ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CUBICIN, 350 mg κόνις για την παρασκευή πυκνού διαλύµατος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Το κάθε φιαλίδιο περιέχει 350 mg δαπτοµυκίνης. Ένα ml παρέχει 50 mg δαπτοµυκίνης κατόπιν ανασύστασης µε 7 ml διαλύµατος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ύδωρ για ενέσιµα Για τα έκδοχα, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για την παρασκευή πυκνού διαλύµατος προς έγχυση Λυοφιλοποιοηµένη κόνις χρώµατος ελαφρώς κίτρινου προς ανοιχτού καφέ. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το CUBICIN ενδείκνυται για τη θεραπεία επιπεπλεγµένων λοιµώξεων του δέρµατος και των µαλακών µορίων στους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η δαπτοµυκίνη είναι δραστική µόνο κατά βακτηρίων Gram θετικών (βλ. παράγραφο 5.1). Σε µεικτές λοιµώξεις όπου υπάρχει υπόνοια για βακτήρια Gram αρνητικά ή/και ορισµένους τύπους αναερόβιων βακτηρίων, το CUBICIN θα πρέπει να συγχορηγείται µαζί µε τον/τους κατάλληλο/ους αντιµικροβιακό/ούς παράγοντα/ες. Θα πρέπει να µελετηθούν οι επίσηµες οδηγίες σχετικά µε την ορθή χρήση των αντιβακτηριδιακών παραγόντων. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης οσολογία Η συνιστώµενη δόση για ενήλικες είναι 4 mg/kg χορηγούµενη µία φορά κάθε 24 ώρες για 7-14 µέρες ή µέχρι επίλυσης της λοίµωξης (βλ. παράγραφο 5.1). Νεφρική ανεπάρκεια: Η δαπτοµυκίνη αποµακρύνεται κυρίως από τα νεφρά. Ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/λεπτό εν απαιτείται ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς στους οποίους η κάθαρση της κρεατινίνης είναι 30 ml/λεπτό. Ωστόσο, λόγω περιορισµένης κλινικής εµπειρίας, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η ανταπόκριση στη θεραπεία και η νεφρική λειτουργία σε όλους τους ασθενείς µε κάποιο βαθµό νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της οδηγίας προσαρµογής του δοσολογικού διαστήµατος που αναφέρεται παρακάτω δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά και βασίζεται σε στοιχεία φαρµακοκινητικού µοντέλου. Το CUBICIN πρέπει να χρησιµοποιείται στους ασθενείς αυτούς µόνο όταν θεωρείται ότι το αναµενόµενο κλινικό όφελος είναι µεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Η κλινική ανταπόκριση στη 2

3 θεραπεία και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά στους ασθενείς αυτούς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2) Η δόση θα πρέπει να µειώνεται σε 4 mg/kg χορηγούµενη ως µία απλή δόση κάθε 48 ώρες σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό και σε ασθενείς σε αιµοδιύλιση ή συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Όποτε είναι δυνατό, το CUBICIN θα πρέπει να χορηγείται µετά τη συµπλήρωση της διύλισης τις ηµέρες της διύλισης (βλ. παράγραφο 5.2). Ηπατική ανεπάρκεια εν απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας όταν το CUBICIN χορηγείται σε ασθενείς µε ήπια ή µέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Τάξη B) (βλ. παράγραφο 5.2). εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σε ασθενείς µε βαρεία ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Τάξη C). Συνεπώς, θα πρέπει να ασκείται προσοχή αν το CUBICIN χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς. Ηλικιωµένοι ασθενείς Στους ηλικιωµένους ασθενείς εκτός από εκείνους µε βαρεία νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να χορηγείται η συνιστώµενη δοσολογία (4 mg/kg µία φορά ηµερησίως) (βλ. πιο πάνω και παράγραφο 4.4). Ωστόσο, υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα της δαπτοµυκίνης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών και αν το CUBICIN χορηγείται σε αυτή την οµάδα ασθενών, θα πρέπει να ασκείται προσοχή. Παιδιά και έφηβοι (< 18 χρονών) Λόγω της έλλειψης στοιχείων σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα, το CUBICIN δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (< 18 χρονών). Βλ. επίσης παράγραφο 5.3. Μέθοδος χορήγησης Το CUBICIN χορηγείται µε ενδοφλέβεια έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6) και χορηγείται σε περίοδο 30 λεπτών. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή έκδοχο. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία στη θεραπεία ασθενών µε συντρέχουσα βακτηριαιµία (λιγότερο από 3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δαπτοµυκίνη για επιπεπλεγµένες λοιµώξεις του δέρµατος και των µαλακών µορίων είχαν βακτηριαιµία) και αυτό αποτέλεσε κριτήριο αποκλεισµού για συµµετοχή σε κλινικές δοκιµές. Συνεπώς, η χρήση δαπτοµυκίνης σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται (βλ. επίσης παράγραφο 5.1 για περαιτέρω περιγραφή των ασθενών που συµµετείχαν σε κλινικές δοκιµές). Έχει αποδειχθεί σε κλινικές µελέτες ότι το CUBICIN δεν είναι αποτελεσµατικό στη θεραπεία πνευµονίας. Κρεατινοφωσφωκινάση και µυοπάθεια Έχουν αναφερθεί αυξήσεις στα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης πλάσµατος (CPK, ισοένζυµο MM) σε σχέση µε µυϊκούς πόνους ή/και αδυναµία και περιστατικά µυοσίτιδας, µυοσφαιριναιµίας και ραβδοµυόλυσης κατά τη διάρκεια θεραπείας µε CUBICIN (βλ. επίσης παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.3). Σε κλινικές µελέτες, σεσηµασµένες αυξήσεις των επιπέδων CPK πλάσµατος σε > 5x ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN) χωρίς µυϊκά συµπτώµατα εµφανίστηκαν πιο συχνά σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία µε CUBICIN (1,6%) παρά σε εκείνους οι οποίοι έλαβαν παράγοντες σύγκρισης (0,6%). Συνεπώς, συνιστώνται τα εξής: 3

