Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά Νευροβιολογία της Σχιζοφρένειας Διδάσκοντες: Καθ. Α. Ψαρροπούλου, Λεκ. Χ. Λαμπρακάκης

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά Διάλεξη 11 Σχιζοφρένεια και ψυχώσεις

4 Σχιζοφρένεια είναι χρόνια ψυχική ασθένεια είναι πολυπαραγοντική και ετερογενές σύνδρομο περιλαμβάνει αλλοίωση στη συμπεριφορά, της αντίληψης και νοητικές διαταραχές.

5 Σχιζοφρένεια Δεν υπάρχει συγκεκριμένο κοινό σύμπτωμα που χαρακτηρίζει τη σχιζοφρένεια. δεν υπάρχουν εργαστηριακά διαγνωστικά τεστ. Δεν είναι γνωστή η παθογένεση. η διάγνωση είναι βασισμένη στη παρουσία συγχρόνως περισσότερων συμπτωμάτων.

6 Σχιζοφρένεια Παρατηρείται στο 0.5 1% του πληθυσμού συνήθως εμφανίζεται σε ηλικία

7 Συμπτώματα της σχιζοφρένειας ψύχωση (θετικά συμπτώματα) ψυχωτικά επεισόδια παραισθήσεις Αυταπάτες. αρνητικά συμπτώματα κατά τη μή ψυχωτική περίοδο έλλειψη κινήτρου κοινωνική απομόνωση. γωστικά συπτώματα διαταραχές στη λειτουργική μνήμη (working memory).

8 Ψύχωση παραισθήσεις (hallucina on) αισθήσεις αποκομμένες απο τα εξωτερικά ερεθίσματα αίσθηση για κάτι που δέν υπάρχει συνήθως ακουστικές (φωνές). ψευδαισθήσεις (illusion) παρερμηνεία αισθήσεων διαστεβλωμένη αντίληψη ύπαρξη ερεθίσματος. Παραληρητικές ιδέες -αυταπάτες (delusion) εσφαλμένες πεποιθησεις διωκτικό παραλήρημα και το παραλήρημα μεγαλείο.

9 Ψύχωση παραισθήσεις (hallucina on) Κάτω κροταφικός φλοιός: διάκριση οπτικών αντικειμένων.

10 Αρνητικά συμπτώματα έλλειψη κινήτρου και πρωτοβουλίας απάθεια κοινωνική απόσυρση.

11 Γωστικά συμπτώματα διαταραχές του ειρμού της σκέψης ομιλία ασαφής και δυσνόητη διαταραχές στη λειτουργική μνήμη (working memory). ενεργός ή λειτουργική μνήμη: η εγκεφαλική λειτουργία που κρατάει πληροφορία (βραχύχρονα) για παταιτέρω επεξεργασία και εκτέλεση μνημονικών εργασιών όπως η κατανόηση και η επιχειριματολογία, επίλυση προβλημάτων. (ιππόκαμπος - προμετωπιαίος λοβός) μακροπρόθεσμη μνήμη: δηλωτική μνήμη (καταστάσεις, πρόσωπα) (Ιππόκαμπος) διαδικαστική μν. (δεξιότητες) (βασικάγάγγλια παρεγκεφαλίδα).

12 Ανάπτυξη της σχιζοφρένειας αρχική περίοδος πρόδρομων συμπτωμάτων

13 Ανατομία της σχιζοφρένειας Συμμετοχή πολλών περιοχών του εγκεφάλου. Διαφορετικές εγκεφαλικές περιοχές επικοινωνούν μεταξύ τους αποτελώντας λειτουργικά δίκτυα. Η κατάσταση των συναπτικών συνδέσεων μεταξύ των περιοχών του εγκεφάλου παίζει ρόλο στη παθολογία της σχιζοφρένειας.

