DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Transcript

1 DODATEK I POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1

2 1. IME ZDRAVILA Orfadin 2 mg trde kapsule 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Vsaka kapsula vsebuje 2 mg nitizinona. Za pomožne snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Trda kapsula. Kapsule motno bele barve z oznako NTBC 2 mg na eni strani. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje bolnikov s potrjeno diagnozo dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1»hereditary tyrosinemia type 1), ki so hkrati na dieti z nizko vsebnostjo tirozina in fenilalanina. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z nitizinonom mora začeti in nadzorovati zdravnik, usposobljen za zdravljenje bolnikov z HT-1. Zdravljenje vseh genotipov bolezni je treba začeti čim prej, da se poveča možnost preživetja in se preprečijo zapleti, kot so odpoved jeter, rak na jetrih in bolezni ledvic. Poleg zdravljenja z nitizinonom je potrebna dieta z nizko vsebnostjo fenilalanina in tirozina, pri čemer je treba nadzorovati aminokisline v plazmi (glejte poglavje 4.4 in 4.8). Odmerek nitizinona je treba prilagoditi posamezniku. Priporočeni začetni odmerek je 1 mg/kg telesne mase na dan, ki se razdeli v dva odmerka in se jemlje peroralno. Kapsula se lahko odpre, vsebina pa se tik pred zaužitjem raztopi v manjši količini vode ali predpisani dieti. Prilagoditev odmerka Med rednim nadzorovanjem je treba spremljati sukcinilaceton v urinu, teste delovanja jeter in raven alfa-fetoproteina (glejte poglavje 4.4). Če en mesec po začetku zdravljenja z nitizinonom v urinu še vedno zasledite sukcinilaceton, je treba odmerek nitizinona povečati na 1,5 mg/kg telesne mase na dan in ga razdeliti v dva odmerka. Na podlagi ocene biokemičnih parametrov bo morda potreben odmerek 2 mg/kg telesne mase na dan. To je za vse bolnike največji dovoljeni odmerek. V primeru ugodne biokemične reakcije je treba odmerek prilagoditi le v skladu s povečanjem telesne mase. Poleg zgoraj navedenih testov bo med začetkom zdravljenja ali v primeru poslabšanja morda treba podrobneje spremljati vse razpoložljive biokemične parametre (npr. sukcinilaceton v plazmi, 5- aminolevulinat (ALA) v urinu in delovanje eritrocitne porfobilinogen-sintaze (PBG). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Matere, ki jemljejo nitizinon, ne smejo dojiti (glejte poglavji 4.6 in 5.3). 2

3 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Zdravljenje z dieto v povezavi z motnjami vida Pred začetkom zdravljenja z nitizinonom je priporočljivo opraviti pregled oči s špranjsko svetilko. Če se pri bolniku med zdravljenjem z nitizinonom pojavijo motnje vida, mora nemudoma na okulistični pregled. Zdravnik mora ugotoviti, ali se bolnik drži dietnega režima, in izmeriti koncentracijo tirozina v plazmi. Če raven tirozina v plazmi presega 500 mikromolov/l, je treba z dieto še bolj zmanjšati vnos tirozina in fenilalanina. Koncentracije tirozina v plazmi ni priporočljivo zniževati z zmanjšanjem ali prekinitvijo dajanja nitizinona, ker lahko presnovna motnja poslabša bolnikovo klinično stanje. Spremljanje jeter Delovanje jeter je treba redno spremljati s testi delovanja jeter in slikanjem. Priporočljivo je tudi spremljanje koncentracije alfa-fetoproteina v serumu. Povečanje koncentracije alfa-fotoproteina je lahko znak neustreznega zdravljenja. Pri bolnikih s povečanim alfa-fetoproteinom ali znaki vozlov na jetrih je treba oceniti možnost, da na jetrih nastane maligna tvorba. Spremljanje trombocitov in belih krvnih celic Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in belih krvnih celic, ker so med kliničnim ocenjevanjem opazili nekaj primerov reverzibilne trombocitopenije in levkopenije. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili niso bile izvedene. Nitizinon se in vitro presnavlja z encimom CYP3A4, zato bo v primeru dajanja nitizinona skupaj z inhibitorji ali induktorji tega encima morda treba prilagoditi odmerek. Študije in vitro so pokazale, da nitizonon ne bi smel zavirati presnove, ki deluje preko encimov CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4. Formalnih študij interakcij s hrano niso opravili, vendar so med zbiranjem podatkov o učinkovitosti in varnosti nitizinon dajali skupaj s hrano. Če se zdravljenje z nitizinonom začne ob hrani, se priporoča, da se to vzdržuje rutinsko. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Ni zadostnih podatkov o uporabi nitizinona pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Nitizinona ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje Ni znano, ali se nitizinon izloča v človeško mleko. Študije na živalih so pokazale neželene poporodne učinke zaradi izpostavljenosti nitizinonu v mleku. Matere, ki jemljejo Orfadin, ne smejo dojiti, ker tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.3 in 5.3). 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. 4.8 Neželeni učinki Neželene reakcije, ki so vsaj verjetno povezane z zdravljenjem, so navedene spodaj in so razvrščene na podlagi organskih sistemov in absolutne pogostnosti. Pogostnosti so označene kot pogoste (>1/100, <1/10) oziroma občasne (>1/1.000, <1/100). 3

