ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TRIATEC (ραμιπρίλη) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TRIATEC (ραμιπρίλη) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TRIATEC 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο Triatec 2,5 περιέχει 2,5 mg ραμιπρίλη. Κάθε δισκίο Triatec 5 περιέχει 5 mg ραμιπρίλη. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκία 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπέρταση: για μείωση της αρτηριακής πίεσης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα, όπως π.χ. διουρητικά και ανταγωνιστές του ασβεστίου. Καρδιακή ανεπάρκεια σε συνδυασμό με τη συμβατική αγωγή Μη διαβητική και διαβητική έκδηλη νεφροπάθεια Διαβητική αρχόμενη νεφροπάθεια Μη διαβητική αρχόμενη νεφροπάθεια όταν συνοδεύεται από αρτηριακή υπέρταση Πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου ή καρδιαγγειακού θανάτου σε διαβητικούς και μη ασθενείς: - ηλικίας > 55 ετών - με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων (όπως έκδηλο νόσημα των στεφανιαίων αρτηριών με ή χωρίς ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου, ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου) - με έναν τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου (αρτηριακή υπέρταση, υψηλά επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χαμηλά επίπεδα HDL-χοληστερόλης, κάπνισμα ή τεκμηριωμένη μικρολευκωματινουρία). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Για κάθε ένδειξη θα πρέπει να εξατομικεύεται η αρχική δόση, η συνήθης δόση συντήρησης και η μέγιστη δόση. Όσο πιο υψηλός είναι ο κίνδυνος για υπόταση της πρώτης δόσης, τόσο χαμηλότερη θα πρέπει να είναι η αρχική δόση. Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τις ανάγκες του κάθε ασθενή και ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Σε υπερτασικούς ασθενείς αν το

2 θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν μπορεί να επιτευχθεί μέσα σε μια περίοδο τουλάχιστον 3 εβδομάδων σε μια συγκεκριμένη δοσολογία, η δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω. Η προσθήκη ενός διουρητικού θα αυξήσει ακόμα περισσότερο την υποτασική δράση στους ασθενείς αυτούς. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να απαιτείται μια περίοδος 1-2 εβδομάδων πριν την περαιτέρω αύξηση της δόσης. Υπόταση της πρώτης δόσης μπορεί να συμβεί σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλ. «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Πριν από την έναρξη της θεραπείας απαιτείται, αν είναι δυνατό, ρύθμιση της ανεπάρκειας νατρίου και/ή των διαταραχών των υγρών του οργανισμού, διακοπή της υπάρχουσας διουρητικής αγωγής για δύο με τρεις ημέρες πριν την ανασταλτική δράση του ΜΕΑ και εφαρμογή της χαμηλότερης αρχικά δόσης. Αν αυτό δεν είναι δυνατό, η αρχική δόση πρέπει να είναι το ήμισυ της προτεινόμενης δόσης εκκίνησης. Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για μεγάλου βαθμού οξεία υπόταση πρέπει να έχουν ιατρική παρακολούθηση, κατά προτίμηση στο νοσοκομείο, για όσο διάστημα αναμένεται η μέγιστη επίδραση μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης και όποτε η δόση του αναστολέα του ΜΕΑ και/ή του διουρητικού αυξάνεται. Αυτό ισχύει και για τους ασθενείς με στηθάγχη ή εγκεφαλική αγγειακή νόσο, στους οποίους η υπερβολική υπόταση θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σε ασθενείς με κακοήθη υπέρταση ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια η έναρξη της θεραπείας και η ρύθμιση της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε νοσοκομείο. Δοσολογία σε νεφρική βλάβη και αιμοδιύλιση Δεδομένου ότι οι αναστολείς του ΜΕΑ ή οι δραστικοί μεταβολίτες τους απεκκρίνονται κυρίως μέσω των νεφρών, σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, η δοσολογία πρέπει να ελαττώνεται ή πρέπει να αυξάνονται τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων, προκειμένου να αποφευχθεί η συσσώρευση και ο κίνδυνος τοξικότητας που σχετίζεται με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Αγωγή της υπέρτασης Συνιστώμενη αρχική δόση: 2,5 mg Triatec εφάπαξ ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενή. Εφόσον είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 5 mg, σε διαστήματα 2-3 εβδομάδων. Συνήθης δόση συντήρησης: 2,5-5 mg Triatec ημερησίως. Μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση: 10 mg Triatec. Αντί να αυξηθεί η δόση άνω των 5 mg Triatec ημερησίως, συνιστάται η πρόσθετη χορήγηση π.χ. ενός διουρητικού ή ενός ανταγωνιστή του ασβεστίου. Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, δηλαδή σε κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 50 και 20 ml/λεπτό/1,73 m 2 επιφανείας σώματος, γενικά η αρχική ημερήσια δόση είναι 1,25 mg Triatec. Η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση σε τέτοιες περιπτώσεις είναι 5 mg Triatec. Όπου δεν έχει γίνει πλήρης διόρθωση του ελλείμματος υγρών ή άλατος, σε περιπτώσεις βαριάς μορφής υπέρτασης καθώς επίσης σε ασθενείς στους οποίους μια 2

3 υποτασική αντίδραση θα δημιουργούσε ιδιαίτερο κίνδυνο (π.χ. με στεφανιαία ανεπάρκεια ή διαταραγμένη εγκεφαλική αιμάτωση) θα πρέπει να χορηγείται αρχικά η μειωμένη δόση των 1,25 mg Triatec ημερησίως. Σε ασθενείς στους οποίους προηγουμένως χορηγήθηκε διουρητικό απαιτείται προσοχή και διακοπή της λήψης του τουλάχιστον 2-3 ημέρες (εξαρτάται από τη διάρκεια δράσης του διουρητικού) πριν από την έναρξη αγωγής με Triatec ή τουλάχιστον μείωση της δόσης του διουρητικού 2-3 ημέρες πριν από την έναρξη αγωγής με Triatec. Η αρχική ημερήσια δόση σε ασθενείς, οι οποίοι προηγουμένως έλαβαν διουρητικό, γενικά είναι 1,25 mg Triatec. Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η ανταπόκριση στην αγωγή του Τriatec μπορεί να είναι είτε αυξημένη είτε ελαττωμένη. Στους ασθενείς αυτούς λοιπόν η αγωγή θα αρχίζει μόνον με στενή ιατρική παρακολούθηση. Στην περίπτωση αυτή η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση είναι 2,5 mg Triatec. Αγωγή της καρδιακής ανεπάρκειας Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1,25 mg Triatec εφάπαξ ημερησίως. H δόση μπορεί να αυξηθεί ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενή. Εφόσον είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 2,5 mg, σε διάστημα 1-2 εβδομάδων. Αν απαιτηθεί ημερήσια δόση 2,5 mg Triatec ή και μεγαλύτερη, αυτή λαμβάνεται ως εφάπαξ δόση ή σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση είναι 10 mg Triatec. Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, δηλαδή σε κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 50 και 20 ml/λεπτό/1,73 m 2 επιφανείας σώματος, γενικά η αρχική ημερήσια δόση μειώνεται σε 1,25 mg Τriatec. Η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση σε τέτοιες περιπτώσεις είναι 5 mg Triatec. Όταν δεν μπορεί να μετρηθεί η κάθαρση της κρεατινίνης, υπολογίζεται με βάση τα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό και χρησιμοποιείται ο ακόλουθος τύπος (εξίσωση του Cockccroft): Άνδρες: κάθαρση κρεατινίνης (ml/λεπτό): βάρος σώματος (kg) x (140 ηλικία σε έτη) 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) Γυναίκες: Πολλαπλασιάστε τον αριθμό που προκύπτει από την παραπάνω εξίσωση με 0,85. Σε ασθενείς στους οποίους προηγουμένως χορηγήθηκε διουρητικό απαιτείται προσοχή και διακοπή της λήψης του διουρητικού τουλάχιστον 2-3 ημέρες -εξαρτάται από τη διάρκεια δράσης του διουρητικού- πριν από την έναρξη της αγωγής με Triatec ή τουλάχιστον μείωση της δόσης του διουρητικού 2-3 ημέρες πριν από την έναρξη της αγωγής με Triatec. Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η ανταπόκριση στην αγωγή του Triatec μπορεί να είναι είτε αυξημένη είτε ελαττωμένη. Στους ασθενείς αυτούς λοιπόν η 3

