ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Cubicin 350 mg κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Το κάθε φιαλίδιο περιέχει 350 mg δαπτομυκίνης. Ένα ml παρέχει 50 mg δαπτομυκίνης κατόπιν ανασύστασης με 7 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα προς έγχυση Λυοφιλοποιημένο στερεό υλικό ή κόνις χρώματος ελαφρώς κίτρινου προς ανοιχτού καφέ. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Cubicin ενδείκνυται για τη θεραπεία των παρακάτω λοιμώξεων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). - Eνήλικες και παιδιατρικούς (1 έως 17 ετών) ασθενείς με επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων (cssti). - Ενήλικες ασθενείς με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα δεξιάς κοιλότητας (RIE) λόγω Staphylococcus aureus. Η αντιβακτηριακή ευαισθησία του οργανισμού και η συμβουλή του ειδικού συνιστάται να λαμβάνεται υπ όψιν στην απόφαση χρήσης της δαπτομυκίνης. Βλ. παραγράφους 4.4 και Ενήλικες ασθενείς με βακτηριαιμία από Staphylococcus aureus (SAB) όταν συσχετίζεται με RIE ή με cssti. Η δαπτομυκίνη είναι δραστική μόνο κατά Gram θετικών βακτηρίων (βλ. παράγραφο 5.1). Σε μεικτές λοιμώξεις όπου υπάρχει υπόνοια για Gram αρνητικά βακτήρια ή/και ορισμένους τύπους αναερόβιων βακτηρίων, το Cubicin θα πρέπει να συγχορηγείται μαζί με τον/τους κατάλληλο/ους αντιμικροβιακό/ούς παράγοντα/ες. Θα πρέπει να μελετούνται οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ορθή χρήση των αντιμικροβιακών παραγόντων. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Στις κλινικές μελέτες σε ασθενείς υιοθετήθηκε η έγχυση της δαπτομυκίνης για 30 λεπτά. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς για τη χορήγηση της δαπτομυκίνης σαν ενέσιμο για 2 λεπτά. Αυτή η μέθοδος χορήγησης μελετήθηκε μόνο σε υγιή άτομα. Όμως, συγκρινόμενη με τις ίδιες δόσεις που χορηγήθηκαν σαν ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά δεν παρουσιάστηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και στα περιθώρια ασφάλειας της δαπτομυκίνης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8 και 5.2). 2

3 Δοσολογία Ενήλικες - cssti χωρίς ταυτόχρονη βακτηριαιμία από Staphylococcus aureus: Χορηγούνται 4 mg/kg Cubicin μία φορά κάθε 24 ώρες για 7-14 μέρες ή μέχρι επίλυσης της λοίμωξης (βλ. παράγραφο 5.1). - cssti με ταυτόχρονη βακτηριαιμία από Staphylococcus aureus : Χορηγούνται 6 mg/kg Cubicin μια φορά κάθε 24 ώρες. Βλέπε παρακάτω για ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να χρειαστεί να είναι μεγαλύτερη από 14 ημέρες σύμφωνα με τον εκληφθέντα κίνδυνο επιπλοκών για τον κάθε ασθενή. - Γνωστή ή υποπτευόμενη δεξιάς κοιλότητας λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα από Staphylococcus aureus: Χορηγούνται 6 mg/kg Cubicin μια φορά κάθε 24 ώρες. Βλ παρακάτω για ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να είναι σε συμφωνία με τις διαθέσιμες και επίσημες συστάσεις. Το Cubicin χορηγείται ενδοφλέβια σε 0,9% χλωριούχο νάτριο (βλ. παράγραφο 6.6). Το Cubicin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται πιο συχνά από μια φορά ημερησίως. Νεφρική δυσλειτουργία Η δαπτομυκίνη απομακρύνεται κυρίως από τα νεφρά. Επειδή υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία (βλ πίνακα και υποσημειώσεις παρακάτω) το Cubicin θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (Cr- Cl < 80 ml/min) όταν το προσδοκώμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου. Η ανταπόκριση στη θεραπεία, η νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα φωσφοκινάσης της κρεατινίνης (CPK) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε όλους τους ασθενείς με οποιουδήποτε βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.2). Ρυθμίσεις της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ανάλογα με την ένδειξη και την κάθαρση της κρεατινίνης Ένδειξη για χρήση Κάθαρση κρεατινίνης Συνιστώμενη δόση Σχόλια cssti χωρίς βακτηριαιμία λόγω S. aureus 30 ml/min 4 mg/kg μια φορά ημερησίως Βλ. παράγραφο 5.1 < 30 ml/min 4 mg/kg κάθε 48 ώρες (1, 2) RIE ή cssti που σχετίζεται με βακτηριαιμία λόγω S. aureus 30 ml/min 6 mg/kg μια φορά ημερησίως Βλ. παράγραφο 5.1 < 30 ml/min 6 mg/kg κάθε 48 ώρες (1, 2) (1) Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της προσαρμογής του δοσολογικού διαστήματος δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές και η σύσταση βασίζεται σε στοιχεία μελετώνφαρμακοκινητικής και αποτελεσμάτων μοντέλου φαρμακοκινητικής (βλ. Παραγράφους 4.4 και 5.2). (2) Οι ίδιες ρυθμίσεις της δόσης, οι οποίες βασίζονται μόνο σε στοιχεία φαρμακοκινητικής σε εθελοντές συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων μοντέλου PK, συνιστώνται σε ασθενείς σε αιμοδιύλιση (HD) ή συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Όποτε είναι δυνατό, το Cubicin θα πρέπει να χορηγείται μετά τη συμπλήρωση της διύλισης τις ημέρες της διύλισης (βλ. 3

4 παράγραφο 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας όταν το Cubicin χορηγείται σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Τάξη B) (βλ. παράγραφο 5.2). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σε ασθενείς με βαρειά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Τάξη C). Συνεπώς, θα πρέπει να ασκείται προσοχή αν το Cubicin χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς. Ηλικιωμένοι ασθενείς Στους ηλικιωμένους ασθενείς εκτός από εκείνους με βαρειά νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγούνται οι συνιστώμενες δοσολογίες (βλ. πιο πάνω και παράγραφο 4.4). Παιδιατρικοί ασθενείς (1 έως 17 ετών) με επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα με βάση την ηλικία για παιδιατρικούς ασθενείς με cssti φαίνονται παρακάτω. Ηλικία Δοσολογία Διάρκεια της θεραπείας 12 έως 17 ετών 5 mg/kg άπαξ κάθε 24 ώρες 7 έως 11 ετών 7 mg/kg άπαξ κάθε 24 ώρες 2 έως 6 ετών 9 mg/kg άπαξ κάθε 24 ώρες 1 έως < 2 ετών 10 mg/kg άπαξ κάθε 24 ώρες Το Cubicin χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε 0,9 % διαλύματος χλωριούχου νατρίου (βλ. παράγραφο 6.6). Το Cubicin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται πιο συχνά από άπαξ ημερησίως. Θα πρέπει να λαμβάνονται μετρήσεις στα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης (CPK) στην γραμμή βάσης και σε τακτά διαστήματα (τουλάχιστον μια φορά την εβδομάδα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Το Cubicin δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω του ενός έτους λόγω του κινδύνου των πιθανών επιπτώσεων στο μυϊκό, νευρομυϊκό και/ή το νευρικό σύστημα (είτε περιφερειακό και/ή κεντρικό) που παρατηρήθηκαν σε νεογέννητα σκυλιά (βλ. παράγραφο 5.3). Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Cubicin σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα δεξιάς κοιλότητας (RIE) λόγω Staphylococcus aureus ή με βακτηριαιμία από Staphylococcus aureus (SAB) όταν συσχετίζεται με RIE ή με cssti δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία. Τρόπος χορήγησης Σε ενήλικες, το Cubicin χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6) και χορηγείται σε περίοδο 30 λεπτών ή με ενδοφλέβια ένεση (βλ. παράγραφο 6.6) και χορηγείται σε περίοδο 2 λεπτών. Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 7 έως 17 ετών, το Cubicin χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε περίοδο των 30 λεπτών (βλ. παράγραφο 6.6). Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 6 ετών, το Cubicin χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε περίοδο των 60 λεπτών (βλ. παράγραφο 6.6). 4.3 Αντενδείξεις Έως 14 ημέρες Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο

5 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Γενικά Εάν ταυτοποιηθεί η εστία λοίμωξης διαφορετική από cssti και RIE μετά την έναρξη της θεραπείας με Cubicin θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η έναρξη εναλλακτικής αντιμικροβιακής θεραπείας που έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική στη θεραπεία του συγκεκριμένου τύπου της υφιστάμενης λοίμωξης (εων). Αναφυλαξία/αντιδράσεις υπερευαισθησίας Αναφυλαξία/αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί με το Cubicin. Εάν παρουσιαστεί μια αλλεργική αντίδραση στο Cubicin, διακόψτε τη χρήση και αρχίστε την κατάλληλη θεραπεία. Πνευμονία Έχει αποδειχθεί σε κλινικές μελέτες ότι το Cubicin δεν είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία πνευμονίας. Έτσι το Cubicin δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονίας. RIE από Staphylococcus aureus Κλινικά δεδομένα για τη χρήση του Cubicin για θεραπεία RIE από Staphylococcus aureus είναι περιορισμένα σε 19 ασθενείς (βλ. επίσης παράγραφο 5.1 «Πληροφορίες από κλινικές μελέτες»). Η αποτελεσματικότητα του Cubicin σε ασθενείς με λοιμώξεις λόγω προσθετικής βαλβίδας ή με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα δεξιάς πλευράς από Staphylococcus aureus δεν έχει καταδειχθεί. Εν τω βάθει λοιμώξεις Ασθενείς με εν τω βάθει λοιμώξεις θα πρέπει να λαμβάνουν τις όποιες απαιτούμενες χειρουργικές επεμβάσεις (π.χ. χειρουργικό καθαρισμό, απομάκρυνση προσθετικών συσκευών, εγχείρηση αντικατάστασης βαλβίδας) χωρίς καθυστέρηση. Λοιμώξεις από εντερόκοκκο Υπάρχουν ανεπαρκή αποδεικτικά στοιχεία για να είναι σε θέση να συναγαγεί οποιοδήποτε συμπέρασμα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα του Cubicin ενάντια σε λοιμώξεις λόγω Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium. Επιπλέον, η δόση της δαπτομυκίνης στη θεραπευτική αγωγή που μπορεί να είναι κατάλληλη για τη θεραπεία των λοιμώξεων από εντερόκοκκο, με ή χωρίς βακτηριαιμία, δεν έχει προσδιοριστεί. Έχουν αναφερθεί αποτυχίες στην θεραπεία με δαπτόμυκίνη, λοιμώξεων από εντερόκοκκο που ως επί το πλείστον συνοδεύονταν από βακτηριαιμία. Σε μερικές περιπτώσεις, η αποτυχία της θεραπείας έχει συσχετιστεί με την επιλογή των οργανισμών με μειωμένη ευαισθησία ή απλά αντίσταση στην δαπτομυκίνη (βλ. παράγραφο 5.1). Μη-ευαίσθητοι μικροοργανισμοί Η χρήση αντιβακτηριακών μπορεί να προωθήσει την υπερβολική ανάπτυξη μη-ευαίσθητων μικροοργανισμών. Εάν επέλθει επιλοίμωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα. Διάρροια σχετιζόμενη με clostridium difficile Έχει παρουσιαστεί διάρροια σχετιζόμενη με clostridium difficile (CDAD) κατά τη χρήση του Cubicin (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν υποψιάζεστε ή επιβεβαιώσετε CDAD, μπορεί να χρειαστεί η διακοπή του Cubicin και η χορήγηση κατάλληλης θεραπείας όπως ενδείκνυται κλινικά. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου/εργαστηριακών εξετάσεων Έχει παρατηρηθεί λανθασμένη παράταση του χρόνου προθρομβίνης (ΡΤ) και αύξηση της διεθνούς ομαλοποιημένης αναλογίας (ΙΝR) όταν χρησιμοποιούνται για την ανάλυση συγκεκριμένα ανασυνδυασμένα θρομβοπλαστικά αντιδραστήρια (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Φωσφοκινάση της κρεατίνης και μυοπάθεια Έχουν αναφερθεί αυξήσεις στα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης του πλάσματος (CPK, ισοένζυμο MM) σε σχέση με μυϊκούς πόνους ή/και αδυναμία και περιστατικά μυοσίτιδας, 5

6 μυοσφαιριναιμίας και ραβδομυόλυσης κατά τη διάρκεια θεραπείας με Cubicin (βλ. επίσης παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.3). Σε κλινικές μελέτες, αξιοσημείωτες αυξήσεις των επιπέδων CPK πλάσματος σε > 5x από το ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN) χωρίς μυϊκά συμπτώματα εμφανίστηκαν πιο συχνά σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με Cubicin (1,9%) παρά σε εκείνους οι οποίοι έλαβαν παράγοντες σύγκρισης (0,5%). Συνεπώς, συνιστώνται τα εξής: Θα πρέπει να λαμβάνονται μετρήσεις της CPK πλάσματος προ της θεραπείας (γραμμή βάσης) καθώς και σε τακτά διαστήματα (τουλάχιστον μια φορά την εβδομάδα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας από όλους τους ασθενείς. Οι μετρήσεις της CPK θα πρέπει να λαμβάνονται πιο συχνά (π.χ. κάθε 2-3 ημέρες τουλάχιστον κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο εβδομάδων θεραπείας) σε ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Για παράδειγμα ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/λεπτό, βλ. επίσης παράγραφο 4.2), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοδιύλιση ή CAPD, και ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με μυοπάθεια (π.χ. HMG-CoA, φιμπράτες και κυκλοσπορίνη). Δεν είναι δυνατό να αποκλειστεί ότι οι ασθενείς με CPK υψηλότερο από 5πλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού στη γραμμή βάσης μπορεί να είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο περαιτέρω αυξήσεων κατά τη θεραπεία με δαπτομυκίνη. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ξεκινά θεραπεία με δαπτομυκίνη, και εάν χορηγείται δαπτομυκίνη, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολούνται πιο συχνά από μια φορά εβδομαδιαίως. Το Cubicin δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι παίρνουν και άλλα φαρμακετικά προϊόντα που έχουν σχέση με τη μυοπάθεια εκτός εάν θεωρείται ότι το αναμενόμενο όφελος για τον ασθενή είναι μεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται τακτικά ενώ παίρνουν το φάρμακο για τυχόν σημεία ή συμπτώματα τα οποία μπορεί να αντιπροσωπεύουν μυοπάθεια. Οποιοσδήποτε ασθενής αναπτύξει ανεξήγητο μυϊκό άλγος, ευαισθησία, αδυναμία ή κράμπα θα πρέπει να υποβάλλεται σε παρακολούθηση των επιπέδων CPK κάθε 2 μέρες. Το Cubicin πρέπει να διακόπτεται όταν υπάρχουν ανεξήγητα μυικά συμπτώματα εάν η CPK φτάσει σε επίπεδο υψηλότερο από 5πλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού. Περιφερική νευροπάθεια Ασθενείς που αναπτύσσουν σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν περιφερική νευροπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Cubicin θα πρέπει να διερευνώνται και θα πρέπει να μελετάται το ενδεχόμενο διακοπής της δαπτομυκίνης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.3). Παιδιατρικός πληθυσμός Οι παιδιατρικοί ασθενείς κάτω του ενός έτους δεν πρέπει να λαμβάνουν Cubicin λόγω του κινδύνου εμφάνισης πιθανών επιδράσεων στο μυϊκό, νευρομυϊκό, και/ή νευρικό σύστημα (είτε περιφερικό και/ή κεντρικό) οι οποίες παρατηρήθηκαν σε νεογνά σκύλων (βλ. παράγραφο 5.3). Ηωσινοφιλική πνευμονία Έχει αναφερθεί ηωσινφιλική πνευμονία σε ασθενείς που λαμβάνουν Cubicin (βλ. παράγραφο 4.8). Στα περισσότερα αναφερόμενα περιστατικά που σχετίζονταν με το Cubicin, οι ασθενείς παρουσιάσαν πυρετό, δύσπνοια με υποξική αναπνευστική ανεπάρκεια, και διάχυτες πνευμονικές διηθήσεις. Η πλειοψηφία των περιστατικών παρουσιάστηκαν μετά από περισσότερες από 2 εβδομάδες θεραπείας με Cubicin και η κατάστασή τους βελτιώθηκε μετά τη διακοπή του Cubicin και την έναρξη στεροειδούς αγωγής. Επανεμφάνιση της ηωσινοφιλικής πνευμονίας μετά από επανέκθεση έχει αναφερθεί. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτά τα σημεία και συμπτώματα ενώ λαμβάνουν Cubicin θα πρέπει να υποβάλλονται σε άμεση ιατρική αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένου, ενδεχομένως, του βργχοκυψελιδικού εκπλύματος, για να αποκλειστούν άλλες αιτίες (π.χ. βακτηριακή λοίμωξη, μυκητιασική λοίμωξη, παράσιτα, άλλα φαρμακευτικά προϊόντα). Συνιστάται η άμεση διακοπή του Cubicin και όταν ενδείκνυται η έναρξη θεραπείας με συστεμικά στεροειδή. Νεφρική δυσλειτουργία Έχει αναφερθεί νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια θεραπείας με Cubicin. Η βαρεία νεφρική 6

