ΠΕΡΙΛΗΨΗ TΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ TΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ ZECLAREN 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Tα 5 ml εναιωρήματος περιέχουν 250 mg Clarithromycin. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚOTEXNΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κοκκία για πόσιμο εναιώρημα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η κλαριθρομυκίνη ενδείκνυται στη θεραπεία λοιμώξεων προκαλούμενων από ευαίσθητους σε αυτή μικροοργανισμούς, όπως: λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού συστήματος συμπεριλαμβανομένης: της βρογχίτιδας και της πνευμονίας από την κοινότητα. Σε κάθε περίπτωση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της πνευμονίας από τη κοινότητα. λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος συμπεριλαμβανόμενης της ρινοκολπίτιδας και της φαρυγγοαμυγδαλίτιδας. Ειδικά, στην στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα πρέπει να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική θεραπεία, σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορεί να χορηγηθεί η θεραπεία πρώτης εκλογής, που είναι η πενικιλλίνη. Στο ρευματικό πυρετό, η κλαριθρομυκίνη είναι γενικά αποτελεσματική στην εκρίζωση των στρεπτόκοκκων του στοματοφάρυγγα. Ωστόσο, επί του παρόντος υπάρχουν περιορισμένα μόνο δεδομένα που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητά της στην προφύλαξη από ρευματικό πυρετό. οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (π.χ. μολυσματικό κηρίο, θυλακίτιδα, αποστήματα, κυτταρίτιδα) συμπληρωματική θεραπεία (σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά φάρμακα) για τη θεραπεία γενικευμένων ή εντοπισμένων λοιμώξεων οφειλόμενων σε άτυπα μυκοβακτηρίδια (π.χ. Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum και Mycobacterium kansasii) 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η συνιστώμενη δοσολογία στα παιδιά είναι 15 mg/kg ημερησίως σε δύο δόσεις, με μέγιστη δόση 500 mg την ημέρα σ όλες τις λοιμώξεις εκτός από τις μυκοβακτηριδιακές. Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας είναι 5 έως 10 ημέρες ανάλογα με το παθογόνο που ενέχεται και τη σοβαρότητα της λοίμωξης. Η θεραπεία στρεπτοκοκκικής φαρυγγίτιδας πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 10 ημέρες. Το εναιώρημα μπορεί να λαμβάνεται πριν ή μετά τα γεύματα ή μαζί με γάλα.

2 Ενδεικτικές συνήθεις δόσεις ανά kg βάρους σώματος για παιδιά άνω των 6 μηνών: Σωματικό βάρος Δόση * Αριθμός δόσεων 16 kg 2,5 ml (125 mg) 2 20 kg 3 ml (150 mg) 2 30 kg 4 ml (200 mg) 2 40 kg 5 ml (250 mg) 2 * Δοσιμετρική σύριγγα των 10 ml με διαβαθμίσεις σε ml και kg. Δοσολογία σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια Σε παιδιά με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/λεπτό, η δοσολογία του εναιωρήματος κλαριθρομυκίνης 250 mg/5ml μειώνεται κατά το ήμισυ με μέγιστη δόση μέχρι 250 mg ημερησίως ή 250 mg δύο φορές ημερησίως σε πιο σοβαρές λοιμώξεις. Σε αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία δεν πρέπει να παρατείνεται πέραν των 14 ημερών. Δοσολογία σε παιδιά με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις Στα παιδιά με γενικευμένη ή εντοπισμένη λοίμωξη από μυκοβακτηρίδιο (Μ. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. Fortuitum, M. kansasii) συνιστάται δοσολογία των 15 έως 30 mg/kg ημερησίως, σε δύο δόσεις. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η θεραπεία με κλαριθρομυκίνη συνεχίζεται όσο διαρκεί το κλινικό όφελος. H κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιμυκοβακτηριαδιακά φάρμακα. Ενδεικτικές δοσολογίες ανά kg βάρους σώματος σε παιδιά με AIDS άνω των 20 μηνών: Σωματικό βάρος Δόση* Αριθμός δόσεων 10 kg 1,5-3 ml ( mg) 2 15 kg 2-4 ml ( mg) 2 20 kg 3-6 ml ( mg) 2 30 kg 4-8 ml ( mg) 2 40 kg 5-10 ml ( mg) 2 * Δοσιμετρική σύριγγα των 10 ml με διαβαθμίσεις σε ml και kg. 4.3 Αντενδείξεις Το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στα μακρολιδικά αντιβιοτικά. Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης με φάρμακα που περιέχουν αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη, τερφεναδίνη και εργοταμίνη ή διυδροεργοταμίνη (βλ. παράγραφο 4.5). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Προειδοποιήσεις Όπως με άλλα αντιβιοτικά, η μακροχρόνια χρήση ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα αποικισμό με αυξημένο αριθμό μη ευαίσθητων βακτηρίων και μυκήτων. Εάν προκύψουν σοβαρές λοιμώξεις θα πρέπει να γίνεται η κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία με αντιμικροβιακούς παράγοντες μεταβάλει τη φυσιολογική εντερική χλωρίδα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη ανάπτυξη του C. difficile. Διάρροια σχετιζόμενη με το Clostridium difficile (CDAD) έχει αναφερθεί με τη χρήση όλων σχεδόν των αντιμικροβιακών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κλαριθρομυκίνης και μπορεί να ποικίλλει σε σοβαρότητα, από μέτρια διάρροια έως θανατηφόρα κολίτιδα.

3 Σε όλους τους ασθενείς που παρουσιάζουν διάρροια μετά από τη χρήση αντιβιοτικών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το Clostridium difficile (CDAD). Είναι απαραίτητο το λεπτομερές ιατρικό ιστορικό αφού CDAD έχει αναφερθεί ακόμη και μετά από χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών από την χορήγηση αντιμικροβιακών παραγόντων. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της κλαριθρομυκίνης σε παιδιά κάτω των 6 μηνών δεν έχει τεκμηριωθεί. Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης σε παιδιά με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις κάτω των 20 μηνών δεν έχει μελετηθεί. Προφυλάξεις Έχει αναφερθεί επιδείνωση των συμπτωμάτων της myasthenia gravis σε ασθενείς που λαμβάνουν κλαριθρομυκίνη. Η κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Συνεπώς χρειάζεται προσοχή όταν το φάρμακο χορηγείται σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Προσοχή χρειάζεται επίσης όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς με υποκαλιαιμία (επιμήκυνση του διαστήματος QT). Κολχικίνη Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για τοξικότητα της κολχικίνης όταν συγχορηγείται με κλαριθρομυκίνη ειδικά στους ηλικιωμένους, μερικές εκ των οποίων εμφανίστηκαν σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε τέτοιους ασθενείς έχουν αναφερθεί και θάνατοι (βλ. παράγραφο 4.5). Προσοχή χρειάζεται επίσης στην ενδεχόμενη διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ κλαριθρομυκίνης και άλλων μακρολιδικών φαρμάκων καθώς και λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αντιαρρυθμικά Έχουν αναφερθεί (μετά την κυκλοφορία) περιστατικά Torsades de Pointes κατά την ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και κινιδίνης ή δισοπυραμίδης. Θα πρέπει να ελέγχεται το ηλεκτροκαρδιογράφημα για παράταση του διαστήματος QT κατά τη συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με τα φάρμακα αυτά. Τα επίπεδα των φαρμάκων αυτών στον ορό πρέπει να ελέγχονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη. Αλληλεπιδράσεις σχετιζόμενες με το CYP3A Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης, γνωστού αναστολέα του CYP3A, και ενός φαρμάκου που μεταβολίζεται κυρίως μέσω του CYP3A ενδέχεται να συνοδεύεται από αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου που μπορεί να αυξήσει ή να παρατείνει αμφότερες τις θεραπευτικές δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του συγχορηγούμενου φαρμάκου. Η κλαριθρομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με άλλα φάρμακα που είναι γνωστά ως υπόστρωμα του ενζύμου CYP3A, ειδικά εάν το υπόστρωμα έχει περιορισμένη όριο ασφάλειας (π.χ. καρβαμαζεπίνη) και /ή το υπόστρωμα μεταβολίζεται εκτενώς από το ένζυμο αυτό. Πρέπει να προσαρμόζεται η δοσολογία και, όταν είναι εφικτό, πρέπει να ελέγχονται στενά οι συγκεντρώσεις στον ορό των φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως μέσω του CYP3A σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη. Τα ακόλουθα φάρμακα ή κατηγορίες φαρμάκων είναι γνωστά ή ύποπτα μεταβολισμού από το ίδιο ισοένζυμο CYP3A: αλπραζολάμη, αστεμιζόλη, καρβαμαζεπίνη, σιλοσταζόλη, σιζαπρίδη, κυκλοσπορίνη, δισοπυραμίδη, παράγωγα εργοταμίνης, μεθυλπρεδνιζολόνη, λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, μιδαζολάμη, ομεπραζόλη, από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη), πιμοζίδη, κινιδίνη, ριφαμπουτίνη, σιλδεναφίλη, τακρόλιμους, τερφεναδίνη, τριαζολάμη και βινβλαστίνη.

