ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ZEPATIER 50 mg/100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 50 mg elbasvir και 100 mg grazoprevir. Έκδοχα με γνωστή δράση Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 87,02 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική) και 3,04 mmol (ή 69,85 mg) νατρίου. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. Μπεζ χρώματος, ωοειδές δισκίο διαστάσεων 21 mm x 10 mm, χαραγμένο με την ένδειξη «770» στη μία πλευρά και κενό στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το ZEPATIER ενδείκνυται για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC) σε ενήλικες (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1). Για τη δραστικότητα ανά γονότυπο του ιού της ηπατίτιδας C (HCV) βλ. παραγράφους 4.4 και Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με το ZEPATIER θα πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από έναν γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση ασθενών με CHC. Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση είναι ένα δισκίο άπαξ ημερησίως. Τα συνιστώμενα σχήματα και διάρκειες θεραπείας παρέχονται στον Πίνακα 1 παρακάτω (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1): 2

3 Πίνακας 1: Συνιστώμενη αγωγή με ZEPATIER για τη θεραπεία της λοίμωξης από χρόνια ηπατίτιδα C σε ασθενείς με ή χωρίς αντιρροπούμενη κίρρωση (Child-Pugh A μόνο) Γονότυπος HCV Θεραπεία και διάρκεια 1a ZEPATIER για 12 εβδομάδες ZEPATIER για 16 εβδομάδες συν ριμπαβιρίνη A θα πρέπει να κριθεί σκόπιμη σε ασθενείς με αρχικό επίπεδο HCV RNA > IU/ml και/ή με παρουσία συγκεκριμένων NS5A πολυμορφισμών που προκαλούν μείωση της δραστικότητας του elbasvir κατά τουλάχιστον 5 φορές, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αποτυχίας της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1). 1b ZEPATIER για 12 εβδομάδες 4 ZEPATIER για 12 εβδομάδες ZEPATIER για 16 εβδομάδες συν ριμπαβιρίνη A θα πρέπει να κριθεί σκόπιμη σε ασθενείς με αρχικό επίπεδο HCV RNA > IU/ml, ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αποτυχίας της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.1). A Στις κλινικές μελέτες, η δόση ριμπαβιρίνης ήταν βασιζόμενη στο σωματικό βάρος (< 66 kg = 800 mg/ημέρα, 66 έως 80 kg = mg/ημέρα, 81 έως 105 kg = mg/ημέρα, > 105 kg = mg/ημέρα) χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις μαζί με τροφή. Για συγκεκριμένες δοσολογικές οδηγίες για τη ριμπαβιρίνη, συμπεριλαμβανομένης της τροποποίησης της δόσης, ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι, σε περίπτωση εμέτου εντός 4 ωρών από τη λήψη της δόσης, μπορεί να ληφθεί ένα επιπλέον δισκίο έως 8 ώρες πριν την επόμενη δόση. Σε περίπτωση εμέτου περισσότερες από 4 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, δεν είναι αναγκαία η λήψη επιπλέον δόσης. Σε περίπτωση που παραλειφθεί μία δόση του ZEPATIER και έχουν παρέλθει λιγότερες από 16 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται το ZEPATIER, ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να λάβει το ZEPATIER το συντομότερο δυνατόν και έπειτα να λάβει την επόμενη δόση του ZEPATIER τη συνήθη ώρα. Εάν έχουν παρέλθει περισσότερες από 16 ώρες από τη χρονική στιγμή που συνήθως λαμβάνεται το ZEPATIER, τότε ο ασθενής θα πρέπει να καθοδηγείται να ΜΗ λάβει την παραλειπόμενη δόση και να λάβει την επόμενη δόση σύμφωνα με το σύνηθες δοσολογικό πρόγραμμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μη λαμβάνουν διπλή δόση. Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ZEPATIER για ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία και νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ZEPATIER σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένων ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση ή περιτοναιοδιύλιση) (βλ. παράγραφο 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ZEPATIER σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Το ZEPATIER αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2). 3

4 Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER δεν έχουν τεκμηριωθεί σε λήπτες ηπατικού μοσχεύματος. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Για χρήση από στόματος. Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία θα πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα και μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B ή C) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1Β (OATP1B), όπως ριφαμπικίνη, αταζαναβίρη, δαρουναβίρη, λοπιναβίρη, σακουϊναβίρη, τιπραναβίρη, cobicistat ή κυκλοσπορίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Ταυτόχρονη χορήγηση με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A (CYP3A) ή της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), όπως εφαβιρένζη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βοσεντάνη, ετραβιρίνη, μοδαφινίλη ή St. John s Wort (Hypericum perforatum) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αυξήσεις της ALT Το ποσοστό των όψιμων αυξήσεων της ALT κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι άμεσα σχετιζόμενο με την έκθεση σε grazoprevir στο πλάσμα. Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το ZEPATIER, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, σε < 1 % των ατόμων εμφανίστηκαν αυξήσεις της ALT από τα φυσιολογικά επίπεδα σε περισσότερο από 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) (βλ. παράγραφο 4.8). Υψηλότερα ποσοστά όψιμων αυξήσεων της ALT εμφανίστηκαν σε γυναίκες (2 % [11/652]), Ασιάτες (2 % [4/165]) και άτομα ηλικίας 65 ετών (2 % [3/187]) (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2). Αυτές οι όψιμες αυξήσεις της ALT εμφανίστηκαν γενικά την ή μετά την εβδομάδα θεραπείας 8. Ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται πριν τη θεραπεία, την εβδομάδα θεραπείας 8 και όπως ενδείκνυται κλινικά. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία 16 εβδομάδων, επιπλέον ηπατικές εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να πραγματοποιούνται την εβδομάδα θεραπείας 12. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να συμβουλεύονται τον επαγγελματία υγείας τους χωρίς καθυστέρηση, εάν εμφανίσουν κόπωση, αδυναμία, έλλειψη όρεξης, ναυτία και έμετο, ίκτερο ή αποχρωματισμένα κόπρανα. Το ενδεχόμενο διακοπής του ZEPATIER θα πρέπει να εξετάζεται εάν έχει επιβεβαιωθεί ότι τα επίπεδα ALT είναι περισσότερο από 10 φορές υψηλότερα από το ULN. Η χορήγηση του ZEPATIER θα πρέπει να διακοπεί εάν η αύξηση της ALT συνοδεύεται από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής φλεγμονής ή αυξανόμενης συζευγμένης χολερυθρίνης, αλκαλικής φωσφατάσης ή διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (INR). 4