4 Bolezni krvi in limfatičnega sistema Pogoste: trombocitopenija, levkopenija, granulocitopenija Občasne: levkocitoza Očesne bolezni Pogoste: konjunktivitis, motnjava roženice, keratitis, fotofobija, bolečine v očeh Občasne: blefaritis Bolezni kože in podkožja Občasne: pruritus, eksfoliativni dermatitis, kožni izpuščaji Zdravljenje z nitizinonom je povezano s povišano ravnijo tirozina. Povečane ravni tirozina so povezane z motnjavo roženice in hiperkeratoznimi lezijami. Omejitev tirozina in fenilalanina v dieti bi morala omejiti toksičnost, ki je povezana s tem tipom tirozinemije (glejte poglavje 4.4). 4.9 Preveliko odmerjanje Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. Pri osebah, ki imajo normalno dieto brez omejitve tirozina in fenilalanina in pomotoma zaužijejo nitizinon, se bo raven tirozina povečala. Povečane ravni tirozina so povezane s toksičnim učinkom na oči, kožo in živčevje. Zmanjšanje količine tirozina in fenilanalina v dieti bi morale zmanjšati toksičnosti, povezane s to vrsto tirozinemije. Ni podatkov o specifičnosti zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Razna zdravila za bolezni prebavil in presnove Oznaka ATC: A16A X04. Biokemična motnja pri dedni tirozinemiji tipa 1 (HT-1) je pomanjkanje fumarilacetoacetat-hidrolaze, ki je končni encim v katabolni poti tirozina. Nitizinon je kompetitivni inhibitor encima 4- hidroksifenilpiruvat-dioksigenaze, ki v katabolni poti tirozina katalizira stopnjo pred fumarilacetoacetat-hidrolazo. Pri inhibiciji normalnega katabolizma tirozina pri bolnikih, ki imajo HT- 1, nitizinon prepreči akumulacijo toksičnih intermediatov, kot sta maleilacetoacetat in fumarilacetoacetat. Pri bolnikih z HT-1 se ta intermediata pretvorita v toksična presnovka sukcinilaceton in sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton zavira proces sinteze porfirina in povzroča akumulacijo 5-aminolevulinata. Zdravljenje z nitizinonom omogoča, da se vzpostavi normala presnova porfirina z normalnim delovanjem eritrocitne porfobilinogen-sintaze in 5-aminolevulinatom v urinu, da se zmanjša izločanje sukcinilacetona z urinom, poveča koncentracija tirozina v plazmi in tudi odvajanje fenola z urinom. Razpoložljivi podatki klinične študije so pokazali, da se je sukcinilaceton v urinu pri več kot 90 % bolnikov normaliziral v prvem tednu zdravljenja. Pri ustrezno prilagojenem odmerku nitizinona se v urinu ali plazmi sukcinilaceton ne bi smel pojavljati. Učinek na preživetje Pri primerjavi podatkov o pojavnosti bolezni v preteklosti je mogoče opaziti, da se zdravljenje z nitizinonom, ki poteka hkrati z zdravljenjem z dieto, pri vseh fenotipih HT-1, odraža v večji verjetnosti za preživetje. To prikazuje naslednja preglednica: 4

5 Starost na začetku zdravljenja ali diagnoze Verjetnost preživetja Zdravljenje z nitizinona Dietna kontrola * 5 let 10 let 5 let 10 let < 2 meseca > 2 6 mesecev > 6 mesecev * Iz slike 1,Van Spronsen et al., Poleg tega so odkrili, da zdravljenje z nitizinonom, v primerjavi s podatki o zdravljenju zgolj s predpisano dieto, zmanjšuje tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (2,3- do 3,7-krat). Odkrili so, da je zgodnji začetek zdravljenja še bolj zmanjšal tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (13,5-krat, če se je zdravljenje začelo pred 12 mesecem starosti). 5.2 Farmakokinetične lastnosti Formalnih študij absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja nitizinona niso izvedli. Pri desetih zdravih moških prostovoljcih je bil končni razpolovni čas (mediana) nitizinona v plazmi, po zaužitju enega odmerka kapsul nitizinona (1 mg/kg telesne mase), 54 ur. Populacijske farmakokinetične analize so bile izvedene na skupini 207 bolnikov z TH-1. Očistek zdravila je bil 0,0956 l/kg telesne mase na dan, razpolovni čas pa 52,1 ure. Študije in vitro, pri katerih so uporabili človeške mikrosome jeter in s cdna izražene encime P450, so pokazale omejeno presnovo preko encima CYP3A Predklinični podatki o varnosti Nitizinon je pri kliničnih odmerkih pokazal znake embriofetalne toksičnosti pri miših in kuncih. Pri kuncih je pri odmerkih, večjih od 2,5-kratnega največjega priporočenega odmerka za človeka (2 mg/kg/dan), povzročil od odmerka odvisno povečanje pogostosti malformacij (umbilikalne hernije in gastroshize). Študije o pre- in postnatalnem razvoju pri miših so pokazale statistično značilno zmanjšano preživetje mladičev, izpostavljenih 125-krat večjim odmerkom, in zmanjšanje rasti mladičev po odstavitvi pri 25-krat večjih odmerkih v primerjavi z največjim priporočenim odmerkom za človeka. Trend učinka na preživetje mladičev se začne pri odmerku 5 mg/kg/dan. Pri podganah se je izpostavljenost prek mleka pokazala v zmanjšani povprečni telesni masi mladiča in lezijah roženice. Pri študijah in vitro niso opazili mutagenosti, temveč le rahlo klastogensko aktivnost. In vivo ni bilo znakov genotoksičnosti (test mikronukleusa pri miših in test o nepravilni sintezi DNK pri miših (USD)). Študij kancerogenosti niso opravili. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Vsebina kapsule predgeliran koruzni škrob Zunanjost kapsule želatina titanov dioksid (E 171) 5

6 vtis: sredstvo proti penjenju, črn železov oksid (E 172), šelak, sojin lecitin 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 18 mesecev. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C). Med rokom uporabnosti lahko bolnik shranjuje zdravilo pri temperaturi do 25 C le 3 mesece, potem pa ga mora zavreči. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Steklenička iz gostega polietilena z neprepustno zaporko in redkega polietilena vsebuje 60 kapsul. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE Stockholm Švedska 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 6