7 δυσλειτουργία μπορεί από μόνη της να προδιαθέτει για αυξήσεις των επιπέδων δαπτομυκίνης, πράγμα που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης μυοπάθειας (βλ. πιο πάνω). Απαιτείται μια ρύθμιση του δοσολογικού διαστήματος του Cubicin στους ασθενείς των οποίων η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 30 ml/λεπτό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ρύθμισης του δοσολογικού διαστήματος δεν έχουν αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές και η σύσταση στηρίζεται κυρίως σε αποτελέσματα μοντέλου φαρμακοκινητικής. Το Cubicin θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο όταν θεωρείται ότι το αναμενόμενο κλινικό όφελος είναι μεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Συνιστάται η άσκηση προσοχής κατά τη χορήγηση Cubicin σε ασθενείς που ήδη έχουν κάποιο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/λεπτό) πριν από την έναρξη θεραπείας με Cubicin. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. επίσης παράγραφο 5.2). Επιπλέον, συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης δυνητικώς νεφροτοξικών παραγόντων, ανεξαρτήτως της προϋπάρχουσας νεφρικής λειτουργίας του ασθενή (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Παχυσαρκία Σε παχύσαρκα άτομα με δείκτη μάζας σώματος BMI > 40 kg/m 2 αλλά με κάθαρση κρεατινίνης > 70 ml/λεπτό, η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC 0- ) δαπτομυκίνης ήταν σημαντικά αυξημένη (μέση τιμή 42% ψηλότερη) σε σύγκριση με μη-παχύσαρκα άτομα της ομάδας μαρτύρων. Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της δαπτομυκίνης σε πολύ παχύσαρκα άτομα και συνεπώς συνιστάται η άσκηση προσοχής. Ωστόσο, επί του παρόντος δεν υπάρχουν στοιχεία ότι απαιτείται μείωση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2). 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Η δαπτομυκίνη υφίσταται μικρού βαθμού έως μηδαμινό μεταβολισμό με τη διαμεσολάβηση του Κυτοχρώματος P450 (CYP450). Είναι απίθανο η δαπτομυκίνη να αναστείλει ή να επαγάγει το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το σύστημα διαμεσολάβησης του P450. Έχουν γίνει μελέτες της αλληλεπίδρασης του Cubicin με αζτρεονάμη, τομπραμυκίνη, βαρφαρίνη και προβενεσίδη. Η δαπτομυκίνη δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης ή της προβενεσίδης, αλλά ούτε αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν τροποποίησαν τη φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης. Η φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης δεν άλλαξε σημαντικά τη από την αζτρεονάμη. Παρόλο που παρατηρήθηκαν μικρές αλλαγές στη φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης και της τομπραμυκίνης κατά τη συγχορήγηση μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης για μια περίοδο 30-λεπτών χρησιμοποιώντας μια δόση Cubicin 2 mg/ml, οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της δαπτομυκίνης και της τομπραμυκίνης με μια εγκεκριμένη δόση Cubicin είναι άγνωστη. Απαιτείται προσοχή όταν το Cubicin συγχορηγείται με την τομπραμυκίνη. Η εμπειρία της ταυτόχρονης χορήγησης του Cubicin και της βαρφαρίνης είναι περιορισμένη. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες του Cubicin με άλλα αντιπηκτικά εκτός της βαραφαρίνης. Θα πρέπει να παρακολουθείται η αντιπηκτική δράση στους ασθενείς που παίρνουν Cubicin και βαρφαρίνη για τις πρώτες αρκετές ημέρες από την έναρξη της θεραπέιας με Cubicin. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σχετικά με τη ταυτόχρονη χορήγηση δαπτομυκίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανό να πυροδοτήσουν μυοπάθεια (π.χ. αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA). Ωστόσο επήλθαν ορισμένα περιστατικά αξιοσημείωτων αυξήσεων των επιπέδων CPK και περιστατικά ραβδομυόλυσης σε ασθενείς που έπαιρναν οποιοδήποτε από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ταυτόχρονα με το Cubicin. Συνιστάται, εάν είναι δυνατό, παροδική διακοπή 7

8 της χορήγησης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με τη μυοπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με Cubicin εκτός και αν τα οφέλη της συντρέχουσας χορήγησης υπερτερούν των κινδύνων. Αν η συγχορήγηση δε μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει τα επίπεδα της CPK να μετρώνται πιο συχνά από μία φορά την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα τα οποία πιθανό να αντιπροσωπεύουν μυοπάθεια. Βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3. Η δαπτομυκίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω νεφρικής διήθησης και έτσι τα επίπεδα πλάσματος μπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μειώνουν τη νεφρική διήθηση (π.χ. ΜΣΑΦ και αναστολείς της COX-2). Επιπλέον, υπάρχει ενδεχόμενο φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης κατά τη συγχορήγηση λόγω των προσθετικών νεφρικών επιδράσεων. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή όταν η δαπτομυκίνη συγχορηγείται με οποιοδήποτε άλλο φαρμακευτικό προϊόν το οποίο είναι γνωστό ότι μειώνει τη νεφρική διήθηση. Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αλληλεπίδρασης μεταξύ της δαπτομυκίνης και συγκεκριμένων αντιδραστηρίων τα οποία χρησιμοποιούνται σε μερικές αναλύσεις χρόνου προθρομβίνης/διεθνούς ομαλοποιημένης αναλογίας (PT/INR). Αυτή η αλληλεπίδραση οδήγησε σε λανθασμένη επιμήκυνση του χρόνου προθρομβίνης και αύξηση της διεθνούς ομαλοποιημένης αναλογίας. Εάν παρατηρηθούν μη αναμενόμενες μη φυσιολογικές τιμές του χρόνου προθρομβίνης/αύξησης της διεθνούς ομαλοποιημένης αναλογίας σε ασθενείς οι οποίοι παίρνουν δαπτομυκίνη, θα πρέπει να μελετάται πιθανή αλληλεπίδραση in vitro κατά τον εργαστηριακό έλεγχο. Η πιθανότητα λανθασμένων αποτελεσμάτων μπορεί να μειωθεί με τη λήψη δειγμάτων για ελέγχους του χρόνου προθρομβίνης και της αύξησης της διεθνούς ομαλοποιημένης αναλογίας (PT/INR) κοντά στο χρόνο ύφεσης των συγκεντρώσεων της δαπτομυκίνης στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 4.4). 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με την εγκυμοσύνη στη δαπτομυκίνη. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση επίπτωση στην εγκυμοσύνη, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Το Cubicin δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, δηλαδή μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Θηλασμός Σε μια μελέτη μιας μεμονωμένης περίπτωσης σε άνθρωπο, χορηγείτο ενδοφλεβίως Cubicin δόσης 500 mg/ημέρα για 28 ημέρες σε μια θηλάζουσα μητέρα, και το μητρικό γάλα της ασθενούς συλλεγόταν για μια περίοδο 24 ωρών κατά την 27 η ημέρα. Η υψηλότερη συγκέντρωση δαπτομυκίνης που μετρήθηκε στο μητρικό γάλα ήταν 0,045 mcg/ml, η οποία είναι μια μικρή συγκέντρωση. Έτσι, μέχρι την απόκτηση περισσότερης εμπειρίας, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται όταν το Cubicin χορηγείται σε θηλάζουσες γυναίκες. Γονιμότητα Δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα στη δαπτομυκίνη. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση επίτωση στη γονιμότητα (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Με βάση τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, υπολογίζεται ότι το Cubicin δεν είναι πιθανό να προκαλέσει επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών. 8