4 αγωγή θα αρχίζει μόνον με στενή ιατρική παρακολούθηση. Στην περίπτωση αυτή η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση είναι 2,5 mg Triatec. Αγωγή της νεφροπάθειας Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 1,25 mg Triatec εφάπαξ ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενή, με ιδιαίτερη προσοχή προς αποφυγή επιδείνωσης της νεφρικής ανεπάρκειας κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας. Συνιστάται, εφόσον είναι αναγκαίο, η δόση να αυξάνεται σε 2,5 mg, σε διάστημα 2-3 εβδομάδων. Η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση είναι 5 mg Triatec. Σε ασθενείς στους οποίους προηγουμένως χορηγήθηκε διουρητικό, απαιτείται προσοχή και διακοπή της λήψης του διουρητικού τουλάχιστον 2-3 ημέρες -εξαρτάται από τη διάρκεια δράσης του διουρητικού- πριν από την έναρξη της αγωγής με Triatec ή τουλάχιστον μείωση της δόση του διουρητικού 2-3 ημέρες πριν από την έναρξη της αγωγής με Triatec. Η αρχική ημερήσια δόση σε ασθενείς, οι οποίοι προηγουμένως έλαβαν διουρητικό είναι 1,25 mg Triatec. Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η ανταπόκριση στην αγωγή του Triatec μπορεί να είναι είτε αυξημένη είτε μειωμένη. Στους ασθενείς αυτούς λοιπόν η αγωγή θα αρχίζει μόνο με στενή ιατρική παρακολούθηση και δόση 1,25 mg Triatec εφάπαξ ημερησίως. Στην περίπτωση αυτή η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση είναι 2,5 mg Triatec. Αγωγή της πρόληψης του εμφράγματος του μυοκαρδίου Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 2,5 mg Triatec εφάπαξ ημερησίως. Η δόση μπορεί να αυξηθεί βαθμιαία ανάλογα με την ανταπόκριση. Συνιστάται η δόση να αυξάνεται σε 5 mg μετά από μια εβδομάδα αγωγής και μετά από 3 ακόμη εβδομάδες να αυξάνεται το μέγιστο μέχρι 10 mg. Η συνήθης δόση συντήρησης είναι 10 mg Triatec ημερησίως. Σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία, δηλαδή σε κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 50 και 20 ml/λεπτό/1,73 m 2 επιφανείας σώματος, γενικά η αρχική ημερήσια δόση μειώνεται σε 1,25 mg Τriatec. Η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση σε τέτοιες περιπτώσεις είναι 5 mg Triatec. Όπου δεν έχει γίνει πλήρης διόρθωση του ελλείμματος υγρών ή άλατος, σε περιπτώσεις βαριάς μορφής υπέρτασης καθώς επίσης σε ασθενείς στους οποίους μια υποτασική αντίδραση θα δημιουργούσε ιδιαίτερο κίνδυνο (π.χ. με στεφανιαία ανεπάρκεια ή διαταραγμένη εγκεφαλική αιμάτωση) θα πρέπει να χορηγείται αρχικά η μειωμένη δόση των 1,25 mg Triatec ημερησίως. Σε ασθενείς στους οποίους προηγουμένως χορηγήθηκε διουρητικό, απαιτείται προσοχή και διακοπή της λήψης του διουρητικού τουλάχιστον 2-3 ημέρες -εξαρτάται από τη διάρκεια δράσης του διουρητικού- πριν από την έναρξη της αγωγής με Triatec ή τουλάχιστον μείωση της δόσης του διουρητικού 2-3 ημέρες πριν από την έναρξη της αγωγής με Triatec. Η αρχική ημερήσια δόση σε ασθενείς, οι οποίοι προηγουμένως έλαβαν διουρητικό είναι 1,25 mg Triatec. 4

5 Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η ανταπόκριση στην αγωγή του Triatec μπορεί να είναι είτε αυξημένη είτε ελαττωμένη. Στους ασθενείς αυτούς λοιπόν η αγωγή θα αρχίζει μόνον με στενή ιατρική παρακολούθηση και δόση 1,25 mg Triatec εφάπαξ ημερησίως. Στην περίπτωση αυτή η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση είναι 2,5 mg Triatec. Τρόπος χορήγησης Τα δισκία Triatec καταπίνονται ολόκληρα με επαρκή ποσότητα υγρών (περίπου ½ ποτήρι νερό) πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά το γεύμα. Η δόση πρέπει να λαμβάνεται περίπου την ίδια ώρα της ημέρας, γεγονός που βοηθάει στη βελτίωση της συμμόρφωσης του ασθενούς. 4.3 Αντενδείξεις Το Triatec δεν πρέπει να χορηγείται σε: ασθενείς με υπερευαισθησία στη ραμιπρίλη και γενικότερα στους αναστολείς του ΜΕΑ ή σε κάποιο από τα έκδοχα, ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος, που έχει σχέση με προηγούμενη θεραπευτική αγωγή με αναστολέα του ΜΕΑ, ασθενείς με κληρονομικό ιδιοπαθές αγγειοοίδημα, ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας (στένωση με αιμοδυναμικές επιπτώσεις), αμφοτερόπλευρη στένωση ή στένωση της αρτηρίας σε μονήρη νεφρό, ασθενείς με διαταραχές της αριστερής κοιλιακής εισροής και εκροής (π.χ. στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας με αιμοδυναμικές διαταραχές), κύηση, περίοδο γαλουχίας, ασθενείς με χαμηλή αρτηριακή πίεση ή διαταραχές της κυκλοφορίας του περιφερικού αίματος. 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπόταση Η αγωγή με Triatec απαιτεί τακτικό ιατρικό έλεγχο. Γενικά συνιστάται πριν από την έναρξη της αγωγής να διορθώνεται η αφυδάτωση, η υποογκαιμία ή η έλλειψη νατρίου (παρ όλα αυτά σε ασθενείς με συνυπάρχουσα συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει να σταθμίζεται αυτό έναντι του κινδύνου αύξησης του όγκου των υγρών). Οταν μια τέτοια κατάσταση επιτευχθεί κλινικά, τότε μόνον μπορεί να αρχίσει η αγωγή με Triatec ή να συνεχισθεί, εφόσον έχουν ληφθεί παράλληλα τα απαραίτητα μέτρα, προκειμένου να αποφευχθεί απότομη πτώση της αρτηριακής πίεσης και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας: 5

6 Οι ακόλουθες ομάδες ασθενών πρέπει κατά τη διάρκεια της αγωγής με Triatec να παρακολουθούνται ιδιαίτερα προσεκτικά, επειδή σε αυτές μπορεί να προκληθεί ανεπιθύμητα μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης και ακολούθως πιθανόν να εμφανισθεί επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας: ασθενείς με βαριά και ειδικότερα κακοήθη υπέρταση, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και ειδικότερα βαριάς μορφής ή αν έχουν χορηγηθεί άλλες ουσίες με αντιυπερτασική δράση, ασθενείς στους οποίους προηγουμένως χορηγήθηκαν διουρητικά, ασθενείς στους οποίους υπάρχει ή πιθανόν να εμφανισθεί έλλειψη υγρών ή νατρίου, ασθενείς στους οποίους χορηγείται για πρώτη φορά (φαινόμενο πρώτης δόσης). Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσουν μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης ειδικά μετά την πρώτη δόση. Τα συμπτώματα της υπότασης είναι σπάνια σε ανεπίπλεκτους υπερτασικούς ασθενείς. Είναι περισσότερο πιθανόν να συμβούν σε υποογκαιμικούς ασθενείς όπως σε διουρητική αγωγή ή σε διαιτητικό περιορισμό του άλατος ή σε αιμοδιύλιση, σε διάρροιες ή έμετο. Έχει αναφερθεί κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια με ή χωρίς σχετιζόμενη νεφρική ανεπάρκεια. Το φαινόμενο της πρώτης δόσης είναι πιο πιθανόν να συμβεί σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις διουρητικών της αγκύλης ή στους ασθενείς εκείνους που έχουν υπονατριαιμία ή λειτουργική νεφρική βλάβη. Σε αυτούς τους ασθενείς η αγωγή θα πρέπει να αρχίζει κάτω από πολύ στενή ιατρική παρακολούθηση, κατά προτίμηση σε νοσοκομείο, με μικρές δόσεις και προσεκτική τιτλοποίηση των δόσεων. Αν είναι δυνατό, η διουρητική αγωγή θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Αυτές οι προφυλάξεις εφαρμόζονται επίσης σε ασθενείς με στηθάγχη ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο στους οποίους η υπερβολική υπόταση θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Αν αναπτυχθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση. Μπορεί να απαιτηθεί η αποκατάσταση του όγκου του αίματος με ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού. Η εμφάνιση της υπότασης μετά την αρχική δόση δεν αποκλείει τη μετέπειτα προσεκτική χορήγηση και τιτλοποίηση της δόσης, μετά την αποτελεσματική αντιμετώπιση. Ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για βαριά υπόταση και νεφρική ανεπάρκεια όταν ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση και προϋπάρχουσα αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού, τεθούν σε αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ. Η αγωγή με διουρητικά μπορεί να είναι ένας πρόσθετος παράγοντας που συντελεί σε αυτό. Η απώλεια της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να παρουσιαστεί και με ήπιες μεταβολές της κρεατινίνης του πλάσματος ακόμα και σε ασθενείς με μονόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας. Στους ασθενείς αυτούς η θεραπεία πρέπει να αρχίζει σε 6