7 1. IME ZDRAVILA Orfadin 5 mg trde kapsule 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Vsaka kapsula vsebuje 5 mg nitizinona. Za pomožne snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Trda kapsula. Kapsule motno bele barve z oznako NTBC 5 mg na eni strani. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje bolnikov s potrjeno diagnozo dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1»hereditary tyrosinemia type 1), ki so hkrati na dieti z nizko vsebnostjo tirozina in fenilalanina. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z nitizinonom mora začeti in nadzorovati zdravnik, usposobljen za zdravljenje bolnikov z HT-1. Zdravljenje vseh genotipov bolezni je treba začeti čim prej, da se poveča možnost preživetja in se preprečijo zapleti, kot so odpoved jeter, rak na jetrih in bolezni ledvic. Poleg zdravljenja z nitizinonom je potrebna dieta z nizko vsebnostjo fenilalanina in tirozina, pri čemer je treba nadzorovati aminokisline v plazmi (glejte poglavje 4.4 in 4.8). Odmerek nitizinona je treba prilagoditi posamezniku. Priporočeni začetni odmerek je 1 mg/kg telesne mase na dan, ki se razdeli v dva odmerka in se jemlje peroralno. Kapsula se lahko odpre, vsebina pa se tik pred zaužitjem raztopi v manjši količini vode ali predpisani dieti. Prilagoditev odmerka Med rednim nadzorovanjem je treba spremljati sukcinilaceton v urinu, teste delovanja jeter in raven alfa-fetoproteina (glejte poglavje 4.4). Če en mesec po začetku zdravljenja z nitizinonom v urinu še vedno zasledite sukcinilaceton, je treba odmerek nitizinona povečati na 1,5 mg/kg telesne mase na dan in ga razdeliti v dva odmerka. Na podlagi ocene biokemičnih parametrov bo morda potreben odmerek 2 mg/kg telesne mase na dan. To je za vse bolnike največji dovoljeni odmerek. V primeru ugodne biokemične reakcije je treba odmerek prilagoditi le v skladu s povečanjem telesne mase. Poleg zgoraj navedenih testov bo med začetkom zdravljenja ali v primeru poslabšanja morda treba podrobneje spremljati vse razpoložljive biokemične parametre (npr. sukcinilaceton v plazmi, 5- aminolevulinat (ALA) v urinu in delovanje eritrocitne porfobilinogen-sintaze (PBG). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Matere, ki jemljejo nitizinon, ne smejo dojiti (glejte poglavji 4.6 in 5.3). 7

8 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Zdravljenje z dieto v povezavi z motnjami vida Pred začetkom zdravljenja z nitizinonom je priporočljivo opraviti pregled oči s špranjsko svetilko. Če se pri bolniku med zdravljenjem z nitizinonom pojavijo motnje vida, mora nemudoma na okulistični pregled. Zdravnik mora ugotoviti, ali se bolnik drži dietnega režima, in izmeriti koncentracijo tirozina v plazmi. Če raven tirozina v plazmi presega 500 mikromolov/l, je treba z dieto še bolj zmanjšati vnos tirozina in fenilalanina. Koncentracije tirozina v plazmi ni priporočljivo zniževati z zmanjšanjem ali prekinitvijo dajanja nitizinona, ker lahko presnovna motnja poslabša bolnikovo klinično stanje. Spremljanje jeter Delovanje jeter je treba redno spremljati s testi delovanja jeter in slikanjem. Priporočljivo je tudi spremljanje koncentracije alfa-fetoproteina v serumu. Povečanje koncentracije alfa-fotoproteina je lahko znak neustreznega zdravljenja. Pri bolnikih s povečanim alfa-fetoproteinom ali znaki vozlov na jetrih je treba oceniti možnost, da na jetrih nastane maligna tvorba. Spremljanje trombocitov in belih krvnih celic Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in belih krvnih celic, ker so med kliničnim ocenjevanjem opazili nekaj primerov reverzibilne trombocitopenije in levkopenije. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili niso bile izvedene. Nitizinon se in vitro presnavlja z encimom CYP3A4, zato bo v primeru dajanja nitizinona skupaj z inhibitorji ali induktorji tega encima morda treba prilagoditi odmerek. Študije in vitro so pokazale, da nitizonon ne bi smel zavirati presnove, ki deluje preko encimov CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4. Formalnih študij interakcij s hrano niso opravili, vendar so med zbiranjem podatkov o učinkovitosti in varnosti nitizinon dajali skupaj s hrano. Če se zdravljenje z nitizinonom začne ob hrani, se priporoča, da se to vzdržuje rutinsko. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Ni zadostnih podatkov o uporabi nitizinona pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Nitizinona ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje Ni znano, ali se nitizinon izloča v človeško mleko. Študije na živalih so pokazale neželene poporodne učinke zaradi izpostavljenosti nitizinonu v mleku. Matere, ki jemljejo Orfadin, ne smejo dojiti, ker tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.3 in 5.3). 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. 4.8 Neželeni učinki Neželene reakcije, ki so vsaj verjetno povezane z zdravljenjem, so navedene spodaj in so razvrščene na podlagi organskih sistemov in absolutne pogostnosti. Pogostnosti so označene kot pogoste (>1/100, <1/10) oziroma občasne (>1/1.000, <1/100). 8