14 Ανατομία της σχιζοφρένειας μετωπιαίος λοβός κροταφικός λοβός Παρατηρήθηκε μείωση του όγκου του μετωπιαίου λοβού σε σχιζοφρενείς Μείωση της φαιάς ουσίας του προμετωπιαίου και κροταφικών φλοιών διεύρυνση των πλάγιων και της τρίτης κοιλίας.

15 Προμετωπιαίος (prefrontal) λοβός Ψ ρόλος στο σχεδιασμό σύνθετων γνωστικών συμπεριφορών. Ψ κέντρο λήψης αποφάσεων. Ψ λύση προβλημάτων. Ψ πρόβλεψη μελλοντικών συνεπειών πράξεων. Ψ σχεδιασμός και θέσπιση στόχων. Ψ λειτουργική μνήμη.

16 Προμετωπιαίος (prefrontal) λοβός

17 Η θεωρία της σχιζοφρένεια ώς νευροαναπτυξιακή ασθένεια Παρόλη τη παρουσία μείωμένης φαιάς ουσίας του προμετωπιαίου φλοιού στους σχιζοφρενείς, δεν παρατηρείται μείωση του αριθμού των νευρικών κυττάρων. Η μείωση του όγκου προκαλείται απο μείωση δενδριτικών και αξονικών απολήξεων (π.χ. μείωση μήκους, διακλαδώσεων, αριθμού ακάνθων, αριθμού συνάψεων) Τα παραπάνω οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι η σχιζοφρένεια δεν είναι νευροεκφυλιστική ασθένεια αλλά πιθανών να προκαλείται απο ανώμαλίες στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Σε αυτό συνηγορεί και το γεγονός της έναρξη της ασθένειας λίγο μετά την εφηβική ηλικία. Η ανάπτυξη του νευρικού συστήματος περιλαμβάνει: Ψ τη γένεση νευρικών και νευρογλοιακών κυττάρων. Ψ τη μετανάστευση των κυττάρων απο τις περιοχές γένεσης στη περιοχή τελικής λειτουργίας, Ψ την ανεύρεση της διαδρομής του άξονα (axonal pathfinding) και Ψ τη συναπτογένεση.

18 Φαρμακολογία Πρώτη γενεά αντιψυχωτικών φαρμάκων Χλωροπρομαζίνη Αρχικά αναπτύχθηκε ως αντιισταμινεργικό για προαναισθητική δράση Βρέθηκε ότι έχει αντιψυχωτική δράση Έχει δράση σε δίαφορους υποδοχείς μεταξύ των οποίων υποδοχείς D2 της ντοπαμίνης (τους μπλοκάρει) Κινητικές παρενέργειες (θυμίζει τη νόσο Parkinsoon). Ρεσερπίνη Αρχικά χρησιμοποιήθηκε ως υπερτασικό φάρμακο εξαντλεί τις μονοαμίνες απο τις συνάψεις (μπλοκάρει τον μεταφορέα VMAT).

19 Η υπόθεση της Ντοπαμίνης για τη σχιζοφρένεια Ανταγωνισμός στους υποδοχείς D2 της ντοπαμίνης και αντιψυχωτική δράση. Η αντιψυχωτική δράση των φαρμάκων αυτών επιτυγχάνεται μετά απο χορήγηση εβδομάδων. Ο μηχανισμός περιλαμβάνει χρόνια προσαρμογή στα κύτταρα, τις συνάψεις, το νευρωνικό δίκτυο και όχι την άμεση δράση στους υποδοχείς.

20 Φαρμακολογία Δεύτερη γενεά αντιψυχωτικών φαρμάκων Πρωτότυπο η Κλοζαπίνη λιγότερες κινητικές παρενέργειες είναι ανταγωνιστής και για τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HT2A. Η δράση στους υποδοχείς 5HT2A μειώνει τις κινητικές παρενέργειες αλλά ίσως να είναι και αντιψυχωτική.