4 Θα πρέπει να λαµβάνονται µετρήσεις της CPK πλάσµατος προ της θεραπείας (γραµµή βάσης) καθώς και σε τακτά διαστήµατα (τουλάχιστον µια φορά την εβδοµάδα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας από όλους τους ασθενείς. εν είναι δυνατό να αποκλειστεί ότι οι ασθενείς µε CPK υψηλότερο από 5πλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού στη γραµµή βάσης µπορεί να είναι σε µεγαλύτερο κίνδυνο περαιτέρω αυξήσεων κατά τη θεραπεία µε δαπτοµυκίνη. Αυτό πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν ξεκινά θεραπεία µε δαπτοµυκίνη, και εάν χορηγείται δαπτοµυκίνη, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολούνται πιο συχνά από µια φορά εβδοµαδιαίως. Οι µετρήσεις της CPK θα πρέπει να λαµβάνονται πιο συχνά από µια φορά την εβδοµάδα σε ασθενείς που διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης µυοπάθειας. Στους ασθενείς αυτούς περιλαµβάνονται εκείνοι µε βαρεία νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό) και ασθενείς που λαµβάνουν άλλα φάρµακα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται µε µυοπάθεια (π.χ. αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, φιµπράτες και κυκλοσπορίνη). Το CUBICIN δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι παίρνουν και άλλα φάρµακα που έχουν σχέση µε τη µυοπάθεια εκτός εάν θεωρείται ότι το αναµενόµενο όφελος για τον ασθενή είναι µεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Οι ασθενείς πρέπει να αναθεωρούνται τακτικά ενώ παίρνουν το φάρµακο για τυχόν σηµεία ή συµπτώµατα τα οποία µπορεί να αντιπροσωπεύουν µυοπάθεια. Οποιοσδήποτε ασθενής αναπτύξει ανεξήγητο µυικό άλγος, ευαισθησία, αδυναµία ή κράµπα θα πρέπει να υποβάλλεται σε παρακολούθηση των επιπέδων CPK κάθε 2 µέρες. Το CUBICIN πρέπει να διακόπτεται όταν υπάρχουν ανεξήγητα µυικά συµπτώµατα εάν το CPK φτάσει σε επίπεδο υψηλότερο από 5πλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού. Περιφερική Νευροπάθεια Ασθενείς που αναπτύσσουν σηµεία ή συµπτώµατα που θα µπορούσαν να αντιπροσωπεύουν περιφερική νευροπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CUBICIN θα πρέπει να διερευνώνται και θα πρέπει να µελετάται το ενδεχόµενο διακοπής της δαπτοµυκίνης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.3). Νεφρική Ανεπάρκεια Έχει αναφερθεί νεφρική ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια θεραπείας µε CUBICIN µολονότι η σχέση µε τη δαπτοµυκίνη παραµένει ασαφής. Η βαρεία νεφρική ανεπάρκεια µπορεί από µόνη της να προδιαθέτει για αυξήσεις των επιπέδων δαπτοµυκίνης, πράγµα που µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης µυοπάθειας (βλ. πιο πάνω). Απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι κατευθυντήριες γραµµές σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα της ρύθµισης του δοσολογικού διαστήµατος που παρέχονται στην παράγραφο 4.2 στηρίζονται σε µοντέλα φαρµακοκινητικής και δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά. Το CUBICIN θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς µόνο όταν θεωρείται ότι το αναµενόµενο κλινικό όφελος είναι µεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Συνιστάται η άσκηση προσοχής κατά τη χορήγηση δαπτοµυκίνης σε ασθενείς που ήδη έχουν κάποιο βαθµό νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/λεπτό) πριν από την έναρξη θεραπείας µε CUBICIN. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. επίσης παράγραφο 5.2). Επιπλέον, συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συντρέχουσας χορήγησης δυνητικώς νεφροτοξικών παραγόντων, ανεξαρτήτως της προϋπάρχουσας νεφρικής λειτουργίας του ασθενή (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Σε παχύσαρκα άτοµα µε δείκτη µάζας σώµατος BMI > 40 kg/m 2 αλλά µε κάθαρση κρεατινίνης > 70 ml/λεπτό, η περιοχή κάτω από την καµπύλη (AUC 0- ) δαπτοµυκίνης ήταν σηµαντικά αυξηµένη (µέση 42% ψηλότερη) σε σύγκριση µε µη-παχύσαρκα άτοµα της οµάδας µαρτύρων. Υπάρχουν περιορισµένες πληροφορίες σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα της δαπτοµυκίνης σε πολύ παχύσαρκα άτοµα και συνεπώς συνιστάται η άσκηση προσοχής. Ωστόσο, επί του παρόντος δεν υπάρχουν στοιχεία ότι απαιτείται µείωση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2). 4

5 Η χρήση αντιβιοτικών µπορεί να προωθήσει την υπερβολική ανάπτυξη µη-ευπαθών µικροοργανισµών. Εάν επέλθει επιλοίµωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα µέτρα. Έχει αναφερθεί κολίτιδα σχετιζόµενη µε αντιβιοτικά και ψευδοµεµβρανώδης κολίτιδα µε σχεδόν όλους τους αντιβακτηριδιακούς παράγοντες και η βαρύτητα µπορεί να κυµαίνεται από ήπια µέχρι απειλητική για τη ζωή του ασθενή. Συνεπώς, είναι σηµαντικό να µελετάται το ενδεχόµενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν διάρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σύντοµα µετά τη θεραπεία. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Η δαπτοµυκίνη υφίσταται µικρού βαθµού έως µηδαµινό µεταβολισµό µε τη διαµεσολάβηση του Κυτοχρώµατος P450 (CYP450). Μελέτες που έγιναν in vitro έχουν καθορίσει ότι η δαπτοµυκίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τις δραστηριότητες κλινικά σηµαντικών ισόµορφων µορφών ανθρώπινου CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Συνεπώς, δεν αναµένονται φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις σχετιζόµενες µε το CYP450. Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία σχετικά µε τη συντρέχουσα χορήγηση δαπτοµυκίνης µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανό να πυροδοτήσουν µυοπάθεια. Ωστόσο επήλθαν ορισµένα περιστατικά σεσηµασµένων αυξήσεων των επιπέδων CPK και περιστατικά ραβδοµυόλυσης σε ασθενείς που έπαιρναν οποιοδήποτε από αυτά τα φάρµακα ταυτόχρονα µε το CUBICIN. Συνιστάται, εάν είναι δυνατό, παροδική διακοπή της χορήγησης άλλων φαρµακευτικών προϊόντων που σχετίζονται µε τη µυοπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής µε CUBICIN εκτός και αν τα οφέλη της συντρέχουσας χορήγησης υπερτερούν των κινδύνων. Αν η συγχορήγηση δε µπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει τα επίπεδα της CPK να µετρώνται πιο συχνά από µία φορά την εβδοµάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για οποιαδήποτε σηµεία ή συµπτώµατα τα οποία πιθανό να αντιπροσωπεύουν µυοπάθεια. Βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3. Η δαπτοµυκίνη απεκκρίνεται κυρίως µέσω νεφρικής διήθησης και έτσι τα επίπεδα πλάσµατος µπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία µειώνουν τη νεφρική διήθηση (π.χ. ΜΣΑΦ και αναστολείς της COX-2). Επιπλέον, υπάρχει ενδεχόµενο φαρµακοδυναµικής αλληλεπίδρασης κατά τη συγχορήγηση λόγω των προσθετικών νεφρικών επιδράσεων. Συνεπώς, συνιστάται η άσκηση προσοχής όταν η δαπτοµυκίνη συγχορηγείται µε οποιοδήποτε άλλο φαρµακευτικό προϊόν το οποίο είναι γνωστό ότι µειώνει τη νεφρική διήθηση. Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης µετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παρέµβασης µεταξύ της δαπτοµυκίνης και ενός συγκεκριµένου αντιδραστηρίου το οποίο χρησιµοποιείται σε µερικές αναλύσεις χρόνου προθροµβίνης/διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας (PT/INR). Αυτή η παρέµβαση οδήγησε σε φαινόµενη επιµήκυνση του χρόνου προθροµβίνης και αύξηση της διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας. Εάν παρατηρούν ανεξήγητες ανωµαλίες χρόνου προθροµβίνης/αύξησης της διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας σε ασθενείς οι οποίοι παίρνουν δαπτοµυκίνη, θα πρέπει να µελετάται πιθανή αλληλεπίδραση in vitro µε τον εργαστηριακό έλεγχο. Η πιθανότητα λανθασµένων αποτελεσµάτων µπορεί να µειωθεί µε τη λήψη δειγµάτων για ελέγχους του χρόνου προθροµβίνης και της αύξησης της διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας (PT/INR) κοντά στο χρόνο ύφεσης των συγκεντρώσεων της δαπτοµυκίνης στο πλάσµα. 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά στοιχεία για τη δαπτοµυκίνη σχετικά µε την εγκυµοσύνη. Μελέτες που έγιναν σε ζώα δεν υποδεικνύουν άµεσες ή έµµεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυµοσύνη, στην ανάπτυξη του εµβρύου, στον τοκετό ή στη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Το CUBICIN δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, δηλαδή µόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. 5

