Περιεκτικότη τα. Φαρµακοτεχνική. LISINOTYROL 20 mg ισκίο Από του στόµατος. Lisinopril BC 20 mg ισκίο Από του στόµατος

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ, THΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 1

2 Κράτος µέλος Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Επινοηθείσα Ονοµασία Περιεκτικότη τα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασιες Αυστρία Tyrol Pharma GmbH, LISINOTYROL 5 mg δισκίο Από του στόµατος Κυψέλη (PVC/Alu) και φιάλες (PP) 56, 60, 98, 100, 100x1, 500 Αυστρία Tyrol Pharma GmbH, LISINOTYROL 10 mg ισκίο Από του στόµατος 28, 30, 100, 100x1, 250 Αυστρία Βέλγιο Tyrol Pharma GmbH, Biochemie N.V., Medialaan 40, Vilvoorde, Βέλγιο LISINOTYROL 20 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril BC 5 mg ισκίο Από του στόµατος 56, 98, 100, 100x1, 250, , 28, 30 56, 60, 98, 100, 100x1, 250, 500 Βέλγιο Biochemie N.V., Medialaan 40, Vilvoorde, Βέλγιο Lisinopril BC 20 mg ισκίο Από του στόµατος 56, 98, 100, 100x1, 250, 500 ανία Lisinopril Biochemie 5 mg ισκίο Από του στόµατος 56, 60, 98, 100 x 1, 100, 250, 500 ανία Lisinopril Biochemie 10 mg ισκίο Από του στόµατος 28, 30, 100, 100 x 1, 250 2

3 Κράτος µέλος Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Επινοηθείσα Ονοµασία Περιεκτικότη τα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασιες ανία Lisinopril Biochemie 20 mg ισκίο Από του στόµατος 56, 98, 100, 100 x 1, 250, 500 Φινλανδία Lisinopril Biochemie 5 mg ισκίο Από του στόµατος 56, 60, 98, 100 x 1, 100, 250, 500 σε Κυψέλη 56, 60, 98, 100, 250, 500 σε περιέκτη Φινλανδία Lisinopril Biochemie 10 mg ισκίο Από του στόµατος 28, 30, 100, 100 x 1, 250 σε Κυψέλη 28, 30, 100, 250 σε περιέκτη Φινλανδία Lisinopril Biochemie 20 mg ισκίο Από του στόµατος 56, 98, 100, 100 x 1, 250, 500 σε Κυψέλη 56, 98, 100, 3

4 Κράτος µέλος Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Επινοηθείσα Ονοµασία Περιεκτικότη τα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασιες Λουξεµβούργο Biochemie N.V., Medialaan 40, Vilvoorde, Βέλγιο Λουξεµβούργο Biochemie N.V., Medialaan 40, Vilvoorde, Βέλγιο Κάτω Χώρες Κάτω Χώρες Κάτω Χώρες Πορτογαλία Πορτογαλία Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, NL-1382 Weesp, Κάτω Χώρες Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, NL-1382 Weesp, Κάτω Χώρες Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, NL-1382 Weesp, Κάτω Χώρες A A Lisinopril BC 5 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril BC 20 mg ισκίο Από του στόµατος MP-Lisinopril 5 mg ισκίο Από του στόµατος MP-Lisinopril 10 mg ισκίο Από του στόµατος MP-Lisinopril 20 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril Biochemie 5 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril Biochemie 20 mg ισκίο Από του στόµατος 250, 500 σε περιέκτη 28, 56 28, 56 56, 60, 98, 100, 250, , 30, 100, , 98, 100, 250, , 60, 98, 100, 500, 100 x 1 (µόνο κυψέλη) 56, 98, 100, 100 x 1 4

5 Κράτος µέλος Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Επινοηθείσα Ονοµασία Περιεκτικότη τα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασιες Ισπανία Ισπανία Σουηδία Σουηδία Σουηδία Ηνωµένο Βασίλειο Laboratorios Géminis S.A., Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, Ισπανία Laboratorios Géminis S.A., Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, Ισπανία Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, NL-1382 Weesp, Κάτω Χώρες Lisinopril Géminis 5 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril Géminis 20 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril Biochemie 5 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril Biochemie 10 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril Biochemie 20 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril 5 mg ισκίο Από του στόµατος (µόνο κυψέλη), 250, , , , 60, 98, 100, 250, , 60, 98, 100, 250, , 60, 98, 100, 250,

6 Κράτος µέλος Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Επινοηθείσα Ονοµασία Περιεκτικότη τα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασιες Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, NL-1382 Weesp, Κάτω Χώρες Multipharma B.V., Gemeenschapspolderweg 28, NL-1382 Weesp, Κάτω Χώρες Lisinopril 10 mg ισκίο Από του στόµατος Lisinopril 20 mg ισκίο Από του στόµατος

7 Κράτος µέλος Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας Επινοηθεισα Ονοµασια Περιεκτικότη τα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Περιγραφή Συσκευασιες Νορβηγία Lisinopril Biochemie 5 mg ισκίο Από του στόµατος 30, 100, 250 Νορβηγία Lisinopril Biochemie 10 mg ισκίο Από του στόµατος 30, 100, 250 Νορβηγία Lisinopril Biochemie 20 mg ισκίο Από του στόµατος 100, 250 7

8 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 8

9 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ LISINOPRIL BIOCHEMIE ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΥΝΑΦΩΝ ΟΝΟΜΑΣΙΩΝ (ΒΛ. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I) Η λισινοπρίλη είναι ένας ιδιαίτερα εξειδικευµένος, ανταγωνιστικός αναστολέας του ενζύµου µετατροπής αγγειοτενσίνη-i και, συνεπώς, ανήκει σε µια οµάδα φαρµάκων που είναι γνωστή ως αναστολείς ACE. Η λισινοπρίλη ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας, του οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου και, σε ορισµένα κράτη µέλη της ΕΕ, της αρχόµενης διαβητικής νεφροπάθειας. Ο ΚΑΚ του Lisinopril Biochemie αιτήθηκε στο κράτος µέλος αναφοράς τροποποίηση µέσω της διαδικασίας αµοιβαίας αναγνώρισης για την προσθήκη της ένδειξης: «θεραπεία της αρχόµενης νεφροπάθειας». Το προϊόν αναφοράς, το Zestril (και συναφείς ονοµασίες), δεν φέρει τις ίδιες ενδείξεις σε όλα τα κράτη µέλη λόγω των αποκλίσεων που υπάρχουν στις εθνικές αποφάσεις. Συγκεκριµένα, στη ανία, που είναι και το κράτος µέλος αναφοράς για το Lisinopril Biochemie, δεν έχει χορηγηθεί άδεια για τη θεραπεία της αρχόµενης νεφροπάθειας. Το κράτος µέλος αναφοράς δεν θα έκανε αποδεκτή ένδειξη, η οποία δεν έχει εγκριθεί για το προϊόν αναφοράς, εκτός εάν ο ΚΑΚ υπέβαλε δικά του επαρκή κλινικά στοιχεία. Συνεπώς, δεν µπορούσε να χορηγηθεί άδεια για τροποποίηση. Στις Κάτω Χώρες, το Zestril φέρει την ένδειξη αρχόµενη νεφροπάθεια στον διαβήτη που χαρακτηρίζεται από µικρολευκωµατινουρία. Εφόσον το Lisinopril Biochemie θεωρείται ουσιαστικά παραπλήσιο µε το Zestril και θα χρησιµοποιηθεί ως υποκατάστατο αυτού, το Συµβούλιο Αξιολόγησης Φαρµάκων των Κάτω Χωρών (MEB) είναι της γνώµης ότι η µη αποδοχή της τροποποίησης θα µπορούσε να προκαλέσει θέµα ασφάλειας και κίνδυνο για τη δηµόσια υγεία και, ως εκ τούτου, παρέπεµψε το ζήτηµα στη CPMP. Η CPMP εξέτασε τα έγγραφα που προσκόµισε ο ΚΑΚ και κατέληξε στα ακόλουθα συµπεράσµατα: Αποτελεσµατικότητα Τα έγγραφα τεκµηρίωσης για την προτεινόµενη ένδειξη στηρίχτηκαν σε δύο κύριες δοκιµές, τη Μελέτη 306 EUCLID (Lancet 1997, 349: ) και τη Μελέτη 298 BRILLIANT ( J Hum Hypertens 1996, 10: ) Μελέτη 306 EURODIAB Ελεγχόµενη οκιµή της Λισινοπρίλης στον Ινσουλινοεξαρτώµενο ιαβήτη (EUCLID) Πρόκειται για µια ευρωπαϊκή πολυκεντρική, τυχαιοποιηµένη, διπλή τυφλή, παράλληλη και ελεγχόµενη από εικονικό φάρµακο, δοκιµή της λισινοπρίλης σε νορµοτασικούς ινσουλοεξαρτώµενους ασθενείς σακχαρώδη διαβήτη (IDDM). Έγινε τυχαία επιλογή πεντακοσίων τριάντα ασθενών για να τους χορηγηθεί λισινοπρίλη (n=265) ή εικονικό φάρµακο (n=265). Μόνο το 13% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο και το 17% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε λισινοπρίλη είχαν µικρολευκωµατινουρία (AER µg/min) ενώ υπολογίστηκε ποσοστό 40% για στατιστικές µετρήσεις. Μετά από 24 µήνες θεραπείας και µετά από σύγκλιση του ρυθµού εκκίνησης της έκκρισης λευκωµατίνης (AER) και του κέντρου δοκιµής, όπως προσδιορίζεται στο πρωτόκολλο, προέκυψε ότι µε τη χορήγηση λισινοπρίλης ο µέσος όρος AER ήταν κατά 2,2 µg/min χαµηλότερος σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (p=0,03). Με τη σύγκλιση για την αρτηριακή πίεση (BP) διαπιστώθηκε µείωση της διαφοράς σε 17,3% (p=0,05). Ακολούθησε περαιτέρω σύγκριση µεταξύ της επίδρασης της λισινοπρίλης και του εικονικού φαρµάκου σε ασθενείς µε νορµολευκωµατινουρία (AER<20 µg/min) και σε ασθενείς µε µικρολευκωµατινουρία (AER µg/min) κατά την έναρξη. εν διαπιστώθηκε σηµαντική ποσοστιαία διαφορά µεταξύ των οµάδων θεραπείας ως προς το AER, αν και σηµειώθηκε µια τάση υπέρ της λισινοπρίλης. Όταν η επίδραση της θεραπείας ταξινοµήθηκε σύµφωνα µε το AER εκκίνησης σε τέσσερις κατηγορίες, ήτοι <5, 5-<10, 10-<20 και µg/min, σε καµία εκ των κατηγοριών δεν προέκυψε 9