9 Bolezni krvi in limfatičnega sistema Pogoste: trombocitopenija, levkopenija, granulocitopenija Občasne: levkocitoza Očesne bolezni Pogoste: konjunktivitis, motnjava roženice, keratitis, fotofobija, bolečine v očeh Občasne: blefaritis Bolezni kože in podkožja Občasne: pruritus, eksfoliativni dermatitis, kožni izpuščaji Zdravljenje z nitizinonom je povezano s povišano ravnijo tirozina. Povečane ravni tirozina so povezane z motnjavo roženice in hiperkeratoznimi lezijami. Omejitev tirozina in fenilalanina v dieti bi morala omejiti toksičnost, ki je povezana s tem tipom tirozinemije (glejte poglavje 4.4). 4.9 Preveliko odmerjanje Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. Pri osebah, ki imajo normalno dieto brez omejitve tirozina in fenilalanina in pomotoma zaužijejo nitizinon, se bo raven tirozina povečala. Povečane ravni tirozina so povezane s toksičnim učinkom na oči, kožo in živčevje. Zmanjšanje količine tirozina in fenilanalina v dieti bi morale zmanjšati toksičnosti, povezane s to vrsto tirozinemije. Ni podatkov o specifičnosti zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Razna zdravila za bolezni prebavil in presnove Oznaka ATC: A16A X04. Biokemična motnja pri dedni tirozinemiji tipa 1 (HT-1) je pomanjkanje fumarilacetoacetat-hidrolaze, ki je končni encim v katabolni poti tirozina. Nitizinon je kompetitivni inhibitor encima 4- hidroksifenilpiruvat-dioksigenaze, ki v katabolni poti tirozina katalizira stopnjo pred fumarilacetoacetat-hidrolazo. Pri inhibiciji normalnega katabolizma tirozina pri bolnikih, ki imajo HT- 1, nitizinon prepreči akumulacijo toksičnih intermediatov, kot sta maleilacetoacetat in fumarilacetoacetat. Pri bolnikih z HT-1 se ta intermediata pretvorita v toksična presnovka sukcinilaceton in sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton zavira proces sinteze porfirina in povzroča akumulacijo 5-aminolevulinata. Zdravljenje z nitizinonom omogoča, da se vzpostavi normala presnova porfirina z normalnim delovanjem eritrocitne porfobilinogen-sintaze in 5-aminolevulinatom v urinu, da se zmanjša izločanje sukcinilacetona z urinom, poveča koncentracija tirozina v plazmi in tudi odvajanje fenola z urinom. Razpoložljivi podatki klinične študije so pokazali, da se je sukcinilaceton v urinu pri več kot 90 % bolnikov normaliziral v prvem tednu zdravljenja. Pri ustrezno prilagojenem odmerku nitizinona se v urinu ali plazmi sukcinilaceton ne bi smel pojavljati. Učinek na preživetje Pri primerjavi podatkov o pojavnosti bolezni v preteklosti je mogoče opaziti, da se zdravljenje z nitizinonom, ki poteka hkrati z zdravljenjem z dieto, pri vseh fenotipih HT-1, odraža v večji verjetnosti za preživetje. To prikazuje naslednja preglednica: 9

10 Starost na začetku zdravljenja ali diagnoze Verjetnost preživetja Zdravljenje z nitizinona Dietna kontrola * 5 let 10 let 5 let 10 let < 2 meseca > 2 6 mesecev > 6 mesecev * Iz slike 1,Van Spronsen et al., Poleg tega so odkrili, da zdravljenje z nitizinonom, v primerjavi s podatki o zdravljenju zgolj s predpisano dieto, zmanjšuje tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (2,3- do 3,7-krat). Odkrili so, da je zgodnji začetek zdravljenja še bolj zmanjšal tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (13,5-krat, če se je zdravljenje začelo pred 12 mesecem starosti). 5.2 Farmakokinetične lastnosti Formalnih študij absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja nitizinona niso izvedli. Pri desetih zdravih moških prostovoljcih je bil končni razpolovni čas (mediana) nitizinona v plazmi, po zaužitju enega odmerka kapsul nitizinona (1 mg/kg telesne mase), 54 ur. Populacijske farmakokinetične analize so bile izvedene na skupini 207 bolnikov z TH-1. Očistek zdravila je bil 0,0956 l/kg telesne mase na dan, razpolovni čas pa 52,1 ure. Študije in vitro, pri katerih so uporabili človeške mikrosome jeter in s cdna izražene encime P450, so pokazale omejeno presnovo preko encima CYP3A Predklinični podatki o varnosti Nitizinon je pri kliničnih odmerkih pokazal znake embriofetalne toksičnosti pri miših in kuncih. Pri kuncih je pri odmerkih, večjih od 2,5-kratnega največjega priporočenega odmerka za človeka (2 mg/kg/dan), povzročil od odmerka odvisno povečanje pogostosti malformacij (umbilikalne hernije in gastroshize). Študije o pre- in postnatalnem razvoju pri miših so pokazale statistično značilno zmanjšano preživetje mladičev, izpostavljenih 125-krat večjim odmerkom, in zmanjšanje rasti mladičev po odstavitvi pri 25-krat večjih odmerkih v primerjavi z največjim priporočenim odmerkom za človeka. Trend učinka na preživetje mladičev se začne pri odmerku 5 mg/kg/dan. Pri podganah se je izpostavljenost prek mleka pokazala v zmanjšani povprečni telesni masi mladiča in lezijah roženice. Pri študijah in vitro niso opazili mutagenosti, temveč le rahlo klastogensko aktivnost. In vivo ni bilo znakov genotoksičnosti (test mikronukleusa pri miših in test o nepravilni sintezi DNK pri miših (USD)). Študij kancerogenosti niso opravili. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Vsebina kapsule predgeliran koruzni škrob Zunanjost kapsule želatina titanov dioksid (E 171) 10

11 vtis: sredstvo proti penjenju, črn železov oksid (E 172), šelak, sojin lecitin 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 18 mesecev. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C). Med rokom uporabnosti lahko bolnik shranjuje zdravilo pri temperaturi do 25 C le 3 mesece, potem pa ga mora zavreči. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Steklenička iz gostega polietilena z neprepustno zaporko in redkega polietilena vsebuje 60 kapsul. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE Stockholm Švedska 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 11

