Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ, THΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ, ΤΗ ΝΟΡΒΗΓΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΙΣΛΑΝ ΙΑ 1

2 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Αυστρία Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien ΑΥΣΤΡΊΑ Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Αυστρία Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien ΑΥΣΤΡΊΑ Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Αυστρία Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien ΑΥΣΤΡΊΑ Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Αυστρία Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien ΑΥΣΤΡΊΑ Auxib 60 mg Επικαλυµµένο µε Αυστρία Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien ΑΥΣΤΡΊΑ Auxib 90 mg Επικαλυµµένο µε Αυστρία Merck Sharp & Dohme GmbH. Donau-City Strasse 6 A-1220 Wien ΑΥΣΤΡΊΑ Auxib 120 mg Επικαλυµµένο µε Βέλγιο Chaussée de Waterloo, 1135 B Bruxelles Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε 2

3 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Βέλγιο Chaussée de Waterloo, 1135 B Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Βέλγιο Chaussée de Waterloo, 1135 B Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Βέλγιο Chaussée de Waterloo, 1135 B Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Ranacox 60 mg Επικαλυµµένο µε Βέλγιο Chaussée de Waterloo, 1135 B Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Ranacox 90 mg Επικαλυµµένο µε Βέλγιο Chaussée de Waterloo, 1135 B Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Ranacox 120 mg Επικαλυµµένο µε Κύπρος Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 60mg Επικαλυµµένο µε Κύπρος Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 90mg Επικαλυµµένο µε 3

4 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Κύπρος Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 120mg Επικαλυµµένο µε ηµοκρατία Τσεχίας Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε ηµοκρατία Τσεχίας Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 90mg Επικαλυµµένο µε ηµοκρατία Τσεχίας Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 120mg Επικαλυµµένο µε ανία Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 60mg Επικαλυµµένο µε ανίαk Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 90mg Επικαλυµµένο µε ανία Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 120mg Επικαλυµµένο µε Εσθονία Merck Sharp & Dohme OÜ Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε 4

5 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Peterburi tee Tallinn Estonia Εσθονία Merck Sharp & Dohme OÜ Peterburi tee Tallinn Estonia Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Εσθονία Merck Sharp & Dohme OÜ Peterburi tee Tallinn Estonia Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Φινλανδία Φινλανδία 2003 P.C. Haarlem 2003 P.C. Haarlem Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Φινλανδία 2003 P.C. Haarlem Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Φινλανδία 2003 P.C. Haarlem Turox 60 mg Επικαλυµµένο µε Φινλανδία 2003 P.C. Haarlem Turox 90 mg Επικαλυµµένο µε 5

6 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Φινλανδία 2003 P.C. Haarlem Turox 120 mg Επικαλυµµένο µε Γερµανία Γερµανία Γερµανία Γερµανία Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία Etoricoxib MSD 60 mg Επικαλυµµένο µε Etoricoxib MSD 90 mg Επικαλυµµένο µε Etoricoxib MSD 120 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία Arcoxia 120mg Επικαλυµµένο µε Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Auxib 60 mg Επικαλυµµένο µε 6

7 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Γερµανία Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία Auxib 90 mg Επικαλυµµένο µε Γερµανία MSD Sharp & Dohme GmbH Lindenplatz Haar Γερµανία Auxib 120mg Επικαλυµµένο µε Ελλάδα Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671Nea Erythrea, Athens Ελλάδα Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Ελλάδα Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671Nea Erythrea, Athens Ελλάδα Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Ελλάδα Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671Nea Erythrea, Athens Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε 7

8 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Ελλάδα Ελλάδα Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671Nea Erythrea, Athens Ελλάδα Turox 60 mg Επικαλυµµένο µε Ελλάδα Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671Nea Erythrea, Athens Ελλάδα Turox 90 mg Επικαλυµµένο µε Ελλάδα Vianex S.A. Pharmaceuticals & Cosmetic Industry Licensee/Distributor of Merck Sharp & Dohme Tatoiou Street. 18 th Km Athens-Lamia National Road 14671Nea Erythrea, Athens Ελλάδα Turox 120 mg Επικαλυµµένο µε Ουγγαρία Ουγγαρία MSD Hungary Ltd. Alkotas utca 50 H-1123 Budapest Hungary MSD Hungary Ltd. Alkotas utca 50 H-1123 Budapest Arcoxia 60mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 90mg Επικαλυµµένο µε 8

9 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Ουγγαρία Ισλανδία Hungary MSD Hungary Ltd. Alkotas utca 50 H-1123 Budapest Hungary Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 120mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Ισλανδία Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Ισλανδία Waaderweg 39, Post Bus P.C. Haarlem Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Ιρλανδία Ιρλανδία Ιρλανδία Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Ηνωµένο Βασίλειο Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Ηνωµένο Βασίλειο Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Ηνωµένο Βασίλειο Arcoxia 60 mg ισκίο Arcoxia 90 mg ισκίο Arcoxia 120 mg ισκίο Merck Sharp & Dohme Italia S.p.A. Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε 9

10 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Via G. Fabbroni, 6 I Roma Merck Sharp & Dohme Italia S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 I Roma Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Merck Sharp & Dohme Italia S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 I Roma Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 I Pisa Algix 60 mg Επικαλυµµένο µε Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 I Pisa Algix 90mg Επικαλυµµένο µε Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 I Pisa Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 I Roma Algix 120 mg Επικαλυµµένο µε Recoxib 60 mg Επικαλυµµένο µε Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 I Roma Recoxib 90mg Επικαλυµµένο µε 10

11 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Neopharmed S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 I Roma Recoxib 120 mg Επικαλυµµένο µε Addenda Pharma S.r.l. Viale Shakespeare, Roma Tauxib 60 mg Επικαλυµµένο µε Addenda Pharma S.r.l. Viale Shakespeare, Roma Tauxib 90 mg Επικαλυµµένο µε Addenda Pharma S.r.l. Viale Shakespeare, Roma Tauxib 120 mg Επικαλυµµένο µε Λατβία SIA Merck Sharp & DohmeLatvija Skantes iela 13 LV-1013 Riga Latvia Λατβία SIA Merck Sharp & DohmeLatvija Skantes iela 13 LV-1013 Riga Latvia Λατβία SIA Merck Sharp & DohmeLatvija Skantes iela 13 LV-1013 Riga Latvia Λιθουανία Merck Sharp & Dohme UAB,Lithuania Gelezinio Vilko 18A Vilnius Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Aroxia 60 mg Επικαλυµµένο µε 11

12 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Λιθουανία Λιθουανία Merck Sharp & Dohme UAB,Lithuania Gelezinio Vilko 18A Vilnius Λιθουανία Λιθουανία Merck Sharp & Dohme UAB,Lithuania Gelezinio Vilko 18A Vilnius Λιθουανία Aroxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Aroxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Λουξεµβούργο Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Aroxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Λουξεµβούργο Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Aroxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Λουξεµβούργο Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Aroxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Λουξεµβούργο Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Ranacox 60 mg Επικαλυµµένο µε Λουξεµβούργο Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Ranacox 90 mg Επικαλυµµένο µε 12

13 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Λουξεµβούργο Chaussée de Waterloo 1135 B-1180 Bruxelles ΒΈΛΓΙΟ Ranacox 120 mg Επικαλυµµένο µε Μάλτα Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Μάλτα Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Arcoxia 90mg Επικαλυµµένο µε Μάλτα Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 P.O. Box PC Haarlem Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 90mg Επικαλυµµένο µε Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Auxib mg Επικαλυµµένο µε 13