7 νοσοκομείο κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση με χαμηλές δόσεις και προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης. Η αγωγή με διουρητικά πρέπει να διακόπτεται και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων της θεραπείας. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να αναμένονται σε ειδικά επιρρεπή άτομα, λόγω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Επομένως, οι αναστολείς του ΜΕΑ θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι μπορεί να χρειαστούν μικρότερες ή λιγότερο συχνές δόσεις. Θα πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας καθώς αυτό θεωρείται απαραίτητο σε εκείνους με νεφρική ανεπάρκεια. Νεφρική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε σχέση με τους αναστολείς του ΜΕΑ, κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανόμενης της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Ορισμένοι ασθενείς, χωρίς εμφανή προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, αναπτύσσουν αυξημένες συγκεντρώσεις της ουρίας και της κρεατινίνης του αίματος όταν χορηγείται ταυτόχρονα και ένα διουρητικό. Η ελάττωση της δοσολογίας του αναστολέα του ΜΕΑ και/ή διακοπή του διουρητικού μπορεί να θεωρηθεί απαραίτητη. Συνιστάται να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Αναφυλακτικές αντιδράσεις (οίδημα στη γλώσσα και στα χείλη που συνοδεύονται από δύσπνοια και πτώση της πίεσης) παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης όπου χρησιμοποιήθηκαν μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (πολυακριλονιτριλίου) σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς του ΜΕΑ. Ο συνδυασμός αυτός θα πρέπει να αποφεύγεται. Συνιστάται να χρησιμοποιείται μια άλλη μεμβράνη ή ένα άλλο αντιυπερτασικό φάρμακο. Παρόμοιες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια αφαίρεσης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειϊκή δεξτράνη. Γι αυτό η μέθοδος αυτή δεν θα πρέπει να εφαρμόζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ. Αγγειακό οίδημα Αγγειακό οίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, των βλεννογόνων, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή του λάρυγγα μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που βρίσκονται σε αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ. Συμβαίνει κυρίως κατά την πρώτη εβδομάδα της αγωγής. Πάντως, σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρό αγγειακό οίδημα μετά από μακροχρόνια αγωγή με ένα αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Η αγωγή πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αντικαθίσταται από κάποιο παράγοντα που θα ανήκει σε κάποια άλλη κατηγορία φαρμάκων. Αγγειακό οίδημα στο οποίο συμμετέχει η γλώσσα, η γλωττίδα ή ο λάρυγγας μπορεί να είναι θανατηφόρο. Απαιτείται επείγουσα θεραπευτική αγωγή η οποία θα περιλαμβάνει, αλλά δεν περιορίζεται μόνο σε αυτή, σε άμεση υποδόρια χορήγηση διαλύματος αδρεναλίνης (επινεφρίνης) σε αναλογία 1:1000 (0,3 έως 0,5 ml) ή σε βραδεία ενδοφλέβια χορήγηση αδρεναλίνης 1 mg/ml (σύμφωνα με τις οδηγίες αραίωσης) και 7

8 με έλεγχο του ΗΚΓ και της αρτηριακής πίεσης. Ο ασθενής πρέπει να νοσηλευτεί σε νοσοκομείο, να παρακολουθείται για τουλάχιστον 12 με 24 ώρες και να μη λάβει εξιτήριο πριν υποχωρήσουν πλήρως τα συμπτώματα. Βήχας Κατά τη διάρκεια της αγωγής με αναστολέα του ΜΕΑ μπορεί να εμφανιστεί ξηρός, μη παραγωγικός, βήχας ο οποίος εξαφανίζεται μετά τη διακοπή της αγωγής. Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει σχετική εμπειρία από τη χορήγηση του φαρμάκου σε ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού. Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια που είναι σε αγωγή με αναστολείς του ΜΕΑ, οι οποίοι μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ, μπορεί να παρουσιάσουν πολύ αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα. Η προσαρμογή της δόσης μπορεί να είναι απαραίτητη, εξαρτάται δε, από τη βαρύτητα της ηπατικής ανεπάρκειας και την οδό που μεταβολίζεται ο αναστολέας του ΜΕΑ. Ηλικιωμένοι Μερικοί ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να ανταποκρίνονται εντονότερα σε κάποιο αναστολέα του ΜΕΑ από ότι οι νεότεροι ασθενείς. Συνιστάται η χορήγηση χαμηλών δόσεων αρχικά και αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας. Παιδιά Δεν χορηγείται σε παιδιά. Υπερκαλιαιμία Κατά τη διάρκεια της αγωγής με έναν αναστολέα του ΜΕΑ μπορεί να εμφανιστεί υπερκαλιαιμία, ειδικά αν υπάρχει νεφρική ή/και καρδιακή ανεπάρκεια. Τα συμπληρώματα καλίου ή τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά γενικά δε συνιστώνται, επειδή μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του πλάσματος. Αν όμως η ταυτόχρονη χορήγηση των προαναφερθέντων παραγόντων θεωρείται απαραίτητη, πρέπει να χρησιμοποιούνται με συχνή παρακολούθηση των τιμών του καλίου του ορού. Χειρουργική/Αναισθησία Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσουν υπόταση ή ακόμα και υποτασικό shock σε ασθενείς που υφίστανται σοβαρή χειρουργική επέμβαση όπως επίσης και κατά τη διάρκεια της αναισθησίας μέσω της ενίσχυσης άλλων δυνητικά υποτασικών φαρμάκων. Αν δεν είναι δυνατό να διακοπεί η χορήγηση του αναστολέα ΜΕΑ, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή για τη διατήρηση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος. Στένωση αορτής/υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Οι αναστολείς του ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με απόφραξη της ροής εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας. Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης ή μετά από νυγμό εντόμων Σπάνια ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης ή μετά από νυγμό εντόμων έχουν εμφανίσει αναφυλακτικές 8