4 Φάρμακα που αλληλεπιδρούν με παρόμοιους μηχανισμούς μέσω άλλω ισοενζύμων του κυτοχρώματος Ρ450 περιλαμβάνουν τη φαινυτοΐνη, θεοφυλλίνη και βαλπροάτη. Θεοφυλλίνη, καρβαμαζεπίνη Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι υπήρξε μικρή αλλά στατιστικώς σημαντική (p 0,05) αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης και καρβαμαζεπίνης στην κυκλοφορία κατά τη σύγχρονη χορήγησή τους με την κλαριθρομυκίνη. Αναστολείς της HMG-CoA Ρεδουκτάσης Όπως με όλα τα μακρολίδια, έχει αναφερθεί ότι η κλαριθρομυκίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις των αναστολέων της HMG-CoA ρεδουκτάσης (π.χ. λοβαστατίνη και σιμβαστατίνη). Σπάνιες αναφορές ραβδομυόλυσης έχουν γίνει για ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα τα φάρμακα αυτά. Ομεπραζόλη Κλαριθρομυκίνη (500 mg κάθε 8 ώρες) χορηγήθηκε σε συνδυασμό με ομεπραζόλη (40 mg ημερησίως) σε υγιή άτομα. Οι συγκεντρώσεις της ομεπραζόλης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν (C max, AUC 0-24, και t 1/2 αυξήθηκαν κατά 30%, 89% και 34% αντίστοιχα) με ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η μέση τιμή 24ώρου για το γαστρικό ph ήταν 5,2 όταν η ομεπραζόλη χορηγήθηκε μόνη της και 5,7 όταν η ομεπραζόλη συγχορηγήθηκε με κλαριθρομυκίνη. Από στόματος αντιπηκτικά Αυθόρμητες αναφορές κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία δείχνουν ότι ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και από στόματος αντιπηκτικών μπορεί να ενισχύσει τα αποτελέσματα των από στόματος αντιπηκτικών. Οι χρόνοι προθρομβίνης θα πρέπει να ελέγχοντα προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και από στόματος αντιπηκτικά. Sildenafil, tadalafil, and vardenafil Έκαστος εκ των ανωτέρω αναστολέων φωσφοδιεστεράσης μεταβολίζεται τουλάχιστον μερικώς από το CYP3A και το CYP3A και μπορεί να αναστέλλεται από τη ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με sildenafil, tadalafil ή vardenafil είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στον αναστολέα φωσφοδιεστεράσης. Πρέπει να γίνεται μείωση της δοσολογίας των sildenafil, tadalafil και vardenafil όταν τα φάρμακα αυτά συγχορηγούνται με κλαριθρομυκίνη. Tolterodine Η κύρια οδός μεταβολισμού του tolterodine είναι μέσω του ισόμορφου 2D6 του κυτοχρώματος P450 (CYP2D6). Ωστόσο, σε ένα υποσύνολο πληθυσμού που στερείται του CYP2D6, η ταυτοποιημένη οδός του μεταβολισμού είναι μέσω του CYP3A. Στο υποσύνολο του πληθυσμού αυτού, η αναστολη του CYP3A έχει ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις του tolterodine στον ορό. Μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης της tolterodine επί παρουσίας των αναστολέωνcyp3a όπως η κλαριθρομυκίνη στον πληθυσμό που μεταβολίζει πτωχά το CYP2D6. Triazolobenzodiazepines (e.g., alprazolam, midazolam, triazolam) Όταν η μιδαζολάμη συγχορηγήθηκε με δισκία κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως), η AUC της μιδαζολάμης αυξήθηκε 2,7 φορές μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της μιδαζολάμης και 7 φορές μετά από στόματος χορήγηση. Η ταυτόχρονη χορήγηση της από στόματος μιδαζολάμης και της κλαριθρομυκίνης πρέπει να αποφεύγεται. Εάν συγχορηγούνται ενδοφλέβια μιδαζολάμη και κλαριθρομυκίνη, ο ασθενής πρέπει να ελέγχεται στενά με σκοπό τη ρύθμιση της δόσης. Οι ίδιες προφυλάξεις πρέπει επίσης να εφαρμόζονται σε άλλες βενζοδιαζεπίνες που μεταβολίζονται από το CYP3A, συμπεριλαμβανομένων της τριαζολάμης και της αλπραζολάμης. Για τις βενζοδιαζεπίνες που δεν εξαρτώνται από το CYP3A για την αποβολή τους (temazepam, nitrazepam, lorazepam) δεν είναι πιθανή μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. Μετά την κυκλοφορία υπήρξαν αναφορές φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων και δράσεων από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (π.χ. υπνηλία και σύγχυση) με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης

5 και τριαζολάμης. Συνιστάται έλεγχος του ασθενούς για αυξημένες φαρμακολογικές δράσεις από το ΚΝΣ. Η χρήση των ακόλουθων φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά λόγω της πιθανότητας για σοβαρές αλληλεπιδράσεις: Σιζαπρίδη Η σιζαπρίδη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το ένζυμο CYP 3Α4. Επειδή οι αζόλες και τα μακρολίδια, όπως η κλαριθρομυκίνη, αναστέλλουν το ένζυμο αυτό, η σύγχρονη χορήγηση της σιζαπρίδης με τις ουσίες αυτές μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχών του καρδιακού ρυθμού (επιμήκυνση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και Torsades de Pointes). Δια τούτο να μη συγχορηγείται η σιζαπρίδη με τα φάρμακα αυτά. Εχουν παρατηρηθεί παρόμοιες εκδηλώσεις σε ασθενείς που έπαιρναν συγχρόνως κλαριθρομυκίνη και πιμοζίδη (βλ. παράγραφο 4.3). Τερφεναδίνη Έχει αναφερθεί ότι τα μακρολίδια τροποποιούν το μεταβολισμό της τερφεναδίνης με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων τερφεναδίνης, η οποία έχει περιστασιακά συσχετισθεί με καρδιακές αρρυθμίες όπως επιμήκυνση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και Torsades de Pointes (βλ. παράγραφο 4.3). Μια μελέτη σε 14 υγιείς εθελοντές στους οποίους η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε παράλληλα με την τερφεναδίνη έδειξε αύξηση των όξινων μεταβολιτών της τερφεναδίνης στο διπλάσιο ή το τριπλάσιο στον ορό και επιμήκυνση του διαστήματος QT, χωρίς όμως να παρατηρηθούν κλινικώς ανιχνεύσιμες επιδράσεις. (βλ. παράγραφο 4.3).Παρόμοια επίδραση έχει παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση αστεμιζόλης σε συνδυασμό με άλλα μακρολίδια. Εργοταμίνη/διυδροεργοταμίνη Αναφορές μετά την κυκλοφορία έχουν δείξει ότι η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης με την εργοταμίνη ή τη διϋδροεργοταμίνη συνοδεύτηκε με οξεία τοξικότητα από ερυσιβώδη όλυρα που χαρακτηρίζεται από αγγειόσπασμο και ισχαιμία των άκρων και άλλων ιστών συμπεριλαμβανομένου του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Αντενδείκνυται η ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των φαρμάκων αυτών (βλ. παράγραφο 4.3). Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην κλαριθρομυκίνη Τα ακόλουθα φάρμακα είναι γνωστά ή ύποπτα ότι επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Μπορεί να απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας ή εναλλακτική θεραπεία. Efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin και rifapentine: Ισχυροί επαγωγείς του συστήματος μεταβολισμού μέσω του P450 όπως τα efavirenz, nevirapine, rifampicin, rifabutin, και rifapentine μπορεί να επιταχύνουν το μεταβολισμό της κλαριθρομυκίνης και, ως εκ τούτου, να μειώσουν τις συγκεντρώσεις της στο πλάσμα ενώ αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης, ενός μεταβολίτη που επίσης είναι δραστικός έναντι των μικροβίων. Εφόσον οι αντιμικροβιακές δράσεις της κλαριθομυκίνης και της 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης είναι διαφορετικές για διαφορετικά μικρόβια, το αναμενόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεαστεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης και των ενζυμικών επαγωγέων. Fluconazole Ταυτόχρονη χορήγηση fluconazole 200 mg ημερησίως και κλαριθρομυκίνης 500 mg δύο φορές ημερησίως σε 21 υγιείς εθελοντές οδήγησε σε αυξήσεις της Cmin και της AUC στη μέση σταθερή κατάσταση της τάξης του 33% και 18% αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη 14- OH-κλαριθρομυκίνη σε σταθερή κατάσταση δεν επηρεάστηκαν σημαντικά την ταυτόχρονη χορήγηση της fluconazole. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της κλαριθρομυκίνης. Διγοξίνη Η διγοξίνη θεωρείται ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα εκροής P-glycoprotein (Pgp). Η κλαριθρομυκίνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει την Pgp. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η διγοξίνη