9 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Σε κλινικές μελέτες, άτομα έλαβαν Cubicin. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, άτομα έλαβαν μια ημερήσια δόση των 4 mg/kg από τους οποίους οι ήταν ασθενείς και οι 113 ήταν υγιείς εθελοντές. 406 άτομα έλαβαν μια ημερήσια δόση 6 mg/kg από τους οποίους οι 304 ήταν ασθενείς και οι 156 ήταν υγιείς εθελοντές. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν (δηλ. αυτές που θεωρούνται από τον ερευνητή ως ενδεχομένως, πιθανώς ή σίγουρα σχετιζόμενες με το φαρμακευτικό προϊόν) ήταν σε παρόμοιες συχνότητες για τους ασθενείς που έλαβαν Cubicin και τους ασθενείς που έλαβαν τα συγκριτικά θεραπευτικά σχήματα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (συχνότητα συχνές ( 1/100 έως < 1/10)) είναι: Μυκητιασικές λοιμώξεις, ουρολοίμωξη, λοίμωξη από κάντιντα, αναιμία, άγχος, αϋπνία, ζάλη, κεφαλαλγία, υπέρταση, υπόταση, γαστρεντερικό και κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, μετεωρισμός, τυμπανισμός και διάταση, μη-φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας (αύξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), αμινοτρανσφεράση του ασπαραγινικού οξέος (AST) ή αλκαλική φωσφατάση (ALP)), εξάνθημα, κνησμός, πόνος στα άκρα, αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατίνης ορού (CPK), αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης, πυρεξία, αδυναμία. Λιγότερο συχνα αναφερόμενες, αλλά περισσότερο σοβαρές, ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ηωσινοφιλική πνευμονία, φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), αγγειοοίδημα και ραβδομυόλυση. Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα Αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την περίοδο παρακολούθησης με συχνότητα που αντιστοιχεί σε πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/ έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες ( 1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα): Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικες μελέτες και αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος Κατηγορία οργανικό Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια σύστημα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Μυκητιασικές λοιμώξεις, ουρολοίμωξη, λοίμωξη από κάντιντα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές: Μη γνωστές*: Συχνές: Όχι συχνές: Σπάνιες: Μυκητιασαιμία Διάρροια σχετιζόμενη με clostridium difficile** Αναιμία Θρομβοκυττάρωση, ηωσινοφιλία, αύξησης της διεθνούς ομαλοποιημένης αναλογίας (INR) παράταση του χρόνου προθρομβίνης (PT) 9

10 Κατηγορία οργανικό σύστημα Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνότητα Μη γνωστές*: Μη γνωστες*: Μη γνωστές*: Ανεπιθύμητη ενέργεια Υπερευαισθησία** που εκδηλώνεται με μεμονωμένες αυτόματες αναφορές που περιλαμβάνουν χωρίς να περιορίζονται στα ακόλουθα: αγγειοοίδημα, φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), πνευμονική ηωσινοφιλία, φυσαλλιδώδες εξάνθημα με επίδραση στο βλεννογόνο υμένα και αίσθηση στοματοφαρυγγικού οιδήματος Αναφυλαξία** Σημειώθηκαν αντιδράσεις στην έγχυση μεταξύ των οποίων και τα εξής συμπτώματα: ταχυκαρδία, συριγμός, πυρεξία, ρίγη, συστηματική έξαψη, ίλιγγος, συγκοπή και μεταλλική γεύση Μειωνένη όρεξη, υπεργλυκαιμία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές Διαταραχές του μεταβολισμού Όχι συχνές: και της θρέψης Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: Άγχος, αϋπνία Διαταραχές του νευρικού Συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγία συστήματος Όχι συχνές: Παραισθησίες, διαταραχές της γεύσης, τρόμος Μη Περιφερική νευροπάθεια** γνωστές*: Διαταραχές του ωτός και του Όχι συχνές: Ίλιγγος λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, έκτακτη συστολή Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Υπέρταση, υπόταση Όχι συχνές: Εξάψεις Διαταραχές του Μη Ηωσινοφιλική πνευμονία 1 **, βήχας αναπνευστικού συστήματος, γνωστές*: του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Γαστρεντερικό και κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, διάρροια, μετεωρισμός, τυμπανισμός και διάταση Όχι συχνές: Δυσπεψία, γλωσσίτιδα Συχννές: Μη-φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας 2 (αύξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), αμινοτρανσφεράση του ασπαραγινικού οξέος (AST) ή αλκαλική φωσφατάση (ALP)) Σπάνιες: Συχνές: Όχι συχνές: Μη γνωστές* Συχνές: Όχι συχνές: Μη γνωστές*: Όχι συχνές: Ίκτερος Εξάνθημα, κνησμός Κνίδωση Οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση Πόνος στα άκρα, αυξημένη φωσφοκινάση της κρεατίνης ορού (CPK) 2 Μυοσίτιδα, αύξηση μυοσφαιρίνης, μυϊκή αδυναμία, μυϊκός πόνος, αρθραλγία, αυξημένη γαλακτική δεϋδρογονάση ορού (LDH) Ραβδομυόλυση 3 ** Νεφρική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης νεφρικής ανεπάρκειας, αυξημένη κρεατινίνη ορού 10

11 Κατηγορία οργανικό Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια σύστημα Διαταραχές του Όχι συχνές: Κολπίτιδα αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού Συχνές: Αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης, πυρεξία, αδυναμία χορήγησης Όχι συχνές: Κόπωση, πόνος * Με βάση αναφορών που έγιναν μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Αφού αυτές οι ενέργειες αναφέρονται εθελοντικά από ένα πληθυσμό αμφιβόλου μεγέθους, δεν είναι πιθανή η αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητάς τους και ως εκ τούτου κατηγοροποιούνται ως μη γνωστές. ** Βλέπε παράγραφο Ενώ η ακριβής εμφάνιση ηωσινοφιλικής πνευμονίας που συνδέεται με τη δαπτομυκίνη δεν είναι γνωστή, το μέχρι σήμερα ποσοστό αναφοράς των αυθόρμητων αναφορών είναι πολύ χαμηλό (< 1/10.000). 2 Σε μερικές περιπτώσεις μυοπάθειας με συμμετοχή αυξημένης φωσφοκινάσης της κρεατίνης και μυϊκά συμπτώματα, οι ασθενείς παρουσίασαν επίσης αυξημένες τρανσαμινάσες. Αυτές οι αυξήσεις τρανσαμινασών είναι δυνατό να είχαν σχέση με τις επιδράσεις στους σκελετικούς μυς. Η πλειονότητα των αυξήσεων των τρανσαμινασών ήταν τοξικότητας κατηγορίας 1-3 και υποχώρησαν με τη διακοπή της αγωγής. 3 Στις περιπτώσεις όπου υπήρχαν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία σχετικά με τους ασθενείς προκειμένου να γίνει κάποια αξιολόγηση, περίπου 50% των περιστατικών επισυνέβησαν σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία, ή σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ραβδομυόλυση. Τα δεδομένα ασφάλειας για τη χορήγηση της δαπτομυκίνης μέσω ενδοφλέβιας ένεσης 2-λεπτών παράγονται από δύο φαρμακοκινητικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές. Βάση των αποτελεσμάτων αυτών των ερευνών, και οι δύο μεθόδοι χορήγησης της δαπτομυκίνης, η 2-λεπτών ενδοφλέβια ένεση και η 30-λεπτών ενδοφλέβια έγχυση, έχουν ένα παρόμοιο προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας. Δεν παρουσιάστηκε καμία σχετική διαφορά στην τοπική ανεκτικότητα ή στη φύση και συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 4.9 Υπερδοσολογία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η χορήγηση υποστηρικτικής φροντίδας. Η δαπτομυκίνη απομακρύνεται αργά από τον οργανισμό μέσω της αιμοδιύλισης (περίπου 15% της χορηγηθείσας δόσης απομακρύνεται σε διάρκεια 4 ωρών) ή μέσω περιτοναϊκής διύλισης (περίπου 11% της χορηγηθείσας δόσης απομακρύνεται σε διάρκεια 48 ωρών). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, Άλλα αντιβακτηριακά, κωδικός ATC: J01XX09 Μηχανισμός δράσης Η δαπτομυκίνη είναι ένα κυκλικό λιποπεπτίδιο φυσικό προϊόν το οποίο είναι δραστικό μόνο κατά των 11