9 αντιδράσεις επικίνδυνες για τη ζωή τους. Οι αντιδράσεις αυτές αποφεύγονται με την προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ πριν από κάθε απευαισθητοποίηση. Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυττάρωση Ο κίνδυνος ουδετεροπενίας φαίνεται να συσχετίζεται με τη δόση και το είδος του φαρμάκου και είναι ανεξάρτητος από την κλινική κατάσταση του ασθενή. Εμφανίζεται σπάνια σε ασθενείς με ανεπίπλεκτη υπέρταση αλλά μπορεί να παρουσιαστεί σε ασθενείς με κάποιο βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας ιδιαίτερα όταν συνοδεύεται από αγγειακή νόσο του κολλαγόνου όπως π.χ. συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληροδερμία και σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ. Πρωτεϊνουρία Μπορεί να παρουσιαστεί ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα βλάβη της νεφρικής λειτουργίας ή όταν χορηγούνται σχετικά υψηλές δόσεις των αναστολέων του ΜΕΑ. Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Δεν συνιστάται η χορήγηση φαρμάκων που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης - Μη συνιστώμενος συνδυασμός: Καλιοσυντηρητικά διουρητικά ή συμπληρώματα καλίου: Οι αναστολείς του ΜΕΑ μετριάζουν την προκαλούμενη από τα διουρητικά απώλεια καλίου. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά π.χ. σπειρονολακτόνη, τριαμτερένη ή αμιλορίδη, τα συμπληρώματα καλίου ή τα υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού. Αν η ταυτόχρονη χορήγηση ενδείκνυται λόγω αποδεδειγμένης υποκαλιαιμίας, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού. - Προφυλάξεις κατά τη χρήση: Διουρητικά: Ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά και ιδιαίτερα όσοι είναι υποογκαιμικοί και/ή έχουν χαμηλές τιμές νατρίου, μπορεί να παρουσιάσουν υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης μετά την έναρξη της θεραπείας με ένα αναστολέα του ΜΕΑ. Η πιθανότητα της υποτασικής δράσης μπορεί να ελαττωθεί με τη διακοπή του διουρητικού, με την αύξηση του όγκου του αίματος ή της λήψης άλατος πριν τη λήψη του φαρμάκου ή/και με την έναρξη της θεραπείας με χαμηλότερες δόσεις του αναστολέα του ΜΕΑ. Περαιτέρω αυξήσεις στη δοσολογία θα πρέπει να γίνονται με προσοχή. Αντιδιαβητικά φάρμακα: Ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ και αντιδιαβητικών (ινσουλίνες, αντιδιαβητικά από το στόμα) μπορεί να προκαλέσει αύξηση της υπογλυκαιμικής δράσης με, κατά συνέπεια, κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Υπάρχει υποψία ότι οι αναστολείς του ΜΕΑ ενισχύουν την ινσουλινική ευαισθησία των ιστών. Το φαινόμενο αυτό είναι περισσότερο πιθανόν να συμβεί τις πρώτες εβδομάδες της συνδυασμένης θεραπείας και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. 9

10 Λίθιο: Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων του ΜΕΑ -και γι αυτό πιθανόν και η ραμιπρίλη- με λίθιο μπορεί να ελαττώσει την απέκκριση του λιθίου. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων λιθίου στον ορό και δυνατόν να αυξηθεί ο κίνδυνος καρδιοτοξικής και νευροτοξικής δράσης του λιθίου. Τα επίπεδα του λιθίου του ορού πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Αναισθητικά φάρμακα, νιτρώδη: Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να ενισχύσουν την υποτασική δράση ορισμένων αναισθητικών φαρμάκων ή των νιτρωδών. Ναρκωτικά/Αντιψυχωτικά: Μπορεί να εμφανιστεί ορθοστατική υπόταση. Αντιυπερτασικοί παράγοντες: Αύξηση της υποτασικής δράσης των αναστολέων του ΜΕΑ. Αλλοπουρινόλη, κυτταροστατικοί ή ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή προκαϊναμίδη: Η ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για λευκοπενία. - Να λαμβάνεται υπόψη: Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ και ινδομεθακίνη): Η χορήγηση ενός μη στεροειδούς αντιφλεγμονώδους παράγοντα μπορεί να μειώσει την αντιυπερτασική δράση ενός αναστολέα του ΜΕΑ. Επιπλέον, έχει περιγραφεί ότι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και οι αναστολείς του ΜΕΑ ασκούν κάποια αθροιστική δράση στην αύξηση του καλίου του ορού, ενώ η νεφρική λειτουργία μπορεί να μειωθεί. Αυτές οι επιδράσεις είναι κατά κανόνα αναστρέψιμες και παρουσιάζονται κυρίως σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Αντιόξινα: Προκαλούν μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα των αναστολέων του ΜΕΑ. Συμπαθητικομιμητικά: Μπορεί να ελαττώσουν τις αντιυπερτασικές ιδιότητες των αναστολέων του ΜΕΑ. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ώστε να επιβεβαιώνεται ότι επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα. Μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας για διύλιση, θειϊκή δεξτράνη: Περιγράφηκαν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις υπερευαισθησίας, επικίνδυνες για τη ζωή, οι οποίες μερικές φορές εξελίχθηκαν σε shock στα πλαίσια διύλισης με συγκεκριμένες μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ. μεμβράνες από πολυακριλονιτρίλιο) κατά τη διάρκεια αγωγής με αναστολείς του ΜΕΑ. Παρόμοιες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν κατά την αφαίρεση χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών με θειική δεξτράνη (βλ. επίσης στο κεφ. «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Αλκοόλ: Επιτείνεται η υποτασική δράση. Αλάτι: Αυξημένη λήψη άλατος μπορεί να μειώσει την αντιυπερτασική δράση του Triatec. Φαγητό: Το Triatec χορηγείται πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά το φαγητό. 4.6 Κύηση και γαλουχία 10

11 Κατάλληλες και καλά ελεγχόμενες μελέτες δεν έχουν διεξαχθεί σε ανθρώπους. Οι αναστολείς του ΜΕΑ περνούν τον πλακούντα και μπορούν να προκαλέσουν εμβρυϊκή και νεογνική νοσηρότητα και θνησιμότητα όταν χορηγούνται σε έγκυες γυναίκες. Η έκθεση του εμβρύου σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης έχει συσχετισθεί με νεογνική υπόταση, νεφρική ανεπάρκεια, δυσμορφίες του προσώπου ή του κρανίου και/ή θάνατο. Έχει επίσης αναφερθεί ολιγοϋδράμνιο της μητέρας το οποίο αντανακλά τη μειωμένη νεφρική λειτουργία του εμβρύου. Έχουν αναφερθεί σε σχέση με το ολιγοϋδράμνιο, βράχυνση των άκρων, κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες, υποπλαστική ανάπτυξη πνευμόνων και καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης. Τα βρέφη που εκτέθηκαν σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για υπόταση, ολιγουρία και υπερκαλιαιμία. Η ολιγουρία θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με διατήρηση της πίεσης του αίματος και νεφρική διήθηση. Έχουν επίσης αναφερθεί καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης, γεννήσεις πρόωρων, ανοικτός αρτηριακός πόρος και θάνατος των εμβρύων, αλλά δεν έχει απόλυτα διευκρινισθεί αν σχετίζονται με την αναστολή του ΜΕΑ ή την υποκείμενη νόσο της μητέρας. Δεν είναι γνωστό αν η έκθεση που περιορίζεται μόνο κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης μπορεί να επηρεάσει ανεπιθύμητα την τελική έκβαση στο έμβρυο. Οι γυναίκες που μένουν έγκυες ενώ λαμβάνουν κάποιο αναστολέα του ΜΕΑ πρέπει να ενημερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο. Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας: Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να απεκκριθούν με το μητρικό γάλα και η επίδρασή τους στο βρέφος που θηλάζει δεν έχει προσδιοριστεί. Συνιστάται οι μητέρες σε γαλουχία να μη θηλάζουν ενώ λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Η μείωση της αρτηριακής πίεσης δυνατόν να επηρεάσει την ικανότητα του ασθενή, προκειμένου να συγκεντρωθεί και να αντιδράσει π.χ. στην οδήγηση ή στο χειρισμό μηχανημάτων. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να εμφανισθεί περιστασιακά ζαλάδα ή κόπωση. Αυτό μπορεί να συμβεί σε μεγαλύτερη έκταση κατά την έναρξη της αγωγής ή κατά τη σύγχρονη λήψη οινοπνεύματος. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Αρτηριακή πίεση Ιδιαίτερα κατά την έναρξη της αγωγής μπορεί να εμφανισθούν συμπτώματα, όπως αίσθημα κενού στο κεφάλι, σε μερικές περιπτώσεις με διαταραχές συγκέντρωσης καθώς επίσης και διαταραχές στην ικανότητα αντίδρασης, κόπωση, αδυναμία και ζάλη, ως αποτέλεσμα αγγειοδιαστολής ή μείωσης της αυξημένης αρτηριακής πιέσεως στα επιθυμητά επίπεδα. Μετά από έντονη μείωση της αρτηριακής πιέσεως μπορεί να παρουσιασθούν και άλλα συμπτώματα, όπως είναι ταχυκαρδία, παλμοί, διαταραγμένη ορθοστατική ρύθμιση, ναυτία, εφίδρωση, εμβοές ώτων, διαταραχές όρασης, ακουστικές διαταραχές, κεφαλαλγία, άγχος και πολύ έντονη υπνηλία. Σπάνια μπορεί να παρουσιασθούν διαταραχές της συνείδησης (συγκοπτική κρίση). 11