6 εν είναι γνωστό αν η δαπτοµυκίνη εκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Συνεπώς, ο θηλασµός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CUBICIN. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Με βάση τις αναφερθείσες ανεπιθύµητες ενέργειες, υπολογίζεται ότι το CUBICIN δεν είναι πιθανό να προκαλέσει επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Κλινικές µελέτες Σε κλινικές µελέτες περισσότερα από 1400 άτοµα έλαβαν CUBICIN από τα οποία τα 800 έλαβαν θεραπευτική αγωγή µε µια θεραπευτική δόση για 7 ως 14 µέρες. Αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες (δηλ. αυτές που θεωρούνται από τον ερευνητή ως ενδεχοµένως, πιθανώς ή σίγουρα σχετιζόµενες µε το φαρµακευτικό προϊόν) σε 20% των ατόµων στα οποία χορηγήθηκε CUBICIN και σε 19% των ατόµων στα οποία χορηγήθηκαν συγκριτικά θεραπευτικά σχήµατα. Η θεραπεία διακόπηκε σε 5 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε CUBICIN λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών. Στα άτοµα τα οποία έλαβαν CUBICIN, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύµητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας συν την περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 14 ηµερών µετά τη διακοπή της θεραπείας ήταν: κεφαλαλγία, ναυτία, έµετος, διάρροια, µυϊκός πόνος, µυκητιασικές λοιµώξεις, εξάνθηµα, αντίδραση στο σηµείο της έγχυσης, αυξηµένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) και µη φυσιολογικά ηπατικά ένζυµα: αµινοτρανσφεράση της αλανίνης(alt), ασπαρτική αµινοτρανσφεράση (AST), αλκαλική φωσφατάση. Αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 14 ηµερών µετά τη διακοπή της θεραπείας µε την ακόλουθη συχνότητα Συχνές = 1/100, < 1/10, Όχι συχνές = > 1/1,000, < 1/100, Σπάνιες = > 1/10,000, < 1/1,000, Πολύ σπάνιες = 1/10,000: Σε κάθε συχνότητα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά µειωµένης σοβαρότητας. Λοιµώξεις και Παρασιτώσεις Συχνές: Μυκητιασικές λοιµώξεις Όχι συχνές: Ουρολοίµωξη ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Όχι συχνές: Θροµβοκυττάρωση, αναιµία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Ανορεξία, υπεργλυκαιµία Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Άγχος, αϋπνία ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συνχές: Κεφαλαλγία Όχι συχνές: Ζάλη, παραισθησίες, διαταραχές της γεύσης Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, έκτακτη συστολή Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Εξάψεις, υπέρταση, υπόταση 6

7 ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ναυτία, έµετος, διάρροια Όχι συχνές: υσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, γλωσσίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: Ίκτερος ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Εξάνθηµα Όχι συχνές: Κνησµός, Κνίδωση ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Όχι συχνές: Μυοσίτιδα, µυϊκή αδυναµία, µυϊκός πόνος, αρθραλγία ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού: Όχι συχνές: Κολπίτιδα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αντιδράσεις στο σηµείο της έγχυσης Όχι συχνές: Πυρεξία, αδυναµία, κόπωση, πόνος Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές: Μη-φυσιολογικές δοκιµασίες ηπατικής λειτουργίας (αυξηµένη AST, ALT και Αλκαλική φωσφατάση) αυξηµένη CPK. Όχι συχνές: Αρνητικό ισοζύγιο ηλεκτρολυτών, αυξηµένη κρεατινίνη ορού, αυξηµένη µυοσφαιρίνη, αυξηµένη γαλακτική διϋδρογενάση (LDH). Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις οι οποίες έχουν αναφερθεί µετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά και που δεν αναφέρονται πιο πάνω είναι οι εξής: ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Υπερευαισθησία που εκδηλώνεται µε µεµονωµένες αυτόµατες αναφορές που περιλαµβάνουν χωρίς να περιορίζονται στα ακόλουθα: πνευµονική ηωσινοφιλία, φυσαλλιδώδες εξάνθηµα µε επίδραση στο βλεννογόνο υµένα και αίσθηση στοµατοφαρυγγικού οιδήµατος. Πολύ σπάνιες: Αναφυλαξία Πολύ σπάνιες: Σηµειώθηκαν µεµονωµένες περιπτώσεις αντιδράσεων στην έγχυση µεταξύ των οποίων και τα εξής συµπτώµατα: ταχυκαρδία, συριγµός, πυρεξία, ρίγη, συστηµατική έξαψη, ίλιγγος, συγκοπή και µεταλλική γεύση. ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση Έχουν αναφερθεί µεµονωµένα περιστατικά ραβδοµυόλυσης. Στις περιπτώσεις όπου υπήρχαν διαθέσιµα κλινικά στοιχεία σχετικά µε τους ασθενείς προκειµένου να γίνει κάποια αξιολόγηση, περίπου 50% των περιστατικών επισυνέβησαν σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, ή σε ασθενείς οι οποίοι ελάµβαναν ταυτόχρονα φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ραβδοµυόλυση. 7

8 Παρακλινικές εξετάσεις Σε µερικές περιπτώσεις µυοπάθειας µε συµµετοχή αυξηµένης κρεατινοφωσφοκινάσης και µυικά συµπτώµατα, οι ασθενείς παρουσίασαν επίσης αυξηµένες τρανσαµινάσες. Αυτές οι αυξήσεις τρανσαµινασών είναι δυνατό να είχαν σχέση µε τις ενέργειες στους σκελετικούς µυς. Η πλειονότητα των αυξήσεων των τρανσαµινασών ήταν τοξικότητας κατηγορίας 1-3 και υποχώρησαν µε τη διακοπή της αγωγής. 4.9 Υπερδοσολογία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η χορήγηση υποστηρικτικής φροντίδας. Η δαπτοµυκίνη αποµακρύνεται αργά από τον οργανισµό µέσω της αιµοδιύλισης (περίπου 15% της χορηγηθείσας δόσης αποµακρύνεται σε διάρκεια 4 ωρών) ή µέσω περιτοναϊκής διΰλισης (περίπου 11% της χορηγηθείσας δόσης αποµακρύνεται σε διάρκεια 48 ωρών). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: δεν έχει αποφασιστεί, κωδικός ATC: δεν έχει αποφασιστεί Μηχανισµός δράσης Η δαπτοµυκίνη είναι ένα φυσικό προϊόν κυκλικού λιποπεπτιδίου δραστικό µόνο κατά των βακτηρίων Gram θετικών. Κατά το µηχανισµό δράσης, παρατηρείται δέσµευση (στην παρουσία ιόντων ασβεστίου) στις βακτηριδιακές µεµβράνες των κυττάρων τόσο σε αυξητική όσο και σε σταθερή φάση, πράγµα που προκαλεί αποπόλωση και οδηγεί σε ταχεία αναστολή της πρωτεΐνης, του DNA και της σύνθεσης του RNA. Αυτό έχει ως αποτέλεσµα το θάνατο των βακτηριδιακών κυττάρων µε αµελητέα κυτταρική λύση Σχεση PK/PD Η δαπτοµυκίνη in vitro παρουσιάζει ταχεία, εξαρτώµενη από τη συγκέντρωση, βακτηριοκτόνο δράση κατά των ευαίσθητων Gram θετικών οργανισµών. Σε πειραµατόζωα οι AUC/MIC και C max /MIC συσχετίζονται µε την αποτελεσµατικότητα και την προβλεπόµενη νέκρωση βακτηριδίων in vivo σε εφάπαξ δόσεις που ισοδυναµούν µε ανθρώπινες δόσεις των 4 mg/kg µία φορά ηµερησίως. Μηχανισµοί αντίστασης εν έχει εντοπιστεί επιβεβαιωµένος µηχανισµός αντίστασης στη δαπτοµυκίνη. Σύµφωνα µε στοιχεία από άλλα αντιβιοτικά όταν χρησιµοποιούνται σε ασθενείς µε λοιµώξεις των οποίων η θεραπεία είναι δύσκολη ή-και για µεγάλες χρονικές περιόδους, µε τη δαπτοµυκίνη παρατηρήθηκαν µειώσεις στην ευαισθησία. Σε µια κλινική δοκιµή µε τη δαπτοµυκίνη στην ενδοκαρδίτιδα και σε περιπλεγµένη βακτιριαιµία υπήρξαν έξι ασθενείς στους οποίους η παρατηρούµενη µείωση στην ευαισθησία στη δαπτοµυκίνη µπορεί να συνέβαλε ή όχι στο γεγονός ότι δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπευτική αγωγή. Έχουν επίσης αναφερθεί σποραδικές περιπτώσεις µειωµένης ευαισθησίας στη δαπτοµυκίνη. Σηµεία διάσπασης Το σηµείο διάσπασης ελάχιστης συγκέντρωσης αναστολής (MIC) που έχει καθιερωθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιµικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας (EUCAST) για τον Σταφυλόκοκκο και Στρεπτόκοκκο (εκτός από το S. pneumoniae) είναι ευαίσθητα 1 mg/l και ανθεκτικά > 1 mg/l. Ευαισθησία 8