12 Gram θετικών βακτηρίων. Ο μηχανισμός δράσης, περιλαμβάνει τη δέσμευση (κατά την παρουσία ιόντων ασβεστίου) στις μεμβράνες των βακτηριακών κυττάρων που βρίσκονται τόσο σε φάση ανάπτυξης όσο και σε στατική φάση, και οδηγεί σε αποπόλωση που προκαλεί ταχεία αναστολή της σύνθεσης των πρωτεϊνών, του DNA και του RNA. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το θάνατο των βακτηριακών κυττάρων με αμελητέα κυτταρική λύση. Σχεση PK/PD Η δαπτομυκίνη in vitro και in vivo σε ζωικά μοντέλα παρουσιάζει ταχεία, εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, βακτηριοκτόνο δράση κατά των Gram θετικών οργανισμών. Σε πειραματόζωα οι AUC/MIC και C max /MIC συσχετίζονται με την αποτελεσματικότητα και την προβλεπόμενη νέκρωση βακτηριδίων in vivo σε εφάπαξ δόσεις που ισοδυναμούν με ανθρώπινες δόσεις των 4 mg/kg και 6 mg/kg μία φορά ημερησίως. Μηχανισμοί αντίστασης Στελέχη με μειωμένη ευαισθησία στη δαπτομυκίνη έχουν αναφερθεί κυρίως κατά τη διάρκεια αγωγής σε ασθενείς των οποίων η θεραπεία είναι δύσκολη ή/και κατόπιν χορήγησης για μεγάλες χρονικές περιόδους. Συγκεκριμένα, έχουν γίνει αναφορές για αποτυχία της θεραπείας σε ασθενείς με λοιμώξεις από Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ή Enterococcus faecium, συμπεριλαμβανομένων βακτηριαιμικών ασθενών, όπου έχουν συσχετιστεί με την επιλογή των οργανισμών με μειωμένη ευαισθησία ή απλά αντίσταση στην δαπτομυκίνη κατά την διάρκεια της θεραπείας. Ο/οι μηχανισμός(οί) αντίστασης στη δαπτομυκίνη δεν έχει(ουν) κατανοηθεί πλήρως. Όρια ευαισθησίας Τα όρια ευαισθησίας της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) που έχει καθιερωθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας (EUCAST) για τον Σταφυλόκοκκο και Στρεπτόκοκκο (εκτός από το S. pneumoniae) είναι ευαίσθητα 1 mg/l και ανθεκτικά > 1 mg/l. Ευαισθησία Ο επιπολασμός της ανθεκτικότητας μπορεί να ποικίλει γεωγραφικά και χρονικά για τα επιλεγμένα είδη και είναι προτιμότερο να υπάρχουν τοπικές πληροφορίες σχετικά με την ανθεκτικότητα, ιδιαίτερα όταν αντιμετωπίζονται σοβαρές λοιμώξεις. Ανάλογα με τις ανάγκες, θα πρέπει να επιζητείται συμβουλή ειδικού όταν ο τοπικός επιπολασμός της ανθεκτικότητας είναι τέτοιος που η χρησιμότητα του φαρμάκου τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιμώξεων είναι αμφισβητήσιμη. Συνήθως Ευαίσθητα Είδη Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Σταφυλόκοκκοι πηκτάση αρνητικοί Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Στρεπτόκοκκοι Ομάδας G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισμοί Οργανισμοί Gram αρνητικοί * υποδεικνύει είδη κατά των οποίων θεωρείται ότι έχει αποδειχθεί ικανοποιητικά η δράση σε κλινικές μελέτες. 12

13 Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε δύο κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με επιπεπλεγμένες δερματικές λοιμώξεις και λοιμώξεις των μαλακών μορίων, 36% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε Cubicin ανταποκρίθηκαν στα κριτήρια του συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης (SIRS). Ο πιο συχνός τύπος λοίμωξης για την οποία χορηγήθηκε θεραπεία ήταν λοίμωξη πληγής (38% των ασθενών) ενώ ποσοστό 21% είχαν μείζονα αποστήματα. Αυτοί οι περιορισμοί των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε η θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν λαμβάνεται απόφαση χρήσης Cubicin. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη σε 235 ασθενείς με βακτηριαιμία από Staphylococcus aureus (π.χ. τουλάχιστον μια θετική καλλιέργεια αίματος στον Staphylococcus aureus πριν τη λήψη της πρώτης δόσης) 19 από τους 120 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Cubicin πληρούσαν τα κριτήρια για RIE. Από αυτούς τους 19 ασθενείς με λοίμωξη από Staphylococcus aureus, οι 11 ήταν ευαίσθητοι στη μεθυκιλλίνη και οι 8 ήταν ανθεκτικοί. Οι ρυθμοί επιτυχίας σε ασθενείς με RIE παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα. Πληθυσμός Δαπτομυκίνη Συγκριτικό Διαφορές στην φάρμακο επιτυχία n/n (%) n/n (%) Κλάσματα (95% CI) Πληθυσμός ITT (intention to treat) RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6, 31,3) Πληθυσμός PP (per protocol) RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7, 44,7) Αποτυχία στη θεραπεία λόγω εμμένουσων ή υποτροπιαζόντων λοιμώξεων από Staphylococcus aureus παρατηρήθηκε σε 19/120 (15,8%) των ασθενών που έλαβαν Cubicin, σε 9/53 (16,7%) αυτών που έλαβαν βανκομυκίνη και σε 2/62 (3,2%) των ασθενών που έλαβαν αντι-σταφυλοκκοκική ημισυνθετική πενικιλλίνη. Αυτή συμπεριλαμβάνει έξι ασθενείς που έλαβαν Cubicin και έναν που έλαβε βανκομυκίνη που παρουσίασαν αύξηση στις MICs κατά τη διάρκεια ή έπειτα από τη θεραπεία (βλ. παρακάτω «Μηχανισμοί αντοχής»). Οι περισσότεροι ασθενείς που απέτυχαν λόγω αντοχής ή υποτροπής της λοίμωξης από Staphylococcus aureus είχαν εν τω βάθει λοίμωξη και δεν είχαν λάβει την απαραίτητη χειρουργική παρέμβαση. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της δαπτομυκίνης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών (Μελέτη DAP-PEDS-07-03) με cssti που προκλήθηκε από θετικά κατά Gram παθογόνα. Οι ασθενείς εντάχθηκαν με σταδιακή προσέγγιση σε προσδιορισμένες ηλικιακές ομάδες και έλαβαν δόσεις ανάλογα με την ηλικία μία φορά ημερησίως για 14 ημέρες, ως εξής: Ηλικιακή ομάδα 1 (n=113): 12 έως 17 ετών έλαβαν δόσεις δαπτομυκίνης των 5 mg/kg ή το πρότυπο-της-περίθαλψης (standard-of-care, SOC) Ηλικιακή ομάδα 2 (n=113): 7 έως 11 ετών έλαβαν δόσεις δαπτομυκίνης των 7 mg/kg ή SOC Ηλικιακή ομάδα 3 (n=125): 2 έως 6 ετών έλαβαν δόσεις δαπτομυκίνης των 9 mg/kg ή SOC Ηλικιακή ομάδα 4 (n=45): 1 έως < 2 ετών έλαβαν δόσεις δαπτομυκίνης των 10 mg/kg ή SOC Ο πρωταρχικός στόχος της Μελέτης DAP-PEDS ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας της θεραπείας. Οι δευτερεύοντες στόχοι περιελάμβαναν την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των δόσεων ενδοφλέβιας δαπτομυκίνης ανάλογα με την ηλικία σε σύγκριση με το πρότυπο-τηςπερίθαλψης (SOC). Το βασικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το κλινικό αποτέλεσμα όπως ορίσθηκε από το χορηγό στη δοκιμή της θεραπείας (test-of-cure, TOC), το οποίο ορίσθηκε τυφλοποιημένα από ιατρικό διευθυντή. Συνολικά 389 άτομα υποβλήθηκαν σε αγωγή στην μελέτη, συμπεριλαμβανομένων, 256 ατόμων που έλαβαν δαπτομυκίνη και 133 ατόμων που έλαβαν SOC. Τα ποσοστά κλινικής επιτυχίας ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας, υποστηρίζοντας την πρωτογενή ανάλυση αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό ITT. 13

