Διαταραχές των αιμοσφαιρινών Συνηθέστερη μονογονιδιακή διαταραχή στους ανθρώπους Το 5% του πληθυσμού είναι φορείς γονιδίων για κλινικώς σημαντικές

1

Διαταραχές των αιμοσφαιρινών Συνηθέστερη μονογονιδιακή διαταραχή στους ανθρώπους Το 5% του πληθυσμού είναι φορείς γονιδίων για κλινικώς σημαντικές διαταραχές της αιμοσφαιρίνης 2

Αποτελείται από δύο α και δύο β αλυσίδες (ασφαιρίνη και β-σφαιρίνη) Η φυσιολογική αιμοσφαιρίνη των ενηλίκων είναι η αιμοσφαιρίνη Α (Hb A) που είναι α 2 β 2 3

Κάθε υπομονάδα έχει 8 ελικοειδείς περιοχές και συγκρατεί ένα δακτύλιο αίμης Δύο αμινοξέα, η His92 που συνδέεται ομοιοπολικά με τον σίδηρο της αίμης και η Phe42 που συγκρατεί τον δακτύλιο της αίμης είναι συντηρημένα σε όλες τις αιμοσφαιρίνες 4

Εκτός από την φυσιολογική αιμοσφαιρίνη Hb A υπάρχουν ακόμη 5 φυσιολογικές αιμοσφαιρίνες Έχουν τετραμερή δομή παρόμοια με την HbA Κάθε μία αποτελείται από 2 αλυσίδες τύπου α-σφαιρίνης (α-like) και δύο αλυσίδες μη-α (non-a) 5

Τα γονίδια των αλυσίδων α-σφαιρίνης και τύπου α χαρτογραφούνται στην σειρά στο χρωμόσωμα 16 Υπάρχουν δύο πανομοιότυπα γονίδια α- σφαιρίνης (α1 και α2) Τα γονίδια της β-σφαιρίνης και τύπου β χαρτογραφούνται στο χρωμόσωμα 11 6

7

Η αιμοσφαιρίνη (Hemoglobin, Hb) περιλαμβάνει διάφορους τύπους, οι κλασικότεροι των οποίων είναι οι A1, A2, F και S. Η αιμοσφαιρίνη A1 είναι το βασικό συστατικό της φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης των ερυθροκυττάρων, ενώ η αιμοσφαιρίνη A2 αποτελεί μόνο το 2-3% της φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης. Η αιμοσφαιρίνη F, καλείται και εμβρυική, και αποτελεί την κύρια αιμοσφαιρίνη του εμβρύου, ενώ έπειτα από τη γέννηση μετατρέπεται σε Α1. Εάν στον ενήλικα διαπιστωθεί ποσοστό εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερο του 2% θεωρείται παθολογικό 8

Εμβρυική αιμοσφαιρίνη Hb F (α 2 γ 2 ): το 70% της αιμοσφαιρίνης κατά την γέννηση Στην ενήλικο ζωή η Hb F είναι λιγότερο από 1% της συνολικής αιμοσφαιρίνης Υπάρχει επίσης η Hb A 2 (α 2 δ 2 ) μέχρι 2% της συνολικής αιμοσφαιρίνης του ενήλικα 9

Η νουκλεοτιδική αλληλουχία ολόκληρου του γονιδίου της β- σφαιρίνης του ανθρώπου Το γονίδιο έχει μέγεθος 1,6Kb και βρίσκεται στο 11p χρωμόσωμα Το γονίδιο έχει 3 εξόνια και 2 ιντρόνια Κωδικοποιεί μία πολυπεπτιδική αλυσίδα 146 αμινοξέων 10

11

Μεταγραφή μετάφραση Θαλασσαιμίες: που οφείλονται σε μειωμένη ή και καθόλου παραγωγή του mrna μίας σφαιρίνης λόγω ελλείμματος ή μετάλλαξης στην ρυθμιστική περιοχή ή στα σημεία συναρμογής του γονιδίου της σφαρίνης Ή λόγω μη λειτουργικών ή ταχέως αποικοδομούμενων μορίων mrna που φέρουν μη νοηματικές μεταλλάξεις ή μεταλλάξεις μετατόπισης πλαισίου ανάγνωσης 12

Περισσότερες από 70 αιμοσφαιρινοπάθειες οφείλονται σε ανώμαλες αιμοσφαιρίνες λόγω αντικατάστασης αμινοξέων ή ελλειμμάτων που οδηγούν σε ασταθείς σφαιρίνες 13

Μονουκλεοτιδική αντικατάσταση στο γονίδιο της β-σφαιρίνης Έχει σαν συνέπεια την αντικατάσταση του αμινοξέως γλουταμικό οξύ (Glu) που βρίσκεται φυσιολογικά στην θέση 6 από το αμινοξύ βαλίνη (Val) δηλ (Glu6Val) Η μεταλλαγμένη αιμοσφαιρίνη λέγεται HbS 14

15

Τα μόρια της HbS συσσωματώνονται σχηματίζοντας κυλινδρικά πολυμερή ή ίνες που παραμορφώνουν τα ερυθροκύτταρα και τους προσδίδουν δρεπαννοειδές σχήμα 16

α-θαλασσαιμία: γενετικές διαταραχές στην παραγωγή της α σφαιρίνης Οι συχνότερες μορφές α-θαλασσαιμίας οφείλονται σε χρωμοσωμικά ελλείμματα o β- θαλασσαιμία: γενετικές διαταραχές στην παραγωγή της β σφαιρίνης o Οφείλεται συνήθως σε σημειακές μεταλλάξεις Οι θαλασσαιμίες ταυτοποιήθηκαν για πρώτη φορά σε άτομα μεσογειακής καταγωγής (μεσογειακή αναιμία) Οι φορείς έχουν προσαρμοστικό πλεονέκτημα έναντι της ελονοσίας 17

Κλινική κατάσταση Αριθμός λειτουργικών γονιδίων α- σαφιρίνης γονότυπος Παραγωγή α- αλυσίδων Φυσιολογικό άτομο 4 aa/aa 100% Σιωπηλός φορέας 3 aa/a- 75% Φορέας α-θαλασσαιμίας (ήπια μικροκυτταρική αναιμία) Νόσος Hb H (β 4 ) (αρκετά σοβαρή αιμολυτική αναιμία) Εμβρυικός ύδρωπας ή ομόζυγη α-θαλασσαιμία(ηb Bart s: γ 4 ) 2 a-/a- ή αα/-- 50% 1 α-/-- 25% 0 --/-- 0% 18

Μεταλλάξεις που οδηγούν στην μειωμένη παραγωγή της β-σφαιρίνης Τα συμπτώματα της β-θαλασσαιμίας είναι εμφανή μερικούς μήνες μετά την γέννηση όταν η β-σφαιρίνη θα πρέπει να αντικαταστήσει την γ-σφαιρίνη Οι πλεονάζουσες α-αλυσίδες είναι αδιάλυτες με αποτέλεσμα να καθιζάνουν στα πρόδρομα και στα ώριμα ερυθροκύτταρα Συνεχίζεται η παραγωγή της HbA 2 Αυξημένα επίπεδα HbF 19

20

21

β + -θαλασσαιμία: όταν ανιχνεύεται κάποια ποσότητα β-σφαιρίνης β ο θαλασσαιμία: όταν δεν παράγεται καθόλου β-σφαιρίνη Δεν παράγεται λειτουργικό mrna Δεν ανιχνεύεται η HbA 22

Άτομα με 2 αλληλόμορφα β-θαλασσαιμίας (ομόζυγα) Βαριά αναιμία που απαιτεί ιατρική αντιμετώπιση εφ όρου ζωής 23

Τα άτομα είναι φορείς ενός μόνο αλληλόμορφου β-θαλασσαιμίας Μπορεί να εμφανίζουν ήπια αναιμία Η διάγνωση μπορεί να γίνει με ηλεκτροφόρηση της αιμοσφαιρίνης Η εξέταση αποκαλύπτει αυξημένα επίπεδα της HbA 2 (α 2 δ 2 ) 24

Στην Ελλάδα περίπου 1 στα 10 άτομα είναι ετεροζυγώτες για β θαλασσαιμία ( Μεσογειακή Αναιμία) ή άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες. 25

Η ηλεκτροφόρηση της αιμοσφαιρίνης γίνεται για τη διάγνωση των αιμοσφαιρινοπαθειών, μπορεί να διαγνωστεί η δρεπανοκυττάρωση και η μεσογειακή αναιμία. 26

Φυσιολογικά ποσοστά: Ενήλικες : Hgb A1: 95 98% Hgb A2 (α 2 δ 2 ): 2 3% Hgb F (α 2 γ 2 ): 0.8 2.0% Hgb S: 0% Παιδιά (Hg F): 6 μήνες: 8% Μεγαλύτερα των 6 μηνών: 1 2% Νεογνά (Hgb F): 50 80% 27

Hgb A2: 4 5.8% (στίγμα μεσογειακής αναιμίας) ετεροζυγώτες β-θαλασσαιμίας Κάτω από 2% (νόσος Hgb H) Hgb F: 2 5% (στίγμα μεσογειακής αναιμίας ή thalassemia minor) 10 90% ( μεσογειακή αναιμία-thalassemia major) 5 35% ( Ετερόζυγη συγγενής επίμονη εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη - Heterozygous hereditary persistence of fetal hemoglobin, or HPFH) 100% (Ομόζυγη HPFH) Hgb S: 15% (ετερόζυγη Hgb S) 