9 Ο επιπολασµός της ανθεκτικότητας µπορεί να ποικίλει γεωγραφικά και χρονικά για τα επιλεγµένα είδη και είναι προτιµότερο να υπάρχουν τοπικές πληροφορίες σχετικά µε την ανθεκτικότητα, ιδιαίτερα όταν αντιµετωπίζονται σοβαρές λοιµώξεις. Ανάλογα µε τις ανάγκες, θα πρέπει να επιζητείται συµβουλή εµπειρογνώµονα όταν ο τοπικός επιπολασµός της ανθεκτικότητας είναι τέτοιος που η χρησιµότητα του παράγοντα τουλάχιστον σε κάποιους τύπους λοιµώξεων είναι αµφισβητήσιµη. Συνήθως Ευαίσθητα Είδη Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Σταφυλόκοκκοι αρνητικοί προς κοαγκουλάση Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Στρεπτόκοκκοι Οµάδας G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισµοί Οργανισµοί Gram αρνητικοί * υποδεικνύει είδη κατά των οποίων θεωρείται ότι έχει αποδειχθεί ικανοποιητικά η δράση σε κλινικές µελέτες. Πληροφορίες από κλινικές δοκιµές Σε δύο κλινικές δοκιµές σε ασθενείς µε επιπεπλεγµένες δερµατικές λοιµώξεις και λοιµώξεις των µαλακών µορίων, 36% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δαπτοµυκίνη ανταποκρίθηκαν στα κριτήρια του συνδρόµου συστηµατικής φλεγµονώδους απόκρισης (SIRS). Ο πιο συχνός τύπος λοίµωξης για την οποία χορηγήθηκε θεραπεία ήταν λοίµωξη πληγής (38% των ασθενών) ενώ ποσοστό 21% είχαν µείζονα αποστήµατα. Αυτοί οι περιορισµοί των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε η θεραπεία θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη όταν λαµβάνεται απόφαση χρήσης δαπτοµυκίνης. εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να είναι δυνατό να βγουν συµπεράσµατα ως προς την πιθανή κλινική αποτελεσµατικότητα της δαπτοµυκίνης κατά των Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της δαπτοµυκίνης είναι γενικώς γραµµικές σε δόσεις έως 8 mg/kg χορηγούµενες ως µια εφάπαξ ηµερήσια δόση για περίοδο µέχρι και 7 ηµερών. Συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται µέχρι την τρίτη ηµερήσια δόση. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η δαπτοµυκίνη δεν απορροφάται σε σηµαντικό βαθµό κατόπιν χορήγησης από του στόµατος. Κατανοµή Ο όγκος κατανοµής σταθερής κατάστασης της δαπτοµυκίνης ήταν περίπου 0,1 l/kg σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, πράγµα που συνάδει µε την κατανοµή κυρίως εντός του εξωκυτταρικού χώρου. Μελέτες κατανοµής στους ιστούς που πραγµατοποιήθηκαν σε ζώα έδειξαν ότι η δαπτοµυκίνη κατανέµεται κατά προτίµηση σε υψηλά αγγειοποιηµένους ιστούς και διαπερνά σε µικρότερο βαθµό το φραγµό αίµατος-εγκεφάλου και το φραγµό του πλακούντα κατόπιν άπαξ και πολλαπλών δόσεων. Η δαπτοµυκίνη δεσµεύεται αναστρέψιµα σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσµατος κατά τρόπο που δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε δαπτοµυκίνη, η δέσµευση στις πρωτεΐνες παρατηρήθηκε κατά µέσο όρο στο 90% συµπεριλαµβανοµένων και ασθενών µε νεφρική ανεπάρκεια. 9

10 Μεταβολισµός Μελέτες in vitro απέδειξαν ότι δεν υπάρχει καθόλου ή µόνο σε περιορισµένο βαθµό µεταβολισµός της δαπτοµυκίνης στο ήπαρ µε µικροσωµατιακή διαµεσολάβηση στον άνθρωπο και ότι η συµµετοχή του CYP450 στο µεταβολισµό της δαπτοµυκίνης είναι ελάχιστη. Ανάλυση δειγµάτων πλάσµατος από άτοµα τα οποία έλαβαν δόση 6 mg/kg δαπτοµυκίνης δεν έδειξαν οποιοδήποτε ίχνος µεταβολισµού, πράγµα που υποδηλώνει µικρού βαθµού έως καθόλου συστηµατικό µεταβολισµό. Επιπροσθέτως δεν έχουν παρατηρηθεί µεταβολίτες στο πλάσµα κατόπιν χορήγησης ραδιοσεσηµασµένου φαρµάκου στον άνθρωπο µε βάση ολική ραδιοσήµανση και µικροβιολογικώς δραστικές συγκεντρώσεις. Από τους τέσσερις ελάσσονες µεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν στα ούρα, οι δύο είναι οξειδωτικοί µεταβολίτες Φάσης Ι παρόντες σε χαµηλές συγκεντρώσεις. Αποµάκρυνση Η δαπτοµυκίνη απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών. Η συντρέχουσα χορήγηση προβενεκίδης και δαπτοµυκίνης δεν επιδρά στις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της δαπτοµυκίνης στον άνθρωπο, πράγµα που υποδεικνύει ότι υπάρχει ελάχιστη έως µηδενική δραστική σωληναριακή έκκριση δαπτοµυκίνης. Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης, η κάθαρση της δαπτοµυκίνης στο πλάσµα είναι περίπου 7 ως 9 ml/h/kg και η νεφρική της κάθαρση 4 ως 7 ml/h/kg. Σε µια µελέτη mass balance χρησιµοποιώντας ραδιοσεσηµασµένο υλικό, 78% της χορηγούµενης δόσης ανακτήθηκε από τα ούρα µε βάση τη συνολική ραδιενέργεια, ενώ η ανάκτηση στα ούρα αµετάβλητης δαπτοµυκίνης ήταν περίπου 50% της δόσης. Περίπου 5% της χορηγηθείσας ραδιοσήµανσης απεκκρίθηκε µέσω των κοπράνων. Ειδικές οµάδες πληθυσµού Ηλικιωµένα άτοµα: εν απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας µε βάση µόνο την ηλικία. Ωστόσο, θα πρέπει να αξιολογηθεί η νεφρική λειτουργία και η δόση θα πρέπει να µειωθεί αν υπάρχει ένδειξη σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας. Παιδιά και έφηβοι (< 18 χρονών) Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της δαπτοµυκίνης στα παιδιά και στους εφήβους (< 18 χρονών) δεν έχουν διαπιστωθεί. Παχυσαρκία Σχετικά µε µη-παχύσαρκα άτοµα, η συστηµατική έκθεση στη δαπτοµυκίνη καταµετρηθείσα ως AUC αυξάνεται κατά περίπου 28% σε µετρίως παχύσαρκα άτοµα ( είκτης Μάζας Σώµατος kg/m 2 ) και κατά 42% σε εξαιρετικά παχύσαρκα άτοµα ( είκτης Μάζας Σώµατος > 40 kg/m 2 ). Ωστόσο, δεν θεωρείται αναγκαία οποιαδήποτε ρύθµιση της δοσολογίας µε βάση και µόνο την παχυσαρκία. Φύλο εν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σηµαντικές διαφορές των φαρµακοκινητικών ιδιοτήτων ανάλογα µε το φύλο. Νεφρική ανεπάρκεια Κατόπιν χορήγησης εφάπαξ δόσης 4 mg/kg δαπτοµυκίνης σε άτοµα µε διαφόρων βαθµών νεφρική ανεπάρκεια, η κάθαρση δαπτοµυκίνης (CL) σηµείωσε µείωση και η συστηµατική έκθεση (AUC) σηµείωσε αύξηση. Σε άτοµα µε βαρεία νεφρική ανεπάρκεια (CLcr < 30 ml/min) και νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η έκθεση (AUC) και ο χρόνος ηµιζωής αποµάκρυνσης αυξήθηκαν κατά 2-3 φορές σε σύγκριση µε υγιή άτοµα. Βλ. Παράγραφο 4.2 σχετικά µε την ανάγκη ρύθµισης της δοσολογίας στους ασθενείς αυτούς. Ηπατική ανεπάρκεια Οι φαρµακοκινητικές ιδιότητες της δαπτοµυκίνης δεν µεταβάλλονται σε άτοµα µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια (ταξινόµηση κίρρωσης Child-Pugh B) σε σύγκριση µε υγιείς εθελοντές του ιδίου φύλου, ηλικίας και βάρους κατόπιν χορήγησης εφάπαξ δόσης 4 mg/kg. εν απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας όταν η δαπτοµυκίνη χορηγείται σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Οι 10