14 Περίληψη των κλινικών αποτελεσμάτων από χορηγό που ορίσθηκε για τη δοκιμή της θεραπείας: Δαπτομυκίνη n/n (%) Κλινική Επιτυχία SOC n/n (%) Διαφορά (%) Πρόθεση-για-θεραπεία 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 Τροποποιημένη πρόθεσηγια-θεραπεία 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 Κλινικά αξιολογήσιμη 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5 Μικροβιολογικά αξιολογήσιμη (ΜΑ) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8 Το συνολικό ποσοστό θεραπευτικής ανταπόκρισης ήταν επίσης παρόμοιο στα δύο σκέλη θεραπείας με δαπτομυκίνη και SOC για λοιμώξεις από MRSA, MSSA and Streptococcus pyogenes (βλ. παρακάτω πίνακα, ΜΑ πληθυσμός). Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν > 94% για τα δυο σκέλη θεραπείας σε αυτούς τους κοινούς παθογόνους οργανισμούς. Περίληψη των συνολικών ποσοστών θεραπευτικής ανταπόκρισης με βάση τον τύπο του αρχικού παθογόνου οργανισμού (ΜΑ πληθυσμός): Ποσοστό Επιτυχίας α Παθογόνος οργανισμός n/n (%) Cubicin Συγκριτικό φάρμακο Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%) Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 63/66 (96%) 34/34 (100%) Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%) α Άτομα με κλινική επιτυχία (Κλινική Ανταπόκριση «Θεραπεύθηκε» ή «Βελτιώθηκε») και μικροβιολογική επιτυχία (με ανταπόκριση στα επίπεδα παθογόνου «Εξαλείφθηκε» ή «Υποψία Εξάλειψης») ταξινομούνται ως συνολική θεραπευτική επιτυχία. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαπτομυκίνης είναι γενικώς γραμμικές και ανεξάρτητες από τον χρόνο σε δόσεις από 4 έως 12 mg/kg χορηγούμενες ως μία εφάπαξ δόση ημερησίως μέσω 30-λεπτών ενδοφλέβιας έγχυσης για διάστημα έως 14 ημερών σε υγιείς εθελοντές. Συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται μέχρι την τρίτη ημερήσια δόση. Η χορήγηση της δαπτομυκίνης ως μια 2-λεπτών ενδοφλέβια ένεση επίσης παρουσίασε ανάλογη με τη δοσολογία φαρμακοκινητική στο εγκεκριμένο διάστημα θεραπευτικής δόσης από 4 σε 6 mg/kg. Συγκριτική έκθεση (AUC και C max ) παρουσιάστηκε σε υγιείς εθελοντές μετά από χορήγηση δαπτομυκίνης ως μια 30-λεπτών ενδοφλέβια έγχυση ή ως μια 2-λεπτών ενδοφλέβια ένεση. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η δαπτομυκίνη δεν απορροφάται σε σημαντικό βαθμό κατόπιν χορήγησης από του στόματος. Κατανομή Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της δαπτομυκίνης σε υγιή ενήλικα άτομα ήταν περίπου 0,1 l/kg και ήταν ανεξάρτητος από τη δόση. Μελέτες κατανομής στους ιστούς που πραγματοποιήθηκαν σε αρουραίους έδειξαν ότι η δαπτομυκίνη φαίνεται να διαπερνά ελάχιστα το φραγμό αίματος-εγκεφάλου και το φραγμό του πλακούντα κατόπιν άπαξ και πολλαπλών δόσεων. 14

15 Η δαπτομυκίνη δεσμεύεται αντιστρεπτά σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος κατά τρόπο που δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε δαπτομυκίνη, η δέσμευση στις πρωτεΐνες παρατηρήθηκε κατά μέσο όρο στο 90% συμπεριλαμβανομένων και ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία. Βιομετασχηματισμός Σε μελέτες in vitro, η δαπτομυκίνη δεν μεταβολιζόταν στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα. Οι μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατοκύτταρα έδειξαν ότι η δαπτομυκίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τις δραστηριότητες των ακόλουθων ισόμορφων μορφών του ανθρώπινου P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4. Είναι απίθανο η δαπτομυκίνη να αναστείλει ή να επαγάγει το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το σύστημα διαμεσολάβησης του P450. Μετά από έγχυση 14C-δαπτομυκίνης σε υγιείς ενήλικες, η ραδιενέργεια πλάσματος ήταν παρόμοια με τη συγκέντρωση που καθορίζεται από τη μικροβιολογική ανάλυση. Ανενεργοί μεταβολίτες είχαν ανιχνευθεί στα ούρα, όπως καθορίζει η διαφορά των συνολικών ραδιενεργών συγκεντρώσεων και των ενεργών μικροβιολογικών συγκεντρώσεων. Σε μια ξεχωριστή μελέτη, δεν είχαν παρατηρηθεί μεταβολίτες στο πλάσμα, και μικρές ποσότητες τριών οξειδωτικών μεταβολιτών και μιας μη ταυτοποιημένης ουσίας ανιχνεύτηκαν στα ούρα. Ο τόπος του μεταβολισμού δεν έχει ταυτοποιηθεί. Αποβολή Η δαπτομυκίνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών. Η ταυτόχρονη χορήγηση προβενεκίδης και δαπτομυκίνης δεν επιδρά στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαπτομυκίνης στον άνθρωπο, πράγμα που υποδεικνύει ότι υπάρχει ελάχιστη έως μηδενική δραστική σωληναριακή έκκριση δαπτομυκίνης. Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης, η κάθαρση της δαπτομυκίνης στο πλάσμα είναι περίπου 7 ως 9 ml/h/kg και η νεφρική της κάθαρση 4 ως 7 ml/h/kg. Σε μια μελέτη mass balance χρησιμοποιώντας ραδιοσεσημασμένο υλικό, το 78% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε από τα ούρα με βάση τη συνολική ραδιενέργεια, ενώ η ανάκτηση στα ούρα αμετάβλητης δαπτομυκίνης ήταν περίπου το 50% της δόσης. Περίπου 5% της χορηγηθείσας ραδιοσήμανσης απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων. Ειδικές ομάδες πληθυσμού Ηλικιωμένα άτομα Μετά τη χορήγηση μιας ενδοφλέβιας δόσης Cubicin 4 mg/kg για μια περίοδο 30 λεπτών, η μέση συνολική κάθαρση της δαπτομυκίνηςήταν περίπου 35% χαμηλότερη και η μέση AUC 0- περίπου 58% υψηλότερη στα ηλικιωμένα άτομα ( 75 ετών) συγκρινόμενα με τις τιμές των υγιών νέων ατόμων (18 έως 30 ετών). Δεν υπήρχαν διαφορες στην C max. Οι διαφορές που παρουσιάστηκαν οφείλονται πιο πιθανόν στην φυσιολογική μείωση της νεφρικής λειτουργίας που παρατηρείται στο γηριατρικό πληθυσμό. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας με βάση μόνο την ηλικία. Ωστόσο, θα πρέπει να αξιολογηθεί η νεφρική λειτουργία και η δόση θα πρέπει να μειωθεί αν υπάρχει ένδειξη σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας. Παιδιά και έφηβοι (< 18 χρονών) Η φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης μετά από μια μονή δόση Cubicin 4 mg/kg αξιολογήθηκαν σε τρεις ομάδες παιδιατρικών ασθενών με διαπιστωμένη ή υποπτευόμενη θετική κατά Gram λοίμωξη (2-6 ετών, 7-11 ετών και ετών). Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαπτομυκίνης μετά από εφάπαξ δόση 4 mg/kg σε εφήβους ηλικίας ετών είναι γενικά ίδιες με αυτές των υγιών ενήλικων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία με τάσεις προς την χαμηλότερες AUC και C max στους εφήβους. Σε νεώτερες ηλικιακές ομάδες (2-6 ετών και 7-11 ετών), η συνολική κάθαρση ήταν υψηλότερη συγκριτικά με αυτή των ενηλίκων, οδηγώντας σε ένα χαμηλότερο επίπεδο έκθεσης (AUC και C max ) και χρόνο υποδιπλασιασμού. Η αποτελεσματικότητα δεν εκτιμήθηκε σε αυτή τη μελέτη. 15