6 χορηγούνται μαζί, η αναστολή της Pgp από την κλαριθρομυκίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στη διγοξίνη. Αυξημένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κλαριθρομυκίνη και διγοξίνη έχουν επίσης αναφερθεί σε μελέτες μετά τη κυκλοφορία. Κάποιοι ασθενείς εμφάνισαν κλινικά σημεία συμβατά με τοξικότητα από διγοξίνη, συμπεριλαμβανομένης δυνητικά θανατηφόρας αρρυθμίας. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να ελέγχονται προσεκτικά όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα διγοξίνη και κλαριθρομυκίνη. Κολχικίνη Η κολχικίνη είναι ένα υπόστρωμα για το CYP3A και για το μεταφορέα της εκροής, P-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp). H κλαριθρομυκίνη καθώς και τα άλλα μακρολίδια είναι γνωστά για την αναστολή της CYP3A και Pgp. Όταν η κλαριθρομυκίνη και η κολχικίνη χορηγούνται ταυτόχρονα, η αναστολή της Pgp και/ή της CYP3A από την κλαριθρομυκίνη είναι πιθανό να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην κολχικίνη. Συνιστάται οι ασθενείς να παρακολουθούνται για κλινικά συμπτώματα λόγω της τοξικότητας της κολχικίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Αλληλεπιδράσεις με Αντιρετροϊκά φάρμακα Η ταυτόχρονη χορήγηση από το στόμα δισκίων κλαριθρομυκίνης και ζιδοβουδίνης σε ενηλίκους ασθενείς προσβεβλημένους από τον ιό HIV, μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της ζιδοβουδίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Επειδή η κλαριθρομυκίνη φαίνεται να παρεμποδίζει την απορρόφηση της ζιδοβουδίνης όταν αυτή λαμβάνεται ταυτόχρονα από το στόμα, η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να αποφευχθεί σε μεγάλο βαθμό αν η κλαριθρομυκίνη και η ζιδοβουδίνη λαμβάνονται σε διαφορετικές ώρες. Η αλληλεπίδραση αυτή δε φαίνεται να εκδηλώνεται σε παιδιατρικούς ασθενείς προσβεβλημένους από HIV που παίρνουν εναιώρημα κλαριθρομυκίνης μαζί με ζιδοβουδίνη ή dideoxyinosine. Ριτοναβίρη Μία φαρμακοκινητική μελέτη έδειξε ότι η σύγχρονη χορήγηση 200 mg ριτοναβίρης κάθε 8 ώρες και 500 mg κλαριθρομυκίνης κάθε 12 ώρες από του στόματος, είχε σαν αποτέλεσμα σημαντική μείωση του μεταβολισμού της κλαριθρομυκίνης. Η C max της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκε κατά 31%, η C min κατά 182% και η AUC κατά 77% κατά τη σύγχρονη χορήγηση με ριτοναβίρη. Παρατηρήθηκε πλήρης αναστολή της βιοσύνθεσης της 14-R-ΟΗ κλαριθρομυκίνης. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας λόγω του μεγάλου θεραπευτικού δείκτη της κλαριθρομυκίνης. Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας προτείνονται τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα: Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 ml/min η δόση μειώνεται κατά το ήμισυ. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 30 ml/min η δόση μειώνεται κατά το 75%. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες από 1g την ημέρα δεν πρέπει να χορηγούνται συγχρόνως με ριτοναβίρη. Αμφίδρομες Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις Atazanavir Αμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και το atazanavir είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Η συγχορήγηση της κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως με atazanavir (400 mg μία φορά ημερησίως) είχαν ως αποτέλεσμα μία αύξηση 2 φορές της έκθεσης στη κλαριθρομυκίνη και μια μείωση κατά 70% στην έκθεση στην 14-OH- κλαριθρομυκίνη, με μία αύξηση 28% της AUC του atazanavir. Λόγω του μεγάλου θεραπευτικού εύρους της κλαριθρομυκίνης, δεν κρίνεται απαραίτητη η μείωση της δοσολογίας σε ασθενείς με ομαλή νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 60 ml/min), η δόση της κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 50%. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min, η δόση κλαριθρομυκίνης πρέπει να ελαττώνεται κατά 75% χρησιμοποιώντας μία κατάλληλη μορφή της κλαριθρομυκίνης. Δόσεις κλαριθρομυκίνης μεγαλύτερες των 1000 mg ημερησίως δεν πρέπει να συγχορηγούνται με αναστολείς πρωτεάσης. Itraconazole Αμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και η itraconazole είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A, γεγονός που οδηγεί σε μία αμφίδρομη φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Η κλαριθρομυκίνη

7 ενδέχεται να αυξήσει τα επίπεδα της itraconazole στο πλάσμα ενώ η itraconazole μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα. Ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα itraconazole και κλαριθρομυκίνη πρέπει να ελέγχονται στενά για σημεία και συμπτώματα αυξημένης ή παρατεταμένης φαρμακολογικής δράσης. Saquinavir Αμφότερα τα φάρμακα, η κλαριθρομυκίνη και το saquinavir είναι υποστρώματα και αναστολείς του CYP3A και υπάρχει απόδειξη μίας αμφίδρομης φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης. Ταυτόχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως) και saquinavir (μαλακά καψάκια ζελατίνης 1200 mg τρεις φορές ημερησίως) σε 12 υγιείς εθελοντές είχε ως αποτέλεσμα τιμές AUC και Cmax του saquinavir σε σταθερή κατάσταση 177% και 187% υψηλότερες αυτών που παρατηρήθηκαν όταν το saquinavir χορηγήθηκε μόνο του. Οι τιμές AUC και Cmax της κλαριθρομυκίνης ήταν περίπου 40% υψηλότερες εκείνων που παρατηρήθηκαν όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε μόνη της. Δεν απαιτείται μείωση της δοσολογίας όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται για περιορισμένο χρονικό διάστημα στις δόσεις που έχουν μελετηθεί. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης όπου χρησιμοποιήθηκε το μαλακό καψάκιο ζελατίνης μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη χρήση του σκληρού καψακίου ζελατίνης saquinavir. Παρατηρήσεις από μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που έγιναν με saquinavir μόνο του μπορεί να μην είναι αντιπροσωπευτικές των δράσεων που παρατηρήθηκαν με τη θεραπεία saquinavir/ritonavir. Όταν το saquinavir συγχορηγείται με ritonavir, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενδεχόμενες δράσεις του ritonavir στην κλαριθρομυκίνη (βλ. παράγραφο 4.4). 4.6 Κύηση και γαλουχία Προκειμένου να χορηγηθεί παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης σε ασθενείς μετεφηβικής ηλικίας, ο γιατρός πρέπει να σταθμίζει προσεκτικά τα πλεονεκτήματα έναντι των κινδύνων σε περίπτωση υπόνοιας κύησης ή βεβαιωμένης κύησης. Η ασφάλεια της κλαριθρομυκίνης κατά την κύηση και το θηλασμό δεν έχει επιβεβαιωθεί. Η κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν εφαρμόζεται. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Ο πίνακας 1 δείχνει τις ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν κλαριθρομυκίνη σε κλινικές μελέτες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται κατά κατηγορία οργάνου συστήματος και συχνότητα (συχνές 1/100, < 1/10). Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες Ενέργειες σε Κλινικές Μελέτες Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές κεφαλαλγία αλλοίωση γεύσης Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Συχνές διάρροια ναυτία κοιλιακό άλγος δυσπεψία έμετος Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές ηπατικά ένζυμα αυξημένα