14 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Auxib mg Επικαλυµµένο µε Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Auxib mg Επικαλυµµένο µε Νορβηγία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Νορβηγία Merck Sharp & Dohme BV NL-2003 PC Haarlem Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Νορβηγία Merck Sharp & Dohme BV NL-2003 PC Haarlem Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Πολωνία Πολωνία MSD Polska Sp. Zo.o. ul.pulawska Warszawa Πολωνία MSD Polska Sp. Zo.o. u.l.pulawska Warszawa Πολωνία Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Πολωνία MSD Polska Sp. Zo.o. Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε 14

15 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Πορτογαλία u.l.pulawska Warszawa Πολωνία Merck Sharp & Dohme,Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama n.º 19, Porto Salvo Paço d' Arcos Πορτογαλία Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Πορτογαλία Merck Sharp & Dohme,Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama n.º 19, Porto Salvo Paço d' Arcos Πορτογαλία Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Πορτογαλία Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte, Edifício Vasco da Gama n.º 19, Porto Salvo Paço d' Arcos Πορτογαλία Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Πορτογαλία BIAL-Portela S.A. Av. Da Siderurgia Nacional, S. Mamede do Coronado Πορτογαλία Exxiv 60 mg Επικαλυµµένο µε Πορτογαλία BIAL-Portela S.A. Av. Da Siderurgia Nacional, S. Mamede do Coronado Πορτογαλία Exxiv 90 mg Επικαλυµµένο µε Πορτογαλία BIAL-Portela S.A. Av. Da Siderurgia Nacional, S. Mamede do Coronado Πορτογαλία Exxiv 120 mg Επικαλυµµένο µε 15

16 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Πορτογαλία Farmacox - Companhia Farmacêutica, Lda Quinta da Fonte, Ed. Vasco da Gama, 19 - Porto Salvo Paço D'Arcos Πορτογαλία Turox 60 mg Επικαλυµµένο µε Πορτογαλία Farmacox - Companhia Farmacêutica, Lda Quinta da Fonte, Ed. Vasco da Gama, 19 - Porto Salvo Paço D'Arcos Πορτογαλία Turox 90mg Επικαλυµµένο µε Πορτογαλία Farmacox - Companhia Farmacêutica, Lda Quinta da Fonte, Ed. Vasco da Gama, 19 - Porto Salvo Paço D'Arcos Πορτογαλία Turox 120 mg Επικαλυµµένο µε Σλοβακία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Σλοβακία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Σλοβακία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Σλοβενία Σλοβενία Merck Sharp & Dohme Ltd. Šmartinska cesta140 SI-1000 Ljubljana Merck Sharp & Dohme Ltd. Šmartinska cesta140 SI-1000 Ljubljana Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε 16

17 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Σλοβενία Ισπανία Merck Sharp & Dohme Ltd. Šmartinska cesta140 SI-1000 Ljubljana Merck Sharp & Dohme de Espana, S.A. c/ Josefa Valcarcel Madrid Ισπανία Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε Ισπανία Merck Sharp & Dohme de Espana, S.A. c/ Josefa Valcarcel Madrid Ισπανία Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Ισπανία Merck Sharp & Dohme de Espana, S.A. c/ Josefa Valcarcel Madrid Ισπανία Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Ισπανία Laboratorios Abello c/ Josefa Valcarcel Madrid Ισπανία Exxiv 60 mg Επικαλυµµένο µε Ισπανία Laboratorios Abello c/ Josefa Valcarcel Madrid Ισπανία Exxiv 90 mg Επικαλυµµένο µε Ισπανία Laboratorios Abello c/ Josefa Valcarcel Madrid Ισπανία Exxiv 120 mg Επικαλυµµένο µε Σουηδία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 60 mg Επικαλυµµένο µε 17

18 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Σουηδία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 90 mg Επικαλυµµένο µε Σουηδία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Arcoxia 120 mg Επικαλυµµένο µε Σουηδία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Turox 60 mg Επικαλυµµένο µε Σουηδία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Turox 90 mg Επικαλυµµένο µε Σουηδία Merck Sharp & Dohme BV 2003 PC Haarlem Turox 120 mg Επικαλυµµένο µε Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Merck, Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck, Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU - UK Arcoxia 60 mg ισκίο Arcoxia 90 mg ισκίο Ηνωµένο Merck Sharp & Dohme Ltd Arcoxia 120 mg ισκίο 18

19 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK Auxib 60 mg ισκίο Auxib 90 mg ισκίο Auxib 120 mg ισκίο Exxiv 60 mg ισκίο Exxiv 90 mg ισκίο Exxiv 120 mg ισκίο Turox 60 mg ισκίο Turox 90 mg ισκίο Ηνωµένο Merck Sharp & Dohme Ltd Turox 120 mg ισκίο 19

20 Κράτος µέλος Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτηκότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Βασίλειο Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - UK 20

21 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 21

22 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Τον Σεπτέµβριο του 2004, ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας (ΚΑΚ) της ροφεκοξίµπης (ενός εκλεκτικού αναστολέα του ενζύµου κυκλο-οξυγενάση 2 (Cox-2)) ενηµέρωσε τον ΕΜΕΑ ότι τα στοιχεία νέας κλινικής µελέτης (APPROVe) για τη ροφεκοξίµπη κατέδειξαν κίνδυνο θροµβωτικών καρδιαγγειακών επεισοδίων. Τα στοιχεία αυτά είχαν ως αποτέλεσµα να αποσύρει ο ΚΑΚ το Vioxx (ροφεκοξίµπη) από την παγκόσµια κυκλοφορία στις 30 Σεπτεµβρίου 2004, ενώ τέθηκαν ερωτήµατα ως προς την καρδιαγγειακή ασφάλεια άλλων αναστολέων της Cox-2. Έπειτα από τις συζητήσεις κατά τη συνεδρίαση της ολοµέλειας της CHMP τον Οκτώβριο του 2004, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή προέβη σε σύσταση, σύµφωνα µε την οποία το εν λόγω πρόβληµα δηµόσιας υγείας που αφορά σε όλες τις πτυχές της καρδιαγγειακής ασφάλειας, συµπεριλαµβανοµένων των θροµβωτικών επεισοδίων και των καρδιακών και νεφρικών επεισοδίων, πρέπει να αποτελέσει αντικείµενο κοινοτικής διαδικασίας διαιτησίας σύµφωνα µε το άρθρο 31 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, όπως τροποποιήθηκε, σε ό,τι αφορά τα προϊόντα που δεν έχουν εγκριθεί στο πλαίσιο της κεντρικής διαδικασίας και τα οποία περιέχουν σελεκοξίµπη, ετορικοξίµπη και λουµιρακοξίµπη, και αντικείµενο διαδικασίας αξιολόγησης σύµφωνα µε το άρθρο 18 του κανονισµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 του Συµβουλίου, όπως τροποποιήθηκε, σε ό,τι αφορά εγκεκριµένα στο πλαίσιο της κεντρικής διαδικασίας προϊόντα που περιέχουν σελεκοξίµπη (Onsenal), παρεκοξίµπη (Dynastat/Rayzon) και βαλδεκοξίµπη (Bextra/Valdyn), οι οποίες ξεκίνησαν τον Νοέµβριο του Κατά τη συνεδρίαση της CHMP τον Φεβρουάριο του 2005, πραγµατοποιήθηκαν συζητήσεις σχετικά µε την καρδιαγγειακή ασφάλεια. Η CHMP συµφώνησε ότι χρειαζόταν περιορισµός ασφαλείας κατεπείγοντος χαρακτήρα για την καρδιαγγειακή ασφάλεια, µε στόχο την εισαγωγή νέων αντενδείξεων και την ενίσχυση των προειδοποιήσεων και των πληροφοριών σχετικά µε τις ανεπιθύµητες ενέργειες στην ΠΧΠ. Αυτός ο περιορισµός ασφαλείας κατεπείγοντος χαρακτήρα ξεκίνησε στις 16 Φεβρουαρίου 2005 και ολοκληρώθηκε στις 17 Φεβρουαρίου Στις 7 Απριλίου 2005, η Υπηρεσία Ελέγχου Τροφίµων και Φαρµάκων (FDA) και ο ΕΜΕΑ ζήτησαν από την Pfizer να αποσύρει οικειοθελώς από την κυκλοφορία το Bextra (βαλδεκοξίµπη) και η Pfizer συµφώνησε να αναστείλει τις πωλήσεις και την κυκλοφορία του Bextra παγκοσµίως, εν αναµονή περαιτέρω συζητήσεων σε ό,τι αφορά τη δυσµενή αναλογία κινδύνου έναντι του οφέλους, λόγω των στοιχείων σχετικά µε σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις. Στις 20 Απριλίου 2005, κατά τη διάρκεια ακρόασης, η Pfizer παρουσίασε στοιχεία σχετικά µε σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις για τη βαλδεκοξίµπη. Έπειτα από αίτηµα της Ευρωπαϊκής Επιτροπής, το πεδίο της συνεχιζόµενης αξιολόγησης της φαρµακευτικής κατηγορίας διευρύνθηκε προκειµένου να συµπεριληφθεί η αξιολόγηση των σοβαρών δερµατικών αντιδράσεων, πέραν των πτυχών της καρδιαγγειακής ασφάλειας. Στις 23 Ιουνίου 2005, η CHMP κατέληξε στα ακόλουθα συµπεράσµατα: Έπειτα από την αξιολόγηση: - των νέων στοιχείων που παρασχέθηκαν για τη ροφεκοξίµπη από την κλινική µελέτη APPROVe, η οποία αποκάλυψε κίνδυνο θροµβωτικών καρδιαγγειακών επεισοδίων, - των στοιχείων σχετικά µε τη σελεκοξίµπη που παρουσιάστηκαν στο πλαίσιο της µελέτης APC, από τα οποία προέκυψε ότι υπάρχει αυξηµένος δοσοεξαρτώµενος κίνδυνος σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων, - των στοιχείων για τη βαλδεκοξίµπη και την παρεκοξίµπη που παρουσιάστηκαν στο πλαίσιο των µελετών χειρουργικής επέµβασης CABG (αορτοστεφανιαία παράκαµψη µε µόσχευµα) και CABG ΙΙ, τα οποία κατέδειξαν υψηλότερο ποσοστό σοβαρών καρδιαγγειακών θροµβοεµβολικών επεισοδίων στο σκέλος θεραπευτικής αγωγής µε παρεκοξίµπη/βαλδεκοξίµπη σε σύγκριση µε την οµάδα ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο, 22