10 στατιστική διαφορά. Πραγµατοποιήθηκε χωριστή (µη προκαθορισµένη) ανάλυση έπειτα από τη σύγκλιση του AER εκκίνησης και του κέντρου, στην οποία συµµετείχαν µόνο οι ασθενείς που παραβρέθηκαν στην τελευταία επίσκεψη. Έπειτα από θεραπεία 24 µηνών, η διαφορά στον µέσο όρο AER µεταξύ λισινοπρίλης και εικονικού φαρµάκου ήταν 0,23 µg/min σε ασθενείς µε νορµολευκωµατινουρία στην έναρξη (p=0,6), ενώ η αντίστοιχη διαφορά στους ασθενείς µε µικρολευκωµατινουρία στην έναρξη (p=0,001) ήταν της τάξεως του 38,5 µg/min. Αλλαγές στο AER και άλλοι παράγοντες: Η σχετική ποσοστιαία διαφορά του AER σε διάστηµα 24 µηνών ήταν σηµαντική µόνο σε υπο-οµάδες ασθενών µε ανεπαρκή γλυκαιµική ρύθµιση (HbA 1c >7%), σε γυναίκες, και σε ασθενείς µε DBP<80 mmhg στην έναρξη. οκιµή 298 Πολυκεντρική µελέτη για τη σύγκριση των επιδράσεων της λισινοπρίλης και της νιφεδιπίνης SR στον ρυθµό έκκρισης λευκωµατίνης στα ούρα και στην αρτηριακή πίεση σε υπερτασικούς ασθενείς µε διαβήτη NIDDM (τύπου 2) και µε αρχόµενη νεφροπάθεια (BRILLIANT). Πρόκειται για διπλή τυφλή, τυχαιοποιηµένη, παράλληλη δοκιµή της βραδείας αποδέσµευσης λισινοπρίλης (n=168) σε σχέση µε τη νιφεδιπίνη (n=167) σχετικά µε τη ρύθµιση του AER και της αρτηριακής πίεσης (BP) σε 59 ευρωπαϊκά κέντρα. Προέκυψε ότι στους ασθενείς που έλαβαν λισινοπρίλη σηµειώθηκε στο µέσο AER σηµαντική µείωση κατά 20 µg/min σε σχέση µε τους ασθενείς που έλαβαν νιφεδιπίνη SR σε διάστηµα 6 (p=0,0002) αλλά και 12 µηνών (p=0,0006). Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκε καµία διαφορά µεταξύ των οµάδων θεραπείας ως προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Εκτός από τη µελέτη BRILLIANT, προσκοµίσθηκαν δεδοµένα από άλλη δοκιµή (CALM, BMJ 2000, 321: ), µια διερευνητική πολυκεντρική, διπλή τυφλή, παράλληλη οµαδική µελέτη όπου η λισινοπρίλη συγκρίθηκε µε την κανδεσαρτάνη και έναν συνδυασµό λισινοπρίλης και κανδεσαρτάνης. Η λευκωµατίνη στα ούρα σε διάστηµα 12 εβδοµάδων: τα ποσοστά κρεατινίνης µε κανδεσαρτάνη και λισινοπρίλη ήταν 30% (15% έως 42%, P<0,001) και 46% (35% έως 56%, P<0,001) αντίστοιχα. Μείωση της λευκωµατίνης στα ούρα σε διάστηµα 24 εβδοµάδων: το ποσοστό κρεατινίνης µε τη συνδυαστική θεραπεία (50%, 36% έως 61%, P<0,001) ήταν µεγαλύτερο από ό,τι µε την κανδεσαρτάνη (24%, 0% έως 43%, P=0,05) και τη λισινοπρίλη (39%, 20% έως 54%, P<0,001). Ασφάλεια στις µελέτες EUCLID και BRILLIANT Οι ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στον πληθυσµό των ασθενών κατά τις δοκιµές κυµάνθηκαν στα αναµενόµενα πλαίσια ή σε επίπεδα γνωστά για τους αναστολείς ACE και από τις δοκιµές προέκυψαν στοιχεία που επιβεβαίωναν ότι η λισινοπρίλη δεν προκαλεί κανενός είδους σηµαντικές µεταβολές στη γλυκαιµική ρύθµιση. Γενικά συµπεράσµατα Είναι αποδεκτό ότι η θεραπεία µε αναστολείς ACE είναι µια καθιερωµένη θεραπεία πρώτης γραµµής σε ινσουλινοεξαρτώµενους ασθενείς σακχαρώδη διαβήτη (IDDM) που πάσχουν από οιοδήποτε βαθµό υπέρτασης. Η µελέτη EUCLID δεν παρείχε επαρκή στοιχεία για την τεκµηρίωση της προτεινόµενης ένδειξης. Μόνο µειοψηφία των εγγεγραµµένων ασθενών ανήκε στον πληθυσµό-στόχο των νορµοτασικών ασθενών IDDM µε µικρολευκωµατινουρία ενώ, επιπλέον, από τις προκαθορισµένες αναλύσεις δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σηµαντικότερη αποτελεσµατικότητα της λισινοπρίλης σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο στην οµάδα αυτή. Οι µελέτες BRILLIANT και CALM σε υπερτασικούς ασθενείς µε NIDDM χρησιµοποίησαν το δευτερεύον αποτέλεσµα της µείωσης στη µικρολευκωµατινουρία, και όχι αποτελέσµατα µεγαλύτερης κλινικής σηµασίας, όπως ο ρυθµός σπειραµατικής διήθησης (GFR) ή ο διαχωρισµός. Ωστόσο, στον πληθυσµό των ασθενών που µελετήθηκε θα ήταν δύσκολος ο εντοπισµός διαφορών στο GFR των 10

11 οµάδων. Συνεπώς, µια σηµαντική καθυστέρηση στην εξέλιξη σε µακρολευκωµατινουρία, που είναι πιο δευτερεύον αποτέλεσµα, θεωρείται κλινικά σηµαντική παρά την απουσία ενδείξεων για θετική επίδραση στο GFR. Επίσης, υπάρχουν ισχυρές εξωτερικές ενδείξεις για την ωφέλεια της ρύθµισης του συστήµατος ρενίνης, αγγειοτενσίνης, αλδοστερόνης (RAAS) που καθιστούν εύλογη την περιορισµένη ένδειξη σε ασθενείς µε NIDDM και υπέρταση. Η CPMP έκρινε ότι τα στοιχεία δεν τεκµηριώνουν επαρκώς την ένδειξη για νορµοτασικούς ασθενείς IDDM, αλλά ότι µπορεί να γίνει δεκτή η ένδειξη για υπερτασικούς ασθενείς µε NIDDM. ΛΟΓΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Εκτιµώντας: ότι η CPMP εξέτασε την παραποµπή που κατατέθηκε σύµφωνα µε το άρθρο 7 παράγραφος 5 του Κανονισµού ΕΚ No 541/95 της Επιτροπής, για το Lisinopril Biochemie και τις συναφείς ονοµασίες (βλ. Παράρτηµα I), ότι η CPMP συµφώνησε σχετικά µε την αποτελεσµατικότητα του Lisinopril Biochemie για την ένδειξη: Νεφρικές Επιπλοκές του Σακχαρώδους ιαβήτη Θεραπεία νεφρικών επιπλοκών σε υπερτασικούς ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και µε αρχόµενη νεφροπάθεια. ότι δεν διαπιστώθηκαν µη αναµενόµενες ανεπιθύµητες ενέργειες που να συνδέονται µε την προτεινόµενη επέκταση της ένδειξης, ότι η CPMP έκρινε, κατά συνέπεια, τη σχέση οφέλους/κινδύνου για την προαναφερθείσα προτεινόµενη ένδειξη ευνοϊκή, η CPMP εισηγείται την αποδοχή της τροποποίησης της άδειας κυκλοφορίας για το Lisinopril Biochemie και τις συναφείς ονοµασίες (βλ. Παράρτηµα I), για την οποία η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος παρατίθεται στο Παράρτηµα III. 11