8 Εμπειρία μετά την κυκλοφορία Η κλαριθρομυκίνη κυκλοφορεί σε πολλές διαφορετικές μορφές / περιεκτικότητες. Ο Πίνακας 2 αποτελεί μία σύνοψη όλων των ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των μορφών / περιεκτικοτήτων άμεσης αποδέσμευσης της κλαριθρομυκίνης συμπεριμβανομένου του παιδιατρικού εναιωρήματος. Λόγω του ότι οι αντιδράσεις αυτές αναφέρονται εθελοντικά από ένα πληθυσμό αμφιβόλου μεγέθους, δεν είναι πάντοτε εφικτό να υπολογιστεί ορθά η συχνότητα τους ή να ορισθεί η σχέση αίτιου - αιτιατού στην έκθεση στο φάρμακο. Η έκθεση των ασθενών υπολογίζεται μεγαλύτερη από 1 δισεκατομμύριο ημέρες θεραπείας ασθενών στη κλαριθρομυκίνη. Πίνακας 2 Ανεπιθύμητες Ενέργειες - Εμπειρία μετά την κυκλοφορία Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές 1 Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων 2 Καντιντίαση του στόματος Λευκοπενία Θρομβοπενία Αναφυλακτική αντίδραση Υπερευαισθησία Υπογλυκαιμία Ψυχωσική διαταραχή Ψευδαίσθηση Αποπροσανατολισμός Συγχυτική κατάσταση Αποπροσωποποίηση Κατάθλιψη Άγχος Αϋπνία Περίεργα όνειρα Σπασμοί Ζάλη Αγευσία Ανοσμία Δυσγευσία Παροσμία Κώφωση Ίλιγγος Εμβοές Torsades de Pointes Παράταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα Κοιλιακή ταχυκαρδία Οξεία παγκρεατίτιδα Γλωσσίτιδα Στοματίτιδα Αποχρωματισμός της γλώσσας Αποχρωματισμός των οδόντων Ηπατική ανεπάρκεια Ηπατίτιδα Ηπατική χολόσταση Ίκτερος χολοστατικός Ίκτερος ηπατοκυτταρικός Ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική

9 Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Παρακλινικές εξετάσεις Σύνδρομο Stevens-Jonhson Τοξική επιδερμική νεκρόλυση Κνίδωση Εξάνθημα Νεφρίτιδα διάμεση Κρεατινίνη αίματος αυξημένη Ηπατικά ένζυμα αυξημένα 1 Όπως με άλλα μακρολίδια, επιμήκυνση του διαστήματος QT, κοιλιακή ταχυκαρδία και Torsades de Pointes έχουν αναφερθεί σπάνια με κλαριθρομυκίνη. 2 Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ηπατική ανεπάρκεια με θανατηφόρα έκβαση που γενικά έχει συνδεθεί με σοβαρά υποκείμενα νοσήματα και / ή συγχορηγούμενα φάρμακα. Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία για τοξικότητα της κολχικίνης με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης και κολχικίνης, ειδικά στους ηλικιωμένους, μερικές εκ των οποίων εμφανίστηκαν σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε τέτοιους ασθενείς έχουν αναφερθεί και θάνατοι (βλ. 4.4 & 4.5). Δυσμενείς ενέργειες σε ανοσοκατασταλμένα παιδιά Στους ασθενείς με καταστολή του ανοσοποιητικού από AIDS ή άλλα αίτια, στους οποίους η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε σε μεγάλες δόσεις και για μεγάλα χρονικά διαστήματα για λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια, η διάκριση μεταξύ ανεπιθύμητων ενεργειών που θα μπορούσαν να αποδοθούν στην κλαριθρομυκίνη ή στα υποκείμενα συμπτώματα από τη νόσο HIV ή από άλλα παρεμβαλλόμενα νοσήματα, υπήρξε πολλές φορές δύσκολη. Περιορισμένος αριθμός παιδιών με AIDS έχει νοσηλευθεί για μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις, με το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης. Εξαιρουμένων αυτών των συμπτωμάτων που οφείλονταν στην ίδια την κατάσταση των παιδιών, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθησαν πιο συχνά ήταν: εμβοές, απώλεια της ακοής, έμετοι, ναυτία, κοιλιακά άλγη, πορφυρικό εξάνθημα, παγκρεατίτις και αυξημένη τιμή αμυλάσης. Η αξιολόγηση των εργαστηριακών παραμέτρων σε αυτούς τους ασθενείς, πραγματοποιήθηκε αποκλείοντας τις ακραίες παθολογικές τιμές (δηλαδή τις πολύ υψηλές ή τις πολύ χαμηλές τιμές) για τη συγκεκριμένη παράμετρο. Με βάση τα κριτήρια αυτά, ένα παιδί με AIDS που ελάμβανε <15 mg/kg την ημέρα κλαριθρομυκίνης, παρουσίασε σημαντική αύξηση της χολερυθρίνης. Στους ασθενείς που ελάμβαναν 15 έως <25 mg/kg την ημέρα κλαριθρομυκίνης, αναφέρθηκε μια περίπτωση σοβαρής αύξησης SGPT και αύξησης BUN και σημαντικής μείωσης αιμοπεταλίων. Δεν αναφέρθηκαν καμία από τις προηγούμενες εργαστηριακές διαταραχές στους ασθενείς που ελάμβαναν τη μέγιστη δόση των 25 mg/kg την ημέρα. 4.9 Υπερδοσολογία Από τις αναφορές που υπάρχουν προκύπτει ότι μετά τη λήψη μεγάλης ποσότητας κλαριθρομυκίνης πρέπει να αναμένονται γαστρεντερικά συμπτώματα. Ένας ασθενής ο οποίος είχε ιστορικό διπολικής διαταραχής έλαβε 8 γρ. κλαριθρομυκίνης και παρουσίασε μεταβολή νοητικού επιπέδου, παρανοϊκή συμπεριφορά, υποκαλιαιμία και υποξαιμία. Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που σχετίζονται με υπερβολικές δόσεις πρέπει να αντιμετωπίζονται με την ταχεία απομάκρυνση του φαρμάκου που δεν έχει ακόμα απορροφηθεί και με υποστηρικτικά μέτρα. Όπως και με τα άλλα μακρολίδια, η στάθμη της κλαριθρομυκίνης στον ορό δεν επηρεάζεται σημαντικά από την αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ΑΤC: J01FA Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η κλαριθρομυκίνη ασκεί την αντιμικροβιακή της δράση συνδεόμενη με τις ριβοσωμιακές υπομονάδες 50S των ευαίσθητων μικροβίων και καταστέλλει τη σύνθεση των πρωτεινών.

10 Μικροβιολογία Η κλαριθρομυκίνη έχει δείξει άριστη δράση in vitro εναντίον και των βακτηριδιακών στελεχών αναφοράς και αυτών που απομονώνονται κατά την κλινική πράξη. Είναι πολύ δραστική εναντίον μεγάλης ποικιλίας αεροβίων και αναεροβίων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών. Οι ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις (MICs) της κλαριθρομυκίνης είναι συνήθως κατά ένα log2 δραστικότερες από τις MICs της ερυθρομυκίνης. Τα εργαστηριακά στοιχεία δείχνουν επίσης ότι η κλαριθρομυκίνη έχει άριστη δράση εναντίον των Legionella pneumοphila, Mycoplasma pneumoniae. Στοιχεία in vitro και in vivo δείχνουν ότι η κλαριθρομυκίνη είναι δραστική εναντίον κλινικώς σημαντικών μυκοβακτηριδιακών στελεχών. Εχει βακτηριοκτόνο δράση κατά του Helicobacter pylori και η δράση αυτή είναι πιο ισχυρή σε ουδέτερο ph παρά σε όξινο. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι τα στελέχη Εnterobacteriaceae και Pseudomonas καθώς και άλλα Gram αρνητικά μη ζυμούντα τη λακτόζη δεν είναι ευαίσθητα στην κλαριθρομυκίνη. Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε δραστική εναντίον των περισσότέρων στελεχών των κάτωθι μικροοργανισμών in vitro και σε κλινικές λοιμώξεις, όπως περιγράφεται στις παραγράφους 4.1 & 4.2: Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Staphylococcus aureus (όχι ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Listeria monocytogenes Αερόβιοι Gram-Aρνητικοί μικροοργανισμοί Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhοeae Legionella pneumophila Άλλοι Μικροοργανισμοί Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Μυκοβακτηρίδια Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium avium complex (MAC) που αποτελείται από: -Mycobacterium avium -Mycobacterium intracellulare Μycobacterium leprae Mycobacterium kansasii. Η παραγωγή β-λακταμάσης δε φαίνεται να επηρεάζει τη δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης. ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Τα περισσότερα στελέχη σταφυλοκόκκου ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη και οξακιλλίνη είναι ανθεκτικά και στην κλαριθρομυκίνη. Ελικοβακτηρίδιο Helicobacter pylori Σε καλλιέργειες που έγιναν πριν από τη θεραπεία, απομονώθηκε H.pylori και οι MIC's της κλαριθρομυκίνης προσδιορίστηκαν πριν από τη θεραπεία σε 104 ασθενείς. Από αυτούς τέσσερεις

