονται. 2) Επιλογή και προετοιµασία του σηµείου της ένεσης Επιλέξτε ένα σηµείο στο µηρό ή στο στοµάχι Κάθε νέα ένεση θα πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 3 εκατοστά από το σηµείο της προηγούµενης ένεσης o Μην κάνετε την ένεση σε µια περιοχή όπου το δέρµα είναι κοκκινισµένο, µωλωπισµένο ή σκληρό. Αυτό µπορεί να σηµαίνει ότι υπάρχει κάποια φλεγµονή o Καθαρίστε µε κυκλική κίνηση το σηµείο όπου θα γίνει η ένεση µε το επίθεµα αλκοόλης που εσωκλείεται 99