12 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΤΟΥ ΚΡΑΤΟΥΣ ΜΕΛΟΥΣ ΑΝΑΦΟΡΑΣ 12

13 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ επινοηθείσα ονοµασία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Ένα δισκίο περιέχει 5 mg, 10 mg ή 20 mg λισινοπρίλης, αντίστοιχα, ως διυδρική λισινοπρίλη. Για έκδοχα, βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκία Τα των 5 mg είναι λευκά, στρογγυλά, µη επικαλυµµένα, επίπεδα, µε διάµετρο 8 mm και µε εγκοπή από τις δύο πλευρές. Τα των 10 mg είναι ανοιχτού ροζ χρώµατος, στρογγυλά, µη επικαλυµµένα, αµφίκυρτα µε διάµετρο 7 mm και εγκοπή. Τα των 20 mg είναι ροζ χρώµατος, στρογγυλά, µη επικαλυµµένα, αµφίκυρτα µε διάµετρο 9 mm και χαραγή. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπέρταση Μπορεί να χρησιµοποιηθεί αποκλειστικά ή παράλληλα µε άλλες τάξεις αντιυπερτασικών παραγόντων, π.χ. τα διουρητικά θειαζίδης. Θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας σε συνδυασµό µε µη-καλιοσυντηρητικά διουρητικά και, εάν είναι απαραίτητο, µε δακτυλίτιδα. Θεραπεία του οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου, εντός 24 ωρών από την εµφάνιση του οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου, σε αιµοδυναµικά σταθερούς ασθενείς (συστολική αρτηριακή πίεση > 100 mm Hg, κρεατινίνη ορού < 177 micromol/l (2,0 mg/10 ml) και πρωτεϊνουρία < 500 mg/24ώρες). Η λισινοπρίλη θα πρέπει να χορηγείται ως συµπλήρωµα στη συνήθη τυπική θεραπεία του εµφράγµατος του µυοκαρδίου (νιτρώδη, θροµβολυτικά, ακετυλοσαλικυλικό οξύ και β-αδρενεργικοί αποκλειστές). Νεφρικές Επιπλοκές του Σακχαρώδους ιαβήτη Θεραπεία της νεφρικής νόσου σε υπερτασικούς ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και άρχουσα νεφροπάθεια. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Προσοχή: ιακριτή υπόταση µε τη χορήγηση της πρώτης δόσης µπορεί να προκύψει στην οµάδα ασθενών υψηλού κινδύνου (ασθενείς µε µειωµένη πρόσληψη άλατος ή/και µειωµένο όγκο αίµατος, δηλαδή 13

14 µετά από αιµοκάθαρση, έµετο, διάρροια ή σε παράλληλη θεραπεία µε διουρητικά, ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια, βαρειάς µορφής υπέρταση ή νεφραγγειακή υπέρταση). Για τους ασθενείς µε µειωµένη πρόσληψη άλατος ή/και µειωµένο όγκο αίµατος θα πρέπει οι παθολογικές αυτές καταστάσεις να διορθώνονται εάν είναι δυνατόν πριν την έναρξη της θεραπείας, τα τυχόν διουρητικά θα πρέπει να διακόπτονται ή η δόση θα πρέπει να ελαττώνεται για 2 έως 3 ηµέρες πριν τη θεραπεία µε αναστολείς ΜΕΑ, και η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά µε τη χαµηλότερη µονή δόση των 2,5 mg λισινοπρίλης το πρωί. Σε περίπτωση υψηλού κινδύνου για βαρειάς µορφής οξεία υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά από ένα γιατρό, κατά προτίµηση σε νοσοκοµείο, για το χρονικό διάστηµα που αντιστοιχεί στην αναµενόµενη µέγιστη επίδραση µετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης (συνήθως 8 ώρες τουλάχιστον), καθώς και κάθε φορά που αυξάνεται η δόση του αναστολέα ΜΕΑ ή/και του διουρητικού. Αυτό ισχύει επίσης για ασθενείς µε στηθάγχη ή εγκεφαλοαγγειακή νόσο, όπου µία µεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης µπορεί να προκαλέσει έµφραγµα του µυοκαρδίου ή εγκεφαλική θρόµβωση. Σε ασθενείς που πάσχουν από κακοήθη υπέρταση ή βαρειάς µορφής καρδιακή νόσο, η θεραπεία και η ρύθµιση της δόσης θα πρέπει να πραγµατοποιούνται σε νοσοκοµείο. Εκτός εάν έχει συνταγογραφηθεί κάτι διαφορετικό, συνιστάται η ακόλουθη δοσολογία: Αρτηριακή υπέρταση Η συνιστώµενη αρχική δόση είναι 5 10 mg το πρωί. Η δόση θα πρέπει να τιτλοποιείται έως ότου επιτευχθεί ο µέγιστος δυνατός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης. Το χρονικό διάστηµα µεταξύ των αυξήσεων της δόσης θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 3 εβδοµάδες. Η συνήθης δόση συντήρησης είναι 20 mg λισινοπρίλης άπαξ ηµερησίως, αλλά δόσεις έως και 80 mg άπαξ ηµερησίως µπορούν να χρησιµοποιηθούν. Μία χαµηλότερη αρχική δόση (2,5 mg λισινοπρίλης το πρωί) είναι απαραίτητη σε περίπτωση µειωµένης νεφρικής λειτουργίας, καρδιακής ανεπάρκειας, σε ασθενείς που δεν είναι ανεκτή η διακοπή των διουρητικών, σε ασθενείς που έχουν απωλέσει όγκο αίµατος ή/και νάτριο(δηλαδή µετά από έµετο, διάρροια ή θεραπεία µε διουρητικά), σε ασθενείς µε βαρειάς µορφής ή νεφραγγειακή υπέρταση και σε ηλικιωµένους. Καρδιακή ανεπάρκεια Η λισινοπρίλη µπορεί να χορηγείται ως συµπλήρωµα σε µία εξελισσόµενη θεραπεία µε διουρητικά και δακτυλίτιδα. Η αρχική δόση είναι 2,5 mg λισινοπρίλης το πρωί. Η δόση συντήρησης θα πρέπει να τιτλοποιείται σταδιακά µε µία αύξηση 2,5 mg κάθε φορά. Η αύξηση της δόσης θα πρέπει να εξαρτάται από την απόκριση του ασθενούς στη θεραπεία. Το χρονικό διάστηµα µεταξύ των αυξήσεων των δόσεων θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 2 εβδοµάδες και κατά προτίµηση 4 εβδοµάδες. Η συνήθης δόση συντήρησης είναι 5-20 mg άπαξ ηµερησίως. Η µέγιστη ηµερήσια δόση των 35 mg λισινοπρίλης δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται (βλ. προειδοποιητική σηµείωση ανωτέρω). Οξύ έµφραγµα µυοκαρδίου Η λισινοπρίλη θα πρέπει να χορηγείται ως συµπλήρωµα σε µία γενική τυπική θεραπεία του εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Η θεραπεία µε λισινοπρίλη µπορεί να ξεκινήσει εντός 24 ωρών µετά την εµφάνιση των συµπτωµάτων, µε την προϋπόθεση ότι ο ασθενής είναι αιµοδυναµικά σταθερός. Η αρχική δόση είναι 5 mg 14