12 1. IME ZDRAVILA Orfadin 10 mg trde kapsule 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Vsaka kapsula vsebuje 10 mg nitizinona. Za pomožne snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Trda kapsula. Kapsule motno bele barve z oznako NTBC 10 mg na eni strani. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje bolnikov s potrjeno diagnozo dedne tirozinemije tipa 1 (HT-1»hereditary tyrosinemia type 1), ki so hkrati na dieti z nizko vsebnostjo tirozina in fenilalanina. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z nitizinonom mora začeti in nadzorovati zdravnik, usposobljen za zdravljenje bolnikov z HT-1. Zdravljenje vseh genotipov bolezni je treba začeti čim prej, da se poveča možnost preživetja in se preprečijo zapleti, kot so odpoved jeter, rak na jetrih in bolezni ledvic. Poleg zdravljenja z nitizinonom je potrebna dieta z nizko vsebnostjo fenilalanina in tirozina, pri čemer je treba nadzorovati aminokisline v plazmi (glejte poglavje 4.4 in 4.8). Odmerek nitizinona je treba prilagoditi posamezniku. Priporočeni začetni odmerek je 1 mg/kg telesne mase na dan, ki se razdeli v dva odmerka in se jemlje peroralno. Kapsula se lahko odpre, vsebina pa se tik pred zaužitjem raztopi v manjši količini vode ali predpisani dieti. Prilagoditev odmerka Med rednim nadzorovanjem je treba spremljati sukcinilaceton v urinu, teste delovanja jeter in raven alfa-fetoproteina (glejte poglavje 4.4). Če en mesec po začetku zdravljenja z nitizinonom v urinu še vedno zasledite sukcinilaceton, je treba odmerek nitizinona povečati na 1,5 mg/kg telesne mase na dan in ga razdeliti v dva odmerka. Na podlagi ocene biokemičnih parametrov bo morda potreben odmerek 2 mg/kg telesne mase na dan. To je za vse bolnike največji dovoljeni odmerek. V primeru ugodne biokemične reakcije je treba odmerek prilagoditi le v skladu s povečanjem telesne mase. Poleg zgoraj navedenih testov bo med začetkom zdravljenja ali v primeru poslabšanja morda treba podrobneje spremljati vse razpoložljive biokemične parametre (npr. sukcinilaceton v plazmi, 5- aminolevulinat (ALA) v urinu in delovanje eritrocitne porfobilinogen-sintaze (PBG). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Matere, ki jemljejo nitizinon, ne smejo dojiti (glejte poglavji 4.6 in 5.3). 12

13 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Zdravljenje z dieto v povezavi z motnjami vida Pred začetkom zdravljenja z nitizinonom je priporočljivo opraviti pregled oči s špranjsko svetilko. Če se pri bolniku med zdravljenjem z nitizinonom pojavijo motnje vida, mora nemudoma na okulistični pregled. Zdravnik mora ugotoviti, ali se bolnik drži dietnega režima, in izmeriti koncentracijo tirozina v plazmi. Če raven tirozina v plazmi presega 500 mikromolov/l, je treba z dieto še bolj zmanjšati vnos tirozina in fenilalanina. Koncentracije tirozina v plazmi ni priporočljivo zniževati z zmanjšanjem ali prekinitvijo dajanja nitizinona, ker lahko presnovna motnja poslabša bolnikovo klinično stanje. Spremljanje jeter Delovanje jeter je treba redno spremljati s testi delovanja jeter in slikanjem. Priporočljivo je tudi spremljanje koncentracije alfa-fetoproteina v serumu. Povečanje koncentracije alfa-fotoproteina je lahko znak neustreznega zdravljenja. Pri bolnikih s povečanim alfa-fetoproteinom ali znaki vozlov na jetrih je treba oceniti možnost, da na jetrih nastane maligna tvorba. Spremljanje trombocitov in belih krvnih celic Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in belih krvnih celic, ker so med kliničnim ocenjevanjem opazili nekaj primerov reverzibilne trombocitopenije in levkopenije. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili niso bile izvedene. Nitizinon se in vitro presnavlja z encimom CYP3A4, zato bo v primeru dajanja nitizinona skupaj z inhibitorji ali induktorji tega encima morda treba prilagoditi odmerek. Študije in vitro so pokazale, da nitizonon ne bi smel zavirati presnove, ki deluje preko encimov CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4. Formalnih študij interakcij s hrano niso opravili, vendar so med zbiranjem podatkov o učinkovitosti in varnosti nitizinon dajali skupaj s hrano. Če se zdravljenje z nitizinonom začne ob hrani, se priporoča, da se to vzdržuje rutinsko. 4.6 Nosečnost in dojenje Nosečnost Ni zadostnih podatkov o uporabi nitizinona pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Nitizinona ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje Ni znano, ali se nitizinon izloča v človeško mleko. Študije na živalih so pokazale neželene poporodne učinke zaradi izpostavljenosti nitizinonu v mleku. Matere, ki jemljejo Orfadin, ne smejo dojiti, ker tveganja za dojenčka ni mogoče izključiti (glejte poglavji 4.3 in 5.3). 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. 4.8 Neželeni učinki Neželene reakcije, ki so vsaj verjetno povezane z zdravljenjem, so navedene spodaj in so razvrščene na podlagi organskih sistemov in absolutne pogostnosti. Pogostnosti so označene kot pogoste (>1/100, <1/10) oziroma občasne (>1/1.000, <1/100). 13