16 Πραγματοποιήθηκε μια ξεχωριστή μελέτη για να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης μετά από μια μονή δόση Cubicin 8 mg/kg ή 10 mg/kg είτε ως μια έγχυση 1 ή 2 ωρών σε παιδιατικά άτομα ηλικίας 2 έως 6 ετών, συμπεριλαμβανομένων, με διαπιστωμένη ή υποπτευόμενη θετική κατά Gram λοίμωξη τα οποία λάμβαναν τη συνηθισμένη αντιβακτηριακή θεραπεία. Η μέση έκθεση (AUC 0- ) ήταν περίπου 429 και 550 μg*hr/ml μετά τη χορήγηση των μονών δόσεων 8 mg/kg και 10 mg/kg αντίστοιχα, η οποία είναι παρόμοια με την έκθεση που παρουσιάζεται στους ενήλικες κατά τη χορήγηση δόσης 4 mg/kg σε σταθερή κατάσταση (495 μg*hr/ml). Η φαρμακοκινητική της δαπτομυκίνης παρουσιάζεται να είναι γραμμική στο δοσολογικό εύρος που μελετήθηκε. Ο χρόνος ημιζωής, η κάθαρση και ο όγκος διανομής ήταν παρόμοια και στα δυο επίπεδα δόσης. Μια μελέτη Φάσης 4 διεξήχθη για την εκτίμηση της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και φαρμακοκινητικής της δαπτομυκίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς (1 έως 17 ετών) με cssti από Gram θετικά βακτήρια. Οι ασθενείς έχουν καταχωρηθεί σε 4 ομάδες (βλ. παράγραφο 5.1). Ενδοφλέβιες δόσεις δαπτομυκίνης των 5 έως 10 mg/kg χορηγήθηκαν και 256 παιδιά έλαβαν δαπτομυκίνη, από τα οποία 45 παιδιά από όλες τις ομάδες έχουν λάβει φαρμακοκινητική δειγματοληψία. Σε συνέχεια της χορήγησης πολλαπλών δόσεων, οι εκθέσεις δαπτομυκίνης AUC 0-tau ήταν 387, 438, 439 και 466 µg hr/ml για ηλικίες ετών, 7-11 ετών 2-6 ετών και 1-<2 ετών, αντιστοίχως, υποδεικνύοντας ότι η έκθεση δαπτομυκίνης ήταν παρόμοια στις διάφορες ηλικιακές ομάδες μετά από μετά από προσαρμογή της δόσης με βάση το σωματικό βάρος και την ηλικία. Η μέση C max κυμαινόταν από 62,4 μg/ml έως 81,9 μg/ml. Η τελική t 1/2 κυμαινόταν από 3,8 έως 5,3 ώρες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες καθώς η μέση σταθερή κάθαρση κυμαινόταν από 13,3 έως 21,5 ml/hr/kg. Η ανάλογη κάθαρση σε ασθενείς της μικρότερης ηλικιακής ομάδας ήταν επίσης υψηλότερη, το οποίο συμβαδίζει με προηγούμενες αναφορές. Τα επίπεδα έκθεσης σε αυτές τις δόσεις είναι σύμφωνα με αυτά που παρουσιάστηκαν σε ενήλικες στη μελέτη cssti. Παχυσαρκία Σχετικά με μη-παχύσαρκα άτομα, η συστηματική έκθεση στη δαπτομυκίνη καταμετρηθείσα ως AUC ήταν περίπου 28% υψηλότερη σε μετρίως παχύσαρκα άτομα (Δείκτης Μάζας Σώματος kg/m 2 ) και 42% υψηλότερη σε εξαιρετικά παχύσαρκα άτομα (Δείκτης Μάζας Σώματος > 40 kg/m 2 ). Ωστόσο, δεν θεωρείται αναγκαία οποιαδήποτε ρύθμιση της δοσολογίας με βάση και μόνο την παχυσαρκία. Φύλο Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων ανάλογα με το φύλο. Νεφρική δυσλειτουργία Κατόπιν χορήγησης εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης 4 mg/kg ή 6 mg/kg δαπτομυκίνης για μια περίοδο 30 λεπτών σε άτομα με διαφόρων βαθμών νεφρική δυσλειτουργία, η συνολική κάθαρση δαπτομυκίνης (CL) μειώθηκε και η συστηματική έκθεση (AUC) αυξήθηκε καθώς η νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης) μειώθηκε. Με βάση τα δεδομένα και το μοντέλο φαρμακοκινητικής, η AUC της δαπτομυκίνης κατά την πρώτη ημέρα μετά τη χορήγηση μιας δόσης 6 mg/kg σε ασθενείς σε HD ή CAPD ήταν 2-φορές υψηλότερη από αυτή που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που έλαβαν την ίδια δόση. Κατά τη δεύτερη ημέρα μετά τη χορήγηση μιας δόσης 6 mg/kg σε ασθενείς σε HD και CAPD η AUC της δαπτομυκίνης ήταν περίπου 1,3-φορές υψηλότερη από αυτή που παρατηρήθηκε μετά από μια δεύτερη δόση 6 mg/kg σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Με βάση αυτά, συνιστάται οι ασθενείς σε HD ή CAPD να λαμβάνουν δαπτομυκίνη μια φορά κάθε 48 ώρες στη συνιστώμενη δόση για το είδος της λοίμωξης που χορηγείται η θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.2). Ηπατική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαπτομυκίνης δεν μεταβάλλονται σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση ηπατικής δυσλειτουργίας κατά Child-Pugh B) σε σύγκριση με υγιείς 16