15 λισινοπρίλης και στη συνέχεια 5 mg µετά 24 ώρες, 10 mg µετά 48 ώρες και µετά 10 mg άπαξ ηµερησίως. Ασθενείς µε χαµηλή συστολική αρτηριακή πίεση (120 mm Hg ή χαµηλότερη) κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 ηµερών µετά το έµφραγµα, θα πρέπει να λαµβάνουν µία χαµηλοτερη δόση 2,5 mg (βλ. ενότητα 4.4). Σε περίπτωση υπότασης (συστολική αρτηριακή πίεση χαµηλότερη από 100 mm Hg), µία ηµερήσια δόση συντήρησης 5 mg κατά µέγιστο µπορεί να χορηγηθεί, πιθανώς µε µία µείωση στα 2,5 mg. Εάν η υπόταση επιµένει (συστολική αρτηριακή πίεση χαµηλότερη από 90 mm Hg για περισσότερο από 1 ώρα) παρά τη µείωση της δόσης στα 2,5 mg λισινοπρίλης ηµερησίως, η λισινοπρίλη θα πρέπει να διακόπτεται. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για 6 εβδοµάδες. Η χαµηλότερη δόση συντήρησης είναι 5 mg λισινοπρίλης ηµερησίως. Ασθενείς µε συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας θα πρέπει να συνεχίζουν τη θεραπεία.(βλ. Λήµµα 4.4.) Η λισινοπρίλη είναι συµβατή µε ενδοφλέβια ή διαδερµική χορήγηση νιτρογλυκερίνης. Νεφρικές επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη Σε υπερτασικούς ασθενείς µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η δόση είναι 10 mg λισινοπρίλης άπαξ ηµερησίως, η οποία πρέπει να αυξηθεί στα 20 mg άπαξ ηµερησίως εάν αυτό είναι απαραίτητο, για να επιτευχθεί µία διαστολική αρτηριακή πίεση, σε καθιστή θέση, κάτω από 90 mm Hg. οσολογία επί µετρίως πληµµελούς νεφρικής λειτουργίας Κάθαρση κρεατινίνης από 30 έως 70 ml/λεπτό και σε ηλικιωµένους ασθενείς (άνω των 65 ετών): Η αρχική δόση είναι 2,5 mg λισινοπρίλης το πρωί. Η συνήθης δόση συντήρησης είναι 5 έως 10 mg λισινοπρίλης ηµερησίως ανάλογα µε την απόκριση της αρτηριακής πίεσης. Η µέγιστη δόση των 20 mg λισινοπρίλης ηµερησίως δεν θα πρέπει να υπερβαίνεται. Συνιστάται η διακοπή της χορήγησης διουρητικών 2 έως 3 ηµέρες πριν την έναρξη της θεραπείας µε λισινοπρίλη. Η πιθανότητα υποτασικών επιδράσεων από τη λισινοπρίλη µπορεί να ελαχιστοποιηθεί είτε µε διακοπή των διουρητικών είτε µε αύξηση της πρόσληψης άλατος πριν την έναρξη της θεραπείας µε λισινοπρίλη. Η λισινοπρίλη πρέπει να λαµβάνεται ανεξάρτητα από το φαγητό, αλλά θα πρέπει να λαµβάνεται µε επαρκή ποσότητα νερού. Η λισινοπρίλη πρέπει να χορηγείται µόνο άπαξ ηµερησίως. Παιδιά Η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια της ς σε παιδιά δεν έχει τεκµηριωθεί. Συνεπώς, η σε παιδιά δεν συνιστάται. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη λισινοπρίλη, τα έκδοχά της ή άλλους αναστολείς ΜΕΑ. Προηγούµενο ιστορικό αγγειονευρωτικού οιδήµατος σε σχέση µε θεραπεία µε έναν αναστολέα ΜΕΑ, κληρονοµικό ή ιδιοπαθές αγγεοιονευρωτικό οίδηµα (βλ. ενότητα 4.4). Σχετική µε την αιµοδυναµική κατάσταση του ασθενούς στένωση της αορτής ή των µιτροειδών βαλβίδων ή υπερτροφική καρδιοµυοπάθεια. Συστολική αρτηριακή πίεση <100 mmhg πριν την έναρξη της θεραπείας µε λισινοπρίλη. Κύηση ή γαλουχία (βλ. ενότητα 4.6). Παράλληλη της λισινοπρίλης και µεµβρανών υψηλής διαπερατότητας πολυ(ακρυλονιτριλίου, νατριο-2-µεθυλαλλυλ-σουλφονικό) (δηλαδή ΑΝ69) για αιµοκάθαρση σε περίπτωση κρίσης ενέχει κίνδυνο αναφυλακτικών αντιδράσεων (αντιδράσεις υπερευαισθησίας που συνιστούν shock). Ο συνδυασµός αυτός θα πρέπει συνεπώς να αποφεύγεται είτε µε τη 15

16 άλλων φαρµάκων από τους αναστολείς ΜΕΑ για τη θεραπεία της υπέρτασης ή/και της καρδιακής ανεπάρκειας είτε µε τη άλλων µεµβρανών για αιµοκάθαρση (βλ. ενότητα 4.4). Καρδιογενές shock Σοβαρή πληµµελής νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό). Αιµοδυναµικά ασταθείς ασθενείς µετά από οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Η θεραπεία µε λισινοπρίλη πρέπει να ξεκινά εντός του νοσοκοµείου, στην περίπτωση ασθενών που λαµβάνουν υψηλές ή επαναλαµβανόµενες δόσεις διουρητικών (> 80 mg φουροσεµίδης), οι ασθενείς µε υπογκαιµία, υπονατριαιµία (νάτριο ορού < 130 mml/l), προϋπάρχουσα υπόταση, ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική βλάβη ή ασθενείς σε θεραπεία µε υψηλές δόσεις αγγειοδιασταλτικών όπως και ασθενών ηλικίας 70 ετών και άνω. Υπόταση Η λισινοπρίλη µπορεί να προκαλέσει µία σηµαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης, ιδιαίτερα µετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Η συµπτωµατική υπόταση είναι σπάνια σε ασθενείς µε ανεπίπλεκτη υπέρταση. Είναι περισσότερο πιθανό να εµφανιστεί σε ασθενείς, οι οποίοι παρουσιάζουν ελάττωση του όγκου του αίµατος ως αποτέλεσµα της θεραπείας µε διουρητικά, του περιορισµού του άλατος από τη διατροφή, της αιµοκάθαρσης, της διάρροιας ή της έµεσης. Έχει αναφερθεί κυρίως σε ασθενείς µε βαρειάς µορφής καρδιακή ανεπάρκεια, µε ή χωρίς συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια. Αυτό είναι περισσότερο πιθανό σε ασθενείς σε υψηλές δόσεις διουρητικών της αγκύλης ή σε ασθενείς µε υπονατριαιµία ή µε µειωµένη νεφρική λειτουργία. Σε αυτούς τους ασθενείς, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση, ιδιαίτερα σε ένα νοσοκοµείο, µε χαµηλές δόσεις, προσεκτική αύξηση της δόσης και σύγχρονο έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας και των επιπέδων καλίου στον ορό. Εάν είναι δυνατόν, η θεραπεία µε διουρητικά πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Τέτοιες παθήσεις εφαρµόζονται, επίσης, σε ασθενείς µε ισχαιµικές καρδιακές- ή εγκεφαλοαγγειακές παθήσεις, στις οποίες η υπερβολική υπόταση µπορεί να προκαλέσει έµφραγµα του µυοκαρδίου ή ένα εγκεφαλοαγγειακό επεισόδιο. Σε περίπτωση υπότασης, ο ασθενής πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση. Η πλήρωση του όγκου µε ενδοφλέβιο φυσιολογικό ορό είναι ίσως απαραίτητη. Η ατροπίνη είναι, ίσως, απαραίτητη στη θεραπεία µίας συνδεόµενης µε την περίπτωση αυτή βραδυκαρδίας. Η εµφάνιση υπότασης µετά από την αρχική δόση δεν αποκλείει µία περαιτέρω προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης του φαρµάκου, µετά την αποτελεσµατική διαχείριση. Εάν µία µη-οξεία υπόταση γίνει συµπτωµατική σε ασθενείς µε καρδιακή νόσο, µία µείωση της δόσης ή/και διακοπή της θεραπείας µε διουρητικά ή/και λισινοπρίλη είναι, ενδεχοµένως, απαραίτητη. Εάν είναι δυνατόν η θεραπεία µε διουρητικά πρέπει να διακόπτεται για 2 ή 3 ηµέρες πριν την έναρξη της θεραπείας µε λισινοπρίλη. Υπόταση επί οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου Η θεραπεία µε λισινοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου, εάν υπάρχει κίνδυνος για πρόσθετη σοβαρή αιµοδυναµική επιδείνωση µετά από θεραπεία µε αγγειοδιασταλτικά. Αυτό ίσχυε για ασθενείς µε συστολική αρτηριακή πίεση 100 mmhg ή και λιγότερο ή µε καρδιογενές shock. Η δόση συντήρησης πρέπει να µειώνεται στα 5 mg ή προσωρινά στα 2.5 mg, εάν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι 100 mmhg ή µικρότερη. Η θεραπεία ασθενών µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου µε λισινοπρίλη µπορεί να προκαλέσει σοβαρή υπόταση. Σε επίµονη υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση < 90 mmhg για περισσότερο από 1 ώρα), η λισινοπρίλη πρέπει να διακόπτεται. 16