14 Bolezni krvi in limfatičnega sistema Pogoste: trombocitopenija, levkopenija, granulocitopenija Občasne: levkocitoza Očesne bolezni Pogoste: konjunktivitis, motnjava roženice, keratitis, fotofobija, bolečine v očeh Občasne: blefaritis Bolezni kože in podkožja Občasne: pruritus, eksfoliativni dermatitis, kožni izpuščaji Zdravljenje z nitizinonom je povezano s povišano ravnijo tirozina. Povečane ravni tirozina so povezane z motnjavo roženice in hiperkeratoznimi lezijami. Omejitev tirozina in fenilalanina v dieti bi morala omejiti toksičnost, ki je povezana s tem tipom tirozinemije (glejte poglavje 4.4). 4.9 Preveliko odmerjanje Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. Pri osebah, ki imajo normalno dieto brez omejitve tirozina in fenilalanina in pomotoma zaužijejo nitizinon, se bo raven tirozina povečala. Povečane ravni tirozina so povezane s toksičnim učinkom na oči, kožo in živčevje. Zmanjšanje količine tirozina in fenilanalina v dieti bi morale zmanjšati toksičnosti, povezane s to vrsto tirozinemije. Ni podatkov o specifičnosti zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Razna zdravila za bolezni prebavil in presnove Oznaka ATC: A16A X04. Biokemična motnja pri dedni tirozinemiji tipa 1 (HT-1) je pomanjkanje fumarilacetoacetat-hidrolaze, ki je končni encim v katabolni poti tirozina. Nitizinon je kompetitivni inhibitor encima 4- hidroksifenilpiruvat-dioksigenaze, ki v katabolni poti tirozina katalizira stopnjo pred fumarilacetoacetat-hidrolazo. Pri inhibiciji normalnega katabolizma tirozina pri bolnikih, ki imajo HT- 1, nitizinon prepreči akumulacijo toksičnih intermediatov, kot sta maleilacetoacetat in fumarilacetoacetat. Pri bolnikih z HT-1 se ta intermediata pretvorita v toksična presnovka sukcinilaceton in sukcinilacetoacetat. Sukcinilaceton zavira proces sinteze porfirina in povzroča akumulacijo 5-aminolevulinata. Zdravljenje z nitizinonom omogoča, da se vzpostavi normala presnova porfirina z normalnim delovanjem eritrocitne porfobilinogen-sintaze in 5-aminolevulinatom v urinu, da se zmanjša izločanje sukcinilacetona z urinom, poveča koncentracija tirozina v plazmi in tudi odvajanje fenola z urinom. Razpoložljivi podatki klinične študije so pokazali, da se je sukcinilaceton v urinu pri več kot 90 % bolnikov normaliziral v prvem tednu zdravljenja. Pri ustrezno prilagojenem odmerku nitizinona se v urinu ali plazmi sukcinilaceton ne bi smel pojavljati. Učinek na preživetje Pri primerjavi podatkov o pojavnosti bolezni v preteklosti je mogoče opaziti, da se zdravljenje z nitizinonom, ki poteka hkrati z zdravljenjem z dieto, pri vseh fenotipih HT-1, odraža v večji verjetnosti za preživetje. To prikazuje naslednja preglednica: 14

15 Starost na začetku zdravljenja ali diagnoze Verjetnost preživetja Zdravljenje z nitizinona Dietna kontrola * 5 let 10 let 5 let 10 let < 2 meseca > 2 6 mesecev > 6 mesecev * Iz slike 1,Van Spronsen et al., Poleg tega so odkrili, da zdravljenje z nitizinonom, v primerjavi s podatki o zdravljenju zgolj s predpisano dieto, zmanjšuje tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (2,3- do 3,7-krat). Odkrili so, da je zgodnji začetek zdravljenja še bolj zmanjšal tveganje za razvoj hepatocelularnega karcinoma (13,5-krat, če se je zdravljenje začelo pred 12 mesecem starosti). 5.2 Farmakokinetične lastnosti Formalnih študij absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja nitizinona niso izvedli. Pri desetih zdravih moških prostovoljcih je bil končni razpolovni čas (mediana) nitizinona v plazmi, po zaužitju enega odmerka kapsul nitizinona (1 mg/kg telesne mase), 54 ur. Populacijske farmakokinetične analize so bile izvedene na skupini 207 bolnikov z TH-1. Očistek zdravila je bil 0,0956 l/kg telesne mase na dan, razpolovni čas pa 52,1 ure. Študije in vitro, pri katerih so uporabili človeške mikrosome jeter in s cdna izražene encime P450, so pokazale omejeno presnovo preko encima CYP3A Predklinični podatki o varnosti Nitizinon je pri kliničnih odmerkih pokazal znake embriofetalne toksičnosti pri miših in kuncih. Pri kuncih je pri odmerkih, večjih od 2,5-kratnega največjega priporočenega odmerka za človeka (2 mg/kg/dan), povzročil od odmerka odvisno povečanje pogostosti malformacij (umbilikalne hernije in gastroshize). Študije o pre- in postnatalnem razvoju pri miših so pokazale statistično značilno zmanjšano preživetje mladičev, izpostavljenih 125-krat večjim odmerkom, in zmanjšanje rasti mladičev po odstavitvi pri 25-krat večjih odmerkih v primerjavi z največjim priporočenim odmerkom za človeka. Trend učinka na preživetje mladičev se začne pri odmerku 5 mg/kg/dan. Pri podganah se je izpostavljenost prek mleka pokazala v zmanjšani povprečni telesni masi mladiča in lezijah roženice. Pri študijah in vitro niso opazili mutagenosti, temveč le rahlo klastogensko aktivnost. In vivo ni bilo znakov genotoksičnosti (test mikronukleusa pri miših in test o nepravilni sintezi DNK pri miših (USD)). Študij kancerogenosti niso opravili. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Vsebina kapsule predgeliran koruzni škrob Zunanjost kapsule želatina titanov dioksid (E 171) 15

16 vtis: sredstvo proti penjenju, črn železov oksid (E 172), šelak, sojin lecitin 6.2 Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 18 mesecev. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte v hladilniku (2 C - 8 C). Med rokom uporabnosti lahko bolnik shranjuje zdravilo pri temperaturi do 25 C le 3 mesece, potem pa ga mora zavreči. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Steklenička iz gostega polietilena z neprepustno zaporko in redkega polietilena vsebuje 60 kapsul. 6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Ni posebnih zahtev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE Stockholm Švedska 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 16