11 ασθενείς είχαν ανθεκτικά στελέχη, δύο ασθενείς είχαν ενδιάμεσης ευαισθησίας στελέχη και 98 ασθενείς είχαν ευαίσθητα στελέχη. Τα ακόλουθα in vitro δεδομένα είναι διαθέσιμα, αλλά η κλινική τους σημασία είναι άγνωστη. Η κλαριθρομυκίνη δείχνει in vitro δραστικότητα εναντίον των περισσοτέρων στελεχών των ακόλουθων μικροοργανισμών. Eντούτoις, η ασφάλεια και δραστικότητα της κλαριθρομυκίνης στη θεραπεία των κλινικών λοιμώξεων που οφείλονται σε αυτούς τους μικροοργανισμούς, δεν έχει ακόμη αποδειχθεί με κατάλληλες και καλά ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Αερόβιοι Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Streptococcus agalactiae Streptococci (Group C, F, G) Viridans group streptococci Αερόβιοι Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί Bordetella pertussis Pasteurella multocida Αναεροβικοί Gram-Θετικοί μικροοργανισμοί Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Αναεροβικοί Gram-Αρνητικοί μικροοργανισμοί Bacteroides melaninogenicus Σπιροχαίτες Borrelia burgdorferi Treponema pallidum Καμπυλοβακτηρίδια Campylobacter jejuni Ο κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης στον άνθρωπο και σε πιθήκους είναι ένας βακτηριοκτόνος δραστικός μεταβολίτης η 14 (R)-ΟΗ-κλαριθρομυκίνη (14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνη). Ο μεταβολίτης αυτός είναι εξίσου δραστικός ή 1-2 φορές λιγότερο δραστικός από τη μητρική ουσία για τους περισσότερους μικροοργανισμούς ενώ στον Η. influenzae παρουσιάζει διπλάσια δραστικότητα. Η μητρική ουσία και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης ασκούν είτε αθροιστική είτε συνεργική δράση in vitro και in vivo στον H. influenzae, αναλόγως των βακτηριδιακών στελεχών. Η κλαριθρομυκίνη αποδείχθηκε 2-10 φορές δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε πειραματικά μοντέλα λοίμωξης ζώων. Αποδείχθηκε για παράδειγμα, δραστικότερη της ερυθρομυκίνης σε συστηματική λοίμωξη ποντικού, σε υποδόριο απόστημα ποντικού και σε αναπνευστικές λοιμώξεις ποντικού οφειλόμενες σε S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes and H. influenza. Αυτή η δραστικότητα ήταν περισσότερο εμφανής σε χοίρους guinea με λοίμωξη από Legionella. Μία ενδοπεριτοναική δόση κλαριθρομυκίνης 1.6 mg/kg/ημέρα ήταν δραστικότερη από 50 mg/kg/ημέρα ερυθρομυκίνης. Τεστ ευαισθησίας Οι ποσοτικές μέθοδοι που προϋποθέτουν μετρήσεις της διαμέτρου της ζώνης αναστολής δίνουν την πιο ακριβή εκτίμηση της ευαισθησίας των βακτηριδίων σε αντιμικροβιακά παράγωγα. Συνιστάται μέθοδος με τη χρήση δίσκων εμποτισμένων με 15 mcg κλαριθρομυκίνης για τις δοκιμασίες ευαισθησίας. Με τη μέθοδο αυτή ο χαρακτηρισμός του εργαστηρίου "ευαίσθητος", σημαίνει ότι ο παθογόνος μικροοργανισμός είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία. Ο χαρακτηρισμός "ανθεκτικός" σημαίνει ότι δε θεωρείται πιθανό ο παθογόνος μικροοργανισμός να ανταποκριθεί στη θεραπεία. Ο

12 χαρακτηρισμός "μετρίως ευαίσθητο" (ή ενδιάμεσος) σημαίνει ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου μπορεί να είναι αμφίβολο ή ότι ο μικροοργανισμός θα μπορούσε να είναι ευαίσθητος σε μεγαλύτερες δόσεις. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Τα αρχικά φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της κλαριθρομυκίνης έχουν διαπιστωθεί με τη χορήγηση δισκίων. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το φάρμακο απορροφάται γρήγορα από το πεπτικό και ότι η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δισκίων των 50 mg είναι της τάξεως των 50%. Η λήψη τροφής επιβραδύνει ελαφρώς την απορρόφηση της κλαριθρομυκίνης και το σχηματισμό του δραστικού αντιμικροβιακού μεταβολίτη 14-ΟΗ κλαριθρομυκίνης, ενώ δεν επηρεάζει το μέγεθος της βιοδιαθεσιμότητάς τους. In vitro: Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη δεσμεύεται με τις πρωτείνες του πλάσματος στον άνθρωπο κατά 70% περίπου σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις των 0,45 ως 4,5 mcg/ml. Η μείωση της δέσμευσής της στο 41% για συγκεντρώσεις των 45,0 mcg/ml μπορεί να ερμηνεύεται ως κορεσμός των σημείων δέσμευσης. Αλλά, το φαινόμενο αυτό παρατηρήθηκε μόνο σε συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης κατά πολύ μεγαλύτερες από τα θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου. In vivo: Τα αποτελέσματα μελετών σε ζώα έδειξαν ότι η στάθμη της κλαριθρομυκίνης σε όλους τους ιστούς εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος ήταν πολλαπλάσια της στάθμης του φαρμάκου στην κυκλοφορία. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν κυρίως στο ήπαρ και στον πνεύμονα όπου η αναλογία ιστού προς πλάσμα (Ι/Π) έφθασε 10 ως 20. Yγιείς εθελοντές: Η βιοδιαθεσιμότητα και η φαρμακοκινητική των παιδιατρικών εναιωρημάτων κλαριθρομυκίνης μελετήθηκαν σε ενήλικες και σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η μελέτη μιας δόσεως σε ενήλικες, έδειξε ότι η συνολική βιοδιαθεσιμότητα της παιδιατρικής μορφής είναι ισοδύναμη ή ελαφρώς μεγαλύτερη από εκείνη του δισκίου (η δόση εκάστου ήταν 250 mg). Η χορήγηση της παιδιατρικής μορφής, όπως και του δισκίου, συγχρόνως με την τροφή οδηγεί σε ελαφρά καθυστέρηση της απορρόφησης αλλά δεν επηρεάζει τη συνολική απορρόφηση της κλαριθρομυκίνης. Συγκριτικά η C max, AUC και ο χρόνος ημίσειας ζωής του παιδιατρικού εναιωρήματος της κλαριθρομυκίνης (παρουσία τροφής) ήταν 0,95 mcg/ml, 6,5 mcg x h/ml και 3,7 ώρες ενώ για το δισκίο (νήστεως) ήταν αντίστοιχα 1,10 mcg/ml, 6,3 mcg x h/ml και 3,3 ώρες. Σε μελέτη πολλαπλών δόσεων σε ενήλικες, όπου χορηγήθηκαν 250 mg παιδιατρικού εναιωρήματος κλαριθρομυκίνης, κάθε 12 ώρες, η σταθεροποιημένη κατάσταση διαπιστώθηκε κατά την πέμπτη δόση. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι μετά την πέμπτη δόση του παιδιατρικού εναιωρήματος της κλαριθρομυκίνης ήταν: C max 1,98 mcg/ml, AUC 11,5 mcg x h/ml και T max 2,8 ώρες και ο χρόνος ημίσειας ζωής 3,2 ώρες για την κλαριθρομυκίνη και για το μεταβολίτη 14-ΟΗ-clarithromycin 0,67, 5,33, 2,9 και 4,9 αντίστοιχα. Οι υγιείς εθελοντές σε κατάσταση νήστεως παρουσιάζουν μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα στις 2 ώρες μετά τη λήψη. Με τη χορήγηση δισκίων των 250 mg ανά 12ωρο, οι μέγιστες στάθμες κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, επιτυγχάνονται μετά από 2 έως 3 ημέρες και είναι της τάξης του 1 mcg/ml. Με τη χορήγηση δισκίων των 500 mg ανά 12ωρο, οι μέγιστες αντίστοιχες συγκεντρώσεις είναι 2 έως 3 mcg/ml. Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης της κλαριθρομυκίνης είναι της τάξεως των 3 έως 4 ωρών με το δισκίο των 250 mg χορηγούμενο ανά 12ωρο και των 5 έως 7 ωρών με δισκίο των 500 mg χορηγούμενο επίσης ανά 12ωρο. Ο κύριος μεταβολίτης της κλαριθρομυκίνης, η 14-ΟΗκλαριθρομυκίνη, παρουσιάζει σε σταθεροποιημένη κατάσταση μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα γύρω στο 0,6 mcg/ml και χρόνο υποδιπλασιασμού στις 5 έως 6 ώρες μετά από χορήγηση 250 mg ανά 12ωρο. Κατά τη χορήγηση 500 mg ανά 12ωρο, οι μέγιστες, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, συγκεντρώσεις της 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα είναι ελαφρώς αυξημένες έως 1 mcg/ml και ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι γύρω στις 7 ώρες. Και με τις δύο δόσεις αυτές, η κινητική συμπεριφορά του δραστικού μεταβολίτη σταθεροποιείται μετά από 2 έως 3 ημέρες χορήγησης.