17 Οι ασθενείς µε σοβαρά µειωµένη καρδιακή λειτουργία µετά από οξύ καρδιακό επεισόδιο, µπορούν να λάβουν λισινοπρίλη µόνο εάν είναι αιµοδυναµικά σταθεροί. Νεφραγγειακή υπέρταση / στένωση της νεφρικής αρτηρίας Υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας, όταν ασθενείς µε νεφραγγειακή υπέρταση και προϋπάρχουσα αµφίπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή αρτηριακή στένωση σε έναν µόνο νεφρό αντιµετωπίζονται µε λισινοπρίλη. Η θεραπεία µε διουρητικά µπορεί να αποτελεί µέρος της αιτίας. Απώλεια της νεφρικής λειτουργίας µπορεί να εµφανιστεί µόνο µε ήπιες µεταβολές της κρεατινίνης ορού, ακόµη και σε ασθενείς µε µονόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία πρέπει να ξεκινά µέσα στο νοσοκοµείο, να παρακολουθείται στενά από έναν γιατρό, µε χαµηλές δόσεις και προσεκτική αύξηση της δόσης. Η θεραπεία µε διουρητικά πρέπει να διακόπτεται και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδοµάδας της θεραπείας. Νεφρική ανεπάρκεια Η λισινοπρίλη αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρά µειωµένη νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min.) (βλέπε ενότητα 4.3). Η λισινοπρίλη πρέπει να χρησιµοπιείται προσεκτικά σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, όπου µειωµένες ή λιγότερες δόσεις µπορεί να είναι απαραίτητες (βλέπε ενότητα 4.2). Μεταβολές στη νεφρική λειτουργία πρέπει να αναµένονται σε ευαίσθητους ασθενείς εξαιτίας της αναστολής του συστήµατος ρενίνης-αγγειτενσίνης-αλδοστερόνης. Στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται στο βαθµό που κρίνεται απαραίτητη, σε εκείνους που πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια. Η νεφρική ανεπάρκεια σε σχέση µε τη λισινοπρίλη παρατηρείται κυρίως σε ασθενείς µε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή µε υποκείµενη νεφρική νόσο, συµπεριλαµβανοµένης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Η νεφρική ανεπάρκεια σε σχέση µε τη λισινοπρίλη είναι συνήθως αναστρέψιµη, εάν ανακαλυφθεί πρόωρα και αντιµετωπισθεί καταλλήλως. Σε µερικούς ασθενείς δίχως διαφαινόµενη προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στην ουρία του αίµατος και την κρεατινίνη ορού όταν τους συγχορηγήθηκαν διουρητικά. Μείωση της δόσης της λισινοπρίλης ή/και διακοπή των διουρητικών ίσως απαιτηθεί. Επί οξέος εµφράγµατος του µυοκαρδίου, η θεραπεία µε λισινοπρίλη δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς που φέρουν σηµεία µειωµένης νεφρικής λειτουργίας, οριζόµενης από συγκέντρωση κρεατινίνης ορού 177 micromol/l (2.0 mg/10 ml) ή/και πρωτεϊνουρία άνω των 500 mg/24h. Εάν αναπτυχθεί µειωµένη νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε λισινοπρίλη (κάθαρση κρεατινίνης ορού < 30 ml/min ή διπλασιασµός των τιµών πριν τη θεραπεία), η χορήγηση της λισινοπρίλης πρέπει να διακόπτεται. εν υπάρχει πείρα όσον αφορά στη χορήγηση της λισινοπρίλης σε δέκτες µοσχεύµατος νεφρού. Η θεραπεία µε λισινοπρίλη, συνεπώς, δεν συνιστάται. Αιµοκάθαρση Η σύγχρονη λισινοπρίλης και µεµβρανών υψηλής διαπερατότητας πολυ(ακρυλονιτριλίου, νάτριο-2-µεθυλαλλυλ-σουλφονικό) (δηλαδή AN69) κατά τη διάρκεια της αιµοκάθαρσης ή της αιµοδιήθησης είναι πιθανό να παρουσιάσει αναφυλακτικές αντιδράσεις όπως οίδηµα προσώπου, ερυθρίαση, υπόταση και δύσπνοια εντός ελαχίστων λεπτών από την έναρξη της αιµοκάθαρσης. Συνιστάται η εναλλακτικών µεµβρανών για την αιµοκάθρση ή ενός εναλλακτικού αντιυπερτασικού φαρµάκου για τη θεραπεία της υπέρτασης ή της καρδιακής ανεπάρκειας (βλέπε ενότητα 4.3). Υποκαλιαιµία 17

18 Υποκαλιαιµία εµφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε λισινοπρίλη, ιδιαίτερα παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας ή/και καρδιακής ανεπάρκειας. Συµπληρώµατα καλίου ή καλιοσυντηρητικά διουρητικά συνίστανται γενικώς, αφού οδηγούν σε σηµαντικές αυξήσεις στο κάλιο του ορού. Εάν η σύγχρονη χορήγηση των παραπάνω κρίνεται κατάλληλη, τότε αυτό πρέπει να πραγµατοποιείται µε συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου ορού. Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισµός Ασθενείς µε πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισµό δεν αντιδρούν συνήθως στα αντιυπερτασικά φάρµακα που δρουν µέσω αναστολής του συστήµατος ρενίνης-αγγειτενσίνης. Η της λισινοπρίλης συνεπώς, δεν συνιστάται. Πρωτεϊνουρία Μπορεί να εµφανιστεί, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε υπάρχουσα πληµµελή νεφρική λειτουργία ή σε λαµβάνοντες σχετικά µεγάλες δόσεις λισινοπρίλης. Η λισινοπρίλη πρέπει να χορηγείται µόνο µετά από αυστηρή εκτίµηση της αναλογίας ρίσκου-οφέλους της θεραπείας για τους ασθενείς µε κλινικά σηµαντική πρωτεϊνουρία (περισσότερο από 1g/ηµέρα) και οι κλινικές καθώς και εργαστηριακές παράµετροι πρέπει να ελέγχονται τακτικά. Ηλικιωµένοι Μερικοί ηλικιωµένοι ασθενείς ανταποκρίνονται ενδεχοµένως περισσότερο σε έναν αναστολέα ΜΕΑ από ότι οι νεώτεροι ασθενείς. Η χορήγηση µίας χαµηλής αρχικής δόσης (2.5 mg λισινοπρίλης) και ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης, η εκτίµηση της νεφρικής λειτουργίας ή/και οι τυπικές εργαστηριακές παράµετροι κατά την έναρξη της θεραπείας. LDL-λιπιδική αφαίρεση / απευαισθητοποίηση Η ενός αναστολέα ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της LDL (λιποπρωτεϊνη χαµηλής πυκνότητας) αφαίρεσης µε θειϊκή δεξτράνη µπορεί να προκαλέσει απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτικές αντιδράσεις. Απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτικές αντιδράσεις (π.χ. πτώση της αρτηριακής πίεσης, δύσπνοια, έµετος, αλλεργικές δερµατικές αντιδράσεις) µπορεί, επίσης, να εµφανιστούν σε ταυτόχρονη χορήγηση της λισινοπρίλης και της θεραπείας απευαισθητοποίησης στο δηλητήριο του εντόµου (π.χ. δήγµα µέλισσας και σφήκας). Εάν η LDL αφαίρεση ή η θεραπεία απευαισθητοποίησης στο δηλητήριο του εντόµου είναι απαραίτητη, η λισινοπρίλη πρέπει προσωρινά να αντικαθίσταται από άλλα φάρµακα (όχι αναστολείς ΜΕΑ) για τη θεραπεία της υπέρτασης ή της καρδιακής ανεπάρκειας. Αγγειονευρωτικό οίδηµα (βλέπε ενότητα 4.3) Αγγειονευρωτικό οίδηµα στο πρόσωπο, στα άκρα, στα χείλη, στους βλεννογόνους, στη γλώσσα, στη γλωττίδα ή/και το λάρυγγα µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς σε θεραπεία µε αναστολείς ΜΕΑ, συµπεριλαµβανοµένης της λισινοπρίλης, ιδιαίτερα κατά τις πρώτες εβδοµάδες της θεραπείας. Ωστόσο, σε σπάνιες περιπτώσεις βαρειάς µορφής αγγειοοιδήµατος µπορεί να αναπτυχθεί µετά από µακροχρόνια θεραπεία µε έναν αναστολέα ΜΕΑ. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η χορήγηση της λισινοπρίλης πρέπει να διακόπτεται αµέσως, και να αντικαθίσταται από έναν παράγοντα που να ανήκει σε µία άλλη τάξη προϊόντων. Στις περιπτώσεις όπου το οίδηµα περιορίζεται στο πρόσωπο και τα χείλη, η κατάσταση συνήθως εξαφανίζεται µε την παύση της θεραπείας, ωστόσο, η χορήγηση αντιισταµινικών µπορεί να δοκιµασθεί για την ανακούφιση των συµπτωµάτων. Ασθενείς, οι οποίοι έπασχαν στο παρελθόν από αγγειονευρωτικό οίδηµα δίχως συσχέτιση µε τη θεραπεία µε αναστολείς ΜΕΑ, µπορεί να παρουσιάσουν αυξηµένο κίνδυνο ανάπτυξης αγγειονευρωτικού οιδήµατος µετά τη λήψη ενός αναστολέα ΜΕΑ. Αγγειονευρωτικό οίδηµα, όπου 18