12 Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανισθούν καρδιακές αρρυθμίες που δυνατόν επίσης να προκληθούν π.χ. από έντονη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Μπορεί να εμφανισθεί ανεπιθύμητα μεγάλη πτώση της αρτηριακής πιέσεως ιδιαίτερα μετά την αρχική δόση όπως επίσης και μετά από κάθε αύξηση της δόσεως Triatec καθώς επίσης ακόμη και μετά από την πρώτη χορήγηση ενός συμπληρωματικού διουρητικού ή και μετά από αύξηση της δόσεώς του. Έντονη πτώση της αρτηριακής πίεσης, η οποία σε μερικές περιπτώσεις εξελίσσεται σε shock, ίσως είναι πιο πιθανόν σε ασθενείς με: βαριάς μορφής και ειδικότερα κακοήθη υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα βαριάς μορφής ή αν έχουν χορηγηθεί άλλες ουσίες με αντιυπερτασική δράση, προηγούμενη διουρητική αγωγή, έλλειψη υγρών ή νατρίου (ως αποτέλεσμα ανεπαρκούς λήψης υγρών ή άλατος ή ακόμη ως επακόλουθο π.χ. διάρροιας, έμετου ή έντονης εφίδρωσης σε περιπτώσεις, όπου είναι ανεπαρκής η αποκατάσταση υγρών και άλατος), στένωση με μειωμένη ροή αίματος (στένωση με αιμοδυναμικές συνέπειες) της νεφρικής αρτηρίας. Κατά την αγωγή με Triatec μπορεί να επιδεινωθούν οι διαταραχές αιμάτωσης λόγω στένωσης των αρτηριών. Δυνατόν σε ασθενείς κυρίως με νόσο των στεφανιαίων ή με στένωση (με αιμοδυναμικές επιπτώσεις) των αγγείων που εφοδιάζουν τον εγκέφαλο να εμφανισθεί ισχαιμία του μυοκαρδίου (π.χ. με επακόλουθο στηθάγχη και/ή έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή εγκεφαλική ισχαιμία (π.χ. με επακόλουθο παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο ή εγκεφαλικό επεισόδιο) και ειδικότερα ως αποτέλεσμα έντονης μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Όταν επανέλθουν η αρτηριακή πίεση και το ισοζύγιο υγρών σε ικανοποιητικά επίπεδα τότε γενικά η χορήγηση του Triatec μπορεί να συνεχισθεί. Νεφρός και ισοζύγιο ηλεκτρολυτών Κατά την αγωγή με Triatec μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας υπό συγκεκριμένες συνθήκες, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ιδιαίτερα: σε ασθενείς με νεφροαγγειακά νοσήματα (π.χ. στένωση νεφρικής αρτηρίας με αιμοδυναμικές επιπτώσεις), σε ασθενείς με μεταμοσχεύσεις νεφρών, σε συνδυασμό με μεγάλη πτώση της αρτηριακής πίεσης κυρίως σε ασθενείς με συνοδό καρδιακή ανεπάρκεια. Ως σημεία της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας μπορεί να εμφανισθούν αύξηση της κρεατινίνης ορού και των επιπέδων ουρίας στον ορό ιδιαίτερα αν συγχορηγούνται διουρητικά. Μια ήδη προϋπάρχουσα πρωτεϊνουρία μπορεί να επιδεινωθεί. Εντούτοις η 12

13 αποβολή πρωτεϊνών από τους νεφρούς μπορεί επίσης να μειωθεί, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η μείωση του σχηματισμού αγγειοτασίνης ΙΙ και της έκκρισης αλδοστερόνης μπορεί να προκαλέσει ή να συμβάλλει στην πτώση των επιπέδων νατρίου στον ορό και σε αύξηση των επιπέδων καλίου. Το τελευταίο αντιμετωπίζεται κυρίως σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (π.χ. λόγω διαβητικής νεφροπάθειας) ή όταν συγχορηγούνται καλιοσυντηρητικά διουρητικά. Αρχικά δυνατόν να παρατηρηθεί αύξηση της αποβολής των ούρων, γεγονός το οποίο συνδυάζεται με βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας. Αναπνευστικό Έχει τεκμηριωθεί ότι οι αναστολείς του ΜΕΑ προκαλούν ξηρό (μη παραγωγικό), ενοχλητικό βήχα σε σημαντικό αριθμό ασθενών. Συχνά κατά τη διάρκεια της νύχτας επιδεινώνεται καθώς και όταν ο ασθενής είναι ξαπλωμένος όπως επίσης συχνά παρουσιάζεται σε γυναίκες και μη καπνιστές. Σε μερικές περιπτώσεις η χορήγηση άλλου αναστολέα του ΜΕΑ μπορεί να είναι επιτυχής. Παρ όλα αυτά ο βήχας μπορεί να εξαναγκάσει ασθενείς να διακόψουν τελείως τη λήψη αναστολέων του ΜΕΑ. Επίσης λόγω της αναστολής του ΜΕΑ μπορεί να εμφανισθούν ρινίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, γλωσσίτιδα, βρογχίτιδα και ιδιαίτερα σε ασθενείς με ενοχλητικό βήχα, βρογχόσπασμος. Στην περίπτωση που εμφανισθεί ή επιδεινωθεί η δύσπνοια, ο ασθενής πρέπει να ενημερώσει αμέσως τον ιατρό. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις αγγειοοίδημα που περιλαμβάνει τους ανώτερους αεραγωγούς έχει προκαλέσει θανατηφόρο απόφραξη. Γαστρεντερικό Μπορεί να εμφανισθούν περιστασιακά αντιδράσεις από το γαστρεντερικό, όπως π.χ. ξηροστομία, ερεθισμός ή φλεγμονή του στοματικού βλεννογόνου, γαστρεντερικές διαταραχές, δυσκοιλιότητα, διάρροια, ναυτία και έμετος, άλγος στομάχου σαν γαστρίτιδα, δυσφορία του επιγαστρίου (μερικές φορές με αυξημένες τιμές των παγκρεατικών ενζύμων), παγκρεατίτιδα, ειλεός, αύξηση των ηπατικών ενζύμων ή/και της χολερυθρίνης ορού, χολοστατικός ίκτερος, άλλες μορφές μειωμένης ηπατικής λειτουργίας και -σε μερικές περιπτώσεις επικίνδυνη για τη ζωή- ηπατίτιδα. Δέρμα, αγγεία Περιστασιακά μπορεί να συμβούν αλλεργικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας όπως σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Επίσης έχουν παρατηρηθεί μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με αντιδράσεις υπερευαισθησίας πυρετός, μυαλγία, αρθραλγία, ηωσινοφιλία και/ή αυξημένοι τίτλοι ΑΝΑ (αντιπυρηνικά αντισώματα). Σε ένα μικρό υποσύνολο ασθενών οι αναστολείς του ΜΕΑ έχουν σχετισθεί με την έναρξη αγγειοοιδήματος το οποίο περιλαμβάνει το πρόσωπο και τους ιστούς του στοματοφάρυγγα. Τότε απαιτείται άμεση διακοπή της αγωγής με Triatec. Σε τέτοιες περιπτώσεις αποκλείονται επίσης και οι άλλοι αναστολείς του ΜΕΑ. Το αγγειοοίδημα για παράδειγμα της γλώσσας, του λαιμού ή του λάρυγγα μπορεί να αποβεί επικίνδυνο για τη ζωή και γι αυτό απαιτούνται άμεσα μέτρα αντιμετώπισης. 13