23 - των στοιχείων για την ετορικοξίµπη στο πλαίσιο της µελέτης EDGE και σε συγκεντρωτικές αναλύσεις άλλων κλινικών µελετών, από τα οποία προκύπτει συσχετισµός µε υψηλότερο κίνδυνο θροµβώσεων σε σύγκριση µε την ναπροξένη, - των στοιχείων για τη λουµιρακοξίµπη στο πλαίσιο της µελέτης Target, από τα οποία προκύπτει µικρή αύξηση των θροµβωτικών επεισοδίων (ιδίως έµφραγµα του µυοκαρδίου) έναντι της ναπροξένης, το σύνολο των διαθέσιµων στοιχείων καταδεικνύει αυξηµένο κίνδυνο καρδιαγγειακών ανεπιθύµητων ενεργειών για την κατηγορία των αναστολέων Cox-2 και συµφωνήθηκε ότι υπάρχει συσχετισµός ανάµεσα στη διάρκεια και τη λαµβανόµενη δόση και στην πιθανότητα εµφάνισης καρδιαγγειακής αντίδρασης. Έπειτα από την αξιολόγηση των στοιχείων σχετικά µε τις σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις, η ετορικοξίµπη συνδέεται µε σχετικά χαµηλό ποσοστό σοβαρών δερµατικών αντιδράσεων. Ωστόσο, οι τρέχουσες εκτιµήσεις βασίζονται σε περιορισµένα στοιχεία ενώ οι ελλιπείς αναφορές δεν είναι δυνατόν να εκτιµηθούν ποσοτικά. Η CHMP επιβεβαίωσε τις αλλαγές στις πληροφορίες προϊόντος, οι οποίες εισήχθηκαν ήδη µέσω τροποποίησης τύπου ΙΙ που εγκρίθηκε τον Μάιο του 2005 µετά τον περιορισµό ασφαλείας κατεπείγοντος χαρακτήρα, και ζήτησε περαιτέρω αλλαγές. Οι αλλαγές στις πληροφορίες προϊόντος σε σχέση µε το καρδιαγγειακό σύστηµα µπορούν να συνοψισθούν ως εξής: - προσθήκη δήλωσης ότι η απόφαση για τη συνταγογράφηση ενός εκλεκτικού αναστολέα της COX-2 πρέπει να βασίζεται σε αξιολόγηση των συνολικών κινδύνων για κάθε µεµονωµένο ασθενή, - προσθήκη δήλωσης ότι οι συνταγογράφοι πρέπει να χρησιµοποιούν την ελάχιστη αποτελεσµατική δόση, για όσο το δυνατόν µικρότερη διάρκεια, καθώς και ότι πρέπει να επαναξιολογείται συχνά η ανάγκη για ανακούφιση από τον πόνο. - προσθήκη των αντενδείξεων ιαγνωσµένη ισχαιµική καρδιοπάθεια και/ή αγγειακή εγκεφαλική νόσος και περιφερική αρτηριοπάθεια - προσθήκη προειδοποίησης αναφορικά µε κλινικές µελέτες από τις οποίες προκύπτει ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 µπορεί να συνδέονται µε κίνδυνο θροµβωτικών επεισοδίων (ιδίως έµφραγµα του µυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο) σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο και ορισµένα ΜΣΑΦ, - προσθήκη προειδοποίησης για ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για καρδιοπάθεια, όπως υπέρταση, υπερλιπιδαιµία (υψηλά επίπεδα χοληστερόλης), διαβήτη και κάπνισµα, - προσθήκη προειδοποίησης για τους συνταγογράφους ώστε να εξετάζουν το ενδεχόµενο διακοπής της θεραπείας, εάν κατά τη διάρκεια της αγωγής οι ασθενείς παρουσιάζουν επιδείνωση στη λειτουργία του προαναφερθέντος συστήµατος οργάνων, - προσθήκη προειδοποίησης για τους συνταγογράφους σε σχέση µε την υπέρταση και την παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της αγωγής µε ετορικοξίµπη. Σε περίπτωση σηµαντικής αύξησης της αρτηριακής πίεσης, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο εναλλακτικής θεραπείας, - προσθήκη προειδοποίησης για τους συνταγογράφους ώστε να είναι προσεκτικοί όταν συνταγογραφούν ΜΣΑΦ, σε συνδυασµό µε αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Οι αλλαγές στις πληροφορίες προϊόντος σε σχέση µε την µελέτη SCAR µπορούν να συνοψισθούν ως εξής: - προσθήκη προειδοποίησης, ώστε να αναφέρεται ότι η έναρξη των δερµατικών αντιδράσεων εµφανίζεται στην πλειονότητα των περιστατικών εντός του πρώτου µήνα αγωγής, - προσθήκη προειδοποίησης για ασθενείς µε ιστορικό αλλεργίας σε φάρµακα, - αυστηρότερη προειδοποίηση προκειµένου να τονιστεί ότι µε τους αναστολείς της Cox-2 έχουν ήδη παρουσιαστεί θανατηφόρες σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις, - προσθήκη λεπτοµερέστερης περιγραφής των πρώτων ενδείξεων δερµατικών αντιδράσεων που οδηγούν σε διακοπή της αγωγής. 23

24 ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Κατόπιν τούτου, η CΗMP: - κρίνει ότι η σχέση οφέλους/κινδύνου των φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν ετορικοξίµπη για τις συµφωνηθείσες ενδείξεις εξακολουθεί να είναι θετική και πρέπει να διατηρηθούν οι άδειες κυκλοφορίας σύµφωνα µε την αναθεωρηµένη περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος (επισυνάπτεται στο παράρτηµα ΙΙΙ της γνωµοδότησης της CHMP), - καταλήγει στο συµπέρασµα ότι η καρδιαγγειακή ασφάλεια και οι σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις πρέπει να παρακολουθούνται και να αξιολογούνται συνεχώς και µε τη δέουσα προσοχή. - συνιστά τη λήψη µέτρων παρακολούθησης µε στόχο την περαιτέρω διερεύνηση της ασφάλειας της ετορικοξίµπης. 24

25 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙII ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Σηµείωση: Το παρόν SPC (Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος) αποτελούσε παράρτηµα της Απόφασης της Επιτροπής σχετικά µε το παραπεµπτικό σύµφωνα µε το Αρθρο 31 που αφορά τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν ετορικοξίµπη. Τα κείµενα ήταν τότε έγκυρα. Μετά την Απόφαση της Επιτροπής, οι Αρµόδιες Αρχές του Κράτους Μέλους θα ενηµερώσουν τις πληροφορίες του προϊόντος όπως απαιτείται. Ως εκ τούτου, το παρόν SPC πιθανά να µην αντανακλά το τρέχον κείµενο. 25

26 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ισκία <ΕΠΙΝΟΗΘΕΊΣΑ ΟΝΟΜΑΣΊΑ> 60 mg Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο ισκία/ ισκία ισκία <ΕΠΙΝΟΗΘΕΊΣΑ ΟΝΟΜΑΣΊΑ> 90 mg Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο ισκία/ ικία ισκία <ΕΠΙΝΟΗΘΕΊΣΑ ΟΝΟΜΑΣΊΑ> 120 mg Επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο ισκία/ ισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Kάθε επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίo/δισκίο περιέχει 60, 90 ή 120 mg ετορικοξίµπη. Για τα έκδοχα, βλέπε λήµµα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίo/δισκίο. ισκία 60 mg: Xρώµατος πράσινου,σε σχήµα µήλου,αµφίκυρτα, µε σηµειωµένο στη µία πλευρά 447 και MSD στην άλλη. ισκία 90 mg: Xρώµατος λευκού,σε σχήµα µήλου,αµφίκυρτα, µε σηµειωµένο στη µία πλευρά 454 και MSD στην άλλη. ισκία 120 mg: Xρώµατος ανοιχτού πράσινου,σε σχήµα µήλου,αµφίκυρτα, µε σηµειωµένο στη µία πλευρά 541 και MSD στην άλλη. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Για την ανακούφιση από τα συµπτώµατα της οστεοαρθρίτιδας,της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας,του άλγους και των συµπτωµάτων της φλεγµονής που σχετίζονται µε την οξεία ουρική αρθρίτιδα. Η απόφαση για τη συνταγογράφηση ενός εκλεκτικού αναστολέα COX-2 πρέπει να στηρίζεται στην εκτίµηση του συνολικού κινδύνου για κάθε ασθενή ξεχωριστά (βλέπε λήµµατα 4.3, 4.4). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης To <ΕΠΙΝΟΗΘΕΊΣΑ ΟΝΟΜΑΣΊΑ> χορηγείται από το στόµα. και µπορεί να ληφθεί µε ή χωρίς τροφή. Η έναρξη δράσης του φαρµάκου µπορεί να επιτευχθεί ταχύτερα όταν η <ΕΠΙΝΟΗΘΕΊΣΑ ΟΝΟΜΑΣΊΑ> χορηγείται χωρίς τροφή. Το γεγονός αυτό πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν απαιτείται ταχεία ανακούφιση των συµπτωµάτων. Οστεοαρθρίτιδα Η συνιστώµενη δόση είναι 60 mg άπαξ ηµερησίως. Ρευµατοειδής Αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δόση είναι 90 mg άπαξ ηµερησίως. Οξεία Ουρική Αρθρίτιδα Η συνιστώµενη δόση είναι 120 mg άπαξ ηµερησίως. Η ετορικοξίµπη 120 mg θα πρέπει να χορηγείται µόνο για την περίοδο της οξείας φάσης των συµπτωµάτων. Στις κλινικές µελέτες για την οξεία ουρική αρθρίτιδα, η ετορικοξίµπη χορηγήθηκε για 8 ηµέρες. όσεις υψηλότερες από αυτές που συνιστώνται για κάθε ένδειξη είτε δεν έχουν εµφανίσει επιπρόσθετη αποτελεσµατικότητα ή δεν έχουν ακόµα µελετηθεί. Για αυτό το λόγο, η δόση για κάθε ένδειξη είναι η µέγιστη συνιστώµενη δόση. 26

27 Η δοσολογία για οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 60mg ηµερησίως.. Η δοσολογία για ρευµατοειδή αρθρίτιδα (RA) δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 90mg ηµερησίως. Η δοσολογία για οξεία ουρική αρθρίτιδα δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 120mg ηµερησίως, που περιορίζεται σε µέγιστη διάρκεια θεραπείας 8 ηµερών. Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστηµα µε τη ετορικοξίµπη µπορεί να αυξηθούν µε τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαµηλότερη αποτελεσµατική ηµερήσια δόση για τη µικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συµπτωµατική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία, πρέπει να επανεκτιµάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε οστεοαρθρίτιδα (βλέπε λήµµατα 4.3, 4.4., 4.8 και 5.1). Ηλικιωµένοι: εν απαιτείται αναπροσαρµογή της δοσολογίας στους ηλικιωµένους ασθενείς. Ηπατική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς µε ήπια ηπατική δυσλειτουργία(βαθµολογία Child-Pugh 5-6) η ηµερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνεται η δόση των 60 mg άπαξ ηµερησίως. Σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθµολογία Child-Pugh 7-9) η συνιστώµενη δόση των 60 mg κάθε δεύτερη µέρα δεν πρέπει να υπερβαίνεται. H κλινική εµπειρία είναι περιορισµένη ειδικά στους ασθενείς µε µέτρια ηπατική δυσλειτουργία και ως εκ τούτου συνιστάται προσοχή. εν υπάρχει κλινική εµπειρία στους ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθµολογία Child-Pugh 10), για αυτό το λόγο,η χορηγησή του αντενδείκυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε λήµµατα 4.3, 4.4 και 5.2). Νεφρική ανεπάρκεια: δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε αναπροσαρµογή της δοσολογίας σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης 30 ml/min (βλέπε 5.2). Αντενδείκνυται η χορήγηση του ετορικοξίµπη σε ασθενείς µε κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ( βλέπε λήµµατα 4.3 και 4.4). Παιδιατρική χρήση: Η ετορικοξίµπη δεν ενδείκνυται για χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας µικρότερης των 16 ετών. 4.3 Αντενδείξεις Ιστορικό υπερευαισθησίας στην δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε έκδοχο (βλέπε λήµµα 6.1). Ενεργό πεπτικό έλκος ή ενεργή αιµορραγία από το γαστρεντερικό Ασθενείς που έχουν παρουσιάσει βρογχόσπασµο, οξεία ρινίτιδα, ρινικούς πολύποδες, αγγειονευρωτικό οίδηµα, κνίδωση, αντιδράσεις αλλεργικού τύπου µετά τη χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή ΜΣΑΦ, συµπεριλαµβανοµένων των αναστολέων COX-2 (της κυκλοοξυγενάσης-2). Κύηση και γαλουχία (βλέπε λήµµατα 4.6 και 5.3 ). Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (αλβουµίνη του ορού < 25 g/l ή βαθµολογία Child-Pugh 10) Προσδιορισθείσα τιµή κάθαρσης κρεατινίνης <30 ml/min. Παιδιά και έφηβοι ηλικίας µικρότερης των 16 ετών Φλεγµονώδης νόσος του εντέρου Συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA II-IV) Ασθενείς µε υπέρταση, των οποίων η αρτηριακή πίεση δεν έχει ελεγχθεί επαρκώς. ιαγνωσµένη ισχαιµική καρδιοπάθεια, περιφερική αρτηριοπάθεια και/ ή αγγειακή εγκεφαλική νόσος. 27

28 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Επίδραση στο γαστρεντερικό Εχουν παρουσιασθεί σε ασθενείς που έλαβαν ετορικοξίµπη επιπλοκές του ανώτερου γαστρεντερικού συστήµατος (διατρήσεις,έλκη ή αιµορραγίες ( ΕΑ), µερικές από τις οποίες οδήγησαν σε θανατηφόρο αποτέλεσµα. Συνιστάται προσοχή κατά την θεραπεία ασθενών που είναι σε µεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν γαστρεντερικές επιπλοκές µε ΜΣΑΦ: ηλικιωµένοι,ασθενείς που λαµβάνουν κάποιο άλλο ΜΣΑΦ ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ ταυτόχρονα, ή ασθενείς µε προηγούµενο ιστορικό γαστρεντερικής νόσου, όπως εξέλκωση και γαστρεντερική αιµορραγία. Υπάρχει περαιτέρω αύξηση του κινδύνου εµφάνισης ανεπιθύµητων ενεργειών του γαστρεντερικού (γαστρεντερική εξέλκωση ή άλλες επιπλοκές από το γαστρεντερικό) όταν η ετορικοξίµπη λαµβάνεται ταυτόχρονα µε ακετυλοσαλικυλικό οξύ(ακόµη και σε χαµηλές δόσεις). Από κλινικές µελέτες µακράς διάρκειας δεν έχει τεκµηριωθεί σηµαντική διαφορά στην ασφάλεια από το γαστρεντερικό µεταξύ εκλεκτικών αναστολέων COX-2 + ακετυλοσαλικυλικού οξέος έναντι ΜΣΑΦ + ακετυλοσαλικυλικού οξέος (βλέπε.λήµµα 5.1). Καρδιαγγειακές επιδράσεις Οι κλινικές µελέτες υποδεικνύουν ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 ως κατηγορία φαρµάκων µπορεί να σχετίζονται µε αυξηµένο κίνδυνο θροµβωτικών επεισοδίων (ιδιαιτέρως έµφραγµα του µυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) σε σχέση µε το εικονικό φάρµακο και µερικά ΜΣΑΦ. Επειδή οι κίνδυνοι για το καρδιαγγειακό σύστηµα µε την ετορικοξίµπη µπορεί να αυξηθούν µε τη δόση και τη διάρκεια της έκθεσης, πρέπει να χορηγείται η χαµηλότερη αποτελεσµατική ηµερήσια δόση για τη µικρότερη δυνατή διάρκεια θεραπείας. Η ανάγκη του ασθενούς για συµπτωµατική ανακούφιση και η απόκριση στη θεραπεία πρέπει να επανεκτιµάται περιοδικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε οστεοαρθρίτιδα.(βλέπε λήµµατα 4.2, 4.3, 4.8 και 5.1). Οι ασθενείς µε σηµαντικούς παράγοντες κίνδυνου για εµφάνιση καρδιαγγειακών συµβαµάτων (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιµία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισµα) πρέπει να αντιµετωπίζονται θεραπευτικά µε ετορικοξίµπη µόνο µετά από προσεκτική εκτίµηση (βλέπε λήµµα 5.1). Οι εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 δεν µπορεί να υποκαταστήσουν το ακετυλοσαλυκιλικό οξύ για προφύλαξη καρδιαγγειακών θροµβοεµβολικών παθήσεων λόγω έλλειψης αντιαιµοπεταλιακής δράσης Εποµένως, η αντιαιµοπεταλιακή αγωγή δεν πρέπει να διακόπτεται... (βλέπε παραπάνω λήµµατα 4.5 και 5.1). Επίδραση στη νεφρική λειτουργία. Οι νεφρικές προσταγλανδίνες είναι δυνατόν να παίζουν αντιρροπιστικό ρόλο στη διατήρηση της νεφρικής διήθησης. Για αυτόν το λόγο σε καταστάσεις επιβαρυµένης νεφρικής διήθησης, η χορήγηση της ετορικοξίµπης µπορεί να προκαλέσει µείωση στο σχηµατισµό των προσταγλανδινών και δευτερογενώς µείωση της νεφρικής αιµάτωσης και ως εκ τούτου να οδηγήσει σε περαιτέρω επιβαρυνση της νεφρικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που είναι σε µεγαλύτερο κίνδυνο εν προκειµένω, είναι εκείνοι µε προϋπάρχουσα σηµαντική επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας, µη αντιρροπούµενη καρδιακή ανεπάρκεια ή κίρρωση. Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να παρακολουθείται η νεφρική λειτουργία. Κατακράτηση υγρών, οίδηµα και υπέρταση. Οπως και µε άλλα φάρµακα που αναστέλλουν την σύνθεση των προσταγλανδινών έχει παρατηρηθεί κατακράτηση υγρών,οίδηµα και υπέρταση σε ασθενείς που ελάµβαναν ετορικοξίµπη. Πρέπει να δίνεται προσοχή στους ασθενείς µε προηγούµενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας, δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας ή υπέρταση και σε ασθενείς µε προϋπάρχον οίδηµα οποιασδήποτε άλλης αιτιολογίας. Εάν παρατηρηθεί επιδείνωση της κλινικής κατάστασης αυτών των ασθενών θα πρέπει να γίνονται απαραίτητοι έλεγχοι, και εάν χρειασθεί µπορεί να διακοπεί η ετορικοξίµπη. 28

29 Η ετορικοξίµπη µπορεί να σχετίζεται µε πιο συχνά εµφανιζόµενη και σοβαρή υπέρταση έναντι άλλων ΜΣΑΦ και εκλεκτικών COX-2 αναστολέων, ιδιαίτερα σε µεγάλες δόσεις. Για αυτό το λόγο, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ετορικοξίµπη. Εάν η αρτηριακή πίεση αυξηθεί σηµαντικά, τότε θα πρέπει να ληφθεί υπόψη άλλη εναλλακτική θεραπεία. Επιδράσεις στο ήπαρ. Αυξήσεις επιπέδων της αµινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και /ή της ασπαρτάµης (ΑST) (περίπου τρεις ή περισσότερες φορές από το ανώτερο φυσιολογικό όριο) έχουν αναφερθεί σε περίπου 1% των ασθενών που συµµετείχαν σε κλινικές µελέτες και στους οποίοιυς χορηγήθηκε για διάστηµα µέχρι ένα έτος ετορικοξίµπη 60 και 90 mg ηµερησίως. Εάν κάποιος ασθενής εµφανίσει συµπτώµατα και/ή σηµεία που δεικνύουν ηπατική δυσλειτουργία, ή καταγραφεί κάποια µη φυσιολογική εργαστηριακή δοκιµασία της ηπατικής λειτουργίας, τότε ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά. Εάν εµφανισθούν σηµεία ηπατικής ανεπάρκειας, ή εάν εξακολουθούν να καταγράφονται µη φυσιολογικές τιµές των εργαστηριακών δοκιµασιών (τρείς φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο), η ετορικοξίµπη θα πρέπει να διακοπεί. Γενικές Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας οι ασθενείς παρουσιάσουν επιδείνωση της λειτουργίας οποιουδήποτε οργανικού συστήµατος που αναφέρθηκε παραπάνω, πρέπει να ληφθούν κατάλληλα µέτρα και να εξετασθεί η διακοπή της θεραπείας µε ετορικοξίµπη.. Πρέπει να υφίσταται κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση όταν η ετορικοξίµπη δίδεται σε ηλικιωµένους και σε ασθενείς µε νεφρική, ηπατική, ή καρδιακή δυσλειτουργία. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν γίνεται έναρξη της θεραπείας µε ετορικοξίµπη σε ασθενείς µε αφυδάτωση. Συνιστάται η ενυδάτωση των ασθενών πριν την έναρξη της θεραπείας µε η ετορικοξίµπη. Εχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σοβαρές δερµατικές αντιδράσεις, ορισµένες από τις οποίες θανατηφόρες, που περιλαµβάνουν αποφολιδωτική δερµατίτιδα, σύνδροµο Stevens-Johnson,και τοξική επιδερµική νεκρόλυση σε σχέση µε την χρήση των ΜΣΑΦ και ορισµένους εκλεκτικούς αναστολείς COX-2 κατά τη διάρκεια παρακολούθησης µετά την κυκλοφορία (βλέπε λήµµα 4.8). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για εµφάνιση τέτοιων αντιδράσεων στην αρχή της θεραπείας., όπου η έναρξη της αντίδρασης λαµβάνει χώρα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, µέσα στον πρώτο µήνα θεραπείας. Εχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (όπως αναφυλαξία,και αγγειοοίδηµα) σε ασθενείς που λαµβάνουν ετορικοξίµπη (βλέπε λήµµα. 4.8). Μερικοί εκλεκτικοί αναστολείς της COX- 2 έχουν σχετισθεί µε αυξηµένο κίνδυνο δερµατικών αντιδράσεων σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακευτικής αλλεργίας κάθε τύπου. Η χορήγηση της ετορικοξίµπης θα πρέπει να διακοπεί µε την πρώτη εµφάνιση δερµατικού εξανθήµατος, βλάβης του βλεννογόνου ή οποιουδήποτε άλλου σηµείου υπερευαισθησίας. Η ετορικοξίµπη µπορεί να καλύψει τον πυρετό και άλλα συµπτώµατα της φλεγµονής. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συγχορηγείται ετορικοξίµπη µε βαρφαρίνη ή άλλα από του στόµατος χορηγούµενα αντιπηκτικά (βλέπε λήµµα 4.5). Η χρήση της ετορικοξίµπης, όπως και κάθε φαρµακευτικού προϊόντος που είναι γνωστό ότι αναστέλλει την σύνθεση κυκλοοξυγενάσης/ προσταγλανδίνης δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν (βλέπε λήµµατα 4.6, 5.1, και 5.3). Τα δισκία <ΕΠΙΝΟΗΘΕΊΣΑ ΟΝΟΜΑΣΊΑ> περιέχουν λακτόζη. Ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, µε έλλειψη της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης 29

30 Φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις Αντιπηκτικά από του στόµατος: Σε άτοµα σταθεροποιηµένα, σε χρόνια θεραπεία µε βαρφαρίνη, η χορήγηση ετορικοξίµπη 120 mg ηµερησίως συνδέθηκε µε περίπου 13% αύξηση στο χρόνο προθροµβίνης (International Normalised Ration,INR). Για αυτόν το λόγο σε ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία αντιπηκτικών από του στόµατος πρέπει να παρακολουθείται συχνά ο χρόνος προθροµβίνης INR, ειδικά τις πρώτες ηµέρες µετά την έναρξη της θεραπείας µε ετορικοξίµπη ή όταν η δόση της ετορικοξίµπης µεταβληθεί (βλέπε λήµµα 4.4). ιουρητικά, ι αναστολείς MEA και Ανταγωνιστές της Αγγειοτασίνης ΙΙ: Tα ΜΣΑΦ ενδέχεται να µειώσουν την επίδραση των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρµάκων. Σε ορισµένους ασθενείς µε επιβαρυµένη νεφρική ανεπάρκεια (όπως π.χ ασθενείς µε αφυδάτωση ή ηλικιωµένοι ασθενείς µε επιβαρυµένη νεφρική λειτουργία) η συγχορήγηση αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή της Αγγειοτασίνης ΙΙ: µε παράγοντες που αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση µπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας, συµπεριλαµβανοµένης πιθανής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία συνήθως είναι αντιστρεπτή. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν ετορικοξίµπη ταυτόχρονα µε αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές της Αγγειοτασίνης ΙΙ. Γι αυτό, ο συνδυασµός πρέπει να χορηγηθεί µε προσοχή, ιδιαίτερα στους ηλικιωµένους. Οι ασθενείς πρέπει να λαµβάνουν επαρκή ποσότητα υγρών και πρέπει να ληφθεί υπόψη η παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας µετά την έναρξη της συνδυασµένης θεραπείας, και κατόπιν σε περιοδικά διαστήµατα. Ακετυλοσαλικυλικό οξύ: Σε µια κλινική µελέτη σε υγιή άτοµα, σε σταθεροποιηµένη κατάσταση,η ετορικοξίµπη 120 mg µια φορά ηµερησίως δεν είχε επίδραση στην αντιαιµοπεταλιακή δράση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (81 mg µια φορά ηµερησίως). Η ετορικοξίµπη µπορεί να χρησιµοποιηθεί ταυτόχρονα µε το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δόσεις που χορηγούνται για την καρδειαγγιακή προφύλαξη (χαµηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος). Πάντως, η ταυτόχρονη χορήγηση χαµηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος µε ετορικοξίµπη µπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του ρυθµού εµφάνισης των ελκών του γαστρεντερικού ή άλλων επιπλοκών σε σχέση µε την χρήση µόνο ετορικοξίµπη. Ταυτόχρονη χορήγηση του ετορικοξίµπη µε δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος υψηλότερες αυτών που χορηγούνται για καρδιαγγειακή προφύλαξη ή µε άλλα ΜΣΑΦ δεν συνίσταται. (βλέπε λήµµατα 5.1 και 4.4) Κυκλοσπορίνη και tacrolimus: Παρόλο που αυτή η αλληλεπίδραση δεν έχει µελετηθεί µε ετορικοξίµπη,η συγχορήγηση κυκλοσπορίνης ή tacrolimus µε οποιοδήποτε ΜΣΑΦ είναι δυνατόν να αυξήσει τη νεφροτοξική δράση της κυκλοσπορίνης ή του tacrolimus. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται τακτικά όταν η ετορικοξίµπη και κάποιο από αυτά τα φάρµακα χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό. Φαρµακοκινητικές επιδράσεις Η επίδραση της ετορικοξίµπης στη φαρµακοκινητική άλλων φαρµάκων Λίθιο: Τα ΜΣΑΦ µειώνουν την νεφρική απέκκριση του λιθίου και για αυτό το λόγο αυξάνουντα επίπεδα του λιθίου στο πλάσµα. Εάν χρειαστεί θα πρέπει να ελέγχονται συστηµατικά τα επίπεδα του λιθίου στο αίµα και να γίνει ρύθµιση της δόσης του λιθίου κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης και µετά την διακοπή του ΜΣΑΦ. Μεθοτρεξάτη: Σε δύο µελέτες διερευνήθηκαν οι επιδράσεις της ετορικοξίµπης 60, 90, ή 120 mg µε χορηγούµενη την κάθε δόση µία φορά ηµερησίως για επτά ηµέρες, σε ασθενείς που ελάµβαναν εφάπαξ εβδοµαδιαίες δόσεις µεθοτρεξάτης των 7.5 έως 20 mg για τη θεραπεία της ρευµατοειδούς αρθρίτιδας. Τα 60 και 90 mg ετορικοξίµπη δεν είχαν καµιά επίδραση στην συγκέντρωση της µεθοτρεξάτης στο πλάσµα ή την νεφρική κάθαρση. Στην µια µελέτη η ετορικοξίµπη 120 mg δεν είχε επίδραση. Ενώ στην άλλη µελέτη, η ετορικοξίµπη 120 mg αύξησε τις συγκεντρώσεις της µεθοτρεξάτης στο πλάσµα κατά 28 % και µείωσε την νεφρική κάθαρση της µεθοτρεξάτης κατά 13 %. Οταν συγχορηγούνται ετορικοξίµπη και µεθοτρεξάτη πρέπει να υπάρχει επαρκής παρακολούθηση για 30

31 τοξικότητα σχετιζόµενη µε τη µεθοτρεξάτη. Aπό του στόµατος αντισυλληπτικά : H χορήγηση της ετορικοξίµπη 60 mg µαζί µε ένα από του στόµατος χορηγούµενο αντισυλληπτικό που περιέχει 35 mcg ethinyl estradiol (ΕΕ) και 0,5 έως 1 mg norethindrone για 21 ηµέρες, αύξησε την AUC (0-24h) της ΕΕ σε σταθεροποιηµένη κατάσταση κατά 37 %. H ετορικοξίµπη 120 mg χορηγούµενη µε το ίδιο από του στόµατος χορηγούµενο αντισυλληπτικό ταυτόχρονα είτε χωριστά κάθε 12 ώρες, αύξησε την AUC (0-24h) σε σταθεροποιηµένη κατάσταση της ΕΕ κατά 50 έως 60 %. Αυτή η αύξηση της συγκέντρωσης της ΕΕ θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν επιλέγεται το από του στόµατος αντισυλληπτικό για χρήση µαζί µε ετορικοξίµπη. Aύξηση της χορήγησης της ΕΕ µπορεί να προκαλέσει αύξηση της εµφάνισης των ανεπιθυµήτων ενεργειών που σχετίζονται µε τα από του στόµατος αντισυλληπτικά (π.χ θροµβοεµβολικά επεισόδια σε γυναίκες που βρίσκονται σε κίνδυνο). Θεραπεία Υποκατάστασης Ορµονών: Η χορήγηση της ετορικοξίµπης 120mg µε θεραπεία υποκατάστασης ορµονών,που αποτελείται από συζευγµένα οιστρογόνα (0.625mg PREMARIN TM < ή τοπικό εµπορικό σήµα > ) για 28 ηµέρες,αύξησε την µέση συγκέντρωση AUC 0-24hr σε σταθεροποιηµένη κατάσταση των µη συζευγµένων οιστρογόνων (41%),equilin (76%) και 17-βοιστραδιόλη (22%).Η επίδραση των χρόνιων συνιστώµενων δόσεων ετορικοξίµπης (60 και 90mg ) δεν έχει µελετηθεί.οι επιδράσεις της ετορικοξίµπης 120mg κατά την έκθεση (AUC 0-24hr ) σ αυτά τα συστατικά οιστρογόνων του PREMARIN TM < ή τοπικού εµπορικού σήµατος > ήταν λιγότερο από το ήµισυ αυτών που παρατηρήθηκαν όταν χορηγήθηκε το PREMARIN TM < ή τοπικό εµπορικό σήµα > µόνον και η δόση αυξήθηκε από 0.62 ως 1.25 mg.η κλινική σηµασία αυτών των αυξήσεων είναι άγνωστη,και δεν έχουν µελετηθεί µεγαλύτερες δόσεις του PREMARIN ή < ή τοπικό εµπορικό σήµα >σε συνδυασµό µε ετορικοξίµπη.αυτές οι αυξήσεις στην συγκέντρωση των οιστρογόνων πρέπει να ληφθούν υπόψιν κατά την επιλογή µετεµµηνοπαυσιακής ορµονικής θεραπείας κατά την χορήγηση µε ετορικοξίµπη. Πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη : Σε µελέτες αλληλεπίδρασης, η ετορικοξίµπη δεν είχε κλινικά σηµαντικές επιδράσεις στην φαρµακοκινητική των πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη. ιγοξίνη : Η ετορικοξίµπη 120 mg όταν χορηγείται µια φορά ηµερησίως για 10 ηµέρες σε υγιείς εθελοντές δεν µεταβάλλει την AUC (0-24h) σε σταθεροποιηµένη κατάσταση ή την νεφρική αποµάκρυνση της διγοξίνης.σηµειώθηκε µια αύξηση στην τιµή της C max της διγοξίνης (περίπου 33 %). Αυτή η αύξηση δεν είναι γενικά σηµαντική για τους περισσότερους ασθενείς. Παρόλα αυτά ασθενείς µε υψηλό κίνδυνο από την τοξικότητα της διγοξίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν χορηγούνται ταυτόχρονα η ετορικοξίµπη µε την διγοξίνη. Επίδραση της ετορικοξίµπης στα φάρµακα που µεταβολίζονται από τις σουλφοτρανσφεράσες. Η ετορικοξίµπη είναι ένας αναστολέας της δράσης των ανθρώπινων σουλφοτρανσφερασών, ειδικά της SULT1E1 και έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ethinyl estradiol στο πλάσµα. Παρόλο που µέχρι σήµερα είναι περιορισµένες οι πληροφορίες σχετικά µε τις δράσεις των πολλαπλών σουλφοτρανσφερασών και ακόµα µελετώνται οι κλινικές συνέπειες για πολλά φάρµακα, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται ετορικοξίµπη ταυτόχρονα µε άλλα φάρµακα που µεταβολίζονται πρωτίστως από τις ανθρώπινες σουλφοτρανσφεράσες.(π.χ από του στόµατος χορηγούµενες σαλβουταµόλη και µινοξιδίλη.) Επίδραση της ετορικοξίµπης στα φάρµακα που µεταβολίζονται από τα ισοένζυµα CYP : Σύµφωνα µε in vitro µελέτες, η ετορικοξίµπη δεν αναµένεται να αναστέλλει τα κυτοχρώµατα P450(CYP),1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ή 2Ε1 ή 3Α4. Σε µια µελέτη σε υγιή άτοµα, η ηµερήσια χορήγηση του ετορικοξίµπη 120 mg δεν τροποποίησε την ηπατική δράση του CYP3A4, όπως εκτιµήθηκε µε την αναπνευστική δοκιµασία µετά από ενδοφλέβια χορήγηση ερυθροµυκίνης. Επιδράσεις άλλων φαρµάκων στη φαρµακοκινητική της ετορικοξίµπη Η κύρια µεταβολική οδός της ετορικοξίµπης γίνεται µέσω των ενζύµων CYP. Το CYP3A4 φαίνεται να εµπλέκεται στον µεταβολισµό της ετορικοξίµπης in vivo. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το 31

32 CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και το CYP2C19 µπορούν επίσης να συµµετέχουν ως καταλύτες στην κύρια µεταβολική οδό, όµως δεν έχει µελετηθεί in vivo η ποσοτική αναλογία τους. Κετοκοναζόλη: Η κετοκοναζόλη, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3Α4, χορηγούµενο σε δόση 400 mg µια φορά ηµερησίως για 11 ηµέρες σε υγιείς εθελοντές, δεν είχε σηµαντική κλινικά επίδραση στην εφάπαξ δόση φαρµακοκινητική της ετορικοξίµπης των 60 mg (43 % αύξηση της AUC). Ριφαµπικίνn:H συγχορήγηση της ετορικοξίµπης µε ριφαµπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα των ενζύµων του CYP, οδηγεί σε µείωση των συγκεντρώσεων του ετορικοξίµπη στο πλάσµα περίπου κατά 65%. Αυτή η αλληλεπίδραση µπορεί να οδηγήσει στην επανεµφάνιση των συµπτωµάτων όταν Η ετορικοξίµπη συγχορηγείται µε την ριφαµπικίνη. Παρόλο που βάσει της συγκεκριµένης πληροφορίας µπορεί να προταθεί µια αύξηση της δόσης, δόσεις της ετορικοξίµπη µεγαλύτερες από αυτές που έχουν καθορισθεί για κάθε ένδειξη δεν έχουν µελετηθεί σε συνδυασµό µε τη ριφαµπικίνη και για αυτό το λόγο δεν συνιστώνται. (βλέπε λήµµα 4.2). Αντιόξινα: Τα αντιόξινα δεν επηρεάζουν την φαρµακοκινητική της ετορικοξίµπης σε κλινικά σηµαντικό ποσοστό. 4.6 Kύηση και γαλουχία Κύηση H χορήγηση της ετορικοξίµπης, όπως και κάθε φαρµακευτικής ουσίαςπου είναι γνωστό ότι αναστέλλει την COX-2, δεν συνιστάται σε γυναίκες που προοσπαθούν να συλλάβουν εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χορήγηση της ετορικοξίµπης κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλέπε λήµµα 5.3). εν είναι γνωστό εάν υφίσταται κίνδυνος για την εγκυµοσύνη στους ανθρώπους. Η ετορικοξίµπη όπως και άλλα φαρµακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν την σύνθεση των προσταγλανδινών µπορεί να προκαλέσει αδράνεια της µήτρας και πρόωρη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου κατά το τελευταίο τρίµηνο της κύησης. Η ετορικοξίµπη αντενδείκνυται στην κύηση (βλέπε λήµµα 4.3). Εάν κάποια γυναίκα µείνει έγκυος κατά τη διάρκεια θεραπείας, η ετορικοξίµπη θα πρέπει να διακοπεί. Γαλουχία εν είναι γνωστό εάν η ετορικοξίµπη εκκρίνεται στο µητρικό γάλα. Η ετορικοξίµπη εκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν. Οι γυναίκες που λαµβάνουν ετορικοξίµπη δεν πρέπει να θηλάζουν (βλέπε λήµµατα 4.3 και 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν πραγµατοποιήθηκαν µελέτες για την επίδραση της ετορικοξίµπης στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισµού µηχανηµάτων. Πάντως οι ασθενείς που εµφανίζουν ζάλη, ίλιγγο ή υπνηλία ενώ λαµβάνουν ετορικοξίµπη, πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή το χειρισµό µηχανηµάτων. 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Σε κλινικές µελέτες, η ετορικοξίµπη αξιολογήθηκε ως προς την ασφάλεια σε περίπου 4800 άτοµα συµπεριλαµβανοµένων περίπου 3400 ασθενών µε οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ), ρευµατοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) ή οσφυαλγία (περίπου 600 ασθενείς µε ΟΑ ή ΡΑ ακολουθούσαν αγωγή για ένα έτος ή περισσότερο. Σε κλινικές µελέτες, το προφίλ ανεπιθυµήτων ενεργειών ήταν παρόµοιο στην θεραπεία µε ετορικοξίµπη για ένα χρόνο ή περισσότερο για την ΟΑ ή ΡΑ. Σε µια κλινική µελέτη για οξεία ουρική αρθρίτιδα,οι ασθενείς έλαβαν ετορικοξίµπη 120 mg µια φορά ηµερησίως για οκτώ ηµέρες.το σύνολο των ανεπιθύµητων ενεργειών σε αυτή την µελέτη ήταν 32

33 παρόµοιο µε αυτό που έχει αναφερθεί στις συνδυασµένες µελέτες για ΟΑ,ΡΑ και χρόνια οσφυαλγία. Οι ακόλουθες ανεπιθύµητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε κλινικές µελέτες σε ποσοστό µεγαλύτερο από το placebo, σε ασθενείς µε ΟΑ ή ΡΑ ή χρόνια οσφυαλγία, που ελάµβαναν αγωγή µε ετορικοξίµπη 60 mg ή 90 mg για διάστηµα έως 12 εβδοµάδες ή από την εµπειρία µετά την κυκλοφορία του φαρµάκου: (Πολύ Συχνές (>1/10) Συχνές (>=1/100, <1/10), Οχι συχνές(>=1/1000, <1/100),Σπάνιες (>1/10,000, < 1/1,000), Πολύ Σπάνιες (<1/10,000) συµπεριλαµβανοµένων των µεµονωµένων περιπτώσεων) Μολύνσεις και λοιµώξεις: Οχι συχνές: γαστρεντερίτιδα, λοίµωξη του ανώτερου αναπνευστικού, λοίµωξη του ουροποιητικού συστήµατος. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος : Πολύ Σπάνιες: αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συµπεριλαµβανοµένου του αγγειοοιδήµατος, των αναφυλακτικών/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων. ιαταραχές του µεταβολισµού και της διατροφής : Συχνές: οίδηµα/κατακράτηση υγρών Οχι συχνές: αύξηση ή µείωση της όρεξης, αύξηση βάρους. Ψυχιατρικές διαταραχές : Οχι συχνές: ανησυχία, κατάθλιψη, µειωµένη πνευµατική οξύτητα. Πολύ Σπάνιες: σύγχυση,παραισθήσεις. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος: Συχνές: ζάλη, κεφαλαλγία. Οχι συχνές: δυσγευσία, αϋπνία, παραισθησία/υπαισθησία, υπνηλία. ιαταραχές των οφθαλµών : Οχι συχνές: θάµβος οράσεως ιαταραχές των ώτων και του λαβυρίνθου : Οχι συχνές: εµβοές Kαρδιακές διαταραχές : Οχι συχνές: συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, µη ειδικές αλλαγές του ΗΚΓ, έµφραγµα του µυοκαρδίου* Aγγειακές διαταραχές : Συχνές:υπέρταση Οχι συχνές:ερυθρίαση, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο*. Πολύ Σπάνιες :, κρίση υπέρτασης * Σύµφωνα µε αναλύσεις µακροχρόνιων ελεγχόµενων µε εικονικό φάρµακο ή µε ενεργό φάρµακο κλινικών µελετών, µερικοί εκλεκτικοί αναστολείς της COX-2 έχουν συσχετισθεί µε αυξηµένο κίνδυνο σοβαρών θροµβωτικών αρτηριακών επεισοδίων, περιλαµβανοµένου του εµφράγµατος του µυοκαρδίου και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η απόλυτη αύξηση του κινδύνου για τέτοια συµβάµατα δεν φαίνεται να υπερβαίνει το 1% ανά έτος µε βάση τα υπάρχοντα δεδοµένα (όχι συχνή) Αναπνευστικές, θωρακικές και µεσοθωρακικές διαταραχές : Οχι συχνές: βήχας, δύσπνοια, επίσταξη. Πολύ Σπάνιες : βρογχόσπασµος. Γαστρεντερικές διαταραχές : 33