19 ενέχονται η γλώσσα, η γλωττίδα ή/και ο λάρυγγας µπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Η θεραπεία έκτατης ανάγκης πρέπει να ξεκινά, συµπεριλαµβάνοντας, αλλά όχι υποχρεωτικά περιοριζόµενη σε άµεση υποδόρια ένεση 0.3 έως 0.5 mg αδρεναλίνης επινεφρίνης διαλύµατος 1:1000 ή σε βραδεία ενδοφλέβια χορήγηση αδρεναλίνης (παρακαλείσθε να προσέχετε τυχόν αποφράξεις αρτηριών ακολουθείτε τις οδηγίες αραίωσης), µε έλεγχο του ΗΚΓ και της αρτηριακής πίεσης. Η νοσηλεία των ασθενών είναι απαραίτητη. Ο κατάλληλος έλεγχος πρέπει να ξεκινά για διάστηµα τουλάχιστον 12 έως 24 ωρών για να εξασφαλιστεί ότι τα συµπτώµατα έχουν εξαφανιστεί πλήρως, πριν την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκοµείο. Οι αναστολείς ΜΕΑ προκαλούν υψηλότερο βαθµό αγγειοοιδήµατος σε έγχρωµους ασθενείς από ότι σε µη-έγχρωµους. Στένωση αορτής / υπερτροφία µυοκαρδίου Οι αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή σε ασθενείς µε µία απόφραξη στην οδό της εκροής της αριστερής κοιλίας. Η λισινοπρίλη αντενδείκνυται, εάν η υπερτροφία σχετίζεται µε την αιµοδυναµική κατάσταση του ασθενούς. Ουδετεροπενία / ακοκκιοκυττάρωση Ο κίνδυνος ουδετεροπενίας φαίνεται ότι είναι δοσοεξαρτώµενος και ότι σχετίζεται µε τον τύπο καθώς και ότι εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Παρατηρείται σπανίως σε ασθενείς µε ανεπίπλεκτη υπέρταση, αλλά µπορεί να εµφανιστεί σε ασθενείς µε κάποιο βαθµό νεφρικής βλάβης, ιδιαίτερα εάν σχετίζεται µε νόσο του κολλαγόνου (π.χ. συστηµατικός ερυθηµατώδης λύκος ή σκληροδερµία) και µε θεραπεία µε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες). Ο αριθµός λευκών αιµοσφαιρίων αυτών των ασθενών πρέπει να ελέγχεται τακτικά. Είναι αναστρέψιµα µετά τη διακοπή της λήψης του αναστολέα ΜΕΑ. Βήχας Βήχας έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας µε αναστολείς ΜΕΑ. Ο βήχας είναι συνήθως ξηρός και µη-παραγωγικός και εξαφανίζεται µετά τη διακοπή της θεραπείας. Χειρουργείο / Αναισθησία Η λισινοπρίλη µπορεί να προκαλέσει υπόταση ή ακόµη και υποτασικό σε ασθενείς που υποβάλλονται σε µείζον χειρουργείο ή κατά τη διάρκεια της αναισθησίας µέσω της ενίσχυσης άλλων υποτασικών ενδεχόµενων. Αυτή η υπόταση µπορεί να διορθωθεί µέσω διαστολής του όγκου (βλέπε ενότητα 4.5). Η θεραπεία µε λισινοπρίλη πρέπει να διακόπτεται την προηγούµενη ηµέρα από τη χειρουργική επέµβαση. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης ιουρητικά Όταν ένα διουρητικό χορηγείται µαζί µε τη λισινοπρίλη, η αντιυπερτασική επίδραση είναι συνήθως αθροιστική. Ασθενείς που λαµβάνουν διουρητικά, και ειδικά εκείνοι µε µειωµένη πρόσληψη άλατος ή/και µειωµένο όγκο αίµατος, ενδέχεται να παρουσιάσουν υπέρµετρη µείωση της αρτηριακής πίεσης µετά την έναρξη της θεραπείας µε λισινοπρίλη. Η πιθανότητα συµπτωµατικής υπότασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε λισινοπρίλη µπορεί να ελαχιστοποιηθεί µε τη διακοπή των διουρητικών πριν την έναρξη της θεραπείας µε λισινοπρίλη (βλ. ενότητες 4.2 και 4.4) αυξάνοντας τον όγκο ή την πρόσληψη άλατος πριν τη λήψη και µε την έναρξη της θεραπείας χαµηλότερων δόσεων του αναστολέα ΜΕΑ. Περαιτέρω αυξήσεις της δοσολογίας πρέπει να πραγµατοποιούνται µε προσοχή. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά και συµπληρώµατα καλίου Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά µπορούν να προσδώσουν µία επιπρόσθετη αυξητική επίδραση στο κάλιο, ιδιαίτερα επί µειωµένης νεφρικής λειτουργίας. Οι αναστολείς ΜΕΑ µειώνουν την επαγόµενη από τα διουρητικά απώλεια του καλίου. Η χορήγηση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (όπως, δηλαδή σπιρονολακτόνης, τριαµτερένης, αµιλορίδης), συµπληρωµάτων καλίου ή υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο µπορούν να προκαλέσουν µία σηµαντική αύξηση στο κάλιο ορού. Εάν η σύγχρονη 19

20 χορήγηση ενδείκνυται εξαιτίας της επιβεβαιωµένης υποκαλιαιµίας, πρέπει να χρησιµοποιούνται µε προσοχή και µε τακτική παρακολούθηση του καλίου ορού. Χλωριούχο νάτριο Ελαττώνει την πτώση της αρτηριακής πίεσης και τα συµπτώµατα καρδιακής ανεπάρκειας, και συνεπώς βελτιώνει την επίδραση της λισινοπρίλης. Αντιυπερτασικοί παράγοντες Αύξηση της υποτασικής επίδρασης της λισινοπρίλης. Αναλγητικά και αντιφλεγµονώδεις παράγοντες (δηλαδή ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ινδοµεθακίνη) Ενδέχεται να ελαττώσουν την αντιυπερτασική επίδραση της λισινοπρίλης. Λίθιο Η παράλληλη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και λιθίου µπορεί να ελαττώσει την απέκκριση λιθίου. Τα επίπεδα λιθίου ορού θα πρέπει συνεπώς να παρακολουθούνται στενά, εάν πρόκειται να χρησιµοποιηθούν άλατα λιθίου. Η δοσολογία θα πρέπει να ρυθµίζεται όταν αυτό απαιτείται. Αλκοόλ Οι αναστολείς ΜΕΑ αυξάνουν την επίδραση του αλκοόλ. Το αλκοόλ ενισχύει την αντιυπερτασική επίδραση των αναστολέων ΜΕΑ. Αναισθητικά/ναρκωτικά/υπνωτικά Οι αναστολείς ΜΕΑ ενδέχεται να ενισχύσουν την υποτασική επίδραση ορισµένων αναισθητικών ιδιοσκευασµάτων (ο αναισθησιολόγος θα πρέπει να ενηµερώνεται για τη θεραπεία λισινοπρίλης). Συµπαθητικοµιµητικά Ενδέχεται να ελαττώσουν την αντιυπερτασική επίδραση των αναστολέων ΜΕΑ. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την επιβεβαίωση της επίτευξης του επιθυµητού αποτελέσµατος. Ο κίνδυνος λευκοπενίας αυξάνεται κατά την παράλληλη θεραπεία µε αλλοπουρινόλη, κυτταροστατικά ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, συστηµατικά κορτικοειδή ή προκαϊναµίδη. Αντιδιαβητικά από το στόµα (δηλαδή σουλφονυλουρίες / διγουανίδια), ινσουλίνη Οι αναστολείς ΜΕΑ ενδέχεται να ισχυροποιήσουν την υπογλυκαιµική επίδραση των αντιδιαβητικών, ειδικά κατά τις πρώτες εβδοµάδες της συνδυαστικής θεραπείας. Αντιόξινα Επάγουν ελαττωµένη βιοδιαθεσιµότητα των αναστολέων ΜΕΑ. Μη στεροειδή αντιφλεγµονώδη φάρµακα Η χορήγηση ενός µη-στεροειδούς αντιφλεγµονώδους παράγοντα ενδέχεται να ελαττώσει την αντιυπερτασική επίδραση της λισινοπρίλης. Η λισινοπρίλη ασκεί µία πρόσθετη επίδραση στην αύξηση του καλίου ορού, ενώ η νεφρική λειτουργία ενδέχεται να ελαττωθεί. Οι επιδράσεις αυτές είναι επί της αρχής αναστρέψιµες και εµφανίζονται κυρίως σε ασθενείς µε πληµµελή νεφρική λειτουργία. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση: Η λισινοπρίλη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. ενότητα 4.3). εν έχουν διεξαχθεί κατάλληλες και καλά ελεγχόµενες µελέτες στον άνθρωπο. Οι αναστολείς ΜΕΑ διέρχονται τον πλακούντα και µπορεί να προκαλέσουν νόσο και θάνατο του εµβρύου ή του νεογνού, όταν χορηγηθούν στην έγκυο µητέρα. 20