5 Δραστικότητα ανά γονότυπο Η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER δεν έχει αποδειχθεί στους HCV γονότυπους 2, 3, 5 και 6. Το ZEPATIER δεν συνιστάται σε ασθενείς με λοίμωξη από αυτούς τους γονότυπους. Επαναθεραπεία Η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER σε ασθενείς που έχουν εκτεθεί στο παρελθόν στο ZEPATIER ή σε φαρμακευτικά προϊόντα της ίδιας κατηγορίας με το ZEPATIER (NS5A αναστολείς ή NS3/4A αναστολείς, εκτός τελαπρεβίρης, σιμεπρεβίρης, μποσεπρεβίρης) δεν έχει αποδειχθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER και αναστολέων του OATP1B αντενδείκνυται επειδή μπορεί να αυξήσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του grazoprevir στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER και επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp αντενδείκνυται επειδή μπορεί να μειώσει σημαντικά τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ZEPATIER (βλ. παραγράφους 4.3, 4.5 και 5.2). Η ταυτόχρονη χρήση ZEPATIER και ισχυρών αναστολέων του CYP3A αυξάνει τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir και η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Συν-λοίμωξη HCV/HBV (Ιός Ηπατίτιδας Β) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZEPATIER δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HCV/HBV. Παιδιατρικός πληθυσμός Το ZEPATIER δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, επειδή η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Έκδοχα Το ZEPATIER περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν. Το ZEPATIER περιέχει 3,04 mmol (ή 69,85 mg) νατρίου ανά δόση. Η προειδοποίηση αυτή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Πιθανότητα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα να επηρεάσουν το ZEPATIER Το grazoprevir είναι υπόστρωμα των μεταφορέων φαρμάκων OATP1B. Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER με φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τους μεταφορείς OATP1B αντενδείκνυται επειδή μπορεί να προκαλέσει σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης του grazoprevir στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Το elbasvir και το grazoprevir είναι υποστρώματα του CYP3A και της P-gp. Η ταυτόχρονη χορήγηση επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp με ZEPATIER αντενδείκνυται επειδή μπορεί να μειώσει τις 5

6 συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη θεραπευτική δράση του ZEPATIER (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A αυξάνει τις συγκεντρώσεις του elbasvir και του grazoprevir στο πλάσμα και η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται (βλ. Πίνακα 2 και παράγραφο 4.4). Η ταυτόχρονη χορήγηση ZEPATIER με αναστολείς της P-gp αναμένεται να έχει ελάχιστη επίδραση στις συγκεντρώσεις του ZEPATIER στο πλάσμα. Η πιθανότητα το grazoprevir να είναι υπόστρωμα της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πιθανότητα το ZEPATIER να επηρεάσει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Το elbasvir και το grazoprevir είναι αναστολείς του μεταφορέα φαρμάκων BCRP στο επίπεδο του εντέρου στον άνθρωπο και μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις των ταυτόχρονα χορηγούμενων υποστρωμάτων της BCRP στο πλάσμα. Το elbasvir δεν είναι αναστολέας του CYP3A in vitro και το grazoprevir είναι ασθενής αναστολέας του CYP3A στον άνθρωπο. Η ταυτόχρονη χορήγηση με grazoprevir δεν προκάλεσε κλινικά σημαντικές αυξήσεις των εκθέσεων σε υποστρώματα του CYP3A. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τα υποστρώματα του CYP3A, όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με το ZEPATIER. Το elbasvir επιδεικνύει ελάχιστη αναστολή της εντερικής P-gp στον άνθρωπο και δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων διγοξίνης (ένα υπόστρωμα της P-gp), με 11% αύξηση της AUC στο πλάσμα. Το grazoprevir δεν είναι αναστολέας της P-gp, με βάση in vitro δεδομένα. Το elbasvir και το grazoprevir δεν είναι αναστολείς του OATP1B στον άνθρωπο. Με βάση in vitro δεδομένα, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με το ZEPATIER ως αναστολέα άλλων CYP ενζύμων, του UGT1A1, εστερασών (CES1, CES2 και CatA), του OAT1, του OAT3 και του OCT2. Με βάση in vitro δεδομένα, δεν μπορεί να αποκλειστεί δυνητική αναστολή της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP) από το GZR. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων elbasvir ή grazoprevir δεν είναι πιθανό να προκαλέσει επαγωγή του μεταβολισμού φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από CYP ισομορφές, με βάση in vitro δεδομένα. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Συνιστάται η στενή παρακολούθηση των τιμών της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), επειδή η ηπατική λειτουργία ενδέχεται να μεταβληθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ZEPATIER. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ZEPATIER και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Ο Πίνακας 2 παρέχει έναν κατάλογο αξιολογημένων ή δυνητικών αλληλεπιδράσεων φαρμακευτικών προϊόντων. Το πάνω ή κάτω βέλος συμβολίζει μια μεταβολή στην έκθεση που απαιτεί παρακολούθηση ή προσαρμογή της δόσης εκείνου του φαρμάκου, ή ότι η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται ή αντενδείκνυται. Η μη κλινικά σημαντική μεταβολή στην έκθεση συμβολίζεται με ένα οριζόντιο βέλος. Οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που περιγράφονται βασίζονται σε αποτελέσματα από μελέτες που διεξάχθηκαν είτε με το ZEPATIER είτε με το elbasvir (EBR) και το grazoprevir (GZR) ως μεμονωμένους παράγοντες ή είναι προβλεπόμενες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων που μπορεί να υπάρξουν με το elbasvir ή το grazoprevir. Ο πίνακας δεν περιλαμβάνει όλες τις περιπτώσεις. 6

7 Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις και δοσολογικές συστάσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΜΕΙΩΣΗΣ ΟΞΕΩΝ Ανταγωνιστές H2-υποδοχέων Φαμοτιδίνη (20 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (100 mg εφάπαξ δόση) Elbasvir AUC 1,05 (0,92, 1,18) Cmax 1,11 (0,98, 1,26) C24 1,03 (0,91, 1,17) Grazoprevir AUC 1,10 (0,95, 1,28) Cmax 0,89 (0,71, 1,11) C24 1,12 (0,97, 1,30) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Αναστολείς αντλίας πρωτονίων Παντοπραζόλη (40 mg άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (100 mg εφάπαξ δόση) Αντιόξινα Υδροξείδιο αργιλίου ή μαγνησίου, ανθρακικό ασβέστιο ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ Διγοξίνη (0,25 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως) ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Dabigatran etexilate Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Καρβαμαζεπίνη Φαινυτοΐνη Elbasvir AUC 1,05 (0,93, 1,18) Cmax 1,02 (0,92, 1,14) C24 1,03 (0,92, 1,17) Grazoprevir AUC 1,12 (0,96, 1,30) Cmax 1,10 (0,89, 1,37) C24 1,17 (1,02, 1,34) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Elbasvir Grazoprevir Διγοξίνη AUC 1,11 (1,02, 1,22) Cmax 1,47 (1,25, 1,73) (αναστολή του P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Dabigatran (αναστολή του P-gp) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Elbasvir Grazoprevir Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Οι συγκεντρώσεις του dabigatran μπορεί να αυξηθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα με elbasvir, με πιθανό αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνιστάται κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση. Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της INR με όλους τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ. Αυτό οφείλεται στις μεταβολές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το ZEPATIER. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp) 7