13 Μετά από Per Οs λήψη 250 mg κάθε 12 ώρες, το 20% της αρχικής δόσης απεκκρίνεται υπό αναλλοίωτη μορφή στα ούρα. Αντίστοιχα με δόσεις 500 mg ανά 12ωρο, η αναλλοίωτη κλαριθρομυκίνη απεκκρίνεται στα ούρα στο 30% της αρχικής δόσης. Η νεφρική κάθαρση της κλαριθρομυκίνης που ακολουθεί τη φυσιολογική σπειραματική διήθηση, είναι εν πολλοίς ανεξάρτητη από τη χορηγούμενη δόση. Η 14-ΟΗ-κλαριθρομυκίνη ανιχνεύεται στα ούρα σε ποσοστό των 10 έως 15% των χορηγουμένων δόσεων των 250 mg ή 500 mg ανά 12ωρο. Ασθενείς: Η κλαριθρομυκίνη και ο 14-ΟΗ-μεταβολίτης της κατανέμονται ευρύτατα στους ιστούς και στα υγρά του οργανισμού. Περιορισμένα δεδομένα από μικρό αριθμό ασθενών έδειξαν ότι, μετά από per os χορήγηση, η κλαριθρομυκίνη δεν επιτυγχάνει σημαντικές συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (σε ασθενείς με φυσιολογικό αιματοεγκεφαλικό φραγμό οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν της τάξεως του 1 έως 2% των αντιστοίχων επιπέδων στο πλάσμα). Οι συγκεντρώσεις των ιστών είναι συνήθως πολλαπλάσιες από τις συγκεντρώσεις του ορού. Παραδείγματα αντιστοίχων συγκεντρώσεων σε ιστούς και στον ορό δίνονται παρακάτω: ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ μετά 250 mg ανά 12ωρο Ιστός Ιστός(mcg/g) Ορός (mcg/ml) Αμυγδαλή 1,6 0,8 Πνεύμονας 1,8 1,7 Στους παιδιατρικούς ασθενείς που είχαν ανάγκη αντιβιοτικής θεραπείας από το στόμα, η κλαριθρομυκίνη παρουσίασε καλή βιοδιαθεσιμότητα με φαρμακοκινητική συμπεριφορά που συμφωνούσε με τα προηγούμενα αποτελέσματα της χρήσης του ιδίου εναιωρήματος σε ενήλικες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ταχεία και εκτεταμένη απορρόφηση του φαρμάκου στα παιδιά, η δε τροφή δεν έδειξε να επηρεάζει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα ή τη φαρμακοκινητική συμπεριφορά του φαρμάκου, με εξαίρεση μικρή μόνο καθυστέρηση στην έναρξη της απορρόφησης. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι που καταγράφησαν μετά την 9η δόση την 5η ημέρα της θεραπείας, ήταν οι εξής για το μητρικό φάρμακο: C max 4,60 mcg/ml, AUC 15,7 mcg x h/ml και T max 2,8 ώρες. Οι αντίστοιχες τιμές για το μεταβολίτη 14-ΟΗ-clarithromycin ήταν: 1,64 mcg/ml, 6,69 mcg x h/ml και 2,7 ώρες αντίστοιχα. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού προσδιορίστηκε στις 2,2 ώρες και 4,3 ώρες για τη μητρική ουσία και τον κύριο μεταβολίτη αντίστοιχα. Σε άλλη δοκιμή, μελετήθηκε η διείσδυση της κλαριθρομυκίνης στο υγρό του μέσου ωτός σε παιδιά με μέση ωτίτιδα. Η μέση συγκέντρωση της κλαριθρομυκίνης και του 14-ΟΗ μεταβολίτη της ήταν 2,53 mcg/ml και 1,27 mcg/ml αντίστοιχα 2,5 ώρες μετά από την πέμπτη δόση (με δοσολογία των 7,5 mg/kg/ημέρα). Οι συγκεντρώσεις της μητρικής ουσίας και του 14-ΟΗ μεταβολίτη της ήταν στο υγρό του μέσου ωτός διπλάσιες απ'αυτές στο πλάσμα. Ηπατική ανεπάρκεια: Σε μια μελέτη συγκρίθηκε μια ομάδα υγιών εθελοντών με μια ομάδα ασθενών με ηπατική ανεπάρκεια σε δόση των 250 mg 2 φορές την ημέρα επί 2 ημέρες και μία επιπλέον δόση την τρίτη ημέρα. Τα επίπεδα στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση και η γενική κάθαρση της κλαριθρομυκίνης δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Αντιθέτως, οι συγκεντρώσεις του 14-ΟΗ-μεταβολίτου σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν σημαντικά χαμηλότερες στην ομάδα των ασθενών με ηπατική δυσλειτουργία. Η μείωση της 14-υδροξυλίωσης της μητρικής ουσίας αντισταθμίστηκε εν μέρει με αντίστοιχη αύξηση της νεφρικής κάθαρσης της τελευταίας, με αποτέλεσμα τα παρόμοια επίπεδα κλαριθρομυκίνης σε σταθερoποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι δε χρειάζεται τροποποίηση της δοσολογίας σε άτομα με μέτρια ή και βαρειά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας εφόσον η νεφρική λειτουργία τους είναι φυσιολογική. Νεφρική ανεπάρκεια: Πραγματοποιήθηκε επίσης μελέτη πολλαπλών δόσεων με δισκία κλαριθρομυκίνης των 500 mg, με σκοπό την αξιολόγηση και σύγκριση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς του φαρμάκου σε άτομα με ακέραια νεφρική λειτουργία και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Τα επίπεδα πλάσματος, η ημιπερίοδος ζωής, η C max και η C min καθώς και οι AUCs τόσο της κλαριθρομυκίνης όσο και του 14-ΟΗ-μεταβολίτου παρουσίασαν αύξηση σε ασθενείς με νεφρική