14 Το ήπιο, μη αγγειοοίδημα π.χ. που προσβάλλει την ποδοκνημική άρθρωση, είναι επίσης πιθανό. Επιπλέον μπορεί να εμφανισθούν οι ακόλουθες δερματικές αντιδράσεις ή οι αντιδράσεις των βλεννογόνων: Ερυθρότητα του δέρματος συνοδευόμενη από αίσθημα καύσου, επιπεφυκίτιδα, κνησμός και αντιδράσεις όπως κνίδωση, κηλιδοβλατιδώδες και λειχηνοειδές εξάνθημα καθώς και ενάνθημα, πολύμορφο ερύθημα, αλωπεκία, εμφάνιση ή ένταση του φαινομένου Raynaud. Με τους άλλους αναστολείς παρατηρήθηκαν εξάνθημα υπό μορφή ψωρίασης ή πεμφιγοειδές και ενάνθημα, φωτοευαισθησία και ονυχόλυση. Στην περίπτωση εμφάνισης κνησμού με κνίδωση θα πρέπει να ενημερωθεί αμέσως ο ιατρός. Η πιθανότητα και η βαρύτητα των αναφυλακτικών και αναφυλακτοειδών αντιδράσεων μπορεί να αυξηθούν από τη λήψη αναστολέων του ΜΕΑ. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, όταν διενεργείται απευαισθητοποίηση. Νευρικό σύστημα Περιστασιακά κεφαλαλγία, ζάλη, αίσθημα κόπωσης, σπάνια κατάθλιψη, αίσθημα άγχους, διαταραχές του ύπνου, παραισθησίες, ανικανότητα στύσης και μειωμένη σεξουαλική επιθυμία, διαταραχές της ισορροπίας, σύγχυση, εμβοές, θόλωση της όρασης και διαταραχές της γεύσης (π.χ. μεταλλική γεύση), μείωση της γεύσης και μερικές φορές ακόμη και έλλειψη της γεύσης, νευρικότητα, ανησυχία, τρόμος, ανορεξία και μυϊκές κράμπες. Αιματολογική εικόνα Δυνατόν να εμφανισθούν οι ακόλουθες αλλοιώσεις στην αιματολογική εικόνα: ήπια ως βαριάς μορφής μείωση του αριθμού των ερυθροκυττάρων και της αιμοσφαιρίνης, του αιματοκρίτη, του αριθμού των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων (εμφανιζόμενη και ως ουδετεροπενία). Με τους άλλους αναστολείς του ΜΕΑ παρατηρήθηκε ακοκκιοκυτταραιμία, καταστολή του μυελού των οστών και πανκυτταροπενία καθώς και αύξηση των ενζύμων του ήπατος και της χολερυθρίνης του ορού. Σε ασθενείς με συγγενή ανεπάρκεια της G-6-PDH έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αιμολυτικής αναιμίας. Τέτοιες αλλοιώσεις της αιματολογικής εικόνας είναι πιθανότερο να εμφανισθούν σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με παράλληλο νόσημα του κολλαγόνου (π.χ. ερυθηματώδης λύκος ή σκληροδερμία) ή σε ασθενείς που έλαβαν άλλα φάρμακα, τα οποία δυνατόν να προκαλέσουν αλλοιώσεις στην αιματολογική εικόνα. Βλ. επίσης στα κεφάλαια «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης» και «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση». 14

15 Φαρμακολογικές/Εργαστηριακές παράμετροι Μπορεί να παρουσιαστεί αύξηση της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του πλάσματος, που είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του φαρμάκου, ειδικά σε παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας, σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας και νεφραγγειακής υπέρτασης. 4.9 Υπερδοσολογία Τα συμπτώματα της υπερδοσολογίας είναι : βαριά υπόταση, καταπληξία, λήθαργος, βραδυκαρδία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και νεφρική ανεπάρκεια. Μετά τη λήψη υπερβολικής δόσης, οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό στενή παρακολούθηση, κατά προτίμηση σε μονάδα εντατικής θεραπείας προκειμένου να παρακολουθούνται τα ζωτικά όργανα και οι λειτουργίες καθώς επίσης θα πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα διόρθωσης. Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη του ορού πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από τον τρόπο και το χρόνο που ελήφθη το φάρμακο καθώς και από τη φύση και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Αν η λήψη είναι πρόσφατη πρέπει να εφαρμόζονται μέτρα για την αποφυγή της απορρόφησης όπως πλύση στομάχου, χορήγηση προσροφητικών ουσιών και θειϊκού νατρίου μέσα σε 30 λεπτά από τη λήψη και να επιταχύνεται η απέκκρισή της. Αν εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετείται σε θέση προς αντιμετώπιση καταπληξίας και να χορηγούνται αμέσως συμπληρώματα προς αποκατάσταση του άλατος και των υγρών. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αγωγής με αγγειοτασίνη ΙΙ και κατεχολαμίνες. Η βραδυκαρδία ή οι εκτεταμένες αγγειακές αντιδράσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με χορήγηση ατροπίνης. Η χρήση βηματοδότη θα πρέπει να εξετάζεται. Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορεί να απομακρυνθούν από την κυκλοφορία με αιμοκάθαρση. Η χρήση μεμβρανών υψηλής ροής πολυακρυλονιτριλίου πρέπει να αποφεύγεται. Δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την αποτελεσματικότητα της προκλητής διούρησης, την αλλαγή του pη στα ούρα, αιμοκάθαρση ή διύλιση για επιτάχυνση της αποβολής της ραμιπρίλης ή της ραμιπριλάτης. Αν παρ όλα αυτά συνιστάται διύλιση ή αιμοκάθαρση, βλ. επίσης στο κεφ. «Αλληλεπιδράσεις». 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: C09AA Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Οι ευεργετικές επιδράσεις των αναστολέων του ΜΕΑ στην υπέρταση και στην καρδιακή ανεπάρκεια φαίνεται να είναι αποτέλεσμα κυρίως της καταστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης στο πλάσμα. Η ρενίνη είναι ένα ενδογενές ένζυμο που συντίθεται στους νεφρούς και απελευθερώνεται στην κυκλοφορία όπου μετατρέπει το αγγειοτασινογόνο σε αγγειοτασίνη Ι, ένα σχετικά 15

16 αδρανές δεκαπεπτίδιο. Η αγγειοτασίνη Ι μετατρέπεται στη συνέχεια από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, μια πεπτιδυλοδιπεπτιδάση, σε αγγειοτασίνη ΙΙ. Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό, υπεύθυνο για την αρτηριακή αγγειοσυστολή και την αυξημένη αρτηριακή πίεση, όπως επίσης και για τη διέγερση των επινεφριδίων για έκκριση αλδοστερόνης. Η ραμιπριλάτη, δραστικός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλη, αναστέλλει το ένζυμο διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση Ι (συνώνυμα: μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, κινινάση ΙΙ). Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα, που έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοσυσπαστικής δράσης και ελάττωση έκκρισης της αλδοστερόνης. Αν και η τελευταία μείωση είναι μικρή, μπορεί να παρατηρηθούν μικρές αυξήσεις της συγκέντρωσης του καλίου στον ορό, ταυτόχρονα με απώλεια νατρίου και υγρών. Η διακοπή του φαινομένου της αρνητικής ανατροφοδότησης (negative feedback) της αγγειοτασίνης ΙΙ στην έκκριση της ρενίνης έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της δράσης της ρενίνης στο πλάσμα. Μια άλλη λειτουργία του μετατρεπτικού ενζύμου είναι να αποικοδομεί το ισχυρά αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο, τη βραδυκινίνη, σε ανενεργούς μεταβολίτες. Άρα η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της δράσης του συστήματος καλλικρεΐνης-κινίνης, το οποίο συμβάλλει σε περιφερική αγγειοδιαστολή ενεργοποιώντας το σύστημα των προσταγλανδινών. Είναι δυνατόν ο μηχανισμός αυτός να εμπλέκεται στην υποτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ και να είναι υπεύθυνος για ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε ασθενείς με υπέρταση η χορήγηση των αναστολέων του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και όρθια θέση, στον ίδιο περίπου βαθμό, χωρίς αντισταθμιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Οι περιφερικές αρτηριακές αντιστάσεις μειώνονται χωρίς καμιά μεταβολή ή αύξηση της καρδιακής παροχής. Υπάρχει μια αύξηση στη νεφρική ροή αίματος και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης παραμένει συνήθως αμετάβλητος. Η επίτευξη της μείωσης της αρτηριακής πίεσης στα ιδανικά επίπεδα μπορεί να απαιτήσει μερικές εβδομάδες θεραπείας σε ορισμένους ασθενείς. Οι αντιυπερτασικές ιδιότητες διατηρούνται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Η απότομη διακοπή της θεραπείας δεν έχει σχετισθεί με ταχεία αύξηση της πίεσης του αίματος. Οι αναστολείς του ΜΕΑ είναι αποτελεσματικοί ακόμα και σε ασθενείς με υπέρταση χαμηλής ρενίνης. Αν και οι αντιυπερτασικές επιδράσεις έχουν παρατηρηθεί στις φυλές που μελετήθηκαν, οι μαύροι υπερτασικοί ασθενείς (συνήθως υπερτασικός πληθυσμός με χαμηλή ρενίνη) είχαν μια μικρότερη κατά μέσο όρο ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ από ότι οι ασθενείς που δεν ήταν μαύροι. Αυτή η διαφορά εξαφανίζεται όταν προστίθεται ένα διουρητικό. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι αιμοδυναμικές επιδράσεις από τη θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ προκύπτουν από την αρτηριακή και φλεβική αγγειοδιαστολή. Η συστηματική αγγειακή αντίσταση μειώνεται και η φλεβική χωρητικότητα αυξάνεται. Επομένως, το προφορτίο και το μεταφορτίο μειώνονται. Οι συνέπειες είναι μείωση 16