8 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ Κετοκοναζόλη (400 mg από στόματος άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση) Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Elbasvir AUC 1,80 (1,41, 2,29) Cmax 1,29 (1,00, 1,66) C24 1,89 (1,37, 2,60) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν συνιστάται. (400 mg από στόματος άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (100 mg εφάπαξ δόση) Grazoprevir AUC 3,02 (2,42, 3,76) Cmax 1,13 (0,77, 1,67) (αναστολή του CYP3A) ΑΝΤΙΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ Ριφαμπικίνη (600 mg ενδοφλέβια εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση) (600 mg ενδοφλέβια εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg εφάπαξ δόση) Elbasvir AUC 1,22 (1,06, 1,40) Cmax 1,41 (1,18, 1,68) C24 1,31 (1,12, 1,53) Grazoprevir AUC 10,21 (8,68, 12,00) Cmax 10,94 (8,92, 13,43) C24 1,77 (1,40, 2,24) Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. (600 mg από στόματος εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση) (600 mg από στόματος εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) (600 mg από στόματος άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) (αναστολή του OATP1B) Elbasvir AUC 1,17 (0,98, 1,39) Cmax 1,29 (1,06, 1,58) C24 1,21 (1,03, 1,43) Grazoprevir AUC 8,35 (7,38, 9,45) Cmax 6,52 (5,16, 8,24) C24 1,31 (1,12, 1,53) (αναστολή του OATP1B) Grazoprevir AUC 0,93 (0,75, 1,17) Cmax 1,16 (0,82, 1,65) C24 0,10 (0,07, 0,13) ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΣΘΜΑΤΟΣ Μοντελουκάστη (10 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg εφάπαξ δόση) (αναστολή του OATP1B και επαγωγή του CYP3A) Μοντελουκάστη AUC 1,11 (1,01, 1,20) Cmax 0,92 (0,81, 1,06) C24 1,39 (1,25, 1,56) ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗΣ Βοσεντάνη Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Elbasvir Grazoprevir Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp) 8

9 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία HCV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Sofosbuvir (400 mg εφάπαξ δόση sofosbuvir)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) ΦΥΤΙΚΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΑ St. John s wort (Hypericum perforatum) Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Sofosbuvir AUC 2,43 (2,12, 2,79) Cmax 2,27 (1,72, 2,99) GS AUC 1,13 (1,05, 1,21) Cmax 0,87 (0,78, 0,96) C24 1,53 (1,43, 1,63) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Elbasvir Grazoprevir Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp) HBV ΚΑΙ HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ(ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΚΟΙ) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ Φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (300 mg άπαξ Elbasvir Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. ημερησίως)/ elbasvir AUC 0,93 (0,82, 1,05) (50 mg άπαξ ημερησίως) Cmax 0,88 (0,77, 1,00) C24 0,92 (0,18, 1,05) (300 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Τενοφοβίρη AUC 1,34 (1,23, 1,47) Cmax 1,47 (1,32, 1,63) C24 1,29 (1,18, 1,41) Grazoprevir AUC 0,86 (0,55, 1,12) Cmax 0,78 (0,51, 1,18) C24 0,89 (0,78, 1,01) Τενοφοβίρη AUC 1,18 (1,09, 1,28) Cmax 1,14 (1,04, 1,25) C24 1,24 (1,10, 1,39) (300 mg άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (100 mg άπαξ ημερησίως) Τενοφοβίρη AUC 1,27 (1,20, 1,35) Cmax 1,14 (0,95, 1,36) C24 1,23 (1,09, 1,40) 9

10 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Λαμιβουδίνη Αβακαβίρη Εντεκαβίρη Εμτρισιταβίνη (200 mg άπαξ ημερησίως)/ Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Elbasvir Grazoprevir Λαμιβουδίνη Αβακαβίρη Εντεκαβίρη Η αλληλεπίδραση έχει μελετηθεί με elvitegravir/cobicistat/εμτρισιταβίνη/ φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (συνδυασμός σταθερής δόσης) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Εμτρισιταβίνη AUC 1,07 (1,03, 1,10) Cmax 0,96 (0,90, 1,02) C24 1,19 (1,13, 1,25) HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ Αταζαναβίρη/ριτοναβίρη (300 mg άπαξ ημερησίως)/ ριτοναβίρη (100 mg άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως) Elbasvir AUC 4,76 (4,07, 5,56) Cmax 4,15 (3,46, 4,97) C24 6,45 (5,51, 7,54) (συνδυασμός μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης αναστολής του CYP3A) Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. (300 mg άπαξ ημερησίως)/ ριτοναβίρη (100 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Δαρουναβίρη/ριτοναβίρη (600 mg δις ημερησίως)/ ριτοναβίρη (100 mg δις ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως) Αταζαναβίρη AUC 1,07 (0,98, 1,17) Cmax 1,02 (0,96, 1,08) C24 1,15 (1,02, 1,29) Grazoprevir AUC 10,58 (7,78, 14,39) Cmax 6,24 (4,42, 8,81) C24 11,64 (7,96, 17,02) (συνδυασμός αναστολής του OATP1B και του CYP3A) Αταζαναβίρη AUC 1,43 (1,30, 1,57) Cmax 1,12 (1,01, 1,24) C24 1,23 (1,13, 2,34) Elbasvir AUC 1,66 (1,35, 2,05) Cmax 1,67 (1,36, 2,05) C24 1,82 (1,39, 2,39) Δαρουναβίρη AUC 0,95 (0,86, 1,06) Cmax 0,95 (0,85, 1,05) C12 0,94 (0,85, 1,05) 10