17 DODATEK II A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 17

18 A. IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Apoteket AB Produktion & Laboratorier Primasvagen 2 SE Kungens Kurva Švedska B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (Glej Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, 4.2) DRUGI POGOJI Imetnik tega dovoljenja za promet z zdravilom mora obvestiti Evropsko komisijo o načrtu trženja za zdravilo, odobreno s to odločbo. C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora v določenem časovnem okviru izvesti naslednji program študij, katerih rezultati služijo kot osnova za vsakoletno ponovno oceno razmerja koristi/tveganj. Področje 1 Opis Rok 2 Neklinično Podjetje mora še naprej preiskovati možnosti pridobivanja in 1. junij 2005 nadaljnje analize preostalih histoloških vzorcev iz 12- in 6- mesečnih študij toksičnosti pri glodalcih. Rezultat te raziskave bo sporočen v šestih mesecih po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom. Odvisno od rezultatov te študije bo morda treba opraviti tudi oceno karcenogenosti. Klinično Podjetje mora oblikovati program postmarketinškega nadzora (PMS»Post Marketing Surveillance Program) za uporabo nitizonina pri zdravljenju hipertirozinemije vrste 1, vključno s statusom jeter in ledvic ter hematološkim, nevrološkim in oftalmološkim statusom. Protokol PMS bo razvit in posredovan Odboru za lastniška zdravila za humano uporabo (CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use) v šestih mesecih po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom. Vsi ustrezni podatki, pridobljeni v tem programu, bodo povzeti in vključeni v periodično poročilo o varnosti (PSUR Periodic Safety Data Report). Natančni protokol: 1. junij Pridobljeni podatki bodo vključeni v PSUR po običajnem razporedu poročanja. 1. Področja: kakovost, neklinično, klinično, farmakovigilanca 2. Rok za nadaljnje raziskave ali prvo vmesno poročilo, če ni mogoče postaviti natančnega roka za končne rezultate. 18

19 DODATEK III OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO 19

20 A. OZNAČEVANJE 20

21 PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ZUNANJA OVOJNINA/KARTONASTA ŠKATLA 1. IME ZDRAVILA Orfadin 2 mg trde kapsule Nitizinon 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka kapsula vsebuje 2 mg nitizinona. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 60 trdih kapsul 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Pred uporabo preberite navodilo! 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE Stockholm, Švedska 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 21

22 EU/0/00/000/ IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Lot { } 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 22

23 PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH STIČNA OVOJNINA/NALEPKA NA STEKLENIČKI 1. IME ZDRAVILA Orfadin 2 mg trde kapsule Nitizinon 2. POSTOPEK UPORABE Za peroralno uporabo. 3. IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Swedish Orphan International AB 4. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 5. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. Kapsule Orfadin lahko shranjujete 3 mesece pri temperaturi do 25 C, potem je treba zdravilo zavreči. Datum odvzema zdravila iz hladilnika: 6. ŠTEVILKA SERIJE Lot { } 7. VSEBINA, IZRAŽENA S ŠTEVILOM ENOT 60 kapsul 23

24 PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ZUNANJA OVOJNINA/KARTONASTA ŠKATLA 1. IME ZDRAVILA Orfadin 5 mg trde kapsule Nitizinon 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka kapsula vsebuje 5 mg nitizinona. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA 60 trdih kapsul 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Pred uporabo preberite navodilo! 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE Stockholm, Švedska 24

25 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/ IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Lot { } 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 25

26 PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH STIČNA OVOJNINA/NALEPKA NA STEKLENIČKI 1. IME ZDRAVILA Orfadin 5 mg trde kapsule Nitizinon 2. POSTOPEK UPORABE Za peroralno uporabo. 3. IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Swedish Orphan International AB 4. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 5. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. Kapsule Orfadin lahko shranjujete 3 mesece pri temperaturi do 25 C, potem je treba zdravilo zavreči. Datum odvzema zdravila iz hladilnika: 6. ŠTEVILKA SERIJE Lot { } 7. VSEBINA, IZRAŽENA S ŠTEVILOM ENOT 60 kapsul 26

27 PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ZUNANJA OVOJNINA/KARTONASTA ŠKATLA 1. IME ZDRAVILA Orfadin 10 mg trde kapsule Nitizinon 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN Vsaka kapsula vsebuje 10 mg nitizinona. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI 4. OBLIKA IN VSEBINA 60 trdih kapsul 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Za peroralno uporabo. Pred uporabo preberite navodilo! 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98, SE Stockholm, Švedska 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 27

28 13. IZDELOVALČEVA ŠTEVILKA SERIJE IZDELAVE ZDRAVILA Lot { } 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 28

29 PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH STIČNA OVOJNINA/NALEPKA NA STEKLENIČKI 1. IME ZDRAVILA Orfadin 10 mg trde kapsule Nitizinon 2. POSTOPEK UPORABE Za peroralno uporabo. 3. IME IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Swedish Orphan International AB 4. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP {MM/LLLL} 5. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE Shranjujte v hladilniku. Kapsule Orfadin lahko shranjujete 3 mesece pri temperaturi do 25 C, potem je treba zdravilo zavreči. Datum odvzema zdravila iz hladilnika: 6. ŠTEVILKA SERIJE Lot { } 7. VSEBINA, IZRAŽENA S ŠTEVILOM ENOT 60 kapsul 29

30 B. NAVODILO ZA UPORABO 30

31 NAVODILO ZA UPORABO Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. - Zdravilo je bilo predpisano vam osebno in ga ne smete dajati drugim. Njim bi lahko celo škodovalo, čeprav imajo znake bolezni, podobne vašim. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo Orfadin in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Orfadin 3. Kako jemati zdravilo Orfadin 4. Možni neželeni učinki 5 Shranjevanje zdravila Orfadin 6. Dodatne informacije Orfadin 2 mg kapsule nitizinon Orfadin 5 mg capsule nitizinon Orfadin 10 mg kapsule nitizinon Zdravilna učinkovina je nitizinon. Vsaka kapsula vsebuje 2 mg, 5 mg, ali 10 mg nitizinona. Vsaka kapsula vsebuje tudi predgeliran koruzni škrob, želatino, titanov dioksid (E171). Tiskarsko črnilo vsebuje sredstvo proti penjenju, železov oksid (E 172), šelak in sojin lecitin. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE Stockholm Švedska Izdelovalec Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE Kungens Kurva Švedska 1. KAJ JE ZDRAVILO ORFADIN IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Kapsule Orfadin so trde želatinske kapsule motno bele barve. S črno barvo imajo vtisnjeno oznako NTBC in jakost 2 mg, 5 mg ali 10 mg. Kapsula vsebuje bel do skoraj bel prašek. Kapsule so pakirane v plastičnih stekleničkah z za otroke varno zaporko. Vsaka steklenička vsebuje 60 kapsul. Zdravilo Orfadin se uporablja za zdravljenje dedne tirozinemije tipa 1. Pri tej bolezni telo ni sposobno popolnoma razgraditi aminokisline tirozin. V telesu pride do nastanka in kopičenja škodljivih snovi. Zdravilo Orfadin zaustavi razgraditev tirozina in tako prepreči nastanek škodljivih snovi. Kljub temu tirozin ostane v telesu, zato je pri jemanju zdravila Orfadin bolniku treba predpisati posebno dieto (z nizko vsebnostjo tirozina in fenilanina). 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE VZELI ZDRAVILO ORFADIN 31