21 Η έκθεση εµβρύων σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριµήνου, µπορεί να προκαλέσει νεογνική υπόταση, νεφρική ανεπάρκεια, παραµορφώσεις του προσώπου ή του κρανίου ή/και θάνατο. Έχει αναφερθεί ολιγοϋδράµνιο στη µητέρα, η οποία αντανακλά ελαττωµένη νεφρική λειτουργία του εµβρύου. Βράχυνση των άκρων, παραµορφώσεις του κρανίου, ανάπτυξη υποπλαστικών πνευµόνων και αναστολή της ενδοµήτριας ανάπτυξης έχουν επίσης συνδεθεί µε το ολιγοϋδράµνιο. Νεογέννητα, τα οποία έχουν εκτεθεί σε αναστολείς ΜΕΑ ως έµβρυα, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε ό,τι αφορά την υπόταση, την ολιγουρία και την υπερκαλιαιµία. Σε περίπτωση ολιγουρίας, θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία της αρτηριακής πίεσης και να διεξάγεται νεφρική διαπότιση. Αναστολή της ενδοµήτριας ανάπτυξης, πρόωρος τοκετός, ανοιχτός αρτηριακός πόρος και θάνατος του εµβρύου έχουν αναφερθεί, αλλά δεν είναι είναι ξεκάθαρο εάν αυτό προκαλεί αναστολή του ΜΕΑ ή την υποκείµενη νόσο στη µητέρα. εν είναι γνωστό εάν το έµβρυο επηρεάζεται αρνητικά σε περίπτωση κατά την οποία η έκθεση στους αναστολείς ΜΕΑ περιορίζεται στο πρώτο τρίµηνο. Γυναίκες που καθίστανται έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε έναν αναστολέα ΜΕΑ, θα πρέπει να ενηµερώνονται για τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Γαλουχία: Οι αναστολείς ΜΕΑ απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. Η επίδραση στο θηλάζον παιδί δεν έχει διερευνηθεί. Η γαλουχία δεν συνιστάται όταν η µητέρα λαµβάνει θεραπεία µε έναν αναστολέα MEA. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν υπάρχουν µελέτες σχετικά µε την επίδραση στην ικανότητα οδήγησης αυτοκινήτου. Κατά την οδήγηση αυτοκινήτου ή το χειρισµό µηχανηµάτων, θα πρέπει να ληφθεί υπ' όψιν ότι ενδέχεται να παρουσιαστούν ζάλη και κόπωση. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι ακόλουθες ανεπιθύµητες επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε λισινοπρίλη και άλλους αναστολείς ΜΕΑ. Καρδιαγγειακό σύστηµα Περιστασιακά µπορεί να εµφανιστεί υπόταση κατά την έναρξη της θεραπείας ή µε µία αύξηση της δόσης της λισινοπρίλης ή/και των διουρητικών. Αυτό παρατηρείται ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, π.χ. ασθενείς που έχουν µειωµένα επίπεδα νατρίου ή όγκου αίµατος µετά από θεραπεία µε διουρητικά, καρδιακή ανεπάρκεια και σοβαρή ή νεφρική υπέρταση. Συµπτώµατα όπως ζάλη, αίσθηµα κόπωσης, διαταραχές όρασης, σπάνια συνοδευόµενα από αναισθησία (λιποθυµία) µπορεί να εµφανιστούν. Μεµονωµένες περιπτώσεις ταχυκαρδίας, αισθήµατος παλµών, αρρυθµιών, θωρακικού άλγους, στηθάγχης, εµφράγµατος του µυοκαρδίου, παροδικών ισχαιµικών επεισοδίων και εγκεφαλικών επεισοδίων έχουν αναφερθεί για τους αναστολείς ΜΕΑ σε συνδυασµό µε σηµαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης. Εάν η λισινοπρίλη χορηγηθεί σε ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου, µπορεί να εµφανιστεί κολποκοιλιακός αποκλεισµός δεύτερου ή τρίτου βαθµού ή/και σοβαρή υπόταση ή/και νεφρική ανεπάρκεια, σε σπάνιες περιπτώσεις καρδιογενές shock, ιδιαίτερα κατά τις πρώτες 24 ώρες. Νεφροί 21

22 Νεφρική ανεπάρκεια µπορεί να εµφανιστεί ή να ενταθεί. Μεµονωµένες περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας έχουν παρατηρηθεί, Πρωτεϊνουρία, µερικώς µε σύγχρονη µείωση της νεφρικής λειτουργίας έχει παρατηρηθεί. Αναπνευστικό σύστηµα Περιστασιακά ξηρόβηχας, πονόλαιµος, βραχνάδα και βρογχίτιδα, σπάνια, δύσπνοια, παραρρινοκολπίτιδα, βρογχόσπασµος/άσθµα, πνευµονική διήθηση, στοµατίτιδα, γλωσσίτιδα και ξηροστοµία ενδεχοµένως εµφανιστούν. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, θανατηφόρος απόφραξη του ανώτερου τµήµατος της αναπνευστικής οδού εξαιτίας του αγγειονευρωτικού οιδήµατος έχει εµφανισθεί (βλέπε ενότητα 4.4). Μεµονωµένες περιπτώσεις αλλεργικής κυψελίτιδας (ηωσινόφιλη πνευµονία) σχετίζονται µε τη θεραπεία µε λισινοπρίλη. Γαστρεντερική οδός / ήπαρ Περιστασιακά ναυτία, κοιλιακό άλγος και δυσπεψία, σπάνια έµετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα και απώλεια της όρεξης µπορεί να εµφανιστούν. Οι αναστολείς ΜΕΑ µπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να προκαλέσουν ένα σύνδροµο ίκτερου, αιφνίδιας σοβαρής ηπατικής νέκρωσης και θανάτου. Ο µηχανισµός αυτού του συνδρόµου δεν είναι γνωστός. Εάν αναπτυχθεί ίκτερος κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε αναστολείς ΜΕΑ, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται και ο ασθενής πρέπει να εξετάζεται από έναν γιατρό. Μεµονωµένες περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας, ηπατίτιδας, µειωµένης ηπατικής λειτουργίας, παγκρεατίτιδας και ειλεού έχουν περιγραφεί. έρµα, αγγεία Περιστασιακά αλλεργικές δερµατικές αντιδράσεις όπως εξάνθηµα, σπάνια, µπορεί επίσης να εµφανιστούν κνησµός, κνίδωση και αγγειονευρωτικό οίδηµα στο πρόσωπο, τα χείλη ή/και τα άκρα. Μεµονωµένες περιπτώσεις σοβαρών δερµατικών αντιδράσεων περιλαµβάνουν πέµφιγα, ερύθηµα, απολεπιστική δερµατίτιδα, σύνδροµο Steven-Johnson και τοξική επιδερµική νεκρόλυση. Οι δερµατικές αντιδράσεις µπορεί να συνοδευτούν από πυρετό, µυαλγία, αρθραλγία, αγγειϊτιδα, ηωσινοφιλία, λευκοκυττάρωση ή/και θετικό αντιπυρηνικό αντίσωµα (ANA). Εάν υπάρχει υποψία σοβαρής δερµατικής αντίδρασης, πρέπει να λαµβάνεται η συµβουλή ενός ειδικού ιατρού άµεσα και η θεραπεία µε λισινοπρίλη πρέπει να διακόπτεται. Μεµονωµένες περιπτώσεις ψωρίασης όπως δερµατικές αλλοιώσεις, φωτοευαισθησία, ερυθρίαση, τάση προς εφίδρωση, αλωπεκία, ονυχόλυση και επιδείνωση της νόσου Raynaud έχουν περιγραφεί. Νευρικό σύστηµα Περιστασιακά κεφαλαλγία και κόπωση. Σπάνια, υπνηλία, κατάθλιψη, διαταραχές ύπνου, ανικανότητα, περιφερική νευροπάθεια µε παραισθησία, διαταραχές στο αίσθηµα ισορροπίας, µυικοί σπασµοί, νευρικότητα, σύγχυση, βόµβος, θάµπος όρασης, διαταραχές γεύσης και παροδική απώλεια γεύσης. Εργαστηριακές παράµετροι (αίµα, ούρα) Περιστασιακά µία µείωση της αιµοσφαιρίνης, του αιµατοκρίτη, του αριθµού των λευκοκυττάρων και των αιµοπεταλίων µπορεί να παρουσιαστεί. Σπανίως εµφανίζονται αναιµία, θροµβοκυτταροπενία, ουδετεροπενία και ηωσινοφιλία. Μεµονωµένες περιπτώσεις ακοκκιοκυττάρωσης και πανκυτταροπενίας, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε µειωµένη νεφρική λειτουργία, νόσο του κολλαγόνου ή σε σύγχρονη θεραπεία µε αλλοπουρινόλη, προκαϊναµίδη ή µε κάποια ανοσοκατασταλτικά φάρµακα έχουν αναφερθεί. 22