11 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία (600 mg δις ημερησίως)/ ριτοναβίρη (100 mg δις ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (400 mg δις ημερησίως)/ ριτοναβίρη (100 mg δις ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως) (400 mg δις ημερησίως)/ ριτοναβίρη (100 mg δις ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη Αταζαναβίρη Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Grazoprevir AUC 7,50 (5,92, 9,51) Cmax 5,27 (4,04, 6,86) C24 8,05 (6,33, 10,24) (συνδυασμός αναστολής του OATP1B και του CYP3A) Δαρουναβίρη AUC 1,11 (0,99, 1,24) Cmax 1,10 (0,96, 1,25) C12 1,00 (0,85, 1,18) Elbasvir AUC 3,71 (3,05, 4,53) Cmax 2,87 (2,29, 3,58) C24 4,58 (3,72, 5,64) (συνδυασμός μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης αναστολής του CYP3A) Λοπιναβίρη AUC 1,02 (0,93, 1,13) Cmax 1,02 (0,92, 1,13) C12 1,07 (0,97, 1,18) Grazoprevir AUC 12,86 (10,25, 16,13) Cmax 7,31 (5,65, 9,45) C24 21,70 (12,99, 36,25) (συνδυασμός αναστολής του OATP1B και του CYP3A) Λοπιναβίρη AUC 1,03 (0,96, 1,16) Cmax 0,97 (0,88, 1,08) C12 0,97 (0,81, 1,15) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Grazoprevir (συνδυασμός μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης αναστολής του CYP3A) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER 11

12 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ ΤΟΥ HIV Εφαβιρένζη (600 mg άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως) Elbasvir AUC 0,46 (0,36, 0,59) Cmax 0,55 (0,41, 0,73) C24 0,41 (0,28, 0,59) (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp) Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. (600 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Εφαβιρένζη AUC 0,82 (0,78, 0,86) Cmax 0,74 (0,67, 0,82) C24 0,91 (0,87, 0,96) Grazoprevir AUC 0,17 (0,13, 0,24) Cmax 0,13 (0,09, 0,19) C24 0,31 (0,25, 0,38) Ετραβιρίνη Ριλπιβιρίνη (25 mg άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp) Εφαβιρένζη AUC 1,00 (0,96, 1,05) Cmax 1,03 (0,99, 1,08) C24 0,93 (0,88, 0,98) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Elbasvir Grazoprevir (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp) Elbasvir AUC 1,07 (1,00, 1,15) Cmax 1,07 (0,99, 1,16) C24 1,04 (0,98, 1,11) Grazoprevir AUC 0,98 (0,89, 1,07) Cmax 0,97 (0,83, 1,14) C24 1,00 (0,93, 1,07) Ριλπιβιρίνη AUC 1,13 (1,07, 1,20) Cmax 1,07 (0,97, 1,17) C24 1,16 (1,09, 1,23) Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. 12

13 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΑΛΥΣΙΔΑΣ ΜΕΣΩ ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ Dolutegravir Elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση)/ AUC 0,98 (0,93, 1,04) elbasvir (50 mg άπαξ Cmax 0,97 (0,89, 1,05) ημερησίως)/ grazoprevir C24 0,98 (0,93, 1,03) (200 mg άπαξ ημερησίως) Grazoprevir AUC 0,81 (0,67, 0,97) Cmax 0,64 (0,44, 0,93) C24 0,86 (0,79, 0,93) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Ραλτεγκραβίρη (400 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση) (400 mg δις ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Dolutegravir AUC 1,16 (1,00, 1,34) Cmax 1,22 (1,05, 1,40) C24 1,14 (0,95, 1,36) Elbasvir AUC 0,81 (0,57, 1,17) Cmax 0,89 (0,61, 1,29) C24 0,80 (0,55, 1,16) Ραλτεγκραβίρη AUC 1,02 (0,81, 1,27) Cmax 1,09 (0,83, 1,44) C12 0,99 (0,80, 1,22) Grazoprevir AUC 0,89 (0,72, 1,09) Cmax 0,85 (0,62, 1,16) C24 0,90 (0,82, 0,99) Ραλτεγκραβίρη AUC 1,43 (0,89, 2,30) Cmax 1,46 (0,78, 2,73) C12 1,47 (1,08, 2,00) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. 13

14 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) HIV ΑΝΤΙΙΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: ΑΛΛΟΙ Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Elvitegravir/cobicistat/εμτρισιταβίνη/φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (συνδυασμός σταθερής δόσης) elvitegravir (150 mg άπαξ ημερησίως)/ cobicistat (150 mg άπαξ ημερησίως)/ εμτρισιταβίνη (200 mg άπαξ ημερησίως)/ φουμαρική τενοφοβίρη δισοπροξίλη (300 mg άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (100 mg άπαξ ημερησίως) Elbasvir AUC 2,18 (2,02, 2,35) Cmax 1,91 (1,77, 2,05) C24 2,38 (2,19, 2,60) (αναστολή του CYP3A και του OATP1B) Grazoprevir AUC 5,36 (4,48, 6,43) Cmax 4,59 (3,70, 5,69) C24 2,78 (2,48, 3,11) Η ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER αντενδείκνυται. (αναστολή του CYP3A και του OATP1B) Elvitegravir AUC 1,10 (1,00, 1,21) Cmax 1,02 (0,93, 1,11) C24 1,31 (1,11, 1,55) Cobicistat AUC 1,49 (1,42, 1,57) Cmax 1,39 (1,29, 1,50) Εμτρισιταβίνη AUC 1,07 (1,03, 1,10) Cmax 0,96 (0,90, 1,02) C24 1,19 (1,13, 1,25) Τενοφοβίρη AUC 1,18 (1,13, 1,24) Cmax 1,25 (1,14, 1,37) C24 1,20 (1,15, 1,26) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ HMG-CoA ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ Ατορβαστατίνη (20 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Ατορβαστατίνη AUC 3,00 (2,42, 3,72) Cmax 5,66 (3,39, 9,45) Η δόση ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ZEPATIER. (πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP) (10 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Grazoprevir AUC 1,26 (0,97, 1,64) Cmax 1,26 (0,83, 1,90) C24 1,11 (1,00, 1,23) Ατορβαστατίνη AUC 1,94 (1,63, 2,33) Cmax 4,34 (3,10, 6,07) C24 0,21 (0,17, 0,26) 14