32 Ne jemljite zdravila Orfadin: če ste preobčutljivi za (alergični na) nitizinon ali katerokoli sestavino zdravila Orfadin. Bodite posebno pozorni pri jemanju zdravila Orfadin: če ste opazili, da imate rdeče oči ali katerekoli druge znake na očeh. Nemudoma obiščite svojega zdravnika, da vam pregleda oči. Težave z očmi so lahko znak neustrezne diete. Med zdravljenjem vam bodo pregledali kri, da lahko zdravnik ugotovi, ali je zdravljenje ustrezno, in zagotovi, da ne pride do neželenih učinkov, ki bi povzročili bolezni krvi. Ker bolezen prizadene jetra, vam bodo v intervalih opravili redne preglede jeter. Nosečnost Študije o varnosti Orfadina pri nosečnicah niso bile izvedene. Če nameravate zanositi, se posvetujte s svojim zdravnikom. Če zanosite, nemudoma obvestite zdravnika. Dojenje Študije o varnosti Orfadina pri ženskah, ki dojijo, niso bile izvedene, zato med jemanjem kapsul Orfadin ne smete dojiti. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev: Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Jemanje drugih zdravil: Obvestite svojega zdravnika ali farmacevta, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo, tudi če ste ga dobili brez recepta. 3. KAKO JEMATI ZDRAVILO ORFADIN Natančno upoštevajte zdravnikova navodila. Če ste negotovi, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Običajni celotni dnevni odmerek je 1 mg/kg telesne mase, ki se razdeli v jutranji in večerni odmerek. Kapsule je treba pogoltniti cele z vodo. Če imate težave s požiranjem kapsul, jih lahko odprete, prašek pa stresete v malo vode ali v predpisano dieto tik pred zaužitjem. Če menite, da je učinek zdravila Orfadin premočan ali prešibak, se posvetujte z zdravnikom ali farmacevtom. Ne spreminjajte odmerka ali prekinjajte zdravljenja, ne da bi se prej posvetovali s svojim zdravnikom. Če ste vzeli večji odmerek zdravila Orfadin, kot bi smeli: Če ste vzeli prevelik odmerek, se posvetujte s svojim zdravnikom ali farmacevtom. Če ste pozabili vzeti zdravilo Orfadin: Ne vzemite dvojnega odmerka, če ste pozabili vzeti prejšnjega. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo Orfadin neželene učinke. Najbolj pogosti (>1/100, <1/10) neželeni učinki so: različni očesni simptomi (vnetje očesne veznice, motnjava roženice, vnetje roženice, občutljivost za svetlobo, bolečine v očeh), zmanjšano število trombocitov in belih krvnih celic, pomanjkanje nekaterih belih krvnih celic (granulocitopenija). Občasni (>1/1.000, <1/100) neželeni učinki so: vnetje vek, povečano število belih krvnih celic, srbečica, vnetje kože (eksfoliativni dermatitis), izpuščaji. 32

33 Če opazite katerekoli neželene učinke povezane z očmi, nemudoma obiščite svojega zdravnika, da vam pregleda oči. Če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika ali farmacevta. 5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA ORFADIN Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Shranjujte v hladilniku (2 8 C). Kapsule Orfadin lahko shranjujete zunaj hladilnika največ 3 mesece in pri temperaturi do 25 C, potem jih morate zavreči. Ne pozabite na steklenički označiti datuma, ko ste zdravilo vzeli iz hladilnika. Zdravila ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na steklenički in škatlici. 33

34 6. DODATNE INFORMACIJE Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom. Belgique/België/Belgien Orphan Europe BENELUX Sprl Tél/Tel: Česká republika Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0) Danmark Swedish Orphan A/S Tlf: Deutschland Orphan Europe GmbH Tel: + 49 (0) Eesti Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications OÜ Tel: Ελλάδα Orphan Europe SARL Τηλ: España Orphan Europe, S.L. Tel: France Orphan Europe SARL Tél: + 33 (0) Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: Ísland Swedish Orphan A/S Tlf: Italia Orphan Europe (Italy) Srl Tel: Κύπρος Orphan Europe SARL Τηλ: +33 (0) Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe BENELUX Sprl Tél: Magyarország Orphan Europe GmbH Tel.: +49 (0) Malta Orphan Europe SARL Tel: +33 (0) Nederland Orphan Europe BENELUX Sprl Tel: Norge Swedish Orphan AS Tlf: Österreich Orphan Europe (Germany) GmbH Tel: + 49 (0) Polska Orphan Europe (Germany) GmbH Tel.: +49 (0) Portugal Orphan Europe, S.L. Tel: Slovenija Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0) Slovenská republika Orphan Europe GmbH Tel: +49 (0) Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel: Sverige Swedish Orphan AB Tel:

35 Latvija Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications SIA Tel: United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: Lietuva Swedish Orphan International AB c/o CentralPharma Communications Atstovybe Tel: Navodilo je bilo odobreno {MM/LLLL} 35