ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 Το φάρµακο αυτό τελεί υπό συµπληρωµατική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισµό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύµητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Erivedge 150 mg σκληρά καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 150 mg vismodegib. Έκδοχο µε γνωστή δράση: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 71,5 mg µονοϋδρικής λακτόζης ανά καψάκιο. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο (καψάκιο). Ροζ χρώµατος, αδιαφανές, στο οποίο αναγράφεται «150 mg» και γκρίζο αδιαφανές κάλυµµα, στο οποίο αναγράφεται «VISMO» µε µαύρο µελάνι. Το µέγεθος του καψακίου είναι «Μέγεθος 1» (διαστάσεις 19,0 x 6,6 mm). 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡ1ΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Erivedge ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών µε: συµπτωµατικό µεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωµα τοπικά προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα, µη κατάλληλο για χειρουργική επέµβαση ή ακτινοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Το Erivedge θα πρέπει να συνταγογραφείται µόνο από ή υπό την επίβλεψη ειδικευµένου ιατρού µε εµπειρία στην αντιµετώπιση της εγκεκριµένης ένδειξης. οσολογία Η συνιστώµενη δόση είναι ένα καψάκιο των 150 mg λαµβανόµενο άπαξ ηµερησίως. Παράλειψη δόσεων Εάν παραλειφθεί µία δόση, θα πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να µη λάβουν τη δόση που παραλείφθηκε αλλά να συνεχίσουν µε την επόµενη προγραµµατισµένη δόση. 2

3 ιάρκεια θεραπείας Σε κλινικές δοκιµές, η θεραπεία µε Erivedge συνεχίστηκε µέχρι την εξέλιξη της νόσου ή µέχρι µη αποδεκτή τοξικότητα. Επετράπη η διακοπή της θεραπείας για διάστηµα έως και 4 εβδοµάδων βάσει της εξατοµικευµένης ανοχής στη θεραπεία. Το όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να εκτιµάται τακτικά, ενώ η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας θα ποικίλει για κάθε ασθενή. Ειδικοί πληθυσµοί Ηλικιωµένοι εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2). Από τον συνολικό αριθµό των 138 ασθενών σε 4 κλινικές δοκιµές του Erivedge στο προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα, περίπου το 40 % των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και δεν παρατηρήθηκαν συνολικά διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα ανάµεσα σε αυτούς τους ασθενείς και τους ασθενείς µικρότερης ηλικίας. Nεφρική δυσλειτουργία H ήπια και µέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν αναµένεται να επηρεάσουν την αποµάκρυνση του vismodegib και δεν απαιτείται προσαρµογή της δόσης. Πολύ περιορισµένα δεδοµένα είναι διαθέσιµα για ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για ανεπιθύµητες αντιδράσεις. Hπατική δυσλειτουργία εν απαιτείται προσαρµογή της δόσης σε ασθενείς µε ήπια, µέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία βάσει των κριτηρίων της Οµάδας Εργασίας Οργανικής υσλειτουργίας του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI-ODWG) για την ηπατική δυσλειτουργία: ήπια: ολική χολερυθρίνη (TB) ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ασπαρτική αµινοτρανσφεράση (AST)>ULN ή ULN<TB 1,5xULN, AST οποιαδήποτε µέτρια: 1,5 x ULN < TB < 3 x ULN, AST οποιαδήποτε σοβαρή: 3 x ULN < TB < 10 x ULN, AST οποιαδήποτε (βλ. παράγραφο 5.2) Παιδιατρικός πληθυσµός Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Erivedge σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόµη τεκµηριωθεί. Λόγω ζητηµάτων ασφάλειας (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3), αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τρόπος χορήγησης Το Erivedge χορηγείται από του στόµατος. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα µε νερό, µε ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα καψάκια δεν πρέπει να ανοίγονται, για να αποφευχθεί η ακούσια έκθεση στους ασθενείς και τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Γυναίκες που είναι έγκυες ή θηλάζουν (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι οποίες δεν συµµορφώνονται µε το Πρόγραµµα Αποφυγής Κύησης του Erivedge (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6). Η συγχορήγηση βοτάνου St. John (Hypericum perforatum) (βλ. παράγραφο 4.5). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Εµβρυϊκός θάνατος ή σοβαρές συγγενείς ανωµαλίες Το Erivedge µπορεί να προκαλέσει εµβρυϊκό θάνατο ή σοβαρές συγγενείς ανωµαλίες όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.6). Οι αναστολείς του µονοπατιού Hedgehog (βλ. 3

4 παράγραφο 5.1) όπως το vismodegib, έχει δειχθεί ότι είναι εµβρυοτοξικοί ή/και τερατογόνοι σε πολλά είδη ζώων και µπορεί να προκαλέσουν σοβαρές διαµαρτίες, συµπεριλαµβανοµένων των κρανιοπροσωπικών, των ανωµαλιών µέσης γραµµής και των ανωµαλιών των άκρων (βλ. παράγραφο 5.3). Το Erivedge δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης. Κριτήρια για τη γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία ορίζεται στο Πρόγραµµα Αποφυγής Κύησης του Erivedge ως: σεξουαλικά ώριµη γυναίκα, η οποία είχε έµµηνο ρύση οποιαδήποτε στιγµή κατά τη διάρκεια των προηγούµενων 12 διαδοχικών µηνών, δεν έχει υποβληθεί σε υστερεκτοµή ή αµφοτερόπλευρη ωοθηκεκτοµή, ή δεν έχει ιατρικά επιβεβαιωµένη µόνιµη πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, δεν έχει γονότυπο XY, σύνδροµο Turner ή αγενεσία µήτρας, γίνεται αµηνορροϊκή µετά από αντικαρκινική θεραπεία, συµπεριλαµβανοµένης της θεραπείας µε Erivedge. Συµβουλευτική Για τη γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία Το Erivedge αντενδείκνυται σε γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, η οποία δεν συµµορφώνεται µε το Πρόγραµµα Αποφυγής Κύησης του Erivedge. Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να κατανοήσει ότι: Το Erivedge εκθέτει το έµβρυο σε κίνδυνο τερατογένεσης, εν πρέπει να λάβει το Erivedge εάν είναι έγκυος ή προγραµµατίζει να µείνει έγκυος, Πρέπει να έχει αρνητική δοκιµασία κύησης, η οποία θα πρέπει να έχει πραγµατοποιηθεί από επαγγελµατία του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης εντός 7 ηµερών πριν από την έναρξη της θεραπείας µε Erivedge, Πρέπει να έχει αρνητική δοκιµασία κύησης κάθε µήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ακόµη και εάν έχει γίνει αµηνορροϊκή, εν πρέπει να µείνει έγκυος ενώ λαµβάνει το Erivedge και για 24 µήνες µετά από την τελευταία της δόση, Πρέπει να είναι σε θέση να συµµορφωθεί µε τη χρήση αποτελεσµατικών µέτρων αντισύλληψης, Πρέπει να χρησιµοποιεί 2 µεθόδους συνιστώµενης αντισύλληψης (βλ. παράγραφο «Αντισύλληψη» παρακάτω και την παράγραφο 4.6) ενώ λαµβάνει το Erivedge, εκτός εάν δεσµευτεί να µην έχει σεξουαλικές επαφές (αποχή), Πρέπει να ενηµερώσει τον επαγγελµατία του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψής της σε περίπτωση που συµβεί οποιοδήποτε από τα ακόλουθα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 24 µήνες µετά από την τελευταία της δόση: Εάν µείνει έγκυος ή πιστεύει για οποιονδήποτε λόγο ότι µπορεί να είναι έγκυος, Εάν απολέσει την αναµενόµενη έµµηνο ρύση της, Εάν σταµατήσει να χρησιµοποιεί αντισύλληψη, εκτός εάν δεσµεύεται να µην έχει σεξουαλικές επαφές (αποχή), Εάν πρέπει να αλλάξει αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, εν πρέπει να θηλάζει ενώ λαµβάνει το Erivedge και για 24 µήνες µετά από την τελευταία δόση. Για τους άνδρες Το vismodegib εµπεριέχεται στο σπέρµα. Για να αποφευχθεί η πιθανή έκθεση του εµβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης, ο άνδρας ασθενής πρέπει να κατανοήσει ότι: Το Erivedge εκθέτει το έµβρυο σε κίνδυνο τερατογένεσης, εάν ο άνδρας προχωρήσει σε σεξουαλική επαφή χωρίς προστασία µε έγκυο γυναίκα, Πρέπει να χρησιµοποιεί πάντα τη συνιστώµενη αντισύλληψη (βλ. παράγραφο «Αντισύλληψη» παρακάτω και την παράγραφο 4.6), Θα πρέπει να ενηµερώσει τον επαγγελµατία του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης σε περίπτωση που η γυναίκα σύντροφός του µείνει έγκυος ενώ αυτός λαµβάνει Erivedge ή κατά τη διάρκεια 2 µηνών µετά από την τελευταία του δόση. 4

5 Για τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης Οι επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης θα πρέπει να εκπαιδεύσουν τους/τις ασθενείς ώστε να κατανοήσουν και να αποδεχθούν όλους τους όρους του Προγράµµατος Αποφυγής Κύησης του Erivedge. Αντισύλληψη Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες ασθενείς πρέπει να χρησιµοποιούν δύο µεθόδους συνιστώµενης αντισύλληψης συµπεριλαµβανοµένης µίας ιδιαίτερα αποτελεσµατικής µεθόδου και µίας µεθόδου φραγµού κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Erivedge και για 24 µήνες µετά από την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6). Άνδρες Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιµοποιούν πάντα προφυλακτικό (µε σπερµατοκτόνο, εάν διατίθεται), ακόµη και µετά από εκτοµή σπερµατικού πόρου, κατά τη σεξουαλική επαφή µε γυναίκα σύντροφο ενώ λαµβάνουν το Erivedge και για 2 µήνες µετά από την τελευταία δόση (βλ. παράγραφο 4.6). οκιµασία κύησης Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να υποβληθεί σε δοκιµασία κύησης, η οποία θα διεξαχθεί από επαγγελµατία του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης και θα έχει ιατρική επίβλεψη, σε διάστηµα 7 ηµερών πριν από την έναρξη της θεραπείας και µηνιαίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι δοκιµασίες κύησης θα πρέπει να έχουν ελάχιστη ευαισθησία 25 miu/ml ανάλογα µε τη διαθεσιµότητα σε τοπικό επίπεδο. Οι ασθενείς που εκδηλώνουν αµηνόρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Erivedge θα πρέπει να συνεχίσουν να πραγµατοποιούν τη µηνιαία δοκιµασία κύησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Περιορισµοί συνταγογράφησης και διάθεσης για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Η αρχική συνταγογράφηση και διάθεση του Erivedge θα πρέπει να πραγµατοποιείται το αργότερο σε διάστηµα 7 ηµερών από την αρνητική δοκιµασία κύησης (ηµέρα του τεστ κυήσεως = ηµέρα 1). Οι συνταγές του Erivedge θα πρέπει να περιορίζονται στις 28 ηµέρες της θεραπείας και η συνέχιση της θεραπείας απαιτεί νέα συνταγή. Εκπαιδευτικό υλικό Προκειµένου να βοηθηθούν οι επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης και οι ασθενείς ώστε να αποφευχθεί η εµβρυϊκή έκθεση στο Erivedge, ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας θα παράσχει εκπαιδευτικά υλικά (Πρόγραµµα Αποφυγής Κύησης του Erivedge) για να τονίσει τους πιθανούς κινδύνους που σχετίζονται µε τη χρήση του Erivedge. Επιδράσεις στη µεταγεννητική ανάπτυξη Έχει αναφερθεί πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων σε ασθενείς που εκτέθηκαν στο Erivedge. Εξαιτίας του παρατεταµένου χρόνου ηµιζωής απέκκρισης του φαρµάκου, η σύγκλειση πιθανόν να εκδηλωθεί και να εξελιχθεί µετά τη διακοπή του φαρµάκου. Σε είδη ζώων, το vismodegib έχει δειχθεί ότι προκαλεί σοβαρές µη αναστρέψιµες µεταβολές στην ανάπτυξη των οδόντων (εκφύλιση/νέκρωση των οδοντοβλαστών, σχηµατισµός κύστεων µε υγρό στον οδοντικό πολφό, οστεοποίηση του ριζικού σωλήνα και αιµορραγία) και κλείσιµο των επιφυσιακών αυξητικών πλακών. Τα ευρήµατα αυτά υποδεικνύουν πιθανό κίνδυνο για χαµηλό ανάστηµα και παραµορφώσεις των οδόντων για τα βρέφη και τα παιδιά (βλ. παράγραφο 5.3). ωρεά αίµατος Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν αίµα ενώ λαµβάνουν το Erivedge και για 24 µήνες µετά από την τελευταία δόση. ωρεά σπέρµατος Οι άνδρες ασθενείς δεν θα πρέπει να δωρίζουν σπέρµα ενώ λαµβάνουν το Erivedge και για 2 µήνες µετά από την τελευταία δόση. 5

6 Αλληλεπιδράσεις Η παράλληλη θεραπεία µε ισχυρούς επαγωγείς του CYP (π.χ. ριφαµπικίνη, καρβαµαζεπίνη ή φαινυτοΐνη) θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς δεν µπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος µειωµένων συγκεντρώσεων στο πλάσµα και µειωµένης αποτελεσµατικότητας του vismodegib (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). ερµατικό καρκίνωµα από πλακώδες επιθήλιο Οι ασθενείς µε προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο εµφάνισης δερµατικού καρκινώµατος από πλακώδες επιθήλιο. Έχουν αναφερθεί περιστατικά δερµατικού καρκινώµατος από πλακώδες επιθήλιο σε ασθενείς µε προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα υπό θεραπεία µε Erivedge. εν έχει προσδιοριστεί εάν το δερµατικό καρκίνωµα από πλακώδες επιθήλιο σχετίζεται µε τη θεραπεία µε Erivedge. Εποµένως, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά κατά τη λήψη του Erivedge, και το δερµατικό καρκίνωµα από πλακώδες επιθήλιο θα πρέπει να αντιµετωπίζεται σύµφωνα µε τη συνήθη θεραπεία. Επιπρόσθετες προφυλάξεις Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στους/στις ασθενείς ώστε να µην δώσουν ποτέ αυτό το φάρµακο σε άλλο άτοµο. Τυχόν µη χρησιµοποιηµένα καψάκια στο τέλος της θεραπείας θα πρέπει να απορριφθούν αµέσως από τον/την ασθενή σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις (εάν εφαρµόζεται, π.χ. επιστρέφοντας τα καψάκια στον φαρµακοποιό ή τον ιατρό τους). Έκδοχα Τα καψάκια του Erivedge περιέχουν µονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια στη Lapp λακτάση ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φαρµακευτικό προϊόν. Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου». 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Επιδράσεις συγχορηγούµενων φαρµακευτικών προϊόντων στο vismodegib εν αναµένονται κλινικά σηµαντικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις ανάµεσα στο vismodegib και τους παράγοντες που αυξάνουν το ph. Τα αποτελέσµατα µίας κλινικής µελέτης έδειξαν µείωση κατά 33% σε µη δεσµευµένες συγκεντρώσεις του φαρµάκου vismodegib 7 ηµέρες µετά την συγχορήγηση µε 20 mg ραµπεπραζόλης ( αναστολέας αντλίας πρωτονίων) 2 ώρες πριν από κάθε χορήγηση vismodegib. Αυτή η αλληλεπίδραση δεν αναµένεται να είναι κλινικά σηµαντική εν αναµένονται κλινικά σηµαντικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις ανάµεσα στο vismodegib και τους αναστολείς του CYP450. Τα αποτελέσµατα µίας κλινικής µελέτης έδειξαν αύξηση κατά 57% σε µη δεσµευµένες συγκεντρώσεις του φαρµάκου vismodegib την ηµέρα 7 µετά από την συγχορήγηση µε 400 mg φλουκοναζόλης (µέτριος αναστολέας του CYP2C9) καθηµερινά, αλλά αυτή η αλληλεπίδραση δεν αναµένεται να είναι κλινικά σηµαντική. Η ιτρακοναζόλη (ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4) 200 mg ηµερησίως δεν επηρέασε την AUC0-24ώρες 7 ηµέρες µετά την συγχορήγηση του vismodegib σε υγιείς εθελοντές. εν αναµένονται κλινικά σηµαντικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (PK) ανάµεσα στο vismodegib και τους αναστολείς της P-gp. Τα αποτελέσµατα από µία κλινική µελέτη έδειξαν µη κλινικά σηµαντική φαρµακοκινητική αλληλεπίδραση ανάµεσα στο vismodegib και την ιτρακοναζόλη (ισχυρό αναστολέα της P-γλυκοπρωτεΐνης) σε υγιείς εθελοντές. Όταν το vismodegib χορηγείται µε επαγωγείς του CYP (ριφαµπικίνη, καρβαµαζεπίνη, φαινυτοΐνη, βότανο St. John), η έκθεση στο vismodegib µπορεί να µειωθεί (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). 6

7 Επιδράσεις του vismodegib στα συγχορηγούµενα φαρµακευτικά προϊόντα Αντισυλληπτικά στεροειδή Τα αποτελέσµατα µελέτης φαρµακευτικής αλληλεπίδρασης που πραγµατοποιήθηκε σε καρκινοπαθείς έδειξαν ότι η συστηµατική έκθεση της αιθινυλοιστραδιόλης και της νορεθινδρόνης δεν µεταβάλλεται κατά τη συγχορήγηση µε vismodegib. Ωστόσο, η µελέτη αλληλεπίδρασης διήρκησε µόλις 7 ηµέρες και δεν µπορεί να αποκλειστεί ότι, κατά τη µεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία, το vismodegib είναι ένας επαγωγέας των ενζύµων που µεταβολίζουν τα αντισυλληπτικά στεροειδή. Η επαγωγή θα µπορούσε να οδηγήσει σε µειώσεις στη συστηµατική έκθεση των αντισυλληπτικών στεροειδών και, κατά συνέπεια, σε µειωµένη αντισυλληπτική αποτελεσµατικότητα. Επιδράσεις σε συγκεκριµένα ένζυµα και µεταφορείς In vitro µελέτες υποδεικνύουν ότι το vismodegib έχει τη δυνατότητα να δράσει ως αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του µαστού (BCRP). εν διατίθενται δεδοµένα αλληλεπίδρασης in vivo. εν µπορεί να αποκλειστεί ότι το vismodegib µπορεί να οδηγήσει σε άνοδο της αυξηµένης έκθεσης των φαρµακευτικών προϊόντων που µεταφέρονται από τη συγκεκριµένη πρωτεΐνη, όπως είναι η ροσουβαστατίνη, η τοποτεκάνη και η σουλφασαλαζίνη. Η συγχορήγηση θα πρέπει να πραγµατοποιείται µε προσοχή και µπορεί να χρειαστεί προσαρµογή της δόσης. εν αναµένονται κλινικά σηµαντικές φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις ανάµεσα στο vismodegib και τα υποστρώµατα του CYP450. In vitro, το CYP2C8 ήταν η πιο ευαίσθητη ισοµορφή του CYP για την αναστολή του vismodegib. Ωστόσο, τα αποτελέσµατα µίας µελέτης φαρµακευτικής αλληλεπίδρασης σε καρκινοπαθείς έδειξε ότι η συστηµατική έκθεση της ροσιγλιταζόνης (υποστρώµατος του CYP2C8) δεν µεταβάλλεται όταν συγχορηγείται µε vismodegib. Εποµένως, η αναστολή των ενζύµων του CYP από το vismodegib in vivo µπορεί να αποκλειστεί. In vitro, το vismodegib είναι αναστολέας του OATP1B1. εν µπορεί να αποκλειστεί οτι το vismodegib πιθανόν να αυξήσει την έκθεση στα υποστρώµατα του OATP1B1, π.χ. bosentan, εζετιµίµπη, γλιβενκλαµίδη, ρεπαγλινίδη, βαλσαρτάνη και στατίνες. Ειδικότερα, πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή όταν το vismodegib χορηγείται σε συνδυασµό µε οποιασδήποτε στατίνη. 4.6 Γονιµότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Λόγω του κινδύνου εµβρυϊκού θανάτου ή σοβαρών συγγενών ανωµαλιών, τα οποία προκαλούνται από το vismodegib, οι γυναίκες που λαµβάνουν Erivedge δεν πρέπει να εγκυµονούν ή να εγκυµονήσουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 24 µήνες µετά από την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Το Erivedge αντενδείκνυται σε γυναίκες σε ηλικία αναπαραγωγής, οι οποίες δεν συµµορφώνονται µε το Πρόγραµµα Αποφυγής Κύησης του Erivedge. Σε περίπτωση εγκυµοσύνης ή απώλειας εµµήνων ρύσεων Εάν η ασθενής µείνει έγκυος, απολέσει µία έµµηνο ρύση, ή υποψιάζεται για οποιονδήποτε λόγο ότι µπορεί είναι έγκυος, πρέπει να ενηµερώσει αµέσως τον θεράποντα ιατρό της. Η εµµένουσα απώλεια εµµήνων ρύσεων κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Erivedge θα πρέπει να υποτεθεί ότι υποδηλώνει εγκυµοσύνη µέχρι να αξιολογηθεί και να επιβεβαιωθεί ιατρικά. Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να είναι σε θέση να συµµορφωθεί µε αποτελεσµατικά µέτρα αντισύλληψης. Πρέπει να χρησιµοποιεί δύο µεθόδους συνιστώµενης αντισύλληψης συµπεριλαµβανοµένης µίας ιδιαίτερα αποτελεσµατικής µεθόδου και µίας µεθόδου φραγµού κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Erivedge και για 24 µήνες µετά από την τελευταία δόση. Η γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, της οποίας οι περίοδοι είναι ακανόνιστες ή έχουν σταµατήσει, πρέπει να ακολουθήσει όλες τις συστάσεις για αποτελεσµατική αντισύλληψη. 7

8 Άνδρες Το vismodegib εµπεριέχεταιστο σπέρµα. Για να αποφευχθεί η πιθανή έκθεση του εµβρύου κατά τη διάρκεια της κύησης, οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιµοποιούν πάντα προφυλακτικό (µε σπερµατοκτόνο, εάν διατίθεται), ακόµη και µετά από εκτοµή του σπερµατικού πόρου, κατά τη σεξουαλική επαφή µε γυναίκα σύντροφο ενώ λαµβάνουν το Erivedge και για 2 µήνες µετά από την τελευταία δόση. Οι ακόλουθες είναι συνιστώµενες µορφές ιδιαίτερα αποτελεσµατικών µεθόδων: Ορµονική ένεση depot, Απολίνωση των σαλπίγγων, Εκτοµή του σπερµατικού πόρου, Ενδοµήτρια συσκευή. Οι ακόλουθες είναι συνιστώµενες µορφές µεθόδων φραγµού: Οποιοδήποτε ανδρικό προφυλακτικό (µε σπερµατοκτόνο, εάν είναι διαθέσιµο), ιάφραγµα (µε σπερµατοκτόνο, εάν είναι διαθέσιµο). Κύηση Το Erivedge µπορεί να προκαλέσει εµβρυϊκό θάνατο ή σοβαρές συγγενείς ανωµαλίες όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παράγραφο 4.4). Οι αναστολείς του µονοπατιού Hedgehog (βλ. παράγραφο 5.1), όπως είναι το vismodegib, έχει δειχθεί ότι είναι εµβρυοτοξικοί ή/και τερατογόνοι σε πολλά είδη ζώων και µπορεί να προκαλέσουν σοβαρές διαµαρτίες, συµπεριλαµβανοµένων των κρανιοπροσωπικών ανωµαλιών, των ανωµαλιών µέσης γραµµής και των ανωµαλιών των άκρων (βλ. παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση εγκυµοσύνης σε γυναίκα υπό θεραπεία µε Erivedge, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί αµέσως. Θηλασµός Η έκταση στην οποία το vismodegib απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα δεν είναι γνωστή. Λόγω της πιθανότητας πρόκλησης σοβαρών αναπτυξιακών ανωµαλιών, οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν ενώ λαµβάνουν το Erivedge και για 24 µήνες µετά από την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.3). Γονιµότητα Η γυναικεία γονιµότητα µπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία µε Erivedge (βλ. παράγραφο 5.3). εν είναι γνωστό εαν η βλάβη στη γονιµότητα είναι αναστρέψιµη. Επιπλέον, έχει παρατηρηθεί αµηνόρροια σε κλινικές δοκιµές σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι στρατηγικές διατήρησης της γονιµότητας θα πρέπει να συζητηθούν µε τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από την έναρξη της θεραπείας µε το Erivedge. εν αναµένεται βλάβη στην ανδρική γονιµότητα (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Το Erivedge δεν έχει καµία ή έχει αµελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι συχνότερες ανεπιθύµητες αντιδράσεις, οι οποίες εµφανίστηκαν σε 30% των ασθενών, ήταν οι µυϊκοί σπασµοί (74,6 %), η αλωπεκία (65,9 %), η δυσγευσία (58,7 %), το µειωµένο σωµατικό βάρος (50,0 %), η κόπωση (47,1 %), η ναυτία (34,8 %) και η διάρροια (33,3%). 8

9 Συνοπτική παρουσίαση των ανεπιθύµητων αντιδράσεων υπό µορφή πίνακα Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις παρουσιάζονται στον πίνακα 1 που ακολουθεί, ανά κατηγορία/οργανικό σύστηµα και απόλυτη συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 έως < 1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100) Σπάνιες ( 1/ έως < 1/1.000) Πολύ σπάνιες ( < 1/10.000) Όχι γνωστές (δεν µπορούν να εκτιµηθούν µε βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα). Σε κάθε κατηγορία συχνοτήτων, οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις παρουσιάζονται µε σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Η ασφάλεια του Erivedge έχει αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιµές µε 138 ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία για προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (abcc), στο οποίο περιλαµβάνονται αµφότερα το µεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (mbcc) και το τοπικά προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (labcc). Σε τέσσερις ανοικτές κλινικές δοκιµές φάσης 1 και 2, οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον µία δόση µονοθεραπείας µε Erivedge σε δόσεις 150 mg. Οι δόσεις > 150 mg δεν οδήγησαν σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσµα στις κλινικές δοκιµές και οι ασθενείς σε δόσεις > 150 mg έχουν συµπεριληφθεί στην ανάλυση. Επιπλέον, η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε µια µετεγκριτική µελέτη που περιελάµβανε 1215 ασθενείς abcc που µπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την ασφάλεια λαµβάνοντας αγωγή 150 mg. Σε γενικές γραµµές, το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε ήταν σε συµφωνία, τόσο στους ασθενείς µε mbcc, όσο και στους ασθενείς µε labcc και σε όλες τις µελέτες, όπως περιγράφεται παρακάτω. 9

10 Πίνακας 1 Ανεπιθύµητες αντιδράσεις φαρµάκου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε Erivedge σε κλινικές δοκιµές MedDRA Κατηγορία/Οργανικό Σύστηµα ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης ιαταραχές του νευρικού συστήµατος ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ συχνές Συχνές Όχι γνωστή συχνότητα Μειωµένη όρεξη υσγευσία Αγευσία Ναυτία ιάρροια υσκοιλιότητα Έµετος υσπεψία Αφυδάτωση Υπογευσία Άλγος άνω κοιλιακής χώρας Κοιλιακό άλγος Ηπατικά ένζυµα αυξηµένα** ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Αλωπεκία Κνησµός Εξάνθηµα Μαδάρωση Ανώµαλη ανάπτυξη τριχώµατος ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Μυϊκοί σπασµοί Αρθραλγία Πόνος στα άκρα Οσφυαλγία Μυοσκελετικό θωρακικό άλγος Μυαλγία Άλγος πλευρών Μυοσκελετικό άλγος Κρεατινική φωσφοκινάση αίµατος αυξηµένη*** Πρόωρη σύγκλειση επιφύσεων**** ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Αµηνόρροια* Σωµατικό βάρος µειωµένο Κόπωση Άλγος Εξασθένιση Όλες οι αναφορές βασίζονται σε ανεπιθύµητες αντιδράσεις (ADR) όλων των βαθµών µε βάση το National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCΑΕ] έκδοση 3.0, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά. *Από τους 138 ασθενείς µε προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα, οι 10 ήταν γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Μεταξύ αυτών των γυναικών, παρατηρήθηκε αµηνόρροια σε 3 ασθενείς (30 %). MedDRA = Ιατρικό Λεξικό για Κανονιστικές ραστηριότητες. **Περιλαµβάνει τους προτιµώµενους όρους: µη φυσιολογική δοκιµασία ηπατικής λειτουργίας, αυξηµένη χολερυθρίνη αίµατος, αυξηµένη γ-γλουταµυλοτρανσφεράση, αυξηµένη ασπαρτική αµινοτρανσφεράση, αυξηµένη αλκαλική φωσφατάση, αυξηµένα ηπατικά ένζυµα. *** Παρατηρήθηκαν σε ασθενείς κατά τη διάρκεια µιας µετεγκριτικής µελέτης µε 1215 ασθενείς αξιολογήσιµους ως προς την ασφάλεια. **** Τα µεµονωµένα περιστατικά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς µε µυελοβλάστωµα κατά τη χρήση µετά την κυκλοφορία (βλέπε παράγραφο 4.4) 10

11 Αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούµενων ανεπιθύµητων ενεργειών µετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρµακευτικού προϊόντος είναι σηµαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρµακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελµατίες του τοµέα της υγειονοµικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούµενες ανεπιθύµητες ενέργειες (βλ. λεπτοµέρειες παρακάτω). Ελλάδα Εθνικός Οργανισµός Φαρµάκων Μεσογείων 284 GR Χολαργός, Αθήνα Τηλ: /337 Φαξ: Ιστότοπος: Κύπρος Φαρµακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: Ιστότοπος: Υπερδοσολογία Το Erivedge έχει χορηγηθεί σε δόσεις 3,6 φορές υψηλότερες από τη συνιστώµενη ηµερήσια δόση των 150 mg. εν παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα του vismodegib στο πλάσµα ή τοξικότητα κατά τη διάρκεια αυτών των κλινικών δοκιµών. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασµατικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασµατικοί παράγοντες, Κωδικός ATC: L01XX43. Μηχανισµός δράσης Το vismodegib είναι ένας από του στόµατος διαθέσιµος µικροµοριακός αναστολέας του µονοπατιού Hedgehog. Η σηµατοδότηση του µονοπατιού Hedgehog µέσω της διαµεµβρανικής πρωτεΐνης Smoothened (SMO) οδηγεί στην ενεργοποίηση και την πυρηνική εντόπιση των παραγόντων µεταγραφής του Σχετιζόµενου µε το Γλοίωµα Ογκογονιδίου (GLI) και την επαγωγή των γονιδίωνστόχων Hedgehog. Πολλά από αυτά τα γονίδια συµµετέχουν στον πολλαπλασιασµό, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση. Το vismodegib δεσµεύεται σε και αναστέλλει την πρωτεΐνη SMO αναστέλλοντας µε αυτό τον τρόπο τη µεταγωγή του σήµατος Hedgehog. 11

12 Κλινική αποτελεσµατικότητα και ασφάλεια Η κύρια δοκιµή, ERIVANCE BCC (SHH4476g), ήταν µία διεθνής, πολυκεντρική µελέτη ενός σκέλους, 2 κοορτών. Το µεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (mbcc) ορίστηκε ως βασικοκυτταρικό καρκίνωµα, το οποίο έχει διασπαρθεί εκτός του δέρµατος σε άλλα σηµεία του σώµατος, συµπεριλαµβανοµένων των λεµφαδένων, των πνευµόνων, των οστών και/ή των εσωτερικών οργάνων. Οι ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (labcc) είχαν δερµατικές βλάβες, οι οποίες ήταν ακατάλληλες για χειρουργική επέµβαση (µη χειρουργήσιµες, πολλαπλά υποτροπιάζουσες, όπου η χειρουργική επέµβαση µε σκοπό την ίαση κρινόταν µη πιθανή ή για τις οποίες η χειρουργική επέµβαση θα οδηγούσε σε σηµαντική δυσµορφία ή νοσηρότητα) και για τις οποίες η ακτινοθεραπεία ήταν ανεπιτυχής ή αντενδείκνυτο ή ήταν ακατάλληλη. Πριν από την ένταξη στη µελέτη, η διάγνωση του βασικοκυτταρικού καρκινώµατος επιβεβαιωνόταν ιστολογικά. Οι ασθενείς µε σύνδροµο Gorlin, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον µία βλάβη προχωρηµένου βασικοκυτταρικού καρκινώµατος (abcc) και πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης ήταν επιλέξιµοι για συµµετοχή στη µελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία µε από του στόµατος ηµερήσια δόση Erivedge 150 mg. Η διάµεση ηλικία του αξιολογήσιµου πληθυσµού αποτελεσµατικότητας ήταν τα 62 έτη (46 % ήταν τουλάχιστον 65 ετών), το 61 % ήταν άνδρες και το 100 % ήταν Λευκοί. Για την κοορτή του µεταστατικού βασικοκυτταρικού καρκινώµατος (mbcc), το 97 % των ασθενών είχε υποβληθεί σε προηγούµενη θεραπεία που συµπεριλάµβανε χειρουργική επέµβαση (97 %), ακτινοθεραπεία (58 %) και συστηµατικές θεραπείες (30 %). Για την κοορτή του τοπικά προχωρηµένου βασικοκυτταρικού καρκινώµατος (labcc) (n = 63), το 94 % των ασθενών είχε υποβληθεί σε προηγούµενες θεραπείες που συµπεριλάµβαναν χειρουργική επέµβαση (89 %), ακτινοθεραπεία (27 %) και συστηµατικές/τοπικές θεραπείες (11 %). Η διάµεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 12,9 µήνες (εύρος 0,7 έως 47,8 µήνες). Το κύριο καταληκτικό σηµείο ήταν το ποσοστό αντικειµενικής ανταπόκρισης (ORR) σύµφωνα µε την εκτίµηση του ανεξάρτητου κέντρου αξιολόγησης (IRF), όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 2. Η αντικειµενική ανταπόκριση ορίστηκε ως πλήρης ή µερική ανταπόκριση, η οποία προσδιορίστηκε σε δύο διαδοχικές εκτιµήσεις µε µεσοδιάστηµα τουλάχιστον 4 εβδοµάδων. Στην κοορτή του µεταστατικού βασικοκυτταρικού καρκινώµατος (mbcc), η ανταπόκριση του όγκου εκτιµήθηκε σύµφωνα µε τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συµπαγείς Όγκους (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) έκδοση 1.0. Στην κοορτή του τοπικά προχωρηµένου βασικοκυτταρικού καρκινώµατος (labcc), η ανταπόκριση του όγκου εκτιµήθηκε βάσει της οπτικής εκτίµησης του εξωτερικού όγκου και εξέλκωσης, της απεικόνισης του όγκου (όπου είναι απαραίτητο), και της βιοψίας του όγκου. Ο/η ασθενής θεωρήθηκε ως ανταποκριθείς/σα στην κοορτή του τοπικά προχωρηµένου βασικοκυτταρικού καρκινώµατος (labcc), εάν ίσχυε τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια και ο/η ασθενής δεν εµφάνιζε εξέλιξη: (1) 30 % µείωση στο µέγεθος της βλάβης [άθροισµα της µεγαλύτερης διαµέτρου (SLD)], από την έναρξη στις βλάβες-στόχους ακτινογραφικά, (2) 30 % µείωση στο άθροισµα της µεγαλύτερης διαµέτρου (SLD) από την έναρξη της µελέτης στην εξωτερικά ορατή διάσταση των βλαβών-στόχων, (3) Πλήρης ίαση της εξέλκωσης σε όλες τις βλάβεςστόχους. Τα βασικά δεδοµένα συνοψίζονται στον Πίνακα 2: 12

13 Πίνακας 2 Στοιχεία αποτελεσµατικότητας Erivedge στη µελέτη SHH4476g (21 µήνες εκτίµηση από IRF και 39 µήνες εκτίµηση του ερευνητή παρακολούθησης µετά από την ένταξη του/της τελευταίου/ας ασθενούς): ασθενείς αξιολογήσιµοι/ες ως προς την αποτελεσµατικότητα*, Εκτίµηση ανεξάρτητου κέντρου Εκτίµηση ερευνητή αξιολόγησης (IRF) mbcc (n = 33) labcc** (n = 63) mbcc (n = 33) labcc** (n = 63) Ανταποκριθέντες/είσες 11 (33.3 %) 30 (47.6 %) 16 (48.5 %) 38 (60.3 %) 95 % διάστηµα εµπιστοσύνης για τη (19.2 %, 51.8 %) (35.5 %, 60.6 %) (30.8%, 66.2 %) (47.2 %, 71.7 %) συνολική ανταπόκριση Πλήρης Ανταπόκριση 0 14 (22.2 %) 0 20 (31.7 %) Μερική Ανταπόκριση 11 (33.3 %) 16 (25.4 %) 16 (48.5 %) 18 (28.6 %) Σταθερή Νόσος Εξελισσόµενη Νόσος ιάµεση ιάρκεια Ανταπόκρισης (µήνες) (95 % διάστηµα εµπιστοσύνης) (5.5, 9.4) (7.4, 21.4) (5.6, 17.0) (9.0, 37.6) ιάµεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (µήνες) (95 % διάστηµα (7.4,11.1) (7.4, 14.8) (7.4, 16.6) (10.2, 28.0) εµπιστοσύνης) ιάµεση συνολική επιβίωση (OS), (µήνες) (95 % διάστηµα εµπιστοσύνης) Ποσοστό επιβίωσης στο 1 έτος (95 % διάστηµα εµπιστοσύνης) 33.4 (18.1, NE) 78.7 % (64.7, 92.7) NE (NE, NE) 93.2 % (86.8, 99.6) Ε = δεν µπορεί να εκτιµηθεί * Ο πληθυσµός µε αξιολογήσιµους/ες ως προς την αποτελεσµατικότητα ασθενείς ορίζεται ως το σύνολο των ενταγµένων ασθενών που έχουν λάβει οποιαδήποτε ποσότητα του Erivedge και για τους/τις οποίους/ες η ερµηνεία του ανεξάρτητου παθολογοανατόµου για τον αρχειακό ιστό ή τη βιοψία κατά την έναρξη ήταν σε συµφωνία µε βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (ΒCC). Στα µη αξιολογήσιµα/ελλιπή δεδοµένα συµπεριλήφθηκαν 1 ασθενής µε µεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (mbcc) και 4 ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (labcc). Η εξέλιξη στην κοορτή του τοπικά προχωρηµένου βασικοκυτταρικού καρκινώµατος (labcc) ορίζεται ως η εκπλήρωση οποιουδήποτε από τα ακόλουθα κριτήρια: (1) 20 % αύξηση στο άθροισµα των µεγαλύτερων διαµέτρων (SLD) από την κατώτατη τιµή στις βλάβες-στόχους (είτε ακτινογραφικά είτε βάσει της εξωτερικά ορατής διάστασης), (2) Νέα εξέλκωση των βλαβών-στόχων που εµµένουν χωρίς στοιχεία επούλωσης για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, (3) Νέες βλάβες ακτινογραφικά ή κατά την κλινική εξέταση, (4) Εξέλιξη των βλαβών- µη στόχων σύµφωνα µε τα κριτήρια RECIST. **Το 54 % των ασθενών µε τοπικά προχωρηµένο ΒΚΚ δεν είχε ιστοπαθολογοανατοµικά στοιχεία ΒΚΚ στις 24 εβδοµάδες. Όπως φαίνεται στα διαγράµµατα τύπου καταρράκτη στις εικόνες 1 και 2, τα οποία απεικονίζουν τη µέγιστη µείωση στο µέγεθος της(ων) βλάβη(ών)-στόχου(ων) για κάθε ασθενή, η πλειοψηφία των ασθενών σε αµφότερες τις κοορτές εµφάνισε συρρίκνωση του όγκου, σύµφωνα µε την εκτίµηση του ανεξάρτητου κέντρου αξιολόγησης (IRF). 13

14 Εικόνα 1 Κοορτή Μεταστατικού Βασικοκυτταρικού Καρκινώµατος στη µελέτη SHH4476 % Μεταβολή στο Μέγεθος του Όγκου Σηµείωση: Το µέγεθος του όγκου βασίζεται στο άθροισµα των µεγαλύτερων διαστάσεων των βλαβών - στόχων. PD = εξελισσόµενη νόσος, SD = σταθερή νόσος, PR = µερική ανταπόκριση. 3 ασθενείς είχαν βέλτιστη ποσοστιαία µεταβολή στο µέγεθος του όγκου της τάξης του 0. Οι εν λόγω ασθενείς παρουσιάζονται από τις ελάχιστες θετικές στήλες στην εικόνα. Τέσσερις ασθενείς αποκλείστηκαν από την εικόνα: 3 ασθενείς µε σταθερή νόσο εκτιµήθηκαν από βλάβες-µη στόχους µόνο και 1 ασθενής ήταν µη αξιολογήσιµος. 14

15 Εικόνα 2 Κοορτή Τοπικά Προχωρηµένου Βασικοκυτταρικού Καρκινώµατος στη µελέτη SHH4476g % Μεταβολή στο Μέγεθος του Όγκου Σηµείωση: Το µέγεθος του όγκου βασίζεται στο άθροισµα των µεγαλύτερων διαστάσεων των βλαβών στόχων. PD = εξελισσόµενη νόσος, SD = σταθερή νόσος, R = ανταπόκριση, * = πλήρης ίαση της(ων) εξέλκωσης(εων). Η εκτίµηση της ανταπόκρισης βασίστηκε στο σύνθετο καταληκτικό σηµείο, το οποίο ορίστηκε παραπάνω. Τέσσερις ασθενείς δεν είχαν µετρήσεις βλάβης και δεν συµπεριλήφθηκαν στο διάγραµµα. Χρόνος έως τη µέγιστη µείωση του όγκου Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν µείωση του όγκου, ο διάµεσος χρόνος έως τη µέγιστη µείωση του όγκου σηµειώθηκε σε 5,6 και 5,5 µήνες για τους/τις ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα και µεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωµα, αντίστοιχα, σύµφωνα µε την εκτίµηση του ανεξάρτητου κέντρου αξιολόγησης (IRF). Σύµφωνα µε την εκτίµηση του ερευνητή, ο διάµεσος χρόνος έως τη µέγιστη µείωση του όγκου σηµειώθηκε σε 6,7 και 5,5 µήνες για τους/τις ασθενείς µε τοπικά προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα και µεταστατικό βασικοκυτταρικό καρκίνωµα, αντίστοιχα. Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε µια διεξοδική µελέτη του διαστήµατος QTc σε 60 υγιή άτοµα, δεν υπήρξε καµία επίδραση των θεραπευτικών δόσεων του Erivedge στο διάστηµα QTc. Αποτελέσµατα της µετεγκριτικής µελέτης Μια µετεγκριτική, ανοικτής επισήµανσης, µη-συγκριτική, πολυκεντρική, φάσης ΙΙ κλινική µελέτη (MO25616) διεξήχθη σε 1232 ασθενείς µε προχωρηµένο BCC, εκ των οποίων 1215 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια µε labcc (n = 1119) ή mbcc (n = 96). Το labcc ορίστηκε ως δερµατικές βλάβες που ήταν ακατάλληλες για χειρουργική επέµβαση (µη χειρουργήσιµες, ή για τις οποίες η χειρουργική επέµβαση θα οδηγήσει σε σηµαντική παραµόρφωση) και για τις οποίες η ακτινοθεραπεία ήταν ανεπιτυχής ή αντενδείκνυται. Το µεταστατικό BCC ορίστηκε ως ιστολογικά επιβεβαιωµένη αποµακρυσµένη µετάσταση. Πριν από την ένταξη στη µελέτη, η διάγνωση της BCC επιβεβαιώθηκε ιστολογικά. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε από του στόµατος ηµερήσια δόση του Erivedge 150mg. Η µέση ηλικία για όλους τους ασθενείς ήταν 72 έτη. Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (57%): 8% είχε mbcc, ενώ το 92% είχε labcc. Για τη µεταστατική κοορτή, η πλειονότητα των ασθενών είχαν λάβει προηγούµενη θεραπεία, συµπεριλαµβανοµένης της χειρουργικής επέµβασης (91%), της ακτινοθεραπείας (62%) και της συστηµατικής θεραπείας (16%). Για την τοπικά προχωρηµένη κοορτή, η πλειονότητα των ασθενών είχαν λάβει προηγούµενες θεραπείες, συµπεριλαµβανοµένης της χειρουργικής επέµβασης (85%), της ακτινοθεραπείας (28%) και της συστηµατικής θεραπείας (7%). Η 15

16 διάµεση διάρκεια της θεραπείας για όλους τους ασθενείς ήταν 8,6 µήνες (εύρος µηδέν έως 44,1). Μεταξύ των ασθενών στον πληθυσµό που µπορούσε να αξιολογηθεί ως προς την αποτελεσµατικότητα µε µετρήσιµη και ιστολογικά επιβεβαιωµένη νόσο, 68,5% και 36,9% ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία στις οµάδες labcc και mbcc, αντίστοιχα, µε βάση τα κριτήρια RECIST v1.1. Από τους ασθενείς που είχαν επιβεβαιωµένη ανταπόκριση (µερική ή πλήρη), η διάµεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 23,0 µήνες (95% CI: 20,4, 26.7) στην κοορτή labcc και 13,9 µήνες (95% CI: 9,2, ΝΕ) στην κοορτή mbcc. Πλήρης ανταπόκριση επετεύχθη στο 4,8% των ασθενών στην κοορτή mbcc και 33,4% στην κοορτή labcc. Μερική ανταπόκριση επετεύχθη στο 32,1% των ασθενών στην κοορτή ασθενών mbcc και 35,1% στην κοορτή labcc. Παιδιατρικός πληθυσµός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισµός Φαρµάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσµάτων των µελετών µε το Erivedge σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσµού µε βασικοκυτταρικό καρκίνωµα (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά µε την παιδιατρική χρήση). 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Το Erivedge είναι µία ιδιαίτερα διαπερατή ουσία µε χαµηλή υδατοδιαλυτότητα (BCS Κατηγορίας 2). Η µέση (CV %) απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της εφάπαξ δόσης του Erivedge είναι 31,8 (14,5) %. Η απορρόφηση δύναται να κορεστεί όπως προκύπτει από την έλλειψη δοσοεξαρτώµενης αύξησης στην έκθεση µετά από εφάπαξ δόση 270 mg και 540 mg Erivedge. Υπό κλινικά σχετικές συνθήκες (σταθεροποιηµένη κατάσταση), η φαρµακοκινητική του vismodegib δεν επηρεάζεται από την τροφή. Εποµένως, το Erivedge µπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από τα γεύµατα. Κατανοµή Ο όγκος κατανοµής του vismodegib είναι χαµηλός και κυµαίνεται από 16,4 σε 26,6 L. Η in vitro πρόσδεση του vismodegib στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσµατος είναι υψηλή (97 %) σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Το vismodegib δεσµεύεται τόσο στην ανθρώπινη λευκωµατίνη ορού, όσο και στην άλφα-1-οξική γλυκοπρωτεΐνη (AAG). Η in vitro πρόσδεση στην AAG δύναται να κορεστεί σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η ex vivo δέσµευση σε πρωτεΐνη του πλάσµατος σε ανθρώπους ασθενείς είναι > 99 %. Οι συγκεντρώσεις του vismodegib σχετίζονται στενά µε τα επίπεδα της AAG, παρουσιάζοντας παράλληλες διακυµάνσεις της AAG και του συνολικού vismodegib στον χρόνο και συνεπώς χαµηλά επίπεδα µη δεσµευµένου vismodegib. Βιοµετασχηµατισµός To vismodegib αποβάλλεται αργά µε ένα συνδυασµό του µεταβολισµού και της απέκκρισης της µητρικής φαρµακευτικής ουσίας. Το vismodegib εµφανίζεται κυρίως στο πλάσµα, µε συγκεντρώσεις που εκπροσωπούν περισσότερο από το 98 % των συνολικών συγκεντρώσεων (συµπεριλαµβανοµένων των σχετιζόµενων µεταβολιτών) στην κυκλοφορία. Οι µεταβολικές οδοί του vismodegib σε ανθρώπους περιλαµβάνουν την οξείδωση, τη γλυκουρονιδίωση και την όχι συχνή διάσπαση του δακτυλίου της πυριδίνης. Το CYP2C9 φαίνεται να εµπλέκεται εν µέρει στο µεταβολισµό του vismodegib in vivo. Αποβολή Μετά από την από του στόµατος χορήγηση της ραδιοσηµασµένης δόσης, το vismodegib απορροφάται και αποβάλλεται βραδέως µε ένα συνδυασµό του µεταβολισµού και της απέκκρισης της µητρικής φαρµακευτικής ουσίας, η πλειονότητα του οποίου ανακτάται στα κόπρανα (82 % της χορηγηθείσας δόσης), µε το 4,4 % της χορηγηθείσας δόσης να ανακτάται στα ούρα. Το vismodegib και τα σχετιζόµενα µεταβολικά προϊόντα αποβάλλονται κυρίως µέσω της ηπατικής οδού. Μετά από τη συνεχή άπαξ ηµερησίως δοσολογία, η φαρµακοκινητική του vismodegib φαίνεται ότι είναι µη γραµµική, λόγω της κορεσµένης απορρόφησης και της κορεσµένης πρωτεϊνικής δέσµευσης. Μετά από την εφάπαξ από του στόµατος λαµβανόµενη δόση, το vismodegib έχει τελικό χρόνο ηµιζωής περίπου 12 ηµέρες. 16

17 Ο φαινοµενικός χρόνος ηµιζωής του vismodegib σε σταθεροποιηµένη κατάσταση εκτιµάται ότι είναι 4 ηµέρες µε τη συνεχή ηµερήσια δοσολογία. Κατά τη συνεχή ηµερήσια δοσολογία, εµφανίζεται τριπλάσια συσσώρευση των συνολικών συγκεντρώσεων του vismodegib στο πλάσµα. Το vismodegib αναστέλλει το UGT2B7 in vitro και δεν µπορεί να αποκλειστεί ότι η αναστολή µπορεί να συµβεί in vivo στο έντερο. Ειδικοί πληθυσµοί Ηλικιωµένοι Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τα άτοµα µεγαλύτερης ηλικίας. Σε κλινικές δοκιµές για το προχωρηµένο βασικοκυτταρικό καρκίνωµα, το 40 % περίπου των ασθενών ήταν γηριατρικοί ασθενείς ( 65 ετών). Οι φαρµακοκινητικές αναλύσεις πληθυσµού υποδεικνύουν ότι η ηλικία δεν είχε κλινικά σηµαντική επίδραση στη συγκέντρωση του vismodegib σε σταθεροποιηµένη κατάσταση. Φύλο Βάσει µίας φαρµακοκινητικής ανάλυσης πληθυσµού συνδυασµένων δεδοµένων από 121 άνδρες και 104 γυναίκες, το φύλο δεν φάνηκε να επηρεάζει τη φαρµακοκινητική του vismodegib. Φυλή Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα σε µη Καυκάσιους ασθενείς. Από τη στιγµή που ο αριθµός των ατόµων µη Καυκάσιας καταγωγής αποτελούσε µόνο < 3% του συνολικού πληθυσµού (6 Μαύροι, 219 Καυκάσιοι), η φυλή δεν αξιολογήθηκε ως συµµεταβλητή στη φαρµακοκινητική ανάλυση πληθυσµού. Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική απέκκριση του από του στόµατος χορηγούµενου vismodegib είναι χαµηλή. Εποµένως, η ήπια και µέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι απίθανο να έχουν κλινικά σηµαντική επίδραση στη φαρµακοκινητική του vismodegib. Βάσει µίας φαρµακοκινητικής ανάλυσης πληθυσµού σε ασθενείς µε ήπια (CrCl µε βάση την επιφάνεια σώµατος (BSA) 50 έως 80 ml/λεπτό, n =58) και µέτρια (CrCl µε βάση την επιφάνεια σώµατος (BSA) 30 έως 50 ml/λεπτό, n =16) νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια και µέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν είχαν κλινικά σηµαντική επίδραση στη φαρµακοκινητική του vismodegib (βλ. παράγραφο 4.2). Πολύ περιορισµένα δεδοµένα είναι διαθέσιµα σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική δυσλειτουργία Οι µείζονες οδοί αποµάκρυνσης του vismodegib περιλαµβάνουν τον ηπατικό µεταβολισµό και τη χοληφορική/εντερική απέκκριση. Σε µία κλινική µελέτη σε ασθενείς µε ηπατική δυσλειτουργία (βαθµός δυσλειτουργίας βάσει της AST του ατόµου και των επιπέδων της ολικής χολερυθρίνης) µετά από πολλές δόσεις vismodegib, δείχθηκε ότι στους ασθενείς µε ήπια (κριτήρια NCI-ODWG, n = 8), µέτρια (κριτήρια NCI-ODWG, n = 6) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κριτήρια NCI-ODWG, n = 3), το φαρµακοκινητικό προφίλ του vismodegib ήταν συγκρίσιµο µε αυτό των ατόµων µε φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=9) (βλ. παράγραφο 4.2). Παιδιατρικός πληθυσµός Υπάρχουν ανεπαρκή φαρµακοκινητικά δεδοµένα για παιδιατρικούς ασθενείς. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Το προκλινικό προφίλ ασφάλειας του Erivedge εκτιµήθηκε σε ποντικούς, αρουραίους και σκύλους. Τοξικότητα επαναλαµβανόµενης δόσης Σε γενικές γραµµές, η ανεκτικότητα του Erivedge σε µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενης δόσης σε αρουραίους και σκύλους περιορίστηκε από µη ειδικές εκδηλώσεις τοξικότητας, συµπεριλαµβανοµένης της µειωµένης αύξησης σωµατικού βάρους και της κατανάλωσης τροφής. Επιπρόσθετα ευρήµατα σε κλινικά σχετικές εκθέσεις περιλάµβαναν µεταβολές στα κόπρανα, σκελετικές µυϊκές συσπάσεις ή τρόµο, αλωπεκία, οίδηµα, θυλακιώδη υπερκεράτωση και φλεγµονή του πέλµατος των ζώων, και αυξηµένα επίπεδα LDL και HDL χοληστερόλης. Μειωµένος 17

18 αιµατοκρίτης ή αριθµός αιµοπεταλίων παρατηρήθηκε σε ορισµένους σκύλους σε κλινικά σχετικές εκθέσεις. Ωστόσο, δεν υπήρξαν στοιχεία πρωτοπαθούς επίδρασης στον µυελό των οστών στα προσβεβληµένα ζώα. Καρκινογένεση εν έχουν διενεργηθεί ειδικές µη κλινικές µελέτες αξιολόγησης της καρκινογένεσης του vismodegib. Ωστόσο, παρατηρήθηκε πιλοµατρίχωµα (ένα καλόηθες δερµατικό νεόπλασµα) σε µία µελέτη τοξικότητας 26 εβδοµάδων σε αρουραίους. Το πιλοµατρίχωµα δεν έχει αναφερθεί στις κλινικές δοκιµές µε το Erivedge, και η συσχέτιση αυτού του ευρήµατος προς τους ανθρώπους είναι, κατά συνέπεια, αβέβαιη. Μεταλλαξιογένεση εν υπήρξαν στοιχεία γενοτοξικότητας στις in vitro δοκιµασίες (ανάστροφη βακτηριακή µεταλλαξιογένεση [Ames] και δοκιµασίες χρωµοσωµικών ανωµαλιών σε ανθρώπινα λεµφοκύτταρα) ή στην in vivo δοκιµασία µικροπυρήνων σε µυελό των οστών αρουραίων. Γονιµότητα Στην ειδική µελέτη γονιµότητας 26 εβδοµάδων του vismodegib σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν σηµαντικά αυξηµένα απόλυτη βάρη των σπερµατοδόχων κύστεων και µειωµένα απόλυτα βάρη του προστάτη. Επιπλέον, η αναλογία του βάρους του οργάνου προς το τελικό βάρος σώµατος ήταν σηµαντικά αυξηµένη για την επιδιδυµίδα, την ουρά της επιδιδυµίδας, τους όρχεις και τις σπερµατοδόχους κύστεις. Στην ίδια µελέτη δεν υπήρχαν ιστοπαθολογικά ευρήµατα στα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα και δεν παρατηρήθηκε καµία επίδραση στα καταληκτικά σηµεία της ανδρικής γονιµότητας, συµπεριλαµβανοµένης της ποσοστιαίας κινητικότητας του σπέρµατος, στα 100 mg/kg/ηµέρα στο τέλος της δοσολογικής φάσης ή στη φάση ανάκαµψης (που αντιστοιχεί σε 1,3 φορές επί της σταθερής κατάστασης AUC0-24h στη συνιστώµενη δόση για τον άνθρωπο). Επιπλέον, στις µελέτες γενικής τοξικότητας του vismodegib µε διάρκεια έως και 26 εβδοµάδων σε σεξουαλικά ώριµους αρουραίους και σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα αρσενικά αναπαραγωγικά όργανα. Ο αυξηµένος αριθµός εκφυλισµένων γεννητικών κυττάρων και η υποσπερµία που παρατηρήθηκαν σε σεξουαλικώς ανώριµους σκύλους σε δόση 50 mg/kg/ηµέρα στην 4 εβδοµάδων µελέτη γενικής τοξικότητας, ήταν απροσδιορίστου σχέσης µε το vismodegib. Στην ειδική µελέτη γονιµότητας 26 εβδοµάδων του vismodegib σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα σχετιζόµενες µε το vismodegib σε δόση 100 mg/kg/ηµέρα αµέσως µετά τη διακοπή της θεραπείας, συµπεριλαµβανοµένων των µειωµένων εµφυτεύσεων, του αυξηµένου ποσοστού προεµφυτευτικών απωλειών, και του µειωµένου αριθµού µητέρων µε βιώσιµα έµβρυα. εν παρατηρήθηκαν παρόµοια ευρήµατα µετά από περίοδο ανάρρωσης 16 εβδοµάδων. εν παρατηρήθηκαν σχετικές ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις. Η έκθεση θηλυκών αρουραίων σε δόση 100 mg/kg/ηµέρα αντιστοιχεί σε 1,2 φορές επί της σταθερής κατάστασης AUC0-24h στη συνιστώµενη δόση για τον άνθρωπο. Επιπλέον, στη µελέτη γενικής τοξικότητας 26 εβδοµάδων του vismodegib, παρατηρήθηκε µειωµένος αριθµός ωχρών σωµατιδίων σε δόση 100 mg/kg/ηµέρα, η επίδραση δεν αναστράφηκε µέχρι το τέλος των 8 εβδοµάδων της περιόδου ανάκαµψης. Τερατογένεση Σε µια µελέτη εµβρυϊκής ανάπτυξης, στην οποία αρουραίοι σε κατάσταση κύησης έλαβαν vismodegib καθηµερινά κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης, το vismodegib διαπέρασε τον πλακούντα και ήταν ιδιαιτέρως τοξικό για το έµβρυο. ιαµαρτίες, συµπεριλαµβανοµένων των κρανιοπροσωπικών ανωµαλιών, του ανοικτού περινέου και της απουσίας δακτύλων ή/και συνδακτυλίας, παρατηρήθηκαν σε έµβρυα θηλέων πειραµατόζωων σε δόση που αντιστοιχούσε στο 20 % της τυπικής έκθεσης σε σταθεροποιηµένη κατάσταση σε ασθενείς, και 100 % επίπτωση εµβρυϊκής θνησιµότητας παρατηρήθηκε σε υψηλότερες δόσεις. Μεταγεννητική ανάπτυξη εν έχουν διενεργηθεί ειδικές µελέτες εκτίµησης της πιθανότητας του vismodegib να επηρεάσει τη µεταγεννητική ανάπτυξη. Ωστόσο, µη αναστρέψιµες ανωµαλίες στην ανάπτυξη των οδόντων και πρώιµο κλείσιµο της επιφυσιακής πλάκας του µηριαίου οστού που παρατηρήθηκαν σε µελέτες 18

19 τοξικότητας σε αρουραίους σε κλινικά σηµαντικές εκθέσεις, συνιστούν κινδύνους για τη µεταγεννητική ανάπτυξη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόµενα καψακίου Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Λακτόζη µονοϋδρική Λαουρυλοθειϊκό νάτριο Ποβιδόνη (K29/32) Άµυλο καρβοξυµεθυλιωµένο νατριούχο (Τύπος Α) Τάλκης Στεατικό µαγνήσιο Περίβληµα καψακίου Οξείδιο σιδήρου, µέλαν (E172) Οξείδιο σιδήρου, ερυθρό (E172) ιοξείδιο τιτανίου (E171) Ζελατίνη Μελάνη εκτύπωσης Κόµµεα λάκκας shellac Οξείδιο σιδήρου, µέλαν (Ε172) 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 4 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε σε θερµοκρασία µεγαλύτερη των 30 C. ιατηρείτε τη φιάλη καλά κλεισµένη ώστε να προστατεύεται από την υγρασία. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιάλη-HDPE (υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο) µε πώµα, ανθεκτική στη χρήση από παιδιά, η οποία περιέχει 28 σκληρά καψάκια. Κάθε συσκευασία περιέχει µία φιάλη. Το υλικό στο καπάκι της φιάλης είναι το πολυπροπυλένιο. Η επένδυση στο καπάκι είναι φύλλο αλουµινίου µε επένδυση από κερωµένο χαρτόνι. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Κάθε αχρησιµοποίητο φαρµακευτικό προϊόν στο τέλος της θεραπείας πρέπει να απορρίπτεται αµέσως από τον/την ασθενή σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις (εάν εφαρµόζεται, π.χ. επιστρέφοντας τα καψάκια στον φαρµακοποιό ή τον ιατρό). 19

20 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Ηνωµένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/13/848/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ Ηµεροµηνία πρώτης έγκρισης: 12 Ιουλίου 2013 Ηµεροµηνία τελευταίας ανανέωσης: 26 Μαΐου ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 14 Νοεµβρίου 2016 Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων 20

21 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΠΑΡΑΓΩΓΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Γ. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 21

22 Α. ΠΑΡΑΓΩΓΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση του παραγωγού που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση των παρτίδων Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D Grenzach-Wyhlen Γερµανία Β. ΟΡΟΙ Ή ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισµένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτηµα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, παράγραφος 4.2). Γ. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Εκθέσεις Περιοδικής Παρακολούθησης της Ασφάλειας Οι απαιτήσεις για την υποβολή εκθέσεων περιοδικής παρακολούθησης της ασφάλειας για το εν λόγω φαρµακευτικό προϊόν ορίζονται στον κατάλογο µε τις ηµεροµηνίες αναφοράς της Ένωσης (κατάλογος EURD) που παρατίθεται στην παράγραφο 7, του άρθρου 107γ, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και κάθε επακόλουθης επικαιροποίησης όπως δηµοσιεύεταιστην ευρωπαϊκή δικτυακή πύλη για τα φάρµακα.. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Σχέδιο ιαχείρισης Κινδύνου (Σ Κ) Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας θα διεξαγάγει τις απαιτούµενες δραστηριότητες και παρεµβάσεις φαρµακοεπαγρύπνησης όπως παρουσιάζονται στο συµφωνηθέν Σ Κ που παρουσιάζεται στην ενότητα της άδειας κυκλοφορίας και οποιεσδήποτε επακόλουθες εγκεκριµένες αναθεωρήσεις του Σ Κ. Ένα επικαιροποιηµένο Σ Κ θα πρέπει να κατατεθεί: Μετά από αίτηµα του Ευρωπαϊκού οργανισµού Φαρµάκων, Οποτεδήποτε τροποποιείται το σύστηµα διαχείρισης κινδύνου, ειδικά ως αποτέλεσµα λήψης νέων πληροφοριών που µπορούν να επιφέρουν σηµαντική αλλαγή στη σχέση οφέλουςκινδύνου ή ως αποτέλεσµα της επίτευξης ενός σηµαντικού οροσήµου (φαρµακοεπαγρύπνηση ή ελαχιστοποίηση κινδύνου). Εάν η υποβολή µιας ΕΠΠΑ και η επικαιροποίηση του Σ Κ συµπίπτουν, δύναται να κατατεθούν ταυτόχρονα. Επιπρόσθετα µέτρα ελαχιστοποίησης κινδύνου Πριν από την κυκλοφορία σε κάθε Κράτος-Μέλος, ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας (MAH) θα πρέπει να συµφωνήσει µε τις Eθνικές Aρµόδιες Aρχές ως προς τα ακόλουθα: Την επιστολή «Απευθείας Επικοινωνία µε τους Επαγγελµατίες του Τοµέα της Υγειονοµικής Περίθαλψης» (DHPC), η οποία θα χρησιµοποιηθεί σε εθνικό επίπεδο Τη µεθοδολογία συλλογής πληροφοριών σχετικά µε τη χρήση του Erivedge και τη συµµόρφωση µε το πρόγραµµα φαρµακοεπαγρύπνησης αναφορικά µε την κύηση και την αποτελεσµατικότητά του 22