ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ OLYSIO 150 mg καψάκια, σκληρά 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει νατριούχο σιμεπρεβίρη που ισοδυναμεί με 150 mg σιμεπρεβίρης. Έκδοχο με γνωστές δράσεις: κάθε καψάκιο περιέχει 78,4 mg λακτόζης (ως μονοϋδρική). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο (καψάκιο) Λευκό καψάκιο ζελατίνης μήκους περίπου 22 mm, με την ένδειξη TMC με μαύρο μελάνι. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το OLYSIO ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας C (CHC) σε ενήλικες ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1). Σχετικά με την ειδική δραστικότητα έναντι των γονότυπων του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), βλέπε παραγράφους 4.4 και Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με το OLYSIO πρέπει να ξεκινήσει και να παρακολουθείται από ιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της CHC. Δοσολογία Η συνιστώμενη δοσολογία του OLYSIO είναι ένα καψάκιο των 150 mg μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες, λαμβανόμενο μαζί με τροφή. Το OLYSIO δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία. Το OLYSIO πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της CHC (βλέπε παράγραφο 5.1). Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας συνδυασμού του OLYSIO με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με HCV γονότυπου 1a, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για την παρουσία του ιού με τον πολυμορφισμό NS3Q80K πριν την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Αναφερθείτε επίσης στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το OLYSIO. Το(τα) συνιστώμενο(α) συγχορηγούμενο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) και η διάρκεια της θεραπείας για τη θεραπεία συνδυασμού με το OLYSIO παρατίθενται στον πίνακα 1. 2

3 Πίνακας 1: Συνιστώμενο(α) συγχορηγούμενο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) και διάρκεια της θεραπείας για τη θεραπεία συνδυασμού με το OLYSIO Πληθυσμός ασθενών Θεραπεία Διάρκεια Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία, ασθενείς με προηγούμενη υποτροπή 1 και ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί προηγουμένως 2 (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μερική και μηδενική ανταπόκριση) με HCV γονότυπου 1 ή 4, με ή χωρίς κίρρωση, με ή χωρίς ταυτόχρονη λοίμωξη με HIV OLYSIO +σοφοσμπουβίρη (+/- ριμπαβιρίνη 3 ) Ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία και ασθενείς με προηγούμενη υποτροπή 1 με HCV γονότυπου 1 ή 4 με ή χωρίς κίρρωση, οι οποίοι δεν έχουν ταυτόχρονη λοίμωξη με HIV χωρίς κίρρωση, οι οποίοι έχουν ταυτόχρονη λοίμωξη με HIV με κίρρωση, οι οποίοι έχουν ταυτόχρονη λοίμωξη με HIV Ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί προηγουμένως 2 (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με μερική και μηδενική ανταπόκριση) με HCV γονότυπου 1 ή 4, με ή χωρίς κίρρωση, με ή χωρίς ταυτόχρονη λοίμωξη με HIV OLYSIO + πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη 5 OLYSIO + πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη 5 OLYSIO + πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη 5 12 εβδομάδες 4 (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1) 24 εβδομάδες 6 Η θεραπεία με το OLYSIO πρέπει να αρχίζει σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη και να χορηγείται για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια να ακολουθείται από 12 επιπλέον εβδομάδες θεραπείας με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. 48 εβδομάδες 6 Η θεραπεία με το OLYSIO πρέπει να αρχίζει σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη και να χορηγείται για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια να ακολουθείται από 36 επιπλέον εβδομάδες θεραπείας με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. 48 εβδομάδες 6 Η θεραπεία με το OLYSIO πρέπει να αρχίζει σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη και να χορηγείται για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια να ακολουθείται από 36 επιπλέον εβδομάδες θεραπείας με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. 3

4 Υποτροπή μετά από προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη (πεγκυλιωμένη ή μη πεγκυλιωμένη), με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (βλέπε παράγραφο 5.1). Μη ανταπόκριση μετά από προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη (πεγκυλιωμένη ή μη πεγκυλιωμένη), με ή χωρίς ριμπαβιρίνη (βλ. παράγραφο 5.1). Η ριμπαβιρίνη θα μπορούσε να προστεθεί με βάση την κλινική αξιολόγηση του εκάστοτε ασθενή (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1). Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 12 εβδομάδες. Μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας (έως και 24 εβδομάδες) του OLYSIO με σοφοσμπουβίρη (με ή χωρίς ριμπαβιρίνη) θα μπορούσε να εξεταστεί σε εξατομικευμένη βάση (βλέπε παραγράφους 4.4, 4.8 και 5.1). Δεν υπάρχουν κανόνες διακοπής της θεραπείας για το συνδυασμό του OLYSIO με σοφοσμπουβίρη. Όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας συνδυασμού του OLYSIO με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με HCV γονότυπου 1a, πρέπει να διενεργείται έλεγχος για τον πολυμορφισμό NS3Q80K πριν από την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4). Συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας υπό την προϋπόθεση ότι ο ασθενής δεν πληροί κάποιον από τους κανόνες διακοπής της θεραπείας (βλέπε πίνακα 2). Αναφερθείτε στον πίνακα 2 για τους κανόνες διακοπής της θεραπείας με βάση τα επίπεδα HCV RNA τις εβδομάδες 4, 12 και 24 για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με OLYSIO, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. Διακοπή της θεραπείας σε ασθενείς με ανεπαρκή ιολογική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας Χρήση με σοφοσμπουβίρη Δεν υπάρχουν ιολογικοί κανόνες για τη διακοπή της θεραπείας που να έχουν εφαρμογή στο συνδυασμό του OLYSIO με σοφοσμπουβίρη. Χρήση με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη Οι ασθενείς με ανεπαρκή ιολογική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας δεν είναι πιθανό να επιτύχουν παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση (sustained virologic response, SVR), οπότε συνιστάται η διακοπή της θεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς. Τα επίπεδα του HCV RNA που συνιστούν διακοπή της θεραπείας (δηλ., οι κανόνες διακοπής της θεραπείας) παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Πίνακας 2: Κανόνες διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που λαμβάνουν OLYSIO σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη και οι οποίοι παρουσιάζουν ανεπαρκή ιολογική ανταπόκριση κατά τη διάρκεια της θεραπείας HCV RNA Εβδομάδα θεραπείας 4: 25 IU/ml Εβδομάδα θεραπείας 12: 25 IU/ml 1 Εβδομάδα θεραπείας 24: 25 IU/ml 1 1 Ενέργεια Διακόψτε το OLYSIO, την πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και τη ριμπαβιρίνη Διακόψτε την πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και τη ριμπαβιρίνη (η θεραπεία με το OLYSIO ολοκληρώνεται την εβδομάδα 12) Διακόψτε την πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και τη ριμπαβιρίνη Συνιστάται επανεκτίμηση του HCV RNA σε περίπτωση HCV RNA 25 IU/ml μετά από προηγούμενο μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ώστε να επιβεβαιωθούν τα επίπεδα HCV RNA πριν από τη διακοπή της θεραπείας για HCV. Προσαρμογή της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας με το OLYSIO Για την πρόληψη της αποτυχίας της θεραπείας, η δόση του OLYSIO δεν πρέπει να μειώνεται ή να διακόπτεται. Εάν διακοπεί η θεραπεία με το OLYSIO λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ή ανεπαρκούς ιολογικής ανταπόκρισης κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η θεραπεία με το OLYSIO δεν πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου. Προσαρμογή της δοσολογίας ή διακοπή των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το OLYSIO για τη θεραπεία της CHC Εάν χρειαστεί προσαρμογή της δοσολογίας ή διακοπή του(των) φαρμακευτικού(ών) προϊόντος(ων) που χρησιμοποιείται(ούνται) σε συνδυασμό με το OLYSIO για τη θεραπεία της CHC λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που πιθανώς να σχετίζονται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα, 4