11 φαρµακοκινητικές ιδιότητες της δαπτοµυκίνης σε ασθενείς µε βαρεία ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Τάξη C) δεν έχουν αξιολογηθεί. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Σε µελέτες κλινικώς σηµαντικής διάρκειας (14-28 µέρες), η χορήγηση δαπτοµυκίνης συσχετίστηκε µε ελάχιστες έως ήπιες εκφυλιστικές αλλαγές/ αλλαγές αναδόµησης στο σκελετικό µυ του αρουραίου και του σκύλου. Το µη-παρατηρητέο επίπεδο ανεπιθύµητων επιδράσεων στο µυ (no observable adverse effect level for muscle (NOAEL) εµφανίστηκε σε επίπεδα έκθεσης περίπου 1,5 φορές τα επίπεδα της θεραπευτικής δόσης για τον άνθρωπο. Το χαµηλότερο παρατηρητέο επίπεδο (lowest observable effect level (LOEL) εµφανίστηκε σε επίπεδα έκθεσης 1,4 ως 7,3 φορές τα ανθρώπινα θεραπευτικά επίπεδα. Στις χρόνιες µελέτες (3-6 µήνες) το LOEL για ήπιες εκφυλιστικές αλλαγές/ αλλαγές αναδόµησης του σκελετικού µυ του αρουραίου και του σκύλου εµφανίστηκαν σε επίπεδα έκθεσης περίπου 1-3 φορές µεγαλύτερα των ανθρώπινων θεραπευτικών επιπέδων. Οι επιδράσεις µυοπάθειας κυρίως σχετίζονταν µε το χρόνο ανάµεσα στις δόσεις και κατά δεύτερο λόγο στην AUC, και συνήθως συνοδεύονταν από αυξήσεις της CPK. εν παρατηρήθηκε ίνωση ή ραβδοµυόλυση. Όλες οι µυϊκές επιδράσεις, συµπεριλαµβανοµένων και µικροσκοπικών αλλαγών, ήταν αναστρέψιµες εντός 1-3 µηνών από τη διακοπή της χορήγησης δοσολογίας, ανάλογα µε τη διάρκεια της µελέτης. εν παρατηρήθηκαν λειτουργικές ή παθολογικές αλλαγές σε λείο ή καρδιακό µυ. Επιδράσεις σε περιφερικά νεύρα παρατηρήθηκαν σε ψηλότερες δόσεις από εκείνες που συσχετίζονται µε τις επιδράσεις στο σκελετικό µυ ενηλίκων αρουραίων και σκύλων, και κατά πρώτο λόγο σχετίζονταν µε τη C max. Οι αλλαγές των περιφερικών νεύρων χαρακτηρίζονταν από ελάχιστο έως ελαφρύ νευραξονικό εκφυλισµό συχνά συνοδευόµενο από λειτουργικές αλλαγές. Η αναστροφή τόσο των µικροσκοπικών όσο και των λειτουργικών επιδράσεων ολοκληρώθηκε εντός 6 µηνών µετά τη χορήγηση της δοσολογίας. Σε µελέτες κλινικώς-συναφούς διάρκειας (14-28 ηµερών), οι τιµές της C max σε δόσεις NOAEL για νευροπάθεια ήταν 10 έως 16 φορές υψηλότερες από τις τιµές στον άνθρωπο στις συνιστώµενες δόσεις, στον σκύλο και τον αρουραίο αντιστοίχως. Σε χρόνιες (3-6 µήνες) µελέτες σε ζώα, σε επίπεδο NOAEL, οι τιµές C max ήταν < του πενταπλασίου των ανθρωπίνων τιµών στην ενδεδειγµένη δοσολογία. Σε αντίθεση µε τους ενήλικες σκύλους, οι νεαράς ηλικίας σκύλοι εµφανίστηκαν περισσότερο ευαίσθητοι σε περιφερικές νευρικές αλλοιώσεις σε σύγκριση µε τη σκελετική µυοπάθεια. Νεαράς ηλικίας σκύλοι ανάπτυξαν βλάβες των περιφερικών νεύρων και νωτιαίων νεύρων σε δόσεις χαµηλότερες από εκείνες που σχετίζονται µε σκελετική µυϊκή τοξικότητα. Εξετάσεις αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν έδειξαν οποιαδήποτε στοιχεία επιδράσεων στη γονιµότητα, εµβρυϊκή ή µεταγεννητική ανάπτυξη. Ωστόσο, η δαπτοµυκίνη µπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα σε κυοφορούντες επίµυες (βλ. παράγραφο 5.2). Η έκκριση δαπτοµυκίνης στο γάλα θηλαζόντων ζώων δεν έχει µελετηθεί. εν έχουν πραγµατοποιηθεί µακροχρόνιες µελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά. Η δαπτοµυκίνη δεν είχε µεταλλαξιογόνο ή κλαστογόνο δράση σε µια σειρά δοκιµών in vivo και in vitro γονιδιοτοξικότητας. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Υδροξείδιο του νατρίου. 6.2 Ασυµβατότητες Το CUBICIN δεν είναι φυσικώς και χηµικώς συµβατό µε διαλύµατα που περιέχουν γλυκόζη. Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο

12 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια Μετά την ανασύσταση: Η χηµική και φυσική σταθερότητα κατά τη διάρκεια χρήσης του ανασυσταθέντος διαλύµατος εντός του φιαλιδίου έχει αποδειχθεί για 12 ώρες στους 25 C και µέχρι 48 ώρες σε 2 C ως 8 C. Η χηµική και φυσική σταθερότητα του αραιωµένου διαλύµατος σε σάκους έγχυσης καθιερώνεται ως 12 ώρες στους 25 C ή 24 ώρες στους 2 C -8 C.Ο συνδυασµένος χρόνος φύλαξης (ανασυσταθέν διάλυµα σε φιαλίδιο και αραιωµένο διάλυµα σε σάκο έγχυσης: βλ. παράγραφο 6.6) σε 25 C δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 12 ώρες (ή 24 σε 2 C -8 C ). Από µικροβιολογικής άποψης το προϊόν θα πρέπει να χρησιµοποιηθεί αµέσως. Αν δεν χρησιµοποιηθεί αµέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη διάρκεια της χρήσης αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε θερµοκρασία 2 ως 8 C εκτός εάν η ανασύσταση/αραίωση έλαβε χώρα υπό ελεγχόµενες και επικυρωµένες ασηπτικές συνθήκες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε ψυγείο (2 C 8 C) Για τις συνθήκες διατήρησης του ανασυσταµένου διαλυθέντος φαρµακευτικού προϊόντος βλέπε παράγραφο Φύση και συστατικά του περιέκτη ιαφανή φιαλίδια από γυαλί τύπου 1 µίας χρήσης περιεκτικότητας 10 ml µε καπάκια από καουτσούκ τύπου 1 και καλύµµατα αλουµινίου µε κίτρινα πλαστικά αποσπώµενα πώµατα. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Συγκέντρωση 50 mg/ml προκύπτει κατόπιν ανασύστασης µε 7 ml ενέσιµου διαλύµατος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%), ή ενέσιµου ύδατος. Θα πρέπει να εφαρµοστούν µέθοδοι ασηψίας για την ανασύσταση του λυόφιλου CUBICIN. Θα πρέπει να αφαιρεθεί το αποσπώµενο κάλυµµα από πολυπροπυλένιο για να αποκαλυφθούν τα κεντρικά τµήµατα του πώµατος από καουτσούκ. 7 ml είτε ενέσιµου διαλύµατος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml είτε ενέσιµου ύδατος θα πρέπει να χορηγηθούν αργά διαµέσου του κέντρου του πώµατος από καουτσούκ µέσα στο φιαλίδιο κατευθύνοντας την άκρη της βελόνης προς το τοίχωµα του φιαλιδίου. Περιστρέψετε το φιαλίδιο απαλά έτσι ώστε να διασφαλιστεί η πλήρης ύγρανση του προϊόντος και στη συνέχεια αφήστε το για 10 λεπτά. Τέλος, θα πρέπει να περιστρέψετε/στριφογυρίσετε απαλά το φιαλίδιο για µερικά λεπτά, όσο χρειαστεί, µέχρι να προκύψει ένα διαυγές διάλυµα. Αποφύγετε την έντονη ανακίνηση του φιαλιδίου για να µη δηµιουργηθεί αφρός στο προϊόν. Η ανασύσταση συνήθως ολοκληρώνεται εντός 15 λεπτών. Πριν από τη χρήση θα πρέπει να ελέγξετε το ανασυσταθέν διάλυµα προσεκτικά για να βεβαιωθείτε ότι το προϊόν έχει γίνει διάλυµα και για να το εξετάσετε οπτικά για τυχόν παρουσία σωµατιδίων. Τα χρώµατα των ανασυσταθέντων διαλυµάτων του CUBICIN κυµαίνονται από απαλό κίτρινο έως ανοιχτό καφέ. Στη συνέχεια το ανασυσταθέν διάλυµα θα πρέπει να αραιωθεί µε ενδοφλέβια έγχυση χλωριούχου νατρίου (συνήθης όγκος 50 ml) και να χορηγηθεί µε έγχυση για διάρκεια 30 λεπτών σύµφωνα µε τις οδηγίες στην παράγραφο 4.2. Τα ακόλουθα έχουν καταδειχθεί ως συµβατά όταν προστίθενται σε διαλύµατα έγχυσης που περιέχουν CUBICIN: αζτρεονάµη, κεφταζιδίµη, κεφτριαξόνη, γενταµικίνη, φλουκοναζόλη, λεβοφλοξασίνη, ντοπαµίνη, ηπαρίνη και λιδοκαΐνη. 12

13 Τα φιαλίδια δαπτοµυκίνης είναι µίας χρήσης µόνο. Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιµοποιηθεί ή υπόλειµµα πρέπει να απορριφθεί σύµφωνα µε τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Ηνωµένο Βασίλειο Τηλέφωνο +44 (0) Fax +44 (0) Medicalinfo-europe@chiron.com 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΗΗµήναςΕΕΕΕ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ MM/ΕΕΕΕ 13

14 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CUBICIN, 500 mg κόνις για την παρασκευή πυκνού διαλύµατος προς έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Το κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg δαπτοµυκίνης. Ένα ml παρέχει 50 mg δαπτοµυκίνης κατόπιν ανασύστασης µε 10 ml διαλύµατος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ύδωρ για ενέσιµα Για τα έκδοχα, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κόνις για την παρασκευή πυκνού διαλύµατος προς έγχυση Λυοφιλοποιοηµένη κόνις χρώµατος ελαφρώς κίτρινου προς ανοιχτού καφέ. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το CUBICIN ενδείκνυται για τη θεραπεία επιπεπλεγµένων λοιµώξεων του δέρµατος και των µαλακών µορίων στους ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Η δαπτοµυκίνη είναι δραστική µόνο κατά βακτηρίων Gram θετικών (βλ. παράγραφο 5.1). Σε µεικτές λοιµώξεις όπου υπάρχει υπόνοια για βακτήρια Gram αρνητικά ή/και ορισµένους τύπους αναερόβιων βακτηρίων, το CUBICIN θα πρέπει να συγχορηγείται µαζί µε τον/τους κατάλληλο/ους αντιµικροβιακό/ούς παράγοντα/ες. Θα πρέπει να µελετηθούν οι επίσηµες οδηγίες σχετικά µε την ορθή χρήση των αντιβακτηριδιακών παραγόντων. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης οσολογία Η συνιστώµενη δόση για ενήλικες είναι 4 mg/kg χορηγούµενη µία φορά κάθε 24 ώρες για 7-14 µέρες ή µέχρι επίλυσης της λοίµωξης (βλ. παράγραφο 5.1). Νεφρική ανεπάρκεια: Η δαπτοµυκίνη αποµακρύνεται κυρίως από τα νεφρά. Ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/λεπτό εν απαιτείται ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς στους οποίους η κάθαρση της κρεατινίνης είναι 30 ml/λεπτό. Ωστόσο, λόγω περιορισµένης κλινικής εµπειρίας, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά η ανταπόκριση στη θεραπεία και η νεφρική λειτουργία σε όλους τους ασθενείς µε κάποιο βαθµό νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/λεπτό) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα της οδηγίας προσαρµογής του δοσολογικού διαστήµατος που αναφέρεται παρακάτω δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά και βασίζεται σε στοιχεία φαρµακοκινητικού µοντέλου. Το CUBICIN πρέπει να χρησιµοποιείται στους ασθενείς αυτούς µόνο όταν θεωρείται ότι το αναµενόµενο κλινικό όφελος είναι µεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Η κλινική ανταπόκριση στη 14

15 θεραπεία και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά στους ασθενείς αυτούς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2) Η δόση θα πρέπει να µειώνεται σε 4 mg/kg χορηγούµενη ως µία απλή δόση κάθε 48 ώρες σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/λεπτό και σε ασθενείς σε αιµοδιύλιση ή συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD). Όποτε είναι δυνατό, το CUBICIN θα πρέπει να χορηγείται µετά τη συµπλήρωση της διύλισης τις ηµέρες της διύλισης (βλ. παράγραφο 5.2). Ηπατική ανεπάρκεια εν απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας όταν το CUBICIN χορηγείται σε ασθενείς µε ήπια ή µέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Τάξη B) (βλ. παράγραφο 5.2). εν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία σε ασθενείς µε βαρεία ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh Τάξη C). Συνεπώς, θα πρέπει να ασκείται προσοχή αν το CUBICIN χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς. Ηλικιωµένοι ασθενείς Στους ηλικιωµένους ασθενείς εκτός από εκείνους µε βαρεία νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να χορηγείται η συνιστώµενη δοσολογία (4 mg/kg µία φορά ηµερησίως) (βλ. πιο πάνω και παράγραφο 4.4). Ωστόσο, υπάρχουν περιορισµένα στοιχεία σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα της δαπτοµυκίνης σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών και αν το CUBICIN χορηγείται σε αυτή την οµάδα ασθενών, θα πρέπει να ασκείται προσοχή. Παιδιά και έφηβοι (< 18 χρονών) Λόγω της έλλειψης στοιχείων σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα, το CUBICIN δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (< 18 χρονών). Βλ. επίσης παράγραφο 5.3. Μέθοδος χορήγησης Το CUBICIN χορηγείται µε ενδοφλέβεια έγχυση (βλ. παράγραφο 6.6) και χορηγείται σε περίοδο 30 λεπτών. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή έκδοχο. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία στη θεραπεία ασθενών µε συντρέχουσα βακτηριαιµία (λιγότερο από 3% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δαπτοµυκίνη για επιπεπλεγµένες λοιµώξεις του δέρµατος και των µαλακών µορίων είχαν βακτηριαιµία) και αυτό αποτέλεσε κριτήριο αποκλεισµού για συµµετοχή σε κλινικές δοκιµές. Συνεπώς, η χρήση δαπτοµυκίνης σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται (βλ. επίσης παράγραφο 5.1 για περαιτέρω περιγραφή των ασθενών που συµµετείχαν σε κλινικές δοκιµές). Έχει αποδειχθεί σε κλινικές µελέτες ότι το CUBICIN δεν είναι αποτελεσµατικό στη θεραπεία πνευµονίας. Κρεατινοφωσφωκινάση και µυοπάθεια Έχουν αναφερθεί αυξήσεις στα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης πλάσµατος (CPK, ισοένζυµο MM) σε σχέση µε µυϊκούς πόνους ή/και αδυναµία και περιστατικά µυοσίτιδας, µυοσφαιριναιµίας και ραβδοµυόλυσης κατά τη διάρκεια θεραπείας µε CUBICIN (βλ. επίσης παραγράφους 4.5, 4.8 και 5.3). Σε κλινικές µελέτες, σεσηµασµένες αυξήσεις των επιπέδων CPK πλάσµατος σε > 5x ανώτατο όριο του φυσιολογικού (ULN) χωρίς µυϊκά συµπτώµατα εµφανίστηκαν πιο συχνά σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία µε CUBICIN (1,6%) παρά σε εκείνους οι οποίοι έλαβαν παράγοντες σύγκρισης (0,6%). Συνεπώς, συνιστώνται τα εξής: 15