14 ανεπάρκεια. Η κάθαρση και η αποβολή του καλίου από τα ούρα παρουσίασαν μείωση. Η διαφορά στις παραμέτρους αυτές ήταν ανάλογη με το βαθμό της έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Όσο βαρύτερη ήταν η νεφρική ανεπάρκεια, τόσο μεγαλύτερη ήταν η διαφορά (βλ. παράγραφο 4.2). Ηλικιωμένα άτομα: Έγινε επίσης μια μελέτη για αξιολόγηση και σύγκριση της ασφάλειας και της φαρμακοκινητικής της κλαριθρομυκίνης σε πολλαπλές δόσεις των 500 mg από το στόμα σε ηλικιωμένους άνδρες και γυναίκες έναντι νεαρών υγιών αρρένων ατόμων. Στην ομάδα των ηλικιωμένων, οι στάθμες πλάσματος ήταν ψηλότερες και η αποβολή βραδύτερη απ' ότι στην ομάδα των νεωτέρων ατόμων, τόσο για το μητρικό φάρμακο όσο και για τον 14-ΟΗ-μεταβολίτη. Δεν υπήρχε όμως διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων όταν η νεφρική κάθαρση του φαρμάκου συσχετίσθηκε με τις τιμές κάθαρσης κρεατινίνης. Από τα αποτελέσματα αυτά συμπεραίνεται ότι η χορήγηση της κλαριθρομυκίνης τροποποιείται μόνο σύμφωνα με τη νεφρική λειτουργία των ασθενών και όχι με την ηλικία τους καθ' εαυτή. Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με λοιμώξεις από Mycobacterium avium: Οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης και 14-ΟΗ-μεταβολίτη σε σταθεροποιημένη κατάσταση που παρατηρήθηκαν μετά τη χορήγηση συνήθων δόσεων σε ασθενείς προσβεβλημένους από HIV (δισκία στους ενήλικες και εναιώρημα στα παιδιά) ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε υγιή άτομα. Στις υψηλότερες όμως δόσεις που μπορεί να απαιτηθούν για την αντιμετώπιση μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων, οι συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης ήταν πολύ μεγαλύτερες από αυτές που παρατηρούνται στις συνήθεις δόσεις. Στα παιδιά με AIDS που πήραν κλαριθρομυκίνη σε δοσολογίες των 15 έως 30 mg/kg/ημέρα σε δύο δόσεις, οι σταθερές C max κυμαίνονται μεταξύ 8 και 20 mcg/ml. Έχουν όμως παρατηρηθεί και τιμές C max έως και 23 mcg/ml σε παιδιά με AIDS που έπαιρναν εναιώρημα κλαριθρομυκίνης στη δοσολογία των 30 mg/kg/ημέρα b.i.d. Σε αυτές τις υψηλές δοσολογίες, ο χρόνος υποδιπλασιασμού φάνηκε να επιμηκύνεται σε σύγκριση με αυτόν που έχει διαπιστωθεί στους υγιείς εθελοντές που πήραν κανονική δοσολογία. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ο μακρύτερος χρόνος υποδιπλασιασμού που έχουν παρατηρηθεί με αυτές τις υψηλές δοσολογίες, είναι συμβατές με τη γνωστή μη γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά της κλαριθρομυκίνης. Kλινική εμπειρία σε ασθενείς με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις: Μία προκαταρκτική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς (μερικοί από αυτούς ήταν HIV οροθετικοί) με μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις έδειξε ότι η κλαριθρομυκίνη ήταν μία ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία όταν χορηγούνταν είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ζιδοβουδίνη ή διδεοξυϊνοσίνη. Το παιδιατρικό εναιώρημα κλαριθρομυκίνης χορηγήθηκε με δόση 7,5 15 ή 30 mg/kg ανά ημέρα σε δύο διηρημένες δόσεις. Παρατηρήθηκαν μερικές στατιστικώς σημαντικές επιδράσεις στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους όταν η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε με αντιρετροϊκούς παράγοντες. Εντούτοις, όμως αυτές οι μεταβολές ήταν ήσσονος σημασίας και δεν αξιολογούνται ως κλινικώς σημαντικές. Δόσεις κλαριθρομυκίνης έως και 30 mg/kg ανά ημέρα αποδείχθηκαν καλά ανεκτές. Η κλαριθρομυκίνη ήταν αποτελεσματική στη θεραπεία των διάχυτων λοιμώξεων του M. Avium complex σε παιδιατρικούς ασθενείς με AIDS, ενώ σε μερικούς ασθενείς αποδείχτηκε συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε χρονικό διάστημα πάνω από 1 έτος. Kλινική εμπειρία σε ασθενείς με μη-μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις: Σε κλινικές μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5 mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες δόσεις (bid) αποδείχτηκε ασφαλής και αποτελεσματική στη θεραπεία των παιδιατρικών ασθενών με λοιμώξεις για τις οποίες απαιτείται από του στόματος αντιβιοτική θεραπεία. Έχουν αξιολογηθεί πάνω από 1200 παιδιά, ηλικίας από 6 μηνών εώς 12 ετών, με μέση ωτίτιδα, φαρυγγίτιδα, λοιμώξεις του δέρματος και λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος. Σε αυτές τις μελέτες, δόση κλαριθρομυκίνης 7,5 mg/kg βάρους σε δύο διηρημένες δόσεις (bid) έδειξε συγκρίσιμη κλινική και βακτηριολογική αποτελεσματικότητα σε παράγοντες αναφοράς που περιελάμβαναν πενικιλλίνη V, αμοξυκιλλίνη, αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό, ερυθρομυκίνη

15 αιθυλσουκκινική, κεφακλόρη και κεφαδροξίλη. Σύγχρονη χορήγηση με ομεπραζόλη: Πραγματοποιήθηκε μελέτη με κλαριθρομυκίνη στη δοσολογία των 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ομεπραζόλη 40 mg εφάπαξ ημερησίως. Κατά τη χορήγηση της κλαριθρομυκίνης ως μονοθεραπείας σε δοσολογία 500 mg 3 φορές ημερησίως και σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι μέσες τιμές της C max και C min ήταν της τάξεως των 3,8 μg/ml και 1,8 μg/ml αντίστοιχα. Επίσης οι μέσες τιμές της AUC 0-8 της κλαριθρομυκίνης ήταν 22,9 μg x h/ml, του T max και τoυ χρόνου ημιζωής ήταν 2,1h και 5,3h αντίστοιχα. Στην ίδια μελέτη όταν χορήγήθηκε κλαριθρομυκίνη 500 mg 3 φορές ημερησίως σε συνδυασμό με την ομεπραζόλη στη δοσολογία των 40 mg εφάπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε αύξηση του χρόνου ημιζωής και AUC 0-24 της ομεπραζόλης. Στο σύνολο των εθελοντών η μέση AUC 0-24 της ομεπραζόλης αυξήθηκε κατά 89% και ο μέσος χρόνος ημιζωής της κατά 34% κατά τη σύγχρονη χορήγησή της με κλαριθρομυκίνη σε σύγκριση με τη χορήγησή της ομεπραζόλης μόνης. Κατά τη χορήγησή της με την ομεπραζόλη και σε σταθεροποιημένη κατάσταση η C max, C min και AUC 0-8 της κλαριθρομυκίνης αυξήθηκαν κατά 10%, 27% και 15% αντίστοιχα σε σύγκριση με τις τιμές που επετεύχθησαν κατά τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με placebo. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση οι συγκεντρώσεις της κλαριθρομυκίνης στη γαστρική βλέννα 6 ώρες μετά από τη χορήγησή της ήταν κατά 25 φορές μεγαλύτερες στην ομάδα θεραπείας κλαριθρομυκίνηςομεπραζόλης σε σύγκριση με την ομάδα κλαριθρομυκίνης μόνης. 6 ώρες μετά τη χορήγηση, οι μέσες συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης στο γαστρικό ιστό υπήρξαν 2 φορές μεγαλύτερες κατά τη σύγχρονη χορήγηση κλαριθρομυκίνης και ομεπραζόλης σε σύγκριση με τη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με placebo. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Οξεία, μεσοπρόθεσμη και χρόνια τοξικότητα: Οι τιμές LD50 για οξεία χορήγηση από το στόμα εναιωρήματος κλαριθρομυκίνης χορηγούμενου σε επίμυς ηλικίας 3 ημερών ήταν 1290 mg/kg για τα άρρενα και 1230 mg/kg για τα θήλεα. Οι τιμές LD 50 σε αρουραίους 3 ημερών ήταν 1330 mg/kg για τα άρρενα και 1270 mg/kg για τα θήλεα ζώα. Σαν συγκριτικά στοιχεία η LD 50 της κλαριθρομυκίνης χορηγούμενης από το στόμα είναι γύρω στα 2700 mg/kg στους ενήλικες επίμυς και στα 3000 mg/kg στους ενήλικες αρουραίους. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σύμφωνα με τα αντίστοιχα δεδομένα που αφορούν άλλα αντιβιοτικά πενικιλλινούχα, κεφαλοσπορίνες και μακρολίδια, όπου γενικά, η LD 50 είναι μικρότερη στα ζώα νεαρής ηλικίας συγκριτικά μ'αυτή στους ενήλικες. Κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη χορήγηση και στους επίμυς και στους αρουραίους, παρατηρήθηκε μείωση ή στασιμότητα του σωματικού βάρους καθώς και ελάττωση του θηλασμού και της αυτόματης κινητικότητας. Η νεκροψία που πραγματοποιήθηκε στα πειραματόζωα που πέθαναν έδειξε σκουροκοκκινόχροους πνεύμονες στους επίμυς και στο 25% των αρουραίων. Στους αρουραίους που πήραν κλαριθρομυκίνη σε δόσεις των 2197 mg/kg και πάνω, παρατηρήθηκε σκουροκοκκινόχρωα ουσία στα έντερα των ζώων που αποδόθηκε σε αιμορραγίες. Τα ζώα αυτά πέθαναν λόγω εξασθένησης που προκλήθηκε από τη μείωση του θηλασμού ή από την εντερική αιμορραγία. Αρουραίοι 5 ημερών, πριν από τον απογαλακτισμό, πήραν για 2 εβδομάδες εναιώρημα κλαριθρομυκίνης σε δόσεις των 0, 15, 55 και 200 mg/kg/ημέρα. Σε σύγκριση με τα ζώα της ομάδας ελέγχου, τα ζώα που έλαβαν δόσεις των 200 mg/kg/ημέρα, παρουσίασαν στασιμότητα του σωματικού βάρους, ελάττωση της μέσης τιμής αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη και κατά μέσον όρο αύξηση του βάρους των νεφρών. Σ'αυτά τα ζώα παρατηρήθηκε επίσης διάσπαρτη κενοτοπιώδης εκφύλιση ελαφρού ή μέτριου βαθμού στο επιθήλιο των ενδοηπατικών χοληφόρων πόρων καθώς και μια αυξημένη επίπτωση νεφριτικών βλαβών. Σ'αυτή τη μελέτη καθορίστηκε ως ατοξική η δοσολογία των 55 mg/kg/ημέρα. Μια τοξικολογική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε αρουραίους νεαρής ηλικίας, στους οποίους χορηγήθηκε εναιώρημα κλαριθρομυκίνης για 6 εβδομάδες και σε ημερήσιες δόσεις των 0, 15, 50 και 150 mg βάση /kg/ημέρα. Σ' αυτά τα ζώα, δεν υπήρξε κανένας θάνατος. Το μοναδικό κλινικό