17 εθελοντές του ιδίου φύλου, ηλικίας και βάρους κατόπιν χορήγησης εφάπαξ δόσης 4 mg/kg. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας όταν η δαπτομυκίνη χορηγείται σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της δαπτομυκίνης σε ασθενείς με βαρεία ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Τάξη C) δεν έχουν αξιολογηθεί. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Σε μελέτες κλινικώς σημαντικής διάρκειας (14-28 μέρες), η χορήγηση δαπτομυκίνης συσχετίστηκε με ελάχιστες έως ήπιες εκφυλιστικές αλλαγές/ αλλαγές αναδόμησης στο σκελετικό μυ του αρουραίου και του σκύλου. Μικροσκοπικές αλλαγές στο σκελετικό μυ ήταν ελάχιστες (περίπου το 0,05% των μυϊκών ινών επηρεάστηκαν) και στις υψηλότερες δόσεις συνοδεύτηκαν από αυξήσεις της φωσφοκινάσης. Δεν παρατηρήθηκε ίνωση ή ραβδομυόλυση. Ανάλογα με τη διάρκεια της μελέτης όλες οι δράσεις στους μυς συμπεριλαμβανομένων των μικροσκοπικών αλλαγών ήταν πλήρως αναστρέψιμες μέσα σε 1-3 μήνες μετά τη διακοπή της δόσης. Δεν παρατηρήθηκαν παθολογικές ή λειτουργικές αλλαγές σε λείους ή καρδιακούς μυς. Το χαμηλότερο επίπεδο συγκέντρωσης που παρατηρήθηκε (LOEL) για μυοπάθεια σε αρουραίους και σκύλους εμφανίσθηκε σε επίπεδα έκθεσης από 0,8 έως 2,3 φορές των θεραπευτικών επιπέδων στον άνθρωπο σε δόση 6 mg/kg (30-λεπτών ενδοφλέβια έγχυση) σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Καθώς οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες (βλ. παράγραφο 5.2) είναι συγκρίσιμες, τα περιθώρια ασφάλειας για τις δύο μεθόδους χορήγησης είναι πολύ παρόμοια. Μια μελέτη σε σκύλους έδειξε ότι η μυοπάθεια των σκελετικών μυών σε σκύλους μειώθηκε με μια χορήγηση την ημέρα σε σύγκριση με την τμηματική δοσολόγηση στην ίδια συνολική ημερήσια δόση, υποδεικνύοντας ότι οι μυοπαθολογικές επιδράσεις στα ζώα ήταν κατά κύριο λόγο σχετιζόμενες με το χρόνο μεταξύ των δόσεων. Επιδράσεις σε περιφερικά νεύρα παρατηρήθηκαν σε ψηλότερες δόσεις από εκείνες που συσχετίζονται με τις επιδράσεις στο σκελετικό μυ ενηλίκων αρουραίων και σκύλων, και κατά πρώτο λόγο σχετίζονταν με τη C max πλάσματος. Οι αλλαγές των περιφερικών νεύρων χαρακτηρίζονταν από ελάχιστο έως ελαφρύ νευραξονικό εκφυλισμό συχνά συνοδευόμενο από λειτουργικές αλλαγές. Η αναστροφή τόσο των μικροσκοπικών όσο και των λειτουργικών επιδράσεων ολοκληρώθηκε εντός 6 μηνών μετά τη χορήγηση της δοσολογίας. Τα περιθώρια ασφαλείας για επιδράσεις σε περιφερικά νεύρα σε αρουραίους και σκύλους είναι οκταπλάσια και εξαπλάσια αντιστοίχως βάσει σύγκρισης των τιμών C max στη μέγιστη συγκέντρωση μη παρατηρούμενης επίδρασης (NOEL) με τη C max να επιτυγχάνεται σε δόση των 6 mg/kg με 30-λεπτών ενδοφλέβια έγχυση μια φορά την ημέρα σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τα ευρήματα από in vitro και μερικές in vivo μελέτες που σχεδιάστηκαν για τη διερεύνηση του μηχανισμού της μυοτοξικότητας της δαπτομυκίνης έδειξαν πως ο πλασματικός υμένας των διαφοροποιούμενων αυθόρμητα συσπούμενων μϋικών κυττάρων είναι ο στόχος της τοξικότητας. Το συγκεκριμένο συστατικό της κυτταρικής επιφάνειας το οποίο στοχεύεται άμεσα δεν έχει ταυτοποιηθεί. Έχει παρατηρηθεί απώλεια/καταστροφή των μιτοχονδρίων, ωστόσο ο ρόλος και η σημαντικότητα αυτού του ευρήματος στην γενική παθολογία είναι άγνωστα. Αυτό το εύρημα δεν έχει συνδεθεί με κάποια επίδραση στη μυϊκή σύσπαση. Σε αντίθεση με τους ενήλικες σκύλους, οι νεαράς ηλικίας σκύλοι εμφανίστηκαν περισσότερο ευαίσθητοι σε περιφερικές νευρικές αλλοιώσεις σε σύγκριση με τη σκελετική μυοπάθεια. Νεαράς ηλικίας σκύλοι ανάπτυξαν βλάβες των περιφερικών νεύρων και νωτιαίων νεύρων σε δόσεις χαμηλότερες από εκείνες που σχετίζονται με σκελετική μυϊκή τοξικότητα. Σε νεογνά σκύλων, η δαπτομυκίνη προκάλεσε εμφανή κλινικά συμπτώματα δεσμιδώσεων, μυϊκή ακαμψία των άκρων και ανεπαρκής χρήση των άκρων, τα οποία είχαν σαν αποτέλεσμα τις μειώσεις στο σωματικό βάρος και στη γενική κατάσταση του σώματος σε δοσολογίες 50 mg/kg/ημέρα και επέβαλαν την πρόωρη διακοπή της θεραπείας σε αυτές τις δοσολογικές ομάδες. Σε χαμηλότερα δοσολογικά επίπεδα (25 mg/kg/ημέρα), παρατηρήθηκαν ήπια και αναστρέψιμα κλινικά συμπτώματα 17

18 δεσμιδώσεων και ένα περιστατικό μυϊκής ακαμψίας χωρίς καμία επίδραση στο σωματικό βάρος. Δεν υπήρχε καμία ιστοπαθολογική συσχέτιση στον ιστό του περιφερικού και κεντρικού νευρικού συστήματος, ή στο σκελετικό μυ, σε κανένα δοσολογικό επίπεδο, και επομένως ο μηχανισμός και η κλινική σημασία των ανεπιθύμητων κλινικών συμπτωμάτων είναι άγνωστα. Δοκιμές για την τοξικότητα κατά την αναπαραγωγική δεν έδειξαν οποιαδήποτε στοιχεία επιδράσεων στη γονιμότητα, εμβρυϊκή ή μεταγεννητική ανάπτυξη. Ωστόσο, η δαπτομυκίνη μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα σε κυοφορούντες επίμυες (βλ. παράγραφο 5.2). Η έκκριση δαπτομυκίνης στο γάλα θηλαζόντων ζώων δεν έχει μελετηθεί. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά. Η δαπτομυκίνη δεν είχε μεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο δράση σε μια σειρά δοκιμών in vivo και in vitro γονιδιοτοξικότητας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Υδροξείδιο του νατρίου 6.2 Ασυμβατότητες Το Cubicin δεν είναι φυσικώς και χημικώς συμβατό με διαλύματα που περιέχουν γλυκόζη. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο Διάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά την ανασύσταση: Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη διάρκεια χρήσης του ανασυσταθέντος διαλύματος εντός του φιαλιδίου έχει αποδειχθεί για 12 ώρες στους 25 C και μέχρι 48 ώρες σε 2 C ως 8 C. Η χημική και φυσική σταθερότητα του αραιωμένου διαλύματος σε σάκους έγχυσης καθιερώνεται ως 12 ώρες στους 25 C ή 24 ώρες στους 2 C 8 C. Για την 30-λεπτών ενδοφλέβια έγχυση, ο συνδυασμένος χρόνος φύλαξης (ανασυσταθέν διάλυμα σε φιαλίδιο και αραιωμένο διάλυμα σε σάκο έγχυσης: βλ. παράγραφο 6.6) σε 25 C δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 12 ώρες (ή 24 σε 2 C 8 C). Για την 2-λεπτών ενδοφλέβια ένεση, ο χρόνος φύλαξης του ανασυσταμένου διαλύματος σε φιαλίδιο (βλέπε παράγραφο 6.6) σε 25 C δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 12 ώρες (ή 48 σε 2 C 8 C). Όμως, από μικροβιολογικής άποψης το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Δεν υπάρχουν συντηρητικά ή βακτηριοστατικοί παράγοντες σε αυτό το προϊόν. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης μεταξύ των χρήσεων αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερμοκρασία 2 C 8 C εκτός εάν η ανασύσταση/αραίωση έλαβε χώρα υπό ελεγχόμενες και επικυρωμένες ασηπτικές συνθήκες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C). Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση και μετά την ανασύσταση και τη δημιουργία διαλύματος του φαρμακευτικού προϊόντος βλέπε παράγραφο