23 Περιπτώσεις αιµολυτικής αναιµίας σε ασθενείς µε συγγενή απώλεια του ενζύµου γλυκόζη-6-φωσφορική δεϋδρογενάση (G6-PD) έχουν αναφερθεί. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια και νεφραγγειακή υπέρταση, µία αύξηση της κρεατινίνης ορού, της ουρίας ορού και του καλίου ορού ή µία πτώση της συγκέντρωσης νατρίου του ορού, µπορεί σπανίως να εµφανιστεί. Σε διαβητικούς ασθενείς έχει παρατηρηθεί υπερκαλιαιµία. Η πρωτεϊνουρία µπορεί να αυξηθεί σε ιδιαίτερες περιπτώσεις (βλέπε ενότητα 4.4). Μεµονωµένες περιπτώσεις αύξησης των ηπατικών ενζύµων και της χολερυθρίνης ορού έχουν παρατηρηθεί. Ειδικές παρατηρήσεις Οι παραπάνω εργαστηριακές παράµετροι πρέπει να ελέγχονται πριν τη θεραπεία µε λισινοπρίλη και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μέτρηση των ηλεκτρολυτών ορού και της κρεατινίνης ορού όπως και του πλήρους αίµατος πρέπει να εκτελείται, ιδιαίτερα κατά την πρώτη φάση της θεραπείας και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια µε νόσο του κολλαγόνου) και σε σύγχρονη θεραπεία µε ανοσοκατασταλτικούς ή κυτταροστατικούς παράγοντες, αλλοπουρινόλη και προκαϊναµίδη. Εάν οι ασθενείς σε θεραπεία µε λισινοπρίλη εµφανίσουν συµπτώµατα πυρετού, οιδήµατος των λεµφαδένων ή/και πονόλαιµο, ένας έλεγχος των λευκών αιµοσφαιρίων πρέπει να εκτελείται το συντοµότερο δυνατό. 4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σχετικά µε υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Τα πλέον πιθανά φαινόµενα κατά την υπερδοσολογία θα ήταν η υπόταση, όπου η συνήθης θεραπεία θα ήταν η έγχυση του συνήθους διαλύµατος φυσιολογικού ορού. Η λισινοπρίλη µπορεί να αποµακρυνθεί από το αίµα µε αιµοκάθαρση. Μετά την πρόσληψη υπερβολικής δόσης, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, κατά προτίµηση στη µονάδα εντατικής θεραπείας του νοσοκοµείου. Οι ηλεκτρολύτες ορού και η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά. Προφυλάξεις θα πρέπει να λαµβάνονται έναντι της απορρόφησης, όπως η γαστρική κένωση, η χορήγηση απορροφητικών και θειικού νατρίου εντός 30 λεπτών µετά την πρόσληψη της υπερβολικής δόσης και η επιταχυνθείσα απέκκριση, εάν η υπερβολική δόση ελήφθη προσφάτως. Εάν παρουσιαστεί υπόταση, ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και θα πρέπει να του χορηγηθεί ταχέως ενδοφλέβιο συµπλήρωµα άλατος και όγκου. Η θεραπεία µε αγγειοτενσίνη ΙΙ θα πρέπει να εξεταστεί. Η βραδυκαρδία θα πρέπει να αντιµετωπιστεί θεραπευτικά µε ατροπίνη. Η βηµατοδότη µπορεί να εξεταστεί. Οι αναστολείς ΜΕΑ µπορούν να αποµακρυνθούν απο την κυκλοφορία µε αιµοκάθαρση. Η πολυακρυλονιτριλικών µεµβρανών υψηλής διαπερατότητας θα πρέπει να αποφεύγεται. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική οµάδα: C09A A03 Η λισινοπρίλη αναστέλλει το µετατρεπτικό ένζυµο αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ). Το µετατρεπτικό ένζυµο αγγειοτενσίνης είναι µία πεπτιδυλ-διπεπτιδάση, που καταλύει τη µετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι στο 23

24 αγγειοσυσταλτικό πεπτίδιο αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσµα τη µειωµένη συγκέντρωση αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσµα, που έχει ως αποτέλεσµα µία αυξηµένη δραστηριότητα της ρενίνης πλάσµατος (εξαιτίας της αποµάκρυνσης της αρνητικής παλίνδροµης αλληλορύθµισης από την απελευθέρωση της ρενίνης) και µία µειωµένη έκκριση αλδοστερόνης. Το ΜΕΑ είναι ταυτόσηµο µε την κινινάση ΙΙ. Συνεπώς, η λισινοπρίλη µπορεί, επίσης, να αναστείλλει την αποσύνθεση της βραδυκινίνης, η οποία είναι ένα ισχυρό αγγειοκατασταλτικό πεπτίδιο. εν έχει όµως ακόµη διευκρινιστεί σε ποιό βαθµό αυτό είναι σηµαντικό για τη θεραπευτική επίδραση της λισινοπρίλης. Αν και ο µηχανισµός, µέσω του οποίου η λισινοπρίλη µειώνει την αρτηριακή πίεση αναµένεται ότι είναι κυρίως η καταστολή του συστήµατος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχει αποδειχθεί ότι η λισινοπρίλη παρουσιάζει, επίσης, µία αντιυπερτασική δράση σε ασθενείς µε χαµηλή υπέρταση ρενίνης. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Μετρήσεις της απέκκρισης στα ούρα σε κλινικές δοκιµές έχουν δείξει ότι το µέσο ποσοστό απορρόφησης είναι περίπου 29% (22-50%), µε µία διακύµανση µεταξύ των ασθενών από 6-60% σε όλες τις δοκιµασθείσες δόσεις (5-80 mg). Η µέγιστη συγκέντρωση πλάσµατος επιτεύχθηκε εντός περίπου 7 ωρών από τη χορήγηση από το στόµα. Η απορρόφηση της λισινοπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής στη γαστρεντερική οδό. Η λισινοπρίλη δεν µεταβολίζεται και το απορροφηθέν τµήµα της απεκκρίνεται πλήρως και αµετάβλητο στα ούρα. Μετά από πολλαπλές δόσεις, η λισινοπρίλη παρουσίασε µία αποτελεσµατική ηµίσεια ζωή 12,6 ωρών. Το µεγαλύτερο µέρος του φαρµάκου απεκκρίνεται κατά την πρώιµη φάση, η οποία δεν συνεισφέρει στη συσσώρευση του φαρµάκου. Αυτή η τελική φάση πιθανότατα αντιπροσωπεύει µία κορεστή σύνδεση στο ΜΕΑ και δεν είναι ανάλογη προς τη δόση. Η λισινοπρίλη δεν φαίνεται να συνδέεται µε άλλες πρωτεϊνες του πλάσµατος. Ασθενείς µε οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου, πάντως, καταδεικνύουν τάση προς µεγαλύτερο χρονικό διάστηµα έως την κορυφαία συγκέντρωση πλάσµατος. Η πληµµελής νεφρική λειτουργία ελαττώνει την απέκκριση της λισινοπρίλης µέσω των νεφρών. Η ρύθµιση της δοσολογίας συνιστάται σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης <70 ml/λεπτό (βλ. 4.2). 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε µελέτες σε ζώα, η λισινοπρίλη βρέθηκε ότι επιδεικνύει επιδράσεις σχετικές µε αυτές της φαρµακολογικής της τάξης, οι µεγάλες δόσεις προκαλούν νεφική σωληναριακή εκφύλιση. Καµία τερατογόνος επίδραση δεν έχει αποδειχθεί. Η εµβρυοτοξικότητα µπορεί να προκληθεί σε ποντίκια και κουνέλια και η οποία σχετίζεται µε τις φαρµακολογικές επιδράσεις του φαρµάκου. Η λισινοπρίλη δεν έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζει µεταλλαξιογόνο επίδραση και οι µελέτες καρκινογένεσης δεν κατέδειξαν κάποιες δυσάρεστες επιδράσεις. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη, υδροξείδιο του ασβεστίου, φωσφωρικό, διϋδρικό, προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου, καρµελόζη νατριούχος διασταυρούµενη, στεατικό µαγνήσιο,pigment Blend PB (προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου, οξείδιο σιδήρου ερυθρό, οξείδιο σιδήρου µαύρο, οξείδιο σιδήρου κίτρινο (Ε 172) (µόνο τα 10 mg ) και Pigment Blend PB (προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου, οξείδιο σιδήρου ερυθρό, οξείδιο σιδήρου µαύρο και οξείδιο σιδήρου κίτρινο (Ε 172) (µόνο τα 20mg ). 24

25 6.2 Ασυµβατότητες εν έχουν εφαρµογή 6.3 ιάρκεια ζωής 2 χρόνια 25

26 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος 5mg: Να µην φυλάσσεται σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 25 C 10mg και 20mg εν υπάρχουν ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία φυσαλίδων PVC/αλουµινίου ή/και ασφαλείς περιέκτες PP µε αποξηραντικό Μεγέθη συσκευασίας: ισκία 5mg: 56, 60, 98, 100, 100X1, 250, 500 ισκία 10mg: 28, 30, 100, 100X1, 250 ισκία 20mg: 56, 98, 100X1, 250, 500 Ενδεχοµένως να µήν κυκλοφορήσουν όλες οι συσκευασίες 6.6 Οδηγίες ς και χειρισµού εν υπάρχουν ιδιαίτερες προδιαγραφές 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ <Συµπληρώνεται αναλόγως> 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ <Συµπληρώνεται αναλόγως> 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ <Συµπληρώνεται αναλόγως> 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ <Συµπληρώνεται αναλόγως> 26