15 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Ροσουβαστατίνη (10 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) (10 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Φλουβαστατίνη Λοβαστατίνη Σιμβαστατίνη Πιταβαστατίνη (1 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Ροσουβαστατίνη AUC 1,59 (1,33, 1,89) Cmax 4,25 (3,25, 5,56) C 24 0,80 (0,70, 0,91) (αναστολή της εντερικής BCRP) Grazoprevir AUC 1,16 (0,94, 1,44) Cmax 1,13 (0,77, 1,65) C24 0,93 (0,84, 1,03) Ροσουβαστατίνη AUC 2,26 (1,89, 2,69) Cmax 5,49 (4,29, 7,04) C24 0,98 (0,84, 1,13) (αναστολή της εντερικής BCRP) Elbasvir AUC 1,09 (0,98, 1,21) Cmax 1,11 (0,99, 1,26) C24 0,96 (0,86, 1,08) Grazoprevir AUC 1,01 (0,79, 1,28) Cmax 0,97 (0,63, 1,50) C24 0,95 (0,87, 1,04) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Φλουβαστατίνη (πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP) Λοβαστατίνη (αναστολή του CYP3A) Σιμβαστατίνη (πρωτίστως λόγω αναστολής της εντερικής BCRP και αναστολής του CYP3A) Πιταβαστατίνη AUC 1,11 (0,91, 1,34) Cmax 1,27 (1,07, 1,52) Grazoprevir AUC 0,81 (0,70, 0,95) Cmax 0,72 (0,57, 0,92) C24 0,91 (0,82, 1,01) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Η δόση ροσουβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 10 mg όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ZEPATIER. Η δόση φλουβαστατίνης, λοβαστατίνης ή σιμβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 20 mg όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ZEPATIER. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. 15

16 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Πραβαστατίνη (40 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 άπαξ ημερησίως) Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Πραβαστατίνη AUC 1,33 (1,09, 1,64) Cmax 1,28 (1,05, 1,55) Elbasvir AUC 0,98 (0,93, 1,02) Cmax 0,97 (0,89, 1,05) C24 0,97 (0,92, 1,02) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Κυκλοσπορίνη (400 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Grazoprevir AUC 1,24 (1,00, 1,53) Cmax 1,42 (1,00, 2,03) C24 1,07 (0,99, 1,16) Elbasvir AUC 1,98 (1,84, 2,13) Cmax 1,95 (1,84, 2,07) C24 2,21 (1,98, 2,47) Grazoprevir AUC 15,21 (12,83, 18,04) Cmax 17,00 (12,94, 22,34) C24 3,39 (2,82, 4,09) Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. Μυκοφαινολάτη μοφετίλ (1.000 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) (εν μέρει λόγω της αναστολής του OATP1B και του CYP3A) Κυκλοσπορίνη AUC 0,96 (0,90, 1,02) Cmax 0,90 (0,85, 0,97) C12 1,00 (0,92, 1,08) Elbasvir AUC 1,07 (1,00, 1,14) Cmax 1,07 (0,98, 1,16) C24 1,05 (0,97, 1,14) Grazoprevir AUC 0,74 (0,60, 0,92) Cmax 0,58 (0,42, 0,82) C24 0,97 (0,89, 1,06) Μυκοφαινολικό οξύ AUC 0,95 (0,87, 1,03) Cmax 0,85 (0,67, 1,07) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. 16

17 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Πρεδνιζόνη (40 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Τακρόλιμους (2 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) Elbasvir AUC 1,17 (1,11, 1,24) Cmax 1,25 (1,16, 1,35) C24 1,04 (0,97, 1,12) Grazoprevir AUC 1,09 (0,95, 1,25) Cmax 1,34 (1,10, 1,62) C24 0,93 (0,87, 1,00) Πρεδνιζόνη AUC 1,08 (1,00, 1,17) Cmax 1,05 (1,00, 1,10) Πρεδνιζολόνη AUC 1,08 (1,01, 1,16) Cmax 1,04 (0,99, 1,09) Elbasvir AUC 0,97 (0,90, 1,06) Cmax 0,99 (0,88, 1,10) C24 0,92 (0,83, 1,02) Grazoprevir AUC 1,12 (0,97, 1,30) Cmax 1,07 (0,83, 1,37) C24 0,94 (0,87, 1,02) Τακρόλιμους AUC 1,43 (1,24, 1,64) Cmax 0,60 (0,52, 0,69) C12 1,70 (1,49, 1,94) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο ολικό αίμα, των μεταβολών στη νεφρική λειτουργία και των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το τακρόλιμους, μετά την έναρξη της ταυτόχρονης χορήγησης. (αναστολή του CYP3A) ΑΝΑΣΤΟΛΕΑΣ ΚΙΝΑΣΗΣ Sunitinib Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: sunitinib (πιθανώς λόγω αναστολής της εντερικής BCRP) Η ταυτόχρονη χορήγηση του ZEPATIER με sunitinib μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις sunitinib, οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το sunitinib. Να χρησιμοποιείται με προσοχή. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης sunitinib. 17

18 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ Βουπρενορφίνη/ναλοξόνη (8 mg/2 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση) Elbasvir AUC 1,22 (0,98, 1,52) Cmax 1,13 (0,87, 1,46) C24 1,22 (0,99, 1,51) Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Βουπρενορφίνη AUC 0,98 (0,89, 1,08) Cmax 0,94 (0,82, 1,08) C24 0,98 (0,88, 1,09) (8-24 mg/2-6 mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) Μεθαδόνη ( mg άπαξ ημερησίως)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως) Ναλοξόνη AUC 0,88 (0,76, 1,02) Cmax 0,85 (0,66, 1,09) Grazoprevir AUC 0,80 (0,53, 1,22) Cmax 0,76 (0,40, 1,44) C24 0,69 (0,54, 0,88) Βουπρενορφίνη AUC 0,98 (0,81, 1,19) Cmax 0,90 (0,76, 1,07) R-Μεθαδόνη AUC 1,03 (0,92, 1,15) Cmax 1,07 (0,95, 1,20) C24 1,10 (0,96, 1,26) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. ( mg άπαξ ημερησίως)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) S-Μεθαδόνη AUC 1,09 (0,94, 1,26) Cmax 1,09 (0,95, 1,25) C24 1,20 (0,98, 1,47) R-Μεθαδόνη AUC 1,09 (1,02, 1,17) Cmax 1,03 (0,96, 1,11) S-Μεθαδόνη AUC 1,23 (1,12, 1,35) Cmax 1,15 (1,07, 1,25) ΑΠΟ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Αιθινυλοιστραδιόλη (EE) / Λεβονοργεστρέλη (LNG) (0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg άπαξ ημερησίως) EE AUC 1,01 (0,97, 1,05) Cmax 1,10 (1,05, 1,16) LNG AUC 1,14 (1,04, 1,24) Cmax 1,02 (0,95, 1,08) Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. 18