21 Φαρμακολογία Ουσίες με δράση στους υποδοχείς NMDA, έχουν θεραπευτικές ιδιότητες κατα των αρνητικών και γνωστικών συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας ουσίες που αυξάνουν τη δραστηριότητα γλυκίνη, D-σερίνη, D- αλανίνη Φάρμακο D-κυκλοσερίνη: δρά στον τόπο σύνδεσης της γλυκίνης στον υποδοχέα NMDA.

22 Συστήματα νευροδιαβιβαστών και σχιζοφρένεια Ντοπαμίνη Ενδείξεις ότι ο νευροδιαβιβαστής ντοπαμίνη εμπλέκεται στη σχιζοφρένεια προέρχονται απο το γεγονός οτι τα περισσότερα αντιψυχωτικά φάρμακα είναι ανταγωνιστές των υποδοχέων D2 Επίσης ψυχοδιεγερτικά φάρμακα (αμφεταμίνες, κοκαΐνη, L-dopa) δρούν αυξάνοντας το επίπεδο της ντοπαμίνης στις συνάψεις. Προκαλούν παρανοϊκές αυταπάτες. Η ντοπαμίνη ρυθμίζει τη γνωστική λειτουργία στον προμετωπιαίο φλοιό. Υποδοχείς ντοπαμίνης στα πυραμιδικά κύτταρα. γλουταμινικό οξύ - NMDA Φάρμακα κατά της σχιζοφρένειας που μεταβάλλουν τη δραστηριότητα των υποδοχέων NMDA (αύξηση). Ουσίες που μπλοκάρουν τους υποδοχείς NMDA (κεταμίνη) προκαλούν ψυχωτικά συμπτώματα Υπόθεση γλουταμινικής υπολειτουργίας για τη σχιζοφρένεια. GABA (;) Υπολειτουργία υποδοχέων NMDA εντοπισμένη σε GABAεργικά ανασταλτικά κύτταρα στον προμετωπιαίο φλοιό.

23

24

25 Κληρονομικοί παράγοντες στην αιτιολογία της σχιζοφρένειας Ο μονοζυγωτικός δίδυμος ενός ασθενή με σχιζοφρένεια έχει 50% πιθανότητα ανάπτυξης της νόσου. Η σχιζοφρένεια δεν ακολουθεί μεντελική αλλά σύνθετη γενετική. Επηρεάζεται απο πολλά γονίδια που αλληλεπιδρούν μεταξύ τους.

26 Μελέτες έχουν υποδείξει αρκετούς γονιδιακούς τόπους και γονίδια NRG1 (Neuregulin 1) COMT (catechol-o-methyltransferase ) DISC1 (disturbed in schizophrenia

27 Neuregulin-1 (NRG1) σύνθετο γονίδιο με πολλά ιντρόνια και εξώνια. Μπορεί να δώσει πολλές ισομορφές Δρά και ως διαμεμβρανικός υποδοχέας Η εξωκυττάρια αλλα και η ενδοκυτταρική πλευρά μπορεί να διασπασθεί πρωτεολυτικά. Τα κομμάτια της διασπασης μπορούν να δράσουν ως δεύτερα μηνύματα. αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα ErbB (διαμεμβρανικός υποδοχέας κινάση της τυροσίνης). ρόλος κυτταρική διαφοροποίηση και κυτταρική μετανάστευση νευρικών κυττάρων. Μέσω του ErbB ρυθμίζει τον υποδοχέα NMDA. Το NRG1 ειναι ενισχυμένο κατά τη σχιζοφρένεια οδηγόντας στη μείωση της δραστηριότητας τουnmda.

28 Οι πολλές (ισο)μορφές του Neuregulin-1

29 Οι ποίκιλες λειτουργίες του Neuregulin-1

30 catechol-o-methyltransferase (COMT) ένζυμο το οποίο συμμετέχει στην κάθαρση της ντοπαμίνης απο τη συναπτική σχισμή. μετάλλαξη του προκαλεί αυξημένη συγκέντρωση της ντοπαμίνης στις συνάψεις.