16 Θα πρέπει να λαµβάνονται µετρήσεις της CPK πλάσµατος προ της θεραπείας (γραµµή βάσης) καθώς και σε τακτά διαστήµατα (τουλάχιστον µια φορά την εβδοµάδα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας από όλους τους ασθενείς. εν είναι δυνατό να αποκλειστεί ότι οι ασθενείς µε CPK υψηλότερο από 5πλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού στη γραµµή βάσης µπορεί να είναι σε µεγαλύτερο κίνδυνο περαιτέρω αυξήσεων κατά τη θεραπεία µε δαπτοµυκίνη. Αυτό πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν ξεκινά θεραπεία µε δαπτοµυκίνη, και εάν χορηγείται δαπτοµυκίνη, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολούνται πιο συχνά από µια φορά εβδοµαδιαίως. Οι µετρήσεις της CPK θα πρέπει να λαµβάνονται πιο συχνά από µια φορά την εβδοµάδα σε ασθενείς που διατρέχουν µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης µυοπάθειας. Στους ασθενείς αυτούς περιλαµβάνονται εκείνοι µε βαρεία νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό) και ασθενείς που λαµβάνουν άλλα φάρµακα που είναι γνωστό ότι σχετίζονται µε µυοπάθεια (π.χ. αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, φιµπράτες και κυκλοσπορίνη). Το CUBICIN δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι παίρνουν και άλλα φάρµακα που έχουν σχέση µε τη µυοπάθεια εκτός εάν θεωρείται ότι το αναµενόµενο όφελος για τον ασθενή είναι µεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Οι ασθενείς πρέπει να αναθεωρούνται τακτικά ενώ παίρνουν το φάρµακο για τυχόν σηµεία ή συµπτώµατα τα οποία µπορεί να αντιπροσωπεύουν µυοπάθεια. Οποιοσδήποτε ασθενής αναπτύξει ανεξήγητο µυικό άλγος, ευαισθησία, αδυναµία ή κράµπα θα πρέπει να υποβάλλεται σε παρακολούθηση των επιπέδων CPK κάθε 2 µέρες. Το CUBICIN πρέπει να διακόπτεται όταν υπάρχουν ανεξήγητα µυικά συµπτώµατα εάν το CPK φτάσει σε επίπεδο υψηλότερο από 5πλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού. Περιφερική Νευροπάθεια Ασθενείς που αναπτύσσουν σηµεία ή συµπτώµατα που θα µπορούσαν να αντιπροσωπεύουν περιφερική νευροπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CUBICIN θα πρέπει να διερευνώνται και θα πρέπει να µελετάται το ενδεχόµενο διακοπής της δαπτοµυκίνης (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.3). Νεφρική Ανεπάρκεια Έχει αναφερθεί νεφρική ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια θεραπείας µε CUBICIN µολονότι η σχέση µε τη δαπτοµυκίνη παραµένει ασαφής. Η βαρεία νεφρική ανεπάρκεια µπορεί από µόνη της να προδιαθέτει για αυξήσεις των επιπέδων δαπτοµυκίνης, πράγµα που µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης µυοπάθειας (βλ. πιο πάνω). Απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Οι κατευθυντήριες γραµµές σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα της ρύθµισης του δοσολογικού διαστήµατος που παρέχονται στην παράγραφο 4.2 στηρίζονται σε µοντέλα φαρµακοκινητικής και δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά. Το CUBICIN θα πρέπει να χρησιµοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς µόνο όταν θεωρείται ότι το αναµενόµενο κλινικό όφελος είναι µεγαλύτερο από το δυνητικό κίνδυνο. Συνιστάται η άσκηση προσοχής κατά τη χορήγηση δαπτοµυκίνης σε ασθενείς που ήδη έχουν κάποιο βαθµό νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/λεπτό) πριν από την έναρξη θεραπείας µε CUBICIN. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. επίσης παράγραφο 5.2). Επιπλέον, συνιστάται τακτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια συντρέχουσας χορήγησης δυνητικώς νεφροτοξικών παραγόντων, ανεξαρτήτως της προϋπάρχουσας νεφρικής λειτουργίας του ασθενή (βλ. επίσης παράγραφο 4.5). Σε παχύσαρκα άτοµα µε δείκτη µάζας σώµατος BMI > 40 kg/m 2 αλλά µε κάθαρση κρεατινίνης > 70 ml/λεπτό, η περιοχή κάτω από την καµπύλη (AUC 0- ) δαπτοµυκίνης ήταν σηµαντικά αυξηµένη (µέση 42% ψηλότερη) σε σύγκριση µε µη-παχύσαρκα άτοµα της οµάδας µαρτύρων. Υπάρχουν περιορισµένες πληροφορίες σχετικά µε την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα της δαπτοµυκίνης σε πολύ παχύσαρκα άτοµα και συνεπώς συνιστάται η άσκηση προσοχής. Ωστόσο, επί του παρόντος δεν υπάρχουν στοιχεία ότι απαιτείται µείωση της δοσολογίας (βλ. παράγραφο 5.2). 16

17 Η χρήση αντιβιοτικών µπορεί να προωθήσει την υπερβολική ανάπτυξη µη-ευπαθών µικροοργανισµών. Εάν επέλθει επιλοίµωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να ληφθούν τα κατάλληλα µέτρα. Έχει αναφερθεί κολίτιδα σχετιζόµενη µε αντιβιοτικά και ψευδοµεµβρανώδης κολίτιδα µε σχεδόν όλους τους αντιβακτηριδιακούς παράγοντες και η βαρύτητα µπορεί να κυµαίνεται από ήπια µέχρι απειλητική για τη ζωή του ασθενή. Συνεπώς, είναι σηµαντικό να µελετάται το ενδεχόµενο αυτής της διάγνωσης σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν διάρροια κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σύντοµα µετά τη θεραπεία. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Η δαπτοµυκίνη υφίσταται µικρού βαθµού έως µηδαµινό µεταβολισµό µε τη διαµεσολάβηση του Κυτοχρώµατος P450 (CYP450). Μελέτες που έγιναν in vitro έχουν καθορίσει ότι η δαπτοµυκίνη δεν αναστέλλει ούτε επάγει τις δραστηριότητες κλινικά σηµαντικών ισόµορφων µορφών ανθρώπινου CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Συνεπώς, δεν αναµένονται φαρµακευτικές αλληλεπιδράσεις σχετιζόµενες µε το CYP450. Υπάρχει περιορισµένη εµπειρία σχετικά µε τη συντρέχουσα χορήγηση δαπτοµυκίνης µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία πιθανό να πυροδοτήσουν µυοπάθεια. Ωστόσο επήλθαν ορισµένα περιστατικά σεσηµασµένων αυξήσεων των επιπέδων CPK και περιστατικά ραβδοµυόλυσης σε ασθενείς που έπαιρναν οποιοδήποτε από αυτά τα φάρµακα ταυτόχρονα µε το CUBICIN. Συνιστάται, εάν είναι δυνατό, παροδική διακοπή της χορήγησης άλλων φαρµακευτικών προϊόντων που σχετίζονται µε τη µυοπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής µε CUBICIN εκτός και αν τα οφέλη της συντρέχουσας χορήγησης υπερτερούν των κινδύνων. Αν η συγχορήγηση δε µπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει τα επίπεδα της CPK να µετρώνται πιο συχνά από µία φορά την εβδοµάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για οποιαδήποτε σηµεία ή συµπτώµατα τα οποία πιθανό να αντιπροσωπεύουν µυοπάθεια. Βλ. παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.3. Η δαπτοµυκίνη απεκκρίνεται κυρίως µέσω νεφρικής διήθησης και έτσι τα επίπεδα πλάσµατος µπορεί να αυξηθούν κατά τη συγχορήγηση µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα τα οποία µειώνουν τη νεφρική διήθηση (π.χ. ΜΣΑΦ και αναστολείς της COX-2). Επιπλέον, υπάρχει ενδεχόµενο φαρµακοδυναµικής αλληλεπίδρασης κατά τη συγχορήγηση λόγω των προσθετικών νεφρικών επιδράσεων. Συνεπώς, συνιστάται η άσκηση προσοχής όταν η δαπτοµυκίνη συγχορηγείται µε οποιοδήποτε άλλο φαρµακευτικό προϊόν το οποίο είναι γνωστό ότι µειώνει τη νεφρική διήθηση. Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης µετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παρέµβασης µεταξύ της δαπτοµυκίνης και ενός συγκεκριµένου αντιδραστηρίου το οποίο χρησιµοποιείται σε µερικές αναλύσεις χρόνου προθροµβίνης/διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας (PT/INR). Αυτή η παρέµβαση οδήγησε σε φαινόµενη επιµήκυνση του χρόνου προθροµβίνης και αύξηση της διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας. Εάν παρατηρούν ανεξήγητες ανωµαλίες χρόνου προθροµβίνης/αύξησης της διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας σε ασθενείς οι οποίοι παίρνουν δαπτοµυκίνη, θα πρέπει να µελετάται πιθανή αλληλεπίδραση in vitro µε τον εργαστηριακό έλεγχο. Η πιθανότητα λανθασµένων αποτελεσµάτων µπορεί να µειωθεί µε τη λήψη δειγµάτων για ελέγχους του χρόνου προθροµβίνης και της αύξησης της διεθνούς οµαλοποιηµένης αναλογίας (PT/INR) κοντά στο χρόνο ύφεσης των συγκεντρώσεων της δαπτοµυκίνης στο πλάσµα. 4.6 Kύηση και γαλουχία εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά στοιχεία για τη δαπτοµυκίνη σχετικά µε την εγκυµοσύνη. Μελέτες που έγιναν σε ζώα δεν υποδεικνύουν άµεσες ή έµµεσες επικίνδυνες επιπτώσεις στην εγκυµοσύνη, στην ανάπτυξη του εµβρύου, στον τοκετό ή στη µεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Το CUBICIN δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο, δηλαδή µόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. 17

18 εν είναι γνωστό αν η δαπτοµυκίνη εκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Συνεπώς, ο θηλασµός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε CUBICIN. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Με βάση τις αναφερθείσες ανεπιθύµητες ενέργειες, υπολογίζεται ότι το CUBICIN δεν είναι πιθανό να προκαλέσει επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισµού µηχανών. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Κλινικές µελέτες Σε κλινικές µελέτες περισσότερα από 1400 άτοµα έλαβαν CUBICIN από τα οποία τα 800 έλαβαν θεραπευτική αγωγή µε µια θεραπευτική δόση για 7 ως 14 µέρες. Αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες (δηλ. αυτές που θεωρούνται από τον ερευνητή ως ενδεχοµένως, πιθανώς ή σίγουρα σχετιζόµενες µε το φαρµακευτικό προϊόν) σε 20% των ατόµων στα οποία χορηγήθηκε CUBICIN και σε 19% των ατόµων στα οποία χορηγήθηκαν συγκριτικά θεραπευτικά σχήµατα. Η θεραπεία διακόπηκε σε 5 % των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε CUBICIN λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών. Στα άτοµα τα οποία έλαβαν CUBICIN, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύµητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας συν την περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 14 ηµερών µετά τη διακοπή της θεραπείας ήταν: κεφαλαλγία, ναυτία, έµετος, διάρροια, µυϊκός πόνος, µυκητιασικές λοιµώξεις, εξάνθηµα, αντίδραση στο σηµείο της έγχυσης, αυξηµένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) και µη φυσιολογικά ηπατικά ένζυµα: αµινοτρανσφεράση της αλανίνης(alt), ασπαρτική αµινοτρανσφεράση (AST), αλκαλική φωσφατάση. Αναφέρθηκαν οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και κατά την περίοδο παρακολούθησης διάρκειας 14 ηµερών µετά τη διακοπή της θεραπείας µε την ακόλουθη συχνότητα Συχνές = 1/100, < 1/10, Όχι συχνές = > 1/1,000, < 1/100, Σπάνιες = > 1/10,000, < 1/1,000, Πολύ σπάνιες = 1/10,000: Σε κάθε συχνότητα, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά µειωµένης σοβαρότητας. Λοιµώξεις και Παρασιτώσεις Συχνές: Μυκητιασικές λοιµώξεις Όχι συχνές: Ουρολοίµωξη ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Όχι συχνές: Θροµβοκυττάρωση, αναιµία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Όχι συχνές: Ανορεξία, υπεργλυκαιµία Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: Άγχος, αϋπνία ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συνχές: Κεφαλαλγία Όχι συχνές: Ζάλη, παραισθησίες, διαταραχές της γεύσης Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές: υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, έκτακτη συστολή Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Εξάψεις, υπέρταση, υπόταση 18

19 ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ναυτία, έµετος, διάρροια Όχι συχνές: υσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, γλωσσίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: Ίκτερος ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Εξάνθηµα Όχι συχνές: Κνησµός, Κνίδωση ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Όχι συχνές: Μυοσίτιδα, µυϊκή αδυναµία, µυϊκός πόνος, αρθραλγία ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού: Όχι συχνές: Κολπίτιδα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αντιδράσεις στο σηµείο της έγχυσης Όχι συχνές: Πυρεξία, αδυναµία, κόπωση, πόνος Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές: Μη-φυσιολογικές δοκιµασίες ηπατικής λειτουργίας (αυξηµένη AST, ALT και Αλκαλική φωσφατάση) αυξηµένη CPK. Όχι συχνές: Αρνητικό ισοζύγιο ηλεκτρολυτών, αυξηµένη κρεατινίνη ορού, αυξηµένη µυοσφαιρίνη, αυξηµένη γαλακτική διϋδρογενάση (LDH). Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά Οι ανεπιθύµητες αντιδράσεις οι οποίες έχουν αναφερθεί µετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά και που δεν αναφέρονται πιο πάνω είναι οι εξής: ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Υπερευαισθησία που εκδηλώνεται µε µεµονωµένες αυτόµατες αναφορές που περιλαµβάνουν χωρίς να περιορίζονται στα ακόλουθα: πνευµονική ηωσινοφιλία, φυσαλλιδώδες εξάνθηµα µε επίδραση στο βλεννογόνο υµένα και αίσθηση στοµατοφαρυγγικού οιδήµατος. Πολύ σπάνιες: Αναφυλαξία Πολύ σπάνιες: Σηµειώθηκαν µεµονωµένες περιπτώσεις αντιδράσεων στην έγχυση µεταξύ των οποίων και τα εξής συµπτώµατα: ταχυκαρδία, συριγµός, πυρεξία, ρίγη, συστηµατική έξαψη, ίλιγγος, συγκοπή και µεταλλική γεύση. ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση Έχουν αναφερθεί µεµονωµένα περιστατικά ραβδοµυόλυσης. Στις περιπτώσεις όπου υπήρχαν διαθέσιµα κλινικά στοιχεία σχετικά µε τους ασθενείς προκειµένου να γίνει κάποια αξιολόγηση, περίπου 50% των περιστατικών επισυνέβησαν σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, ή σε ασθενείς οι οποίοι ελάµβαναν ταυτόχρονα φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ραβδοµυόλυση. 19