19 Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική κατηγορία (0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) ΔΕΣΜΕΥΤΕΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΩΝ Οξικό ασβέστιο (2.668 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (100 mg εφάπαξ δόση) Ανθρακική σεβελαμέρη (2.400 mg εφάπαξ δόση)/ elbasvir (50 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (100 mg εφάπαξ δόση) ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Μιδαζολάμη (2 mg εφάπαξ δόση)/ grazoprevir (200 mg άπαξ ημερησίως) ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΑ Μοδαφινίλη Επιδράσεις στα επίπεδα των φαρμακευτικών προϊόντων. Μέσος λόγος (90 % διάστημα εμπιστοσύνης) για την AUC, Cmax, C12 ή C24 (πιθανός μηχανισμός αλληλεπίδρασης) EE AUC 1,10 (1,05, 1,14) Cmax 1,05 (0,98, 1,12) LNG AUC 1,23 (1,15, 1,32) Cmax 0,93 (0,84, 1,03) Elbasvir AUC 0,92 (0,75, 1,14) Cmax 0,86 (0,71, 1,04) C24 0,87 (0,70, 1,09) Grazoprevir AUC 0,79 (0,68, 0,91) Cmax 0,57 (0,40, 0,83) C24 0,77 (0,61, 0,99) Elbasvir AUC 1,13 (0,94, 1,37) Cmax 1,07 (0,88, 1,29) C24 1,22 (1,02, 1,45) Grazoprevir AUC 0,82 (0,68, 0,99) Cmax 0,53 (0,37, 0,76) C24 0,84 (0,71, 0,99) Μιδαζολάμη AUC 1,34 (1,29, 1,39) Cmax 1,15 (1,01, 1,31) Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται: Elbasvir Grazoprevir Σύσταση αναφορικά με την ταυτόχρονη χορήγηση με ZEPATIER Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. (επαγωγή του CYP3A ή της P-gp) Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εάν το ZEPATIER χορηγηθεί ταυτόχρονα με ριμπαβιρίνη, οι πληροφορίες για τη ριμπαβιρίνη σχετικά με την αντισύλληψη, τις δοκιμασίες (τεστ) κύησης, την κύηση, τον θηλασμό και τη γονιμότητα ισχύουν επίσης και για αυτό το σχήμα συνδυασμού (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το φαρμακευτικό προϊόν που χορηγείται ταυτόχρονα για επιπρόσθετες πληροφορίες). 19

20 Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες Όταν το ZEPATIER χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες σύντροφοί τους πρέπει να χρησιμοποιούν μια αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για μια χρονική περίοδο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλώς ελεγχόμενες μελέτες με το ZEPATIER σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση με την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Καθώς οι μελέτες αναπαραγωγής σε πειραματόζωα δεν είναι πάντα προγνωστικές της απόκρισης του ανθρώπου, το ZEPATIER θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Θηλασμός Είναι άγνωστο εάν το elbasvir ή το grazoprevir και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα του ανθρώπου. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν καταδείξει απέκκριση του elbasvir και του grazoprevir στο γάλα. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για το εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/υπάρξει αποχή από τη θεραπεία με ZEPATIER, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του elbasvir και του grazoprevir στη γονιμότητα. Μελέτες σε πειραματόζωα δεν υποδεικνύουν επιβλαβείς επιδράσεις του elbasvir και του grazoprevir στη γονιμότητα, σε εκθέσεις σε elbasvir και grazoprevir υψηλότερες από την έκθεση στον άνθρωπο στη συνιστώμενη κλινική δόση (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το ZEPATIER (χορηγούμενο μόνο του ή σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη) δεν είναι πιθανό να έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι έχει αναφερθεί κόπωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZEPATIER (βλ. παράγραφο 4.8). 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια του ZEPATIER αξιολογήθηκε με βάση 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και 7 μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3, σε περίπου άτομα με λοίμωξη από χρόνια ηπατίτιδα C και αντιρροπούμενη ηπατοπάθεια (με ή χωρίς κίρρωση). Σε κλινικές μελέτες, οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες (περισσότερο από 10%) ήταν η κόπωση και η κεφαλαλγία. Λιγότερο από 1 % των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (κοιλιακό άλγος, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και αναιμία). Λιγότερο από 1 % των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER, με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, διέκοψαν μόνιμα τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και των διακοπών θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, σε άτομα με αντιρροπούμενη κίρρωση, ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε άτομα χωρίς κίρρωση. 20

21 Όταν το elbasvir/grazoprevir μελετήθηκε μαζί με ριμπαβιρίνη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία συνδυασμού elbasvir/grazoprevir + ριμπαβιρίνη ήταν παρόμοιες με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της ριμπαβιρίνης. Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ταυτοποιήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ZEPATIER χωρίς ριμπαβιρίνη για 12 εβδομάδες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/ έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν ταυτοποιηθεί με το ZEPATIER* Συχνότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Συχνές μειωμένη όρεξη Ψυχιατρικές διαταραχές: Συχνές αϋπνία, άγχος, κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Πολύ συχνές κεφαλαλγία Συχνές ζάλη Διαταραχές του γαστρεντερικού: Συχνές ναυτία, διάρροια, δυσκοιλιότητα, άλγος άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακό άλγος, ξηροστομία, έμετος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Συχνές κνησμός, αλωπεκία Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού: Συχνές αρθραλγία, μυαλγία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: Πολύ συχνές κόπωση Συχνές εξασθένιση, ευερεθιστότητα *Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER για 12 εβδομάδες χωρίς ριμπαβιρίνη Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Οι μεταβολές σε επιλεγμένες εργαστηριακές παραμέτρους περιγράφονται στον Πίνακα 4. Πίνακας 4: Επιλεγμένες μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές προκαλούμενες από τη θεραπεία Εργαστηριακές παράμετροι ZEPATIER * N = 834 n (%) ALT (IU/l) 5,1-10,0 ULN (Βαθμός 3) 6 (0,7%) >10,0 ULN (Βαθμός 4) 6 (0,7%) Ολική Χολερυθρίνη (mg/dl) 2,6-5,0 ULN (Βαθμός 3) 3 (0,4%) >5,0 ULN (Βαθμός 4) 0 * Με βάση συγκεντρωτικά δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER για 12 εβδομάδες χωρίς ριμπαβιρίνη ULN: Ανώτατο φυσιολογικό όριο σύμφωνα με το εργαστήριο που διεξήγαγε τους ελέγχους. 21