16 σύμπτωμα που παρατηρήθηκε ήταν μια αυξημένη σιελόρροια σε μερικά ζώα που πήραν την υψηλότερη δοσολογία, κατά τις δύο πρώτες ώρες μετά από τη χορήγηση και κατά τις τελευταίες 3 εβδομάδες θεραπείας. Σε σύγκριση με τα ζώα της ομάδος ελέγχου, οι αρουραίοι που πήραν δόσεις των 150 mg/kg είχαν μικρότερο μέσο σωματικό βάρος στις 3 πρώτες εβδομάδες, μια ελάττωση της μέσης τιμής της λευκωματίνης ορού καθώς και μία μέση αύξηση βάρους του ήπατος. Δεν παρατηρήθησαν μακροσκοπικές ή μικροσκοπικές ιστολογικές αλλοιώσεις που να σχετίζονται με τη θεραπεία. Η δοσολογία των 150 mg/kg/ημέρα άσκησε ελαφρά τοξικότητα στους αρουραίους και ως μη τοξική καθορίστηκε η δοσολογία των 50 mg/kg/ημέρα. Η κλαριθρομυκίνη χορηγήθηκε από το στόμα για 4 εβδομάδες σε σκυλιά νεαρής ηλικίας "Beagle" ηλικίας 3 εβδομάδων στις δόσεις των 0, 30, 100 και 300 mg/kg. Τα σκυλιά παρακολουθήθηκαν επίσης για 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Δεν υπήρξε κανένας θάνατος ούτε αλλαγή στη γενική κατάσταση των ζώων. Η νεκροψία δεν έδειξε ανωμαλίες. Στα ζώα που έλαβαν δόσεις 300 mg/kg/ημέρα, παρατηρήθησαν κατά την ιστολογική εξέταση αφ'ενός μεν στο οπτικό μικροσκόπιο λιπώδεις εναποθέσεις στα κεντρικά ηπατοκύτταρα των λοβίων καθώς και κυτταρική διήθηση των πυλαίων δομών. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, διαπιστώθηκε αύξηση στα ενδοηπατοκυτταρικά λιπώδη σταγονίδια. Για τα σκυλιά νεαρής ηλικίας "Beagles", οι τοξικές δόσεις θεωρήθηκαν ότι υπερβαίνουν τα 300 mg/kg και ως ατοξική η δοσολογία των 100 mg/kg. Γονιμότητα, αναπαραγωγή και τερατογένεση: Μελέτες γονιμότητας και αναπαραγωγής έδειξαν ότι ημερήσιες δόσεις mg/kg σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους δεν είχαν δυσμενείς επιδράσεις στο γενετήσιο κύκλο, τη γονιμότητα, τον τοκετό, τον αριθμό και τη βιωσιμότητα των απογόνων. Δύο μελέτες τερατογένεσης σε αρουραίους Wistar (με χορήγηση από το στόμα) και Sprague-Dawley (με χορήγηση από το στόμα και ενδοφλεβίως), μία μελέτη σε λευκά κουνέλια Νέας Ζηλανδίας και μια μελέτη σε κυνομολόγους πιθήκους έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη δεν έχει τερατογενετική επίδραση. Μόνο σε μια συμπληρωματική μελέτη σε αρουραίους Sprague-Dawley με παρόμοιες δόσεις και ουσιαστικά όμοιες συνθήκες, παρατηρήθηκε μια πολύ μικρή, στατιστικώς μη σημαντική επίπτωση (περίπου 6%) καρδιαγγειακών ανωμαλιών. Θεωρήθηκε ότι οι ανωμαλίες αυτές οφείλονται σε ανεξάρτητη έκφραση γενετικών αλλαγών στην αποικία. Δύο μελέτες σε ποντικούς έδειξαν κυμαινόμενη επίπτωση λυκοστόματος (3-30%) μετά από δόσεις κατά 70 φορές υψηλότερες από τις ανώτατες συνήθεις θεραπευτικές δόσεις στον άνθρωπο (500 mg x 2). Οι ανωμαλίες αυτές δε διαπιστώθηκαν όμως σε δόσεις κατά 35 φορές υψηλότερες από τις ανώτατες δόσεις που συνιστώνται στον άνθρωπο, γεγονός που σημαίνει ότι πρόκειται για τοξικότητα στη μητέρα και στο έμβρυο μάλλον παρά καθαυτή τερατογενετική επίδραση. Έχει δειχθεί ότι στον πίθηκο, η κλαριθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει απώλεια του εμβρύου όταν χορηγείται από την 20ή ημέρα της κυήσεως, σε περίπου δεκαπλάσια δόση από την ανώτατη συνήθη θεραπευτική δόση που χορηγείται στον άνθρωπο. Το φαινόμενο αυτό αποδόθηκε στην τοξικότητα των πολύ υψηλών δόσεων του φαρμάκου στη μητέρα. Συμπληρωματική μελέτη σε εγκύους πιθήκους με δόσεις μεγαλύτερες κατά 2.5 έως 5 φορές από τη μέγιστη συνήθη ημερήσια κλινική δόση, δεν έδειξε συγκεκριμένο κίνδυνο για το έμβρυο. Η δοκιμασία θανατηφόρου δυναμικού σε ποντικούς με 1000 mg/kg την ημέρα (περίπου 70 φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο) ήταν σαφώς αρνητική για μεταλλαξιογόνο δράση, και μια μελέτη Τμήματος 1 σε αρουραίους που έλαβαν μέχρι και 500 mg/kg την ημέρα (περίπου 35 φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση στον άνθρωπο) επί 80 ημέρες, δεν έδειξε λειτουργική υπογονιμότητα στα αρσενικά ζώα που εκτέθηκαν στην παρατεταμένη αυτή χορήγηση πολύ υψηλών δόσεων κλαριθρομυκίνης. Μεταλλαξιογένεση: Μελέτες για αξιολόγηση του μεταλλαξιογόνου δυναμικού της κλαριθρομυκίνης πραγματοποιήθηκαν σε δοκιμασίες τόσο με μη ενεργοποιημένα όσο και με ενεργοποιημένα μιτοχόνδρια ήπατος επιμύων (Ames Test). Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών δεν έδειξαν μεταλλαξιογόνο δυναμικό σε συγκεντρώσεις του φαρμάκου μέχρι το πολύ 25 mcg ανά τρυβλίο. Σε συγκέντρωση των 50 mcg, το φάρμακο ήταν τοξικό για όλα τα στελέχη που δοκιμάστηκαν.

17 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Σύνθεση τoυ κοκκίου Carbopol 974P, Povidone K90. Επικάλυψη του κοκκίου Hypromellose phthalate (HP-55), Castor oil. Άλλα έκδοχα Silicon dioxide colloidal, Xanthan gum, Flavour fruit punch, Titanium dioxide E171, Potassium sorbate, Citric acid, Maltodextrin, Sucrose. 6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής Η διάρκεια ζωής του ετοίμου προϊόντος, (granule) είναι 24 μήνες. Διάρκεια ζωής μετά την ανασύσταση σύμφωνα με τις οδηγίες Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Το έτοιμο εναιώρημα φυλάσσεται εκτός ψυγείου. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Το έτοιμο εναιώρημα φυλάσσεται εκτός ψυγείου. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδιο από high density polyethylene. Μετά την ανασύσταση το εναιώρημα που σχηματίζεται είναι 60 ml ή 100 ml. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Προστίθεται νερό στο φιαλίδιο. Το φιαλίδιο ανακινείται μέχρι το σχηματισμό εναιωρήματος. Η πυκνότητα της κλαριθρομυκίνης στο εναιώρημα που έχει ανασυσταθεί είναι 250 mg ανά 5 ml. Το φιαλίδιο πρέπει να ανακινείται καλά πριν από κάθε χρήση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΑΒΒΟΤΤ LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε. Λ. Βουλιαγμένης Άλιμος, Αθήνα Τηλ: ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ / ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΜΕΡΙΚΗΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