31 DISC1 ανακάληψη σε οικογένεια με σχιζοφρενείς. Το γονίδιο είχε υποστεί διακοπή λόγω χρωμοσωμικής μετάθεσης του χρωμοσώματος 1 με το 11 Η DISC1 πρωτεϊνη αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες του κυττάρου (π.χ. με πρωτεΐνες που συμμετέχουν στην οργάνωση των μικροσωληνίσκων). Συμμετέχει στη ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων αλλα και σε δίαφορες λειτουργίες των ενήλικων νευρικών κυττάρων. λειτουργίες στην ανάπτυξη: κυτταρική μετανάστευση. τη δημιουργία νευριτικών αποφύσεων (neurite outgrowth). νευρική ωρίμανση. στα ενήλικα νευρικά κύτταρα: συναπτική πλαστικότητα. ρύθμιση κυτταροσκελετού. συμμετέχει στη νευροδιαβίβαση μέσω της ρύθμισης της φωσφοδιεστεράσης-4β (αποικοδομεί το camp).

32

33 Η σχιζοφρένεια επηρεάζεται απο περιβαλλοντικούς παράγοντες Οι επιπλοκές στην εγκυμοσύνη και στον τοκετό Υποσιτισμός της εγκυμονούσας μητέρας Προγεννητικές και παιδικές λοιμώξεις (ερπητοιός 1-2, πολιομυελιτιδα) υπάρχουν αποδείξεις ότι δεν ειναι ο ιός καθαυτός που προκαλεί τις νευροαναπτυξιακές διαταραχές αλλά η φλεγμονή (κυτοκίνες, ορμόνες στρές). Επιγενετική

34 Σχιζοφρένεια Προμετωπιαίος φλοιός - GABA Χαρακτηρηστικό της σχιζοφρένειας αποτελεί η ανεπαρκής σύνθεση του GABA Παρατηρείται μείωση του GAD67 στο προμετωπιαίο φλοιό σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Η μείωση του GAD67 συβαίνει κυρίως σε έναν υπότυπο ενδιάμεσων ανασταλτικών κυττάρων: Τα κύτταρα που περιέχουν παραλβουμίνη (PV) Η παραλβουμίνη κυτταροπλασματική πρωτεϊνη που δεσμέυει ασβέστιο. Δύο ειδών PV-κύτταρα καλαθοειδή (νευρώνουν το κυτταρικό σώμα των πυραμιδικών) καντηλοειδή (αξο-αξονικά).

35 Ενας σημαντικός ρόλος του νευροδιαβιβαστή GABA και των κάποιων GABAεργικών ανασταλτικών νευρώνων είναι η συμμετοχή στη δημιουργία ρυθμικής δραστηριότητας Η δραστηριότητα των κυττάρων PV, το GABA και οι GABAΑ-υποδοχείς συμβάλουν στο συγχρονισμό των πυραμιδικών κυττάρων και τη δημιουργία ρυθμού γ (30-80 Hz) στον φλοιό. μείωση της GABAεργικής συναπτικής διαβίβασης στο φλοιό προκαλεί μείωση των ρυθμών γ και διαταραχή σε γνωστικές λειτουργίες, λειτουργική μνήμη κλπ. Η ντοπαμίνη επηρεάζει τους εγκεφαλικούς ρυθμούς.

36 Οι εγκεφαλικά κύματα / ρυθμοί προκαλούνται από συγχρονισμένη δραστηριότητα νευρώνων Έχουν σημαντική λειτουργία στη ρύθμιση της εγκεφαλικής δραστηριότητας, την πλαστικότητα, την επικοινωνία των διαφόρων εγκεφαλικών περιοχών (π.χ θήτα ρυθμοί απο τον ιππόκαμπο ή το θάλαμο ρυθμίζουν τυς ρυθμούς γάμμα στο φλοιό) παίζουν ρόλο σε γνωστικές (cogni ve) λειτουργίες, μνήμη.