22 Όψιμες αυξήσεις της ALT του ορού Κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με το ZEPATIER με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, ανεξαρτήτως της διάρκειας θεραπείας, < 1 % (13/1.690) των ατόμων εμφάνισε αυξήσεις της ALT από τα φυσιολογικά επίπεδα σε περισσότερο από 5 φορές το ULN, γενικά την ή μετά την εβδομάδα θεραπείας 8 (μέσος χρόνος εμφάνισης 10 εβδομάδες, εύρος 6-12 εβδομάδες). Αυτές οι όψιμες αυξήσεις της ALT ήταν τυπικά ασυμπτωματικές. Οι περισσότερες όψιμες αυξήσεις της ALT αποκαταστάθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας με ZEPATIER ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4). Η συχνότητα των όψιμων αυξήσεων της ALT ήταν υψηλότερη σε άτομα με υψηλότερη συγκέντρωση grazoprevir στο πλάσμα (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2). Η επίπτωση των όψιμων αυξήσεων της ALT δεν επηρεάστηκε από τη διάρκεια θεραπείας. Η κίρρωση δεν αποτελούσε παράγοντα κινδύνου για όψιμες αυξήσεις της ALT. Λιγότερο από 1% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με ZEPATIER με ή χωρίς ριμπαβιρίνη εμφάνισαν αυξήσεις της ALT >2,5 5 φορές το ULN κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπήρξαν περιπτώσεις διακοπής θεραπείας λόγω αυτών των αυξήσεων της ALT. Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 4.9 Υπερδοσολογία Η εμπειρία σχετικά με την υπερδοσολογία με το ZEPATIER στον άνθρωπο είναι περιορισμένη. Η υψηλότερη δόση elbasvir ήταν 200 mg άπαξ ημερησίως για 10 ημέρες και μία εφάπαξ δόση των 800 mg. Η υψηλότερη δόση grazoprevir ήταν mg άπαξ ημερησίως για 10 ημέρες και μία εφάπαξ δόση των mg. Σε αυτές τις μελέτες με υγιείς εθελοντές, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες σε συχνότητα και σοβαρότητα με εκείνες που αναφέρθηκαν στις ομάδες εικονικού φαρμάκου. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται να παρακολουθείται ο ασθενής για οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να εφαρμοστεί κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία. Η αιμοδιύλιση δεν απομακρύνει το elbasvir ή το grazoprevir. Το elbasvir και το grazoprevir δεν αναμένεται να απομακρύνονται με περιτοναιοδιύλιση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιιικά για συστηματική χρήση, Αμέσως δρων αντιιικό, κωδικός ATC: J05AX68 Μηχανισμός δράσης Το ZEPATIER συνδυάζει δύο άμεσα δρώντες αντιιικούς παράγοντες με διακριτούς μηχανισμούς δράσης και μη-αλληλεπικαλυπτόμενα προφίλ αντοχής, με σκοπό τη στόχευση του HCV σε πολλαπλά στάδια του κύκλου ζωής του ιού. 22

23 Το elbasvir είναι ένας αναστολέας της HCV NS5A, η οποία είναι ουσιαστικής σημασίας για την αντιγραφή του ιικού RNA και τη συγκρότηση των ιικών σωματιδίων (virions). Το grazoprevir είναι ένας αναστολέας της NS3/4A πρωτεάσης του HCV, η οποία είναι απαραίτητη για την πρωτεολυτική διάσπαση της κωδικοποιημένης από τον HCV πολυπρωτεΐνης (σε ώριμες μορφές των πρωτεϊνών NS3, NS4A, NS4B, NS5A και NS5B) και ουσιαστικής σημασίας για την ιική αντιγραφή. Σε μια βιοχημική δοκιμασία, το grazoprevir ανέστειλε την πρωτεολυτική δράση των ενζύμων της ανασυνδυασμένης NS3/4A πρωτεάσης από τους HCV γονότυπους 1a, 1b, 3 και 4a, με τιμές IC50 που κυμαίνονταν από 4 έως 690 pm. Αντιιική δράση Οι τιμές EC50 του elbasvir και του grazoprevir έναντι των πλήρους μήκους ή των χιμαιρικών ρεπλικονίων, που κωδικοποιούν αλληλουχίες NS5A ή NS3 από αλληλουχίες αναφοράς και κλινικά απομονωμένα στελέχη, παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Πίνακας 5: Δραστικότητες του elbasvir και του grazoprevir σε αλληλουχίες αναφοράς και κλινικά απομονωμένα στελέχη GT1a, GT1b και GT4 σε κύτταρα ρεπλικονίων Elbasvir Grazoprevir Αναφορά EC 50 nm GT1a (H77) 0,004 0,4 GT1b (con 1) 0,003 0,5 GT4 (ED43) 0,0003 0,3 Κλινικά Απομονωμένα Στελέχη Διάμεση EC 50 (εύρος) nm GT1a 0,005 (0,003 0,009) α 0,8 (0,4 5,1) δ GT1b 0,009 (0,005 0,01) β 0,3 (0,2 5,9) ε GT4 0,0007 (0, ) γ 0,2 (0,11 0,33) α Αριθμός απομονωμένων στελεχών που ελέγχθηκαν: α=5, β=4, γ=14, δ=10, ε=9 Αντοχή Σε κυτταρική καλλιέργεια HCV ρεπλικόνια με μειωμένη ευαισθησία στο elbasvir και το grazoprevir επιλέχθηκαν σε καλλιέργεια κυττάρων για τους γονότυπους 1a, 1b και 4. Για το elbasvir, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, μεμονωμένες υποκαταστάσεις Q30D/E/H/R, L31M/V και Y93C/H/N στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 6 έως φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 1b, μεμονωμένες υποκαταστάσεις L31F και Y93H στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 17 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 4, μεμονωμένες υποκαταστάσεις L30S, M31V και Y93H στην NS5A μείωσαν την αντιιική δράση του elbasvir κατά 3 έως 23 φορές. Γενικά, στον HCV γονότυπο 1a, 1b ή 4, συνδυασμοί υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στο elbasvir μείωσαν περαιτέρω την αντιιική δράση του elbasvir. Για το grazoprevir, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, μεμονωμένες υποκαταστάσεις D168A/E/G/S/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 2 έως 81 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 1b, μεμονωμένες υποκαταστάσεις F43S, A156S/T/V και D168A/G/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 3 έως 375 φορές. Σε ρεπλικόνια γονότυπου 4, μεμονωμένες υποκαταστάσεις D168A/V στην NS3 μείωσαν την αντιιική δράση του grazoprevir κατά 110 έως 320 φορές. Γενικά, σε HCV ρεπλικόνια γονότυπου 1a, 1b ή 4, συνδυασμοί υποκαταστάσεων που σχετίζονται με την αντοχή στο grazoprevir μείωσαν περαιτέρω την αντιιική δράση του grazoprevir. 23

24 Σε κλινικές μελέτες Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση ατόμων που έλαβαν θεραπεία με σχήματα που περιείχαν elbasvir/grazoprevir ή elbasvir + grazoprevir με ή χωρίς ριμπαβιρίνη σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και 3, διεξάχθηκαν αναλύσεις αντοχής για 50 άτομα που εμφάνισαν ιολογική αποτυχία και είχαν διαθέσιμα δεδομένα αλληλουχίας (6 με ιολογική αποτυχία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, 44 με υποτροπή μετά τη θεραπεία). Οι προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις που παρατηρήθηκαν στους ιικούς πληθυσμούς αυτών των ατόμων, με βάση τους γονότυπους, εμφανίζονται στον Πίνακα 6. Προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις ανιχνεύτηκαν και στους δύο HCV στόχους του φαρμάκου σε 23/37 (62 %) γονότυπου 1a, 1/8 (13 %) γονότυπου 1b και 2/5 (40 %) γονότυπου 4 άτομα. Πίνακας 6: Προκαλούμενες από τη θεραπεία υποκαταστάσεις αμινοξέων στη συγκεντρωτική ανάλυση του ZEPATIER με και χωρίς σχήματα ριμπαβιρίνης σε κλινικές μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3 Στόχος NS5A Προκαλούμενες Υποκαταστάσεις Αμινοξέων Οποιαδήποτε από τις ακόλουθες NS5A υποκαταστάσεις: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S Γονότυπος 1a N = 37 % (n) Γονότυπος 1b N = 8 % (n) Γονότυπος 4 N = 5 % (n) 81% (30) 88% (7) 100% (5) M/L28A/G/T/S 19% (7) 13% (1) 60% (3) Q30H/K/Y 14% (5) Q30R 46% (17) L/M31M/F/I/V 11% (4) 25% (2) 40% (2) H/P58D 5% (3) -- 20% (1) Y93H/N/S 14% (5) 63% (5) 20% (1) NS3 Οποιαδήποτε από τις ακόλουθες NS3 υποκαταστάσεις: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I 78% (29) 25% (2) 40% (2) V36L/M 11% (4) Y56F/H 14% (5) 13% (1) -- V107I 3% (1) 13% (1) -- R155I/K 5% (2) A156T 27% (10) 13% (1) 20% (1) A156G/V/M 8% (3) -- 60% (3) V158A 5% (2) D168A 35% (13) -- 20% (1) D168C/E/G/N/V/Y 14% (5) -- 20% (1) V170I % (1) 24

25 *Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 28 είναι M (γονότυπος 1a) και L (γονότυπος 1b και γονότυποι 4a και 4d). Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 31 είναι L (γονότυπος 1a και γονότυπος 1b) και M (γονότυποι 4a και 4d). Οι αλληλουχίες αναφοράς για την NS5A στο αμινοξύ 58 είναι H (γονότυπος 1a) και P (γονότυπος 1b και γονότυποι 4a και 4d). Διασταυρούμενη αντοχή Το elbasvir είναι δραστικό in vitro έναντι των υποκαταστάσεων M28V και Q30L στην NS5A γονότυπου 1a, των υποκαταστάσεων L28M/V, R30Q, L31V, Y93C στον γονότυπο 1b και της υποκατάστασης M31V στον γονότυπο 4, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους NS5A αναστολείς. Γενικά, άλλες υποκαταστάσεις στην NS5A που προσδίδουν αντοχή σε NS5A αναστολείς μπορεί επίσης να προσδώσουν αντοχή στο elbasvir. Υποκαταστάσεις στην NS5A που προσδίδουν αντοχή στο elbasvir μπορεί να μειώσουν την αντιιική δράση άλλων NS5A αναστολέων. Το grazoprevir είναι δραστικό in vitro έναντι των ακόλουθων υποκαταστάσεων στην NS3 γονότυπου 1a, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Το grazoprevir είναι δραστικό in vitro έναντι των ακόλουθων υποκαταστάσεων στην NS3 γονότυπου 1b, οι οποίες προσδίδουν αντοχή σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Μερικές υποκαταστάσεις στην A156 και το D168 της NS3 επιφέρουν μειωμένη αντιιική δράση στο grazoprevir καθώς και σε άλλους αναστολείς της NS3/4A πρωτεάσης. Οι υποκαταστάσεις που σχετίζονται με την αντοχή σε NS5B αναστολείς δεν επηρεάζουν τη δραστικότητα του elbasvir ή του grazoprevir. Παραμονή των σχετιζόμενων με αντοχή υποκαταστάσεων Η παραμονή των προκαλούμενων από τη θεραπεία με elbasvir και grazoprevir υποκαταστάσεων αμινοξέων στην NS5A και την NS3, αντίστοιχα, αξιολογήθηκε σε άτομα με λοίμωξη από τον γονότυπο 1 σε μελέτες Φάσης 2 και 3, των οποίων ο ιός είχε προκαλούμενη από τη θεραπεία, σχετιζόμενη με την αντοχή υποκατάσταση στον στόχο του φαρμάκου, και με διαθέσιμα δεδομένα κατά τη διάρκεια τουλάχιστον 24 εβδομάδων μετά τη θεραπεία, χρησιμοποιώντας προσδιορισμό αλληλουχίας του πληθυσμού (ή Sanger). Οι ιικοί πληθυσμοί με προκαλούμενες από τη θεραπεία, σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A ήταν γενικά πιο επίμονοι από εκείνους με σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 12 στο 95% (35/37) των ατόμων και στο 100% (9/9) των ατόμων με δεδομένα από την εβδομάδα παρακολούθησης 24. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα στο 100% (7/7) των ατόμων την εβδομάδα παρακολούθησης 12 και στο 100% (3/3) των ατόμων με δεδομένα από την εβδομάδα παρακολούθησης 24. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1a, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3 παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 24 στο 31% (4/13) των ατόμων. Μεταξύ των ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 1b, οι σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS3 παρέμειναν σε ανιχνεύσιμα επίπεδα την εβδομάδα παρακολούθησης 24 στο 50% (1/2) των ατόμων. Λόγω του περιορισμένου αριθμού ατόμων με λοίμωξη από τον γονότυπο 4 και προκαλούμενες από τη θεραπεία, σχετιζόμενες με την αντοχή υποκαταστάσεις στην NS5A και την NS3, δεν κατέστη δυνατό 25