17 της πίεσης πλήρωσης της αριστερής κοιλίας/τριχοειδικής πίεσης (wedge) και/ή αύξηση της καρδιακής παροχής. Η καρδιακή συχνότητα παραμένει αμετάβλητη ή μπορεί και να μειωθεί. Κλινικά, τα σημεία και τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας θα βελτιωθούν και η ικανότητα για άσκηση θα αυξηθεί. Αυτές οι επιδράσεις διατηρούνται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Σε ασθενείς με μη διαβητική ή διαβητική έκδηλη νεφροπάθεια, η ραμιπρίλη μειώνει το ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής ανεπάρκειας και την ανάπτυξη της νεφρικής βλάβης κατά το τελικό στάδιο και κατά συνέπεια την ανάγκη για αιμοδιύλιση ή μεταμόσχευση των νεφρών. Σε ασθενείς με διαβητική αρχόμενη νεφροπάθεια ή μη διαβητική αρχόμενη νεφροπάθεια που συνοδεύεται από αρτηριακή υπέρταση, η ραμιπρίλη μειώνει το ρυθμό απέκκρισης της λευκωματίνης. Σε ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο όπως έκδηλη νόσο των στεφανιαίων (με ή χωρίς ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου), με ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου ή κάποιο ιστορικό περιφερικής αγγειακής νόσου η ραμιπρίλη συμβάλλει στην πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου ή καρδιαγγειακού θανάτου. Σε ασθενείς με διαβήτη συνοδευόμενο από ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου (μικρολευκωματινουρία, υπέρταση, υψηλή χοληστερίνη, χαμηλή HDL χοληστερίνη ή καπνιστές) η ραμιπρίλη μειώνει τη συχνότητα των διαβητικών επιπλοκών (εκδηλωθείσα νεφροπάθεια ή την ανάγκη θεραπείας με λέϊζερ ή διύλιση). Φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής αρτηριακής αντίστασης. Γενικά δεν παρατηρήθηκαν μεγάλες μεταβολές στη ροή του πλάσματος στους νεφρούς και στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση χωρίς αντισταθμιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Στους περισσότερους ασθενείς η έναρξη του αντιυπερτασικού αποτελέσματος μιας εφάπαξ δόσης εμφανίζεται 1-2 ώρες μετά την από του στόματος λήψη. Η μέγιστη δράση μιας εφάπαξ δόσης συνήθως επιτυγχάνεται 3-6 ώρες μετά την από του στόματος λήψη. Το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα μιας εφάπαξ δόσης συνήθως παραμένει για 24 ώρες. Το μέγιστο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα μιας συνεχόμενης αγωγής με ραμιπρίλη γενικά είναι ορατό μετά από 3-4 εβδομάδες. Αποδείχθηκε ότι η αντιυπερτασική δράση σταθεροποιείται μετά από μακροχρόνια αγωγή διαρκείας 2 ετών. Ξαφνική διακοπή της ραμιπρίλης δεν προκαλεί ταχεία και εκτεταμένη επιστροφή της υπέρτασης. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να χωριστούν σε δύο κατηγορίες : οι αναστολείς του ΜΕΑ που δεν απαιτούν μεταβολική ενεργοποίηση για να γίνουν δραστικοί και οι αναστολείς του ΜΕΑ που απαιτούν μετατροπή στη φαρμακολογικά ενεργό τους μορφή, μια διαδικασία που πραγματοποιείται στο ήπαρ (προφάρμακα). 17

18 Το προφάρμακο ραμιπρίλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό κατά την πρώτη δίοδό του από το ήπαρ, πράγμα βασικό για το σχηματισμό του δραστικού μεταβολίτη ραμιπριλάτη (υδρόλυση που γίνεται κυρίως στο ήπαρ). Συμπληρωματικά αυτής της ενεργοποίησης σε ραμιπριλάτη, η ραμιπρίλη υπό τη μορφή των γλυκουρονιδίων μετατρέπεται επίσης σε εστέρα δικετοπιπεραζίνης. Ως επακόλουθο αυτής της ενεργοποίησης/μεταβολισμού του προφαρμάκου, περίπου 20% της από του στόματος χορηγηθείσας ραμιπρίλης είναι βιοδιαθέσιμη. Η βιοδιαθεσιμότητα της ραμιπριλάτης μετά την από του στόματος χορήγηση 2,5 και 5 mg ραμιπρίλης είναι περίπου 45% και είναι συγκρίσιμη με τη βιοδιαθεσιμότητα που προκύπτει από τις ίδιες δόσεις μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Μετά την από του στόματος χορήγηση 10 mg ραδιοεπισημασμένης ραμιπρίλης, περίπου 40% της ολικής ραδιενέργειας επισημάνθηκε στα κόπρανα και περίπου 60% στα ούρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ραμιπρίλης ανευρέθηκε περίπου 50-60% της δόσης της ραμιπρίλης και των μεταβολιτών της στα ούρα. Περίπου 50% προφανώς απεκκρίνονται από μη νεφρικές οδούς. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ραμιπριλάτης ανευρέθη περίπου 70% της ουσίας και των μεταβολιτών της στα ούρα, γεγονός που υποδηλώνει ότι περίπου 30% της αποβολής της ραμιπριλάτης είναι μη νεφρική. Σε ασθενείς με διασωλήνωση της χοληδόχου κύστεως ανευρέθησαν σχεδόν ίδιες ποσότητες ραμιπρίλης και των μεταβολιτών της στα ούρα και στη χολή κατά τις πρώτες 24 ώρες μετά την από του στόματος λήψη 5 mg ραμιπρίλης. Περίπου 80-90% των μεταβολιτών αναγνωρίσθηκαν στα ούρα και στη χολή ως ραμιπριλάτη ή μεταβολίτες της ραμιπριλάτης. Τα γλυκουρονίδια της ραμιπρίλης και η δικετοπιπεραζινική ραμιπρίλη αντιπροσωπεύουν περίπου το 10-20% της ολικής ποσότητας, ενώ η ραμιπρίλη που δεν μεταβολίζεται, υπολογίζεται περίπου στα 2%. Μελέτες σε θηλάζοντα ζώα έδειξαν ότι η ραμιπρίλη περνά στο γάλα. Η ραμιπρίλη χορηγούμενη από του στόματος απορροφάται ταχέως. Όπως μετρήθηκε από την ανεύρεση της ραδιενέργειας στα ούρα που αντιπροσωπεύει μόνον μια από τις οδούς αποβολής, η απορρόφηση ραμιπρίλης είναι τουλάχιστον 56%. Η λήψη ραμιπρίλης κατά τον αυτό χρόνο με την τροφή δεν επηρεάζει καθόλου την απορρόφηση. Η μέγιστη συγκέντρωση της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 1 ώρα μετά την από του στόματος λήψη. Η ημιπερίοδος ζωής της ραμιπρίλης είναι περίπου 1 ώρα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση της ραμιπρίλης. Η συγκέντρωση ραμιπριλάτης στο πλάσμα μειώνεται με πολυφασικό τρόπο. Κατά την αρχική φάση κατανομής και αποβολής ο χρόνος ημιζωής είναι περίπου 3 ώρες. Ακολουθείται μια ενδιάμεση φάση (χρόνος ημιζωής περίπου 15 ώρες) και μια τελική φάση με πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα και χρόνο ημιζωής περίπου 4-5 ημερών. Η τελική αυτή φάση οφείλεται στο βραδύ διαχωρισμό της ραμιπριλάτης από το στενό αλλά κεκορεσμένο δεσμό με το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ). Παρά τη μακρά τελική φάση, η σταθεροποιημένη κατάσταση των συγκεντρώσεων της ραμιπριλάτης επιτυγχάνεται μετά την τέταρτη ημέρα από την εφάπαξ ημερήσια δόση 2,5 mg ραμιπρίλης ή και περισσότερο. Γι αυτό μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις, 18