37 Κατα τη σχιζοφρένεια παρατηρούνται αλλαγές στα κύττρα PV Στα καντηλοειδή PV κύτταρα Στις συνάψεις (αξο-αξονικες) καντηλοειδών (προσυναπτ.) με τα πυραμιδικά (μετασυναπτ.) κύτταρα μειώνεται ο μεταφορέας του GABA GAT1 και επίσης αυξάνεται η υπομονάδα α2 των μετασυναπτικών υποδοχέων GABAA Τα καντηλοειδή PV κύτταρα μέσω της GABAεργικής νευροδιαβίβασης εκπολώνουν τους άξονες των πυραμιδικών κυττάρων. Άρα, κατά τη σχιζοφρένεια τα καντηλοειδή κύτταρα αυξάνουν τη διεγερσιμότητα των πυραμιδικών.

38 Κατα τη σχιζοφρένεια παρατηρούνται αλλαγές στα κύττρα PV Στα καλαθοειδή PV κύτταρα Στις συνάψεις (αξο-σωματικές) μεταξύ των καλαθοειδών PV και πυραμιδικών κυττάρων παρατηρείται μείωση του GAD67 αλλα και μείωση της υπομονάδας α1 του υποδοχέα GABAA Το αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών είναι η μείωση της αναστολής (= αυξηση της διεγερσιμότητας των πυραμιδικών κυττάρων).

39 Τι προκαλεί αυτές τις μεταβολές; Οι μεταβολές στη διεγερσιμότητα των πυραμιδικών μέσω των μεταβολών στο σύστημα GABA, πιστεύεται ότι είναι αντισταθμιστικές ρυθμίσεις στη μειωμένη γλουταμινεργική δραστηριότητα (υπόθεση γλουταμινικής υπολειτουργίας) του προμετωπιαίου φλοιού Πώς προκαλούνται αυτές οι μεταβολές; Συμμετέχει ο νευροτροφικός παράγοντας BDNF μέσω του υποδοχέα του TrkB στα κύτταρα PV Ποιο το αποτελέσμα αυτών των μεταβολών; Παρόλο που με τις αντισταθμιστικές ρυθμίσεις η ισορροπία μεταξύ της διεγερσης και αναστολής στα πυραμιδικά κύτταρα αποκαθίσταται, στερείται της δύναμης για την δημιουργία επαρκών ρυθμών γάμμα με αποτέλεσμα την απώλεια γνωστικού ελέγχου.

40 ντοπαμίνη γλουταμινικό/nmda GABA γονίδια περιβάλλον

41 Τέλος Ενότητας

42 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

43 Σημειώματα

44 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

45 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Καθηγήτρια Α. Ψαρροπούλου, Λέκτορας Χ. Λαμπρακάκης. «Νευροδιαβιβαστές και συμπεριφορά. Νευροβιολογία της Σχιζοφρένειας». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

46 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Μη Εμπορική Χρήση Όχι Παράγωγα Έργα, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1] Ως Μη Εμπορική ορίζεται η χρήση: που δεν περιλαμβάνει άμεσο ή έμμεσο οικονομικό όφελος από την χρήση του έργου, για το διανομέα του έργου και αδειοδόχο. που δεν περιλαμβάνει οικονομική συναλλαγή ως προϋπόθεση για τη χρήση ή πρόσβαση στο έργο. που δεν προσπορίζει στο διανομέα του έργου και αδειοδόχο έμμεσο οικονομικό όφελος (π.χ. διαφημίσεις) από την προβολή του έργου σε διαδικτυακό τόπο. Ο δικαιούχος μπορεί να παρέχει στον αδειοδόχο ξεχωριστή άδεια να χρησιμοποιεί το έργο για εμπορική χρήση, εφόσον αυτό του ζητηθεί.