5 αναφερθείτε στις οδηγίες που περιλαμβάνονται στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Εάν διακοπούν οριστικά για οποιονδήποτε λόγο τα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το OLYSIO για τη θεραπεία της CHC, πρέπει να διακοπεί επίσης το OLYSIO. Όταν στο συνδυασμό του OLYSIO με σοφοσμπουβίρη έχει προστεθεί ριμπαβιρίνη και η ριμπαβιρίνη πρέπει να διακοπεί, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο συνέχισης της θεραπείας μόνο με το συνδυασμό OLYSIO και σοφοσμπουβίρης (βλέπε παράγραφο 5.1). Παράλειψη δόσης Εάν παραλειφθεί μία δόση του OLYSIO, και ο ασθενής το αντιληφθεί εντός 12 ωρών από τη συνήθη ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει τη δόση του OLYSIO που παραλείφθηκε μαζί με τροφή το συντομότερο δυνατόν και μετά να πάρει την επόμενη δόση του OLYSIO τη συνήθη προγραμματισμένη ώρα. Εάν παραλειφθεί μία δόση του OLYSIO για περισσότερες από 12 ώρες μετά τη συνήθη ώρα λήψης, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση του OLYSIO που παραλείφθηκε και πρέπει να συνεχίσει τη λήψη του OLYSIO μαζί με τροφή τη συνήθη προγραμματισμένη ώρα. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι (ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών) Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του OLYSIO σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του OLYSIO σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 75 ετών. προσαρμογή της δόσης του OLYSIO σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία προσαρμογή της δόσης του OLYSIO σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Έχουν παρατηρηθεί αυξημένες εκθέσεις στη σιμεπρεβίρη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Το OLYSIO δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HCV με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min) ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που χρειάζονται αιμοκάθαρση. Καθώς η έκθεση μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HCV με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται προσοχή όταν συνταγογραφείται το OLYSIO σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Αναφερθείτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των φαρμακευτικών προϊόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το OLYSIO σχετικά με τη χρήση τους σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική δυσλειτουργία προσαρμογή της δόσης του OLYSIO σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία A ή B κατά Child-Pugh). Η έκθεση στη σιμεπρεβίρη αυξάνεται σημαντικά σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και δεν μπορεί να δοθεί σύσταση για τη δόση σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.2). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του OLYSIO δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HCV με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β ή C κατά Child-Pugh), συνεπώς συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται το OLYSIO σε ασθενείς με λοίμωξη HCV με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Αναφερθείτε στην αντίστοιχη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για τα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το OLYSIO σχετικά με τη χρήση τους σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση (κατηγορία Β ή C κατά Child-Pugh). Φυλή Εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων, οι πιθανοί κίνδυνοι και τα πιθανά οφέλη του OLYSIO 150 mg πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν από τη χρήση σε ασθενείς από την ανατολική Ασία (βλέπε παράγραφο 5.2). 5

6 Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του OLYSIO σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Ταυτόχρονη λοίμωξη HCV/Ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) προσαρμογή της δόσης του OLYSIO σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη HCV/HIV-1 (βλέπε παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2). Το OLYSIO σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη: Οι ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη HCV/HIV-1, ανεξάρτητα από το ιστορικό προηγούμενης θεραπείας για HCV, πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με τον ίδιο τρόπο όπως οι ασθενείς με μεμονωμένη λοίμωξη HCV, εκτός από τους ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη και κίρρωση, οι οποίοι πρέπει να λάβουν θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη για 36 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας των 12 εβδομάδων με OLYSIO, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (συνολική διάρκεια θεραπείας 48 εβδομάδες). Παρακαλούμε αναφερθείτε στις παραγράφους 4.4 και 4.5 για τις σχετικές αλληλεπιδράσεις με αντιρετροϊκούς παράγοντες. Τρόπος χορήγησης Το OLYSIO πρέπει να λαμβάνεται από στόματος μία φορά την ημέρα μαζί με τροφή (βλέπε παράγραφο 5.2). Το καψάκιο πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Γενικά Η αποτελεσματικότητα του OLYSIO δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με HCV γονότυπων 2, 3, 5 ή 6, συνεπώς το OLYSIO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.1). Το OLYSIO δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία και πρέπει να συνταγογραφείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της CHC. Συμβουλευτείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των φαρμακευτικών προϊόντων που συνταγογραφούνται ταυτόχρονα πριν από την έναρξη της θεραπείας με το OLYSIO. Προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ισχύουν επίσης για τη χρήση τους στη θεραπεία συνδυασμού με το OLYSIO. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη χρήση του OLYSIO στην εκ νέου θεραπεία ασθενών που είχαν αποτυχία με θεραπεία βασισμένη σε αναστολέα πρωτεάσης NS3-4A του HCV (βλέπε παραγράφους 5.1 και 5.3). Χρήση της σιμεπρεβίρης σε ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1a Η αποτελεσματικότητα της σιμεπρεβίρης σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη είναι σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς με ηπατίτιδα C γονότυπου 1a με πολυμορφισμό NS3Q80K κατά την έναρξη θεραπείας, σε σύγκριση με ασθενείς με ηπατίτιδα C γονότυπου 1a χωρίς πολυμορφισμό Q80K (βλέπε παράγραφο 5.1). Συνιστάται έντονα να γίνεται ο έλεγχος για τον πολυμορφισμό Q80K σε ασθενείς με HCV γονότυπου 1a όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο της θεραπείας με το OLYSIO σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. Το ενδεχόμενο εναλλακτικής θεραπείας πρέπει να εξετάζεται για τους ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1a με τον πολυμορφισμό Q80K ή σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχει πρόσβαση στον έλεγχο. 6

7 Τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα για να αξιολογηθεί εάν η παρουσία του πολυμορφισμού Q80K σε ασθενείς με HCV γονότυπου 1a μειώνει την αποτελεσματικότητα της σιμεπρεβίρης όταν το OLYSIO χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντι-ιικά άμεσης δράσης έναντι του HCV (βλέπε παράγραφο 5.1). Μέχρι να είναι διαθέσιμα επιβεβαιωτικά δεδομένα, πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια ελέγχου για την παρουσία του πολυμορφισμού Q80K πριν την έναρξη του OLYSIO σε συνδυασμό με σοφοσμπουβίρη σε ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1a. Θεραπεία χωρίς ιντερφερόνη Δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί το βέλτιστο θεραπευτικό σχήμα και η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας για τα σχήματα χωρίς ιντερφερόνη. Συγχορήγηση μαζί με άλλα αντι-ιικά άμεσης δράσης έναντι του HCV Το OLYSIO πρέπει να συγχορηγείται με άλλα αντι-ιικά φαρμακευτικά προϊόντα άμεσης δράσης μόνο εάν θεωρείται ότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα. Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη συγχορήγηση του OLYSIO και της τελαπρεβίρης ή της μποσεπρεβίρης. Αυτοί οι αναστολείς της πρωτεάσης του HCV αναμένεται να εμφανίζουν διασταυρούμενη αντοχή και η συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5). Το OLYSIO σε συνδυασμό με την πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b Στις κλινικές μελέτες, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε σιμεπρεβίρη σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα 2b και ριμπαβιρίνη είχαν αριθμητικά χαμηλότερα ποσοστά SVR12 και επίσης εμφάνισαν ιολογική διαφυγή και ιολογική υποτροπή συχνότερα από εκείνους που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα 2a και ριμπαβιρίνη (βλέπε παράγραφο 5.1). Εγκυμοσύνη και αντισύλληψη Το OLYSIO πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία μόνο εάν το όφελος δικαιολογεί τον κίνδυνο. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μία αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.6). Οι αντενδείξεις και οι προειδοποιήσεις των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων σχετικά με την εγκυμοσύνη και οι απαιτήσεις για αντισύλληψη ισχύουν επίσης για τη χρήση τους στη θεραπεία συνδυασμού με το OLYSIO. Η ριμπαβιρίνη μπορεί να προκαλέσει γενετικές ανωμαλίες και/ή θάνατο του εμβρύου που έχει εκτεθεί. Συνεπώς, πρέπει να δίδεται εξαιρετική προσοχή ώστε να αποφεύγεται η εγκυμοσύνη σε γυναίκες ασθενείς και σε γυναίκες συντρόφους ανδρών ασθενών (βλέπε παράγραφο 4.6). Φωτοευαισθησία Αντιδράσεις από φωτοευαισθησία έχουν παρατηρηθεί με το OLYSIO σε θεραπεία συνδυασμού (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο αντιδράσεων από φωτοευαισθησία και για τη σημασία της εφαρμογής κατάλληλων μέτρων προστασίας από τον ήλιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το OLYSIO. Η υπερβολική έκθεση στον ήλιο και η χρήση συσκευών μαυρίσματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το OLYSIO πρέπει να αποφεύγονται. Εάν συμβούν αντιδράσεις από φωτοευαισθησία, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο της διακοπής του OLYSIO και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι την πλήρη υποχώρηση της αντίδρασης. Εξάνθημα Έχει παρατηρηθεί εξάνθημα με τη θεραπεία συνδυασμού με το OLYSIO (βλέπε παράγραφο 4.8). Ασθενείς με ήπια ή μέτρια εξανθήματα πρέπει να παρακολουθούνται για πιθανή εξέλιξη του εξανθήματος, συμπεριλαμβανομένης της εμφάνισης σημείων σε βλεννογόνους ή συστηματικών συμπτωμάτων. Στην περίπτωση σοβαρού εξανθήματος, το OLYSIO και τα άλλα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της CHC πρέπει να διακόπτονται και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν τα συμπτώματα. 7

8 Ηπατική δυσλειτουργία Η έκθεση στη σιμεπρεβίρη στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένη σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του OLYSIO δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με λοίμωξη HCV με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία B ή C κατά Child-Pugh) ή σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη νόσο, συνεπώς συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείται το OLYSIO σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παραγράφους 4.2 και 5.2). Εργαστηριακοί έλεγχοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με OLYSIO, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη Τα επίπεδα HCV RNA πρέπει να παρακολουθούνται τις εβδομάδες 4 και 12 και σύμφωνα με τις κλινικές ενδείξεις (βλέπε επίσης τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάρκεια της θεραπείας και τους κανόνες διακοπής της θεραπείας, παράγραφος 4.2). Συνιστάται η χρήση μίας ευαίσθητης μεθόδου ποσοτικού προσδιορισμού του HCV RNA για την παρακολούθηση των επιπέδων HCV RNA κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης άλφα και της ριμπαβιρίνης για τις απαιτήσεις σχετικά με τους εργαστηριακούς ελέγχους κατά την έναρξη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μετά τη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των αιματολογικών, των βιοχημικών (συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών ενζύμων και της χολερυθρίνης), και των απαιτήσεων για έλεγχο κύησης. Αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα Η συγχορήγηση του OLYSIO με ουσίες που επάγουν ή αναστέλλουν σε μέτριο ή ισχυρό βαθμό το κυτόχρωμα P450 3A (CYP3A4) δεν συνιστάται καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά χαμηλότερη ή υψηλότερη έκθεση στη σιμεπρεβίρη, αντίστοιχα. Παρακαλούμε αναφερθείτε στην παράγραφο 4.5 για πληροφορίες σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις με φαρμακευτικά προϊόντα. Ταυτόχρονη λοίμωξη από τον Ιό της Ηπατίτιδας B (HBV) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του OLYSIO για τη θεραπεία της λοίμωξης HCV σε ασθενείς που έχουν ταυτόχρονη λοίμωξη με HBV δεν έχουν μελετηθεί. Ασθενείς με μεταμόσχευση οργάνων Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με κυκλοσπορίνη καθώς οδηγεί σε σημαντικά μεγαλύτερη έκθεση στη σιμεπρεβίρη με βάση δεδομένα ενδιάμεσης ανάλυσης από μία συνεχιζόμενη μελέτη φάσης 2 σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος (βλέπε παράγραφο 4.5). Έκδοχα των καψακίων OLYSIO Τα καψάκια OLYSIO περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζηςγαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την έκθεση στη σιμεπρεβίρη Το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο βιομετασχηματισμό της σιμεπρεβίρης είναι το CYP3A4 (βλέπε παράγραφο 5.2) και μπορεί να προκύψουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της σιμεπρεβίρης μέσω του CYP3A4. Η συγχορήγηση του OLYSIO με μέτριους ή ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα, ενώ η συγχορήγηση με μέτριους ή ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα και να οδηγήσει σε απώλεια της αποτελεσματικότητας (βλέπε πίνακα 3). Συνεπώς, η συγχορήγηση του OLYSIO με ουσίες που αναστέλλουν ή επάγουν σε μέτριο ή ισχυρό βαθμό το CYP3A4 δε συνιστάται. Η ηπατική πρόσληψη της σιμεπρεβίρης διαμεσολαβείται από το OATP1B1. Οι αναστολείς του OATP1B1, όπως η ελτρομποπάγκη ή η γεμφριμπροζίλη, μπορεί να οδηγήσουν σε ήπιες αυξήσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. 8

9 Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζονται από τη χρήση της σιμεπρεβίρης Η σιμεπρεβίρη αναστέλλει σε ήπιο βαθμό τη δραστηριότητα του CYP1A2 και την εντερική δραστηριότητα του CYP3A4, ενώ δεν επηρεάζει την ηπατική δραστηριότητα του CYP3A4. Η συγχορήγηση του OLYSIO με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP3A4 μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα (βλέπε πίνακα 3). Η σιμεπρεβίρη δεν επηρεάζει το CYP2C9, το CYP2C19 ή το CYP2D6 in vivo. Η σιμεπρεβίρη αναστέλλει τους μεταφορείς OATP1B1 και P-gp. Η συγχορήγηση του OLYSIO με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι υποστρώματα για τη μεταφορά μέσω των OATP1B1 και P-gp μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα (βλέπε πίνακα 3). Πίνακας αλληλεπιδράσεων Οι τεκμηριωμένες και οι θεωρητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της σιμεπρεβίρης και επιλεγμένων φαρμακευτικών προϊόντων καταγράφονται στον πίνακα 3 (παρουσιάζονται οι μέσες αναλογίες ελαχίστων τετραγώνων με διάστημα εμπιστοσύνης 90% (90% CI ), η αύξηση σημειώνεται ως, η μείωση ως, καμία μεταβολή ως ). Οι μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί σε υγιείς ενήλικες με τη συνιστώμενη δόση των 150 mg σιμεπρεβίρης μία φορά την ημέρα, εκτός αν σημειώνεται διαφορετικά. Πίνακας 3: Αλληλεπιδράσεις και συστάσεις για τη δόση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Φαρμακευτικά προϊόντα ανά θεραπευτική κατηγορία ΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ Καφεΐνη 150 mg ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΑ Διγοξίνη 0,25 mg Αμιωδαρόνη Δισοπυραμίδη Φλεκαϊνίδη Μεξιλετίνη Προπαφαινόνη Κινιδίνη ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ Βαρφαρίνη 10 mg Επίδραση στα επίπεδα των φαρμάκων Μέσες τιμές ελαχίστων τετραγώνων (Least Squares Mean Ratio) (90%CI) καφεΐνη AUC 1,26 (1,21-1,32) καφεΐνη C max 1,12 (1,06-1,19) καφεΐνη C min δεν έχει μελετηθεί διγοξίνη AUC 1,39 (1,16-1,67) διγοξίνη C max 1,31 (1,14-1,51) διγοξίνη C min δεν έχει μελετηθεί (αναστολή του μεταφορέα P-gp) Δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να αναμένονται ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις αυτών των αντιαρρυθμικών όταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται από στόματος. (αναστολή του ενζύμου CYP3A4 στο έντερο) Ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης μπορεί να προκύψουν λόγω αναστολής του CYP3A4 από την αμιωδαρόνη. S-βαρφαρίνη AUC 1,04 (1,00-1,07) S-βαρφαρίνη C max 1,00 (0,94-1,06) S-βαρφαρίνη C min δεν έχει μελετηθεί Σύσταση για συγχορήγηση προσαρμογή της δόσης. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιηθούν για την τιτλοποίηση της δόσης της διγοξίνης προκειμένου να επιτευχθεί το επιθυμητό κλινικό αποτέλεσμα. Συνιστάται προσοχή και παρακολούθηση των θεραπευτικών συγκεντρώσεων αυτών των αντιαρρυθμικών και/ή κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ κ.λπ.) όταν χορηγούνται από στόματος. προσαρμογή της δόσης. Ωστόσο, συνιστάται η παρακολούθηση της διεθνούς ομαλοποιημένης σχέσης (international normalised ratio, INR). 9

10 ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Εσιταλοπράμη 10 mg μία φορά την ημέρα ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ Αστεμιζόλη Τερφεναδίνη Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένεται σημαντική μείωση στις συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (ισχυρή επαγωγή του CYP3A4) εσιταλοπράμη AUC 1,00 (0,97-1,03) εσιταλοπράμη C max 1,03 (0,99-1,07) εσιταλοπράμη C min 1,00 (0,95-1,05) σιμεπρεβίρη AUC 0,75 (0,68-0,83) σιμεπρεβίρη C max 0,80 (0,71-0,89) σιμεπρεβίρη C min 0,68 (0,59-0,79) Δεν έχει μελετηθεί. Η αστεμιζόλη και η τερφεναδίνη ενδέχεται να προκαλέσουν καρδιακές αρρυθμίες. Μπορεί να αναμένονται ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις αυτών των αντιισταμινικών. (αναστολή του ενζύμου CYP3A4 στο έντερο) ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Αντιβιοτικά μακρολίδες (συστηματική χορήγηση) Αζιθρομυκίνη Δεν έχει μελετηθεί. Με βάση την οδό αποβολής της αζιθρομυκίνης, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αζιθρομυκίνης και της σιμεπρεβίρης. Ερυθρομυκίνη ερυθρομυκίνη AUC 1,90 (1,53-2,36) 500 mg τρεις φορές ερυθρομυκίνη C max 1,59 (1,23-2,05) την ημέρα ερυθρομυκίνη C min 3,08 (2,54-3,73) σιμεπρεβίρη AUC 7,47 (6,41-8,70) σιμεπρεβίρη C max 4,53 (3,91-5,25) σιμεπρεβίρη C min 12,74 (10,19-15,93) Κλαριθρομυκίνη Τελιθρομυκίνη (αναστολή των ενζύμων CYP3A4 και του μεταφορέα P-gp τόσο από την ερυθρομυκίνη όσο και από τη σιμεπρεβίρη) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (ισχυρή αναστολή του ενζύμου CYP3A4) Αντιμυκητιασικά (συστηματική χορήγηση) Ιτρακοναζόλη Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές Κετοκοναζόλη* αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης Ποσακοναζόλη στο πλάσμα. (ισχυρή αναστολή του ενζύμου CYP3A4) Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με αυτά τα αντιεπιληπτικά καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του OLYSIO. προσαρμογή της δόσης. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με αστεμιζόλη ή τερφεναδίνη. προσαρμογή της δόσης. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με συστηματικά χορηγούμενη ερυθρομυκίνη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με κλαριθρομυκίνη ή τελιθρομυκίνη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με συστηματικά χορηγούμενη ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη ή ποσακοναζόλη. 10

11 Φλουκοναζόλη Βορικοναζόλη Αντιμυκοβακτηριακά Βεδακιλίνη Ριφαμπικίνη mg μία φορά την ημέρα Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (ήπια έως μέτρια αναστολή του ενζύμου CYP3A4) Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις. ριφαμπικίνη AUC 1,00 (0,93-1,08) ριφαμπικίνη C max 0,92 (0,80-1,07) ριφαμπικίνη C min δεν έχει μελετηθεί 25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη AUC 1,24 (1,13-1,36) 25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη C max 1,08 (0,98-1,19) 25-δεσακετυλο-ριφαμπικίνη C min δεν έχει μελετηθεί σιμεπρεβίρη AUC 0,52 (0,41-0,67) σιμεπρεβίρη C max 1,31 (1,03-1,66) σιμεπρεβίρη C min 0,08 (0,06-0,11) Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με συστηματικά χορηγούμενη φλουκοναζόλη ή βορικοναζόλη. προσαρμογή της δόσης. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με ριφαμπικίνη καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του OLYSIO. Ριφαβουτίνη Ριφαπεντίνη ΑΝΤΙΒΗΧΙΚΑ Δεξτρομεθορφάνη (DXM) 30 mg (επαγωγή του ενζύμου CYP3A4) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικές μειώσεις των συγκεντρώσεων της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (επαγωγή του ενζύμου CYP3A4) DXM AUC 1,08 (0,87-1,35) DXM C max 1,21 (0,93-1,57) DXM C min δεν έχει μελετηθεί δεξτρορφάνη AUC 1,09 (1,03-1,15) δεξτρορφάνη C max 1,03 (0,93-1,15) δεξτρορφάνη C min δεν έχει μελετηθεί ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ (από στόματος χορήγηση) Αμλοδιπίνη Δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να αναμένονται Βεπριδίλη αυξημένες συγκεντρώσεις των από στόματος Διλτιαζέμη χορηγούμενων αποκλειστών διαύλων ασβεστίου Φελοδιπίνη στο πλάσμα. Νικαρδιπίνη Νιφεδιπίνη (αναστολή του ενζύμου CYP3A4 στο έντερο Νισολδιπίνη και του μεταφορέα P-gp) Βεραπαμίλη Αυξημένες συγκεντρώσεις σιμεπρεβίρης μπορεί να προκύψουν λόγω της ήπιας αναστολής του CYP3A4 από την αμλοδιπίνη και της μέτριας αναστολής του CYP3A4 από τη διλτιαζέμη και τη βεραπαμίλη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με ριφαβουτίνη ή ριφαπεντίνη καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του OLYSIO. προσαρμογή της δόσης. Συνιστάται προσοχή και κλινική παρακολούθηση των ασθενών όταν αυτοί οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου χορηγούνται από στόματος. 11

12 ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ Δεξαμεθαζόνη Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται μειωμένες (συστηματική) συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. Βουδεσονίδη Φλουτικαζόνη Μεθυλπρεδνιζολόνη Πρεδνιζόνη (μέτρια επαγωγή του ενζύμου CYP3A4) Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ Αντιόξινα Υδροξείδιο του αργιλίου ή του μαγνησίου Ανθρακικό ασβέστιο Ανταγωνιστές των υποδοχέων H 2 Σιμετιδίνη Νιζατιδίνη Ρανιτιδίνη Προωθητικά Σιζαπρίδη Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Δεν έχει μελετηθεί. Η σιζαπρίδη ενδέχεται να προκαλέσει καρδιακές αρρυθμίες. Υπάρχει πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις της σιζαπρίδης. (αναστολή του ενζύμου CYP3A4 στο έντερο) Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων Ομεπραζόλη ομεπραζόλη AUC 1,21 (1,00-1,46) 40 mg ομεπραζόλη C max 1,14 (0,93-1,39) Δεξλανσοπραζόλη Εσομεπραζόλη Λανσοπραζόλη Παντοπραζόλη Ραμπεπραζόλη ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΤΟΝ HCV Αντι-ιικά Ντακλατασβίρη 60 mg μία φορά την ημέρα ομεπραζόλη C min δεν έχει μελετηθεί Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. ντακλατασβίρη AUC 1,96 (1,84-2,10) ντακλατασβίρη C max 1,50 (1,39-1,62) ντακλατασβίρη C min 2,68 (2,42-2,98) σιμεπρεβίρη AUC 1,44 (1,32-1,56) σιμεπρεβίρη C max 1,39 (1,27-1,52) σιμεπρεβίρη C min 1,49 (1,33-1,67) Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με συστηματικά χορηγούμενη δεξαμεθαζόνη καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του OLYSIO. προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με σιζαπρίδη. προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης της ντακλατασβίρης ή του OLYSIO. 12

13 Λεδιπασβίρη 30 mg μία φορά την ημέρα Σοφοσμπουβίρη mg μία φορά την ημέρα ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ Milk thistle (Silybum marianum) St. John s wort (Hypericum perforatum) λεδιπασβίρη AUC 1.92 ( ) λεδιπασβίρη Cmax 1.81 ( ) λεδιπασβίρη C min δεν έχει μελετηθεί σιμεπρεβίρη AUC 2.69 ( ) σιμεπρεβίρη Cmax 2.61 ( ) σιμεπρεβίρη C min δεν έχει μελετηθεί σοφοσμπουβίρη AUC 3,16 (2,25-4,44) σοφοσμπουβίρη C max 1,91 (1,26-2,90) σοφοσμπουβίρη C min δεν έχει μελετηθεί GS AUC 1,09 (0,87-1,37) GS C max 0,69 (0,52-0,93) GS C min δεν έχει μελετηθεί σιμεπρεβίρη AUC 0,94 (0,67-1,33) σιμεπρεβίρη C max 0,96 (0,71-1,30) σιμεπρεβίρη C min δεν έχει μελετηθεί Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (αναστολή του ενζύμου CYP3A4) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (επαγωγή του ενζύμου CYP3A4) ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΓΙΑ ΤΟΝ HIV Αντιρετροϊκά ανταγωνιστής CCR5 Μαραβιρόκη Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Αντιρετροϊκά αναστολέας ιντεγκράσης Ραλτεγκραβίρη ραλτεγκραβίρη AUC 1,08 (0,85-1,38) 400 mg δύο φορές την ραλτεγκραβίρη C max 1,03 (0,78-1,36) ημέρα ραλτεγκραβίρη C min 1,14 (0,97-1,36) σιμεπρεβίρη AUC 0,89 (0,81-0,98) σιμεπρεβίρη C max 0,93 (0,85-1,02) σιμεπρεβίρη C min 0,86 (0,75-0,98) Ντολουτεγκραβίρη Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Οι συγκεντρώσεις της λεδιπασβίρης και της σιμεπρεβίρης αυξάνονται όταν η σιμεπρεβίρη συγχορηγείται με λεδιπασβίρη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση. Η αύξηση στην έκθεση στη σοφοσμπουβίρη που παρατηρήθηκε στην υπομελέτη φαρμακοκινητικής δεν είναι κλινικά σημαντική. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με milk thistle. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με προϊόντα που περιέχουν St. John s wort καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του OLYSIO. προσαρμογή της δόσης για κανένα από τα δύο φάρμακα όταν το OLYSIO συγχορηγείται με μαραβιρόκη. προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης. 13

14 Αντιρετροϊκά μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) Εφαβιρένζη 600 mg μία φορά την ημέρα Ριλπιβιρίνη 25 mg μία φορά την ημέρα εφαβιρένζη AUC 0,90 (0,85-0,95) εφαβιρένζη C max 0,97 (0,89-1,06) εφαβιρένζη C min 0,87 (0,81-0,93) σιμεπρεβίρη AUC 0,29 (0,26-0,33) σιμεπρεβίρη C max 0,49 (0,44-0,54) σιμεπρεβίρη C min 0,09 (0,08-0,12) (επαγωγή του ενζύμου CYP3A4) ριλπιβιρίνη AUC 1,12 (1,05-1,19) ριλπιβιρίνη C max 1,04 (0,95-1,13) ριλπιβιρίνη C min 1,25 (1,16-1,35) σιμεπρεβίρη AUC 1,06 (0,94-1,19) σιμεπρεβίρη C max 1,10 (0,97-1,26) σιμεπρεβίρη C min 0,96 (0,83-1,11) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται τροποποιημένες συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με εφαβιρένζη καθώς η συγχορήγηση μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του θεραπευτικού αποτελέσματος του OLYSIO. προσαρμογή της δόσης. Άλλοι NNRTIs Δεν συνιστάται η (Δελαβιρδίνη, συγχορήγηση του Ετραβιρίνη, OLYSIO με δελαβιρδίνη, Νεβιραπίνη) ετραβιρίνη ή νεβιραπίνη. (επαγωγή [ετραβιρίνη ή νεβιραπίνη] ή αναστολή [δελαβιρδίνη] του ενζύμου CYP3A4) Αντιρετροϊκά νουκλεοσιδικοί ή νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (N(t)RTIs) Φουμαρική τενοφοβίρη 300 mg μία φορά την ημέρα Άλλοι NRTIs (Αβακαβίρη, Διδανοσίνη, Εμτρισιταμπίνη, Λαμιβουδίνη, Σταβουδίνη, Ζιδοβουδίνη) τενοφοβίρη AUC 1,18 (1,13-1,24) τενοφοβίρη C max 1,19 (1,10-1,30) τενοφοβίρη C min 1,24 (1,15-1,33) σιμεπρεβίρη AUC 0,86 (0,76-0,98) σιμεπρεβίρη C max 0,85 (0,73-0,99) σιμεπρεβίρη C min 0,93 (0,78-1,11) Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. Αντιρετροϊκά αναστολείς της πρωτεάσης (PIs) Δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη 3 800/100 mg μία φορά την ημέρα δαρουναβίρη AUC 1,18 (1,11-1,25) δαρουναβίρη C max 1,04 (0,99-1,10) δαρουναβίρη C min 1,31 (1,13-1,52) ριτοναβίρη AUC 1,32 (1,25-1,40) ριτοναβίρη C max 1,23 (1,14-1,32) ριτοναβίρη C min 1,44 (1,30-1,61) σιμεπρεβίρη AUC 2,59 (2,15-3,11) * σιμεπρεβίρη C max 1,79 (1,55-2,06) * σιμεπρεβίρη C min 4,58 (3,54-5,92) * * δαρουναβίρη/ριτοναβίρη + 50 mg σιμεπρεβίρης σε σύγκριση με 150 mg σιμεπρεβίρης μόνο. (ισχυρή αναστολή του ενζύμου CYP3A4) προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη. 14

15 Ριτοναβίρη mg δύο φορές την ημέρα σιμεπρεβίρη AUC 7,18 (5,63-9,15) σιμεπρεβίρη C max 4,70 (3,84-5,76) σιμεπρεβίρη C min 14,35 (10,29-20,01) Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με ριτοναβίρη. Άλλοι ενισχυμένοι με ριτοναβίρη ή μη ενισχυμένοι αναστολείς της πρωτεάσης του HIV (Αταζαναβίρη, (Φοσ)αμπρεναβίρη, Λοπιναβίρη, Ινδιναβίρη, Νελφιναβίρη, Σακιναβίρη, Τιπραναβίρη) Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη (ισχυρή αναστολή του ενζύμου CYP3A4) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται τροποποιημένες συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (επαγωγή ή αναστολή του ενζύμου CYP3A4) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης στο πλάσμα. (ισχυρή αναστολή του ενζύμου CYP3A4) ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ HMG CO-A ΑΝΑΓΩΓΑΣΗΣ Ροσουβαστατίνη ροσουβαστατίνη AUC 2,81 (2,34-3,37) 10 mg ροσουβαστατίνη C max 3,17 (2,57-3,91) ροσουβαστατίνη C min δεν έχει μελετηθεί Πιταβαστατίνη Πραβαστατίνη Ατορβαστατίνη 40 mg (αναστολή του μεταφορέα OATP1B1) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις της πιταβαστατίνης και της πραβαστατίνης στο πλάσμα. (αναστολή του μεταφορέα OATP1B1) ατορβαστατίνη AUC 2,12 (1,72-2,62) ατορβαστατίνη C max 1,70 (1,42-2,04) ατορβαστατίνη C min δεν έχει μελετηθεί 2-OH-ατορβαστατίνη AUC 2,29 (2,08-2,52) 2-OH-ατορβαστατίνη C max 1,98 (1,70-2,31) 2-OH-ατορβαστατίνη C min δεν έχει μελετηθεί (αναστολή του μεταφορέα OATP1B1 και/ή του ενζύμου CYP3A4) Αυξημένες συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης μπορεί να προκύψουν λόγω της αναστολής του OATP1B1 από την ατορβαστατίνη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με οποιονδήποτε αναστολέα της πρωτεάσης του HIV, με ή χωρίς ριτοναβίρη. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν κομπισιστάτη. Τιτλοποιήστε προσεκτικά τη δόση της ροσουβαστατίνης και χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη αναγκαία δόση ενώ παρακολουθείτε ως προς την ασφάλεια όταν συγχορηγείται με το OLYSIO. Τιτλοποιήστε προσεκτικά τη δόση της πιταβαστατίνης και της πραβαστατίνης και χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη αναγκαία δόση ενώ παρακολουθείτε ως προς την ασφάλεια όταν συγχορηγούνται με το OLYSIO. Τιτλοποιήστε προσεκτικά τη δόση της ατορβαστατίνης και χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη αναγκαία δόση ενώ παρακολουθείτε ως προς την ασφάλεια όταν συγχορηγείται με το OLYSIO. 15

16 Σιμβαστατίνη 40 mg Λοβαστατίνη σιμβαστατίνη AUC 1,51 (1,32-1,73) σιμβαστατίνη C max 1,46 (1,17-1,82) σιμβαστατίνη C min δεν έχει μελετηθεί οξύ σιμβαστατίνης AUC 1,88 (1,63-2,17) οξύ σιμβαστατίνης C max 3,03 (2,49-3,69) οξύ σιμβαστατίνης C min δεν έχει μελετηθεί (αναστολή του μεταφορέα OATP1B1 και/ή του ενζύμου CYP3A4) Δεν έχει μελετηθεί. Αναμένονται αυξημένες συγκεντρώσεις της λοβαστατίνης στο πλάσμα. (αναστολή του μεταφορέα OATP1B1 και/ή του ενζύμου CYP3A4) Φλουβαστατίνη Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Αιθινυλοιστραδιόλη αιθινυλοιστραδιόλη AUC 1,12 (1,05-1,20) και νορεθινδρόνη αιθινυλοιστραδιόλη C max 1,18 (1,09-1,27) 0,035 mg μία φορά αιθινυλοιστραδιόλη C min 1,00 (0,89-1,13) την ημέρα/ νορεθινδρόνη AUC 1,15 (1,08-1,22) 1 mg μία φορά την νορεθινδρόνη C max 1,06 (0,99-1,14) ημέρα νορεθινδρόνη C min 1,24 (1,13-1,35) ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ Κυκλοσπορίνη 100 mg εξατομικευμένη δόση για κάθε ασθενή 4 κυκλοσπορίνη AUC 1,19 (1,13-1,26) κυκλοσπορίνη C max 1,16 (1,07-1,26) κυκλοσπορίνη C min δεν έχει μελετηθεί σιμεπρεβίρη AUC 5,81 (3,56-9,48) 5 σιμεπρεβίρη C max 4,74 (3,12-7,18) 5 σιμεπρεβίρη C min δεν έχει μελετηθεί 5 Τιτλοποιήστε προσεκτικά τη δόση της σιμβαστατίνης και χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη αναγκαία δόση ενώ παρακολουθείτε ως προς την ασφάλεια όταν συγχορηγείται με το OLYSIO. Τιτλοποιήστε προσεκτικά τη δόση της λοβαστατίνης και χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη αναγκαία δόση ενώ παρακολουθείτε ως προς την ασφάλεια όταν συγχορηγείται με το OLYSIO. προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση του OLYSIO με κυκλοσπορίνη. Τακρόλιμους 2 mg εξατομικευμένη δόση για κάθε ασθενή 4 Σιρόλιμους ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ Μεθαδόνη mg μία φορά την ημέρα, εξατομικευμένη δόση Βουπρενορφίνη Ναλοξόνη (αναστολή του OATP1B1, της P-gp και του CYP3A από την κυκλοσπορίνη) τακρόλιμους AUC 0,83 (0,59-1,16) τακρόλιμους C max 0,76 (0,65-0,90) τακρόλιμους C min δεν έχει μελετηθεί σιμεπρεβίρη AUC 1,85 (1,18-2,91) 6 σιμεπρεβίρη C max 1,79 (1,22-2,62) 6 σιμεπρεβίρη C min δεν έχει μελετηθεί 6 (αναστολή του OATP1B1 από το τακρόλιμους) Δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να προκύψουν ήπιες αυξήσεις ή μειώσεις των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο πλάσμα. R(-) μεθαδόνη AUC 0,99 (0,91-1,09) R(-) μεθαδόνη C max 1,03 (0,97-1,09) R(-) μεθαδόνη C min 1,02 (0,93-1,12) Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. προσαρμογή της δόσης σε κανένα από τα δύο φάρμακα όταν το OLYSIO συγχορηγείται με το τακρόλιμους. Συνιστάται η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του τακρόλιμους στο αίμα. Συνιστάται η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων του σιρόλιμους στο αίμα. προσαρμογή της δόσης. προσαρμογή της δόσης. 16

17 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗΣ ΤΥΠΟΥ 5 Σιλδεναφίλη Δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να αναμένονται Τανταλαφίλη ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις των Βαρδεναφίλη αναστολέων PDE-5. (αναστολή του ενζύμου CYP3A4 στο έντερο) Ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της σιμεπρεβίρης μπορεί να προκύψουν λόγω της ήπιας αναστολής του OATP1B1 από τη σιλδεναφίλη. ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ/ΑΓΧΟΛΥΤΙΚΑ Μιδαζολάμη Από στόματος: Από στόματος: μιδαζολάμη AUC 1,45 (1,35-1,57) 0,075 mg/kg μιδαζολάμη C max 1,31 (1,19-1,45) Ενδοφλέβια: μιδαζολάμη C min δεν έχει μελετηθεί 0,025 mg/kg Ενδοφλέβια: μιδαζολάμη AUC 1,10 (0,95-1,26) μιδαζολάμη C max 0,78 (0,52-1,17) μιδαζολάμη C min δεν έχει μελετηθεί Τριαζολάμη (από στόματος) ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΑ Μεθυλφαινιδάτη (ήπια αναστολή του ενζύμου CYP3A4 στο έντερο) Δεν έχει μελετηθεί. Μπορεί να αναμένονται ήπιες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της τριαζολάμης. (αναστολή του ενζύμου CYP3A4 στο έντερο) Δεν έχει μελετηθεί. Δεν αναμένεται κλινικά σημαντική φαρμακευτική αλληλεπίδραση. προσαρμογή της δόσης όταν το OLYSIO συγχορηγείται με δόσεις σιλδεναφίλης, βαρδεναφίλης, ή τανταλαφίλης που ενδείκνυνται για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης του αναστολέα της PDE-5 όταν το OLYSIO συγχορηγείται με σιλδεναφίλη ή τανταλαφίλη σε δόσεις χρόνιας χορήγησης για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Εξετάστε το ενδεχόμενο έναρξης με τη χαμηλότερη δόση του αναστολέα της PDE-5 και αυξήστε όσο χρειάζεται, με την κατάλληλη κλινική παρακολούθηση. Οι συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης στο πλάσμα δεν επηρεάστηκαν όταν χορηγήθηκε ενδοφλέβια καθώς η σιμεπρεβίρη δεν αναστέλλει το ηπατικό CYP3A4. Συνιστάται προσοχή όταν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν με στενό θεραπευτικό δείκτη συγχορηγείται από στόματος με το OLYSIO. Συνιστάται προσοχή όταν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν με στενό θεραπευτικό δείκτη συγχορηγείται από στόματος με το OLYSIO. προσαρμογή της δόσης. 17

18 Η κατεύθυνση του βέλους ( =αύξηση, =μείωση, =καμία μεταβολή) για κάθε φαρμακοκινητική παράμετρο βασίζεται σε διάστημα εμπιστοσύνης 90% με το γεωμετρικό μέσο λόγο να βρίσκεται εντός ( ), κάτω ( ) ή άνω ( ) του εύρους του 0,80 1,25. 1 Αυτή η μελέτη αλληλεπίδρασης πραγματοποιήθηκε με δόση υψηλότερη της συνιστώμενης δόσης για τη σιμεπρεβίρη αξιολογώντας τη μέγιστη επίδραση στο συγχορηγούμενο φάρμακο. Η σύσταση για τη δοσολογία αφορά στη συνιστώμενη δόση των 150 mg σιμεπρεβίρης μία φορά την ημέρα. 2 Σύγκριση που βασίζεται σε ιστορικούς ελέγχους. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της σιμεπρεβίρης και του φαρμακευτικού προϊόντος αξιολογήθηκε σε μία υπομελέτη φαρμακοκινητικής στα πλαίσια μίας μελέτης φάσης 2 σε 22 ασθενείς με λοίμωξη HCV. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σιμεπρεβίρης σε συνδυασμό με σοφοσμπουβίρη δεν έχουν τεκμηριωθεί σε μελέτη φάσης 3. 3 Η δόση της σιμεπρεβίρης σε αυτή τη μελέτη αλληλεπίδρασης ήταν 50 mg όταν συγχορηγήθηκε σε συνδυασμό με δαρουναβίρη/ριτοναβίρη, σε σύγκριση με 150 mg στην ομάδα θεραπείας που λάμβανε μόνο τη σιμεπρεβίρη. 4 Εξατομικευμένη δόση για κάθε ασθενή κατά την κρίση του γιατρού, σύμφωνα με την τοπική κλινική πρακτική. 5 Σύγκριση που βασίζεται σε ιστορικούς ελέγχους. Δεδομένα ενδιάμεσης ανάλυσης από μία φάσης 2 μελέτη σε 9 ασθενείς με λοίμωξη από HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος. 6 Σύγκριση που βασίζεται σε ιστορικούς ελέγχους. Δεδομένα ενδιάμεσης ανάλυσης από μία φάσης 2 μελέτη σε 11 ασθενείς με λοίμωξη από HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος. 7 Η αλληλεπίδραση μεταξύ της σιμεπρεβίρης και του φαρμακευτικού προϊόντος αξιολογήθηκε σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής σε ενήλικες εξαρτημένους από οπιοειδή υπό σταθερή θεραπεία συντήρησης με μεθαδόνη. * Κετοκοναζόλη: εκκρεμεί περαιτέρω κατάταξη κατά ATC 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες με τη σιμεπρεβίρη σε εγκύους γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα κατέδειξαν επιδράσεις στην αναπαραγωγή (βλέπε παράγραφο 5.3). Το OLYSIO πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία μόνο εάν το όφελος δικαιολογεί τον κίνδυνο. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μία αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης. Επειδή το OLYSIO πρέπει να συγχορηγείται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, για τη θεραπεία της CHC, οι αντενδείξεις και οι προειδοποιήσεις που ισχύουν για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα ισχύουν επίσης και για τη χρήση τους στη θεραπεία συνδυασμού με το OLYSIO (βλέπε παράγραφο 4.3). Σημαντικές τερατογενετικές και/ή εμβρυοκτόνες επιδράσεις έχουν καταδειχθεί σε όλα τα ζωικά είδη που εκτέθηκαν στη ριμπαβιρίνη. Πρέπει να δίδεται εξαιρετική προσοχή ώστε να αποφεύγεται η εγκυμοσύνη σε γυναίκες ασθενείς και σε γυναίκες συντρόφους ανδρών ασθενών. Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία και οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μία αποτελεσματική μορφή αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριμπαβιρίνη και μετά από την ολοκλήρωση της θεραπείας με ριμπαβιρίνη για χρονικό διάστημα όπως ορίζεται στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος της ριμπαβιρίνης. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η σιμεπρεβίρη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους σε περίοδο θηλασμού, η σιμεπρεβίρη ανιχνεύθηκε στο πλάσμα των αρουραίων που θήλαζαν πιθανώς λόγω της απέκκρισης της σιμεπρεβίρης μέσω του γάλακτος (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το OLYSIO, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση της σιμεπρεβίρης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3). 18

19 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το OLYSIO δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Η θεραπεία συνδυασμού του OLYSIO με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της CHC μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα του ασθενή να οδηγήσει και να χειριστεί μηχανές. Αναφερθείτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος αυτών των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων σχετικά με την πιθανή επίδρασή τους στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Χρήση με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της σιμεπρεβίρης σε συνδυασμό με την πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και τη ριμπαβιρίνη σε ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 οι οποίοι δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν ή είχαν αποτύχει σε προηγούμενη θεραπεία με ιντερφερόνη με ή χωρίς ριμπαβιρίνη, βασίζεται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από 2 κλινικές μελέτες φάσης 2 (μελέτες C205 και C206) και 3 κλινικές μελέτες φάσης 3 (μελέτες C208, C216 και HPC3007). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα από αυτές τις μελέτες φάσης 2 και 3 περιέλαβαν ασθενείς οι οποίοι έλαβαν σιμεπρεβίρη σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (εκ των οποίων 924 ασθενείς προορίζονταν να λάβουν 150 mg σιμεπρεβίρης μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες) και 540 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. Στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας των μελετών φάσης 3, η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων θεραπείας με τη σιμεπρεβίρη ήταν βαθμού 1 έως 2 ως προς τη σοβαρότητα. Ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκαν στο 3,1% των ασθενών που λάμβαναν σιμεπρεβίρη με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη έναντι του 0,5% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν στο 0,3% των ασθενών σε θεραπεία με τη σιμεπρεβίρη (2 συμβάντα φωτοευαισθησίας που χρειάστηκαν νοσηλεία) και σε κανέναν από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. Κατά τη διάρκεια των πρώτων 12 εβδομάδων της θεραπείας, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση 5%) ήταν ναυτία, εξάνθημα, κνησμός, δύσπνοια, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος και αντίδραση από φωτοευαισθησία (βλέπε παράγραφο 4.4). Η διακοπή της σιμεπρεβίρης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών συνέβη στο 0,9% των ασθενών που λάμβαναν σιμεπρεβίρη με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη. Το προφίλ ασφάλειας της σιμεπρεβίρης είναι συγκρίσιμο μεταξύ ασθενών με λοίμωξη HCV γονότυπου 4 και γονότυπου 1. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στον πίνακα 4. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα (SOC) και συχνότητα: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/ έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). 19

20 Πίνακας 4: Ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμεπρεβίρης σε συνδυασμό με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη HCV γονότυπου 1 [συγκεντρωτικά στοιχεία των μελετών φάσης 3 C208, C216 και HPC3007, πρώτες 12 εβδομάδες θεραπείας, ανάλυση ομάδας με Πρόθεση για Θεραπεία (Intent-To-Treat)] Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Κατηγορία συχνότητας πολύ συχνές πολύ συχνές συχνές συχνές πολύ συχνές συχνές * βλέπε παράγραφο στη συνέχεια για περαιτέρω λεπτομέρειες Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σιμεπρεβίρη + πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα + ριμπαβιρίνη N=781 δύσπνοια* Ναυτία δυσκοιλιότητα αυξημένη χολερυθρίνη αίματος* εξάνθημα*, κνησμός* αντίδραση από φωτοευαισθησία* Εξάνθημα και κνησμός Κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων θεραπείας με σιμεπρεβίρη, παρατηρήθηκαν εξάνθημα και κνησμός στο 21,8% και 21,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη, σε σύγκριση με το 16,6% και 14,6% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, αντίστοιχα (όλοι οι βαθμοί, συγκεντρωτικά δεδομένα φάσης 3). Τα περισσότερα περιστατικά εξανθήματος και κνησμού στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας (βαθμού 1 ή βαθμού 2). Εξάνθημα ή κνησμός βαθμού 3 συνέβη στο 0,5% και το 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το OLYSIO, αντίστοιχα. Διακοπή της σιμεπρεβίρης λόγω εξανθήματος ή κνησμού συνέβη στο 0,8% και 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη, σε σύγκριση με το 0,3% και κανένα από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, αντίστοιχα. Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος Κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων θεραπείας με σιμεπρεβίρη, αναφέρθηκε «αυξημένη χολερυθρίνη αίματος» στο 7,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη, σε σύγκριση με το 2,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (όλοι οι βαθμοί, συγκεντρωτικά δεδομένα μελετών φάσης 3). «Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος» βαθμού 3 ή βαθμού 4 αναφέρθηκε αντίστοιχα στο 2% και το 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη (συγκεντρωτικά δεδομένα μελετών φάσης 3). Η διακοπή της σιμεπρεβίρης λόγω «αυξημένης χολερυθρίνης αίματος» ήταν σπάνια (0,1%, n=1). Κατά τη διάρκεια της χορήγησης σιμεπρεβίρης με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη, οι αυξήσεις στην άμεση και την έμμεση χολερυθρίνη γενικά δεν συσχετίστηκαν με αυξήσεις στις ηπατικές τρανσαμινάσες και επανήλθαν στο φυσιολογικό μετά το τέλος της θεραπείας. Αντιδράσεις από φωτοευαισθησία Κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων θεραπείας με σιμεπρεβίρη, αναφέρθηκαν αντιδράσεις από φωτοευαισθησία στο 4,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη σε σύγκριση με το 0,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη (όλοι οι βαθμοί, συγκεντρωτικά δεδομένα μελετών φάσης 3). Οι περισσότερες αντιδράσεις από φωτοευαισθησία σε ασθενείς που έλαβαν σιμεπρεβίρη ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας (βαθμού 1 ή 2). Το 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σιμεπρεβίρη εμφάνισε σοβαρές αντιδράσεις που οδήγησαν σε νοσηλεία (βλέπε παράγραφο 4.4). 20