19 ο «αποτελεσματικός» χρόνος ημιζωής, ο οποίος σχετίζεται με τη δόση είναι μεταξύ 13 και 17 ωρών. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ο όγκος κατανομής στα συστήματα της ραμιπρίλης είναι περίπου 90 λίτρα και ο σχετικός όγκος κατανομής στα συστήματα της ραμιπριλάτης είναι περίπου 500 λίτρα. Η δέσμευση της ραμιπρίλης με τις πρωτεΐνες είναι περίπου 73% και της ραμιπριλάτης είναι περίπου 56%. Η φαρμακοκινητική της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης είναι ίδια στους υγιείς ηλικιωμένους, ηλικίας μεταξύ 65 και 76 ετών, και στα νέα υγιή άτομα. Όταν υπάρχει διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, η αποβολή της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς μειώνεται και η κάθαρση της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς συνδέεται αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα που μειώνονται πιο αργά από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις (10 mg) ραμιπρίλης, η διαταραγμένη ηπατική λειτουργία επιβραδύνει την ενεργοποίηση της ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη, έχοντας ως επακόλουθο αυξημένα επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα και επιβράδυνση της αποβολής της ραμιπριλάτης. 5.3 Προκλινικά στοιχεία ασφάλειας Οξεία τοξικότητα Βρέθηκε ότι η LD 50 στους ποντικούς και αρουραίους που είναι περισσότερο από 10,000 mg/kg βάρους σώματος και σε μικρόσωμους σκύλους όπου η LD 50 είναι περισσότερο από 1000 mg/kg σωματικού βάρους μετά την από του στόματος χορήγηση ραμιπρίλης δεν δημιουργεί οξεία τοξικότητα. Χρόνια τοξικότητα Διεξήχθησαν μελέτες ως προς τη χρόνια χορήγηση σε αρουραίους, σκύλους και πιθήκους. Σε αρουραίους, ημερήσιες δόσεις 40 g/kg βάρους σώματος οδήγησαν σε διαταραχές στους ηλεκτρολύτες του πλάσματος και αναιμία. Με ημερήσιες δόσεις από 3,2 mg/kg σωματικού βάρους και πάνω παρατηρήθηκε η εμφάνιση μορφολογικών αλλοιώσεων στο νεφρό (ατροφία του άπω σωληναρίου). Παρ όλα αυτά η δράση μπορεί να εξηγηθεί φαρμακοδυναμικά και είναι χαρακτηριστική της κατηγορίας της ουσίας. Ημερήσιες δόσεις 2 mg/kg βάρους σώματος έγιναν καλά ανεκτές από αρουραίους, χωρίς τοξική δράση. Η ατροφία του σωληναρίου παρατηρήθηκε σε αρουραίους αλλά όχι σε σκύλους ή πιθήκους. Σαν έκφραση της φαρμακοδυναμικής δραστηριότητας της ραμιπρίλης (ένα σημάδι αυξημένης παραγωγής ρενίνης ως αντίδραση στο μειωμένο σχηματισμό αγγειοτασίνης ΙΙ) παρατηρήθηκε έντονη μεγέθυνση της παρασπειραματικής συσκευής σε σκύλους και πιθήκους και ειδικότερα σε δόσεις από 250 mg/kg βάρους σώματος και πάνω. Επίσης παρουσιάσθηκαν σε σκύλους και πιθήκους διαταραχές των ηλεκτρολυτών στο πλάσμα και αλλοιώσεις στην αιματολογική εικόνα. Οι σκύλοι και οι πίθηκοι ανέχθηκαν τις ημερήσιες δόσεις των 2,5 mg/kg βάρους σώματος και 8 mg/kg σωματικού βάρους αντίστοιχα, χωρίς βλαβερές επιδράσεις. 19

20 Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Δεν παρατηρήθηκαν τερατογόνες ιδιότητες κατά τις μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε αρουραίους, κουνέλια και πιθήκους. Δεν εντοπίσθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις στη γονιμότητα στους άρρενες ή θήλεις αρουραίους. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ημερήσιες δόσεις των 50 mg/kg σωματικού βάρους και πάνω σε θήλεις αρουραίους κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας κατέληξε σε μη ανατάξιμες νεφρικές βλάβες (μεγέθυνση της νεφρικής πυέλου) στους απογόνους. Όταν χορηγήθηκαν αναστολείς του ΜΕΑ σε γυναίκες κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κυήσεως, αναφέρθηκαν περιπτώσεις βλαβερών επιδράσεων στο έμβρυο και στο νεογνό -μερικές φορές σε συνδυασμό με ολιγάμνιο (θεωρητικά ως αποτέλεσμα της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας του εμβρύου)- τέτοιες, όπως κρανιοπροσωπικές δυσμορφίες, πνευμονική υποπλασία, συσπάσεις των άκρων του εμβρύου, υπόταση, ανουρία, ανατάξιμη και μη ανατάξιμη νεφρική βλάβη καθώς και θάνατος. Σε ανθρώπους αναφέρθηκαν επίσης προωρότητα, ενδομήτρια επιβράδυνση ανάπτυξης και παραμονή του Βοτταλείου πόρου, μολονότι είναι αβέβαιο κατά πόσον τα φαινόμενα αυτά είναι επακόλουθο της έκθεσης στους αναστολείς του ΜΕΑ. Τοξικολογία ανοσοποιητικού Σε μελέτες τοξικότητας του ανοσοποιητικού δεν υπήρξαν σχετικά ευρήματα με τη ραμιπρίλη. Μετάλλαξη Εκτεταμένες μελέτες μετάλλαξης, όπου χρησιμοποιήθηκαν διάφορα συστήματα δοκιμασιών δεν εμφάνισαν κάποια μεταλλαξιογόνο ή γενοτοξική ιδιότητα. Δυναμικό νεοπλασιών Διεξήχθησαν μακροχρόνιες μελέτες σε αρουραίους και ποντικούς και δεν υπήρξαν ευρήματα ογκογενετικής δράσης. Νεφρικά σωληνάρια με οξεόφιλα κύτταρα και σωληνάρια με οξεόφιλο κυτταρική υπερπλασία σε αρουραίους θεωρούνται σαν απάντηση στις λειτουργικές και μορφολογικές αλλοιώσεις και όχι ως νεοπλαστική ή μη νεοπλαστική δυσπλασία. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Triatec 2,5 mg. Ηypromellose. Starch maize pregelatinized. Cellulose microcrystalline. Sodium stearyl fumarate. Iron oxide (yellow) CI 77499, E 172 Triatec 5 mg. Ηypromellose. Starch maize pregelatinized. Cellulose microcrystalline. Sodium stearyl fumarate. Iron oxide (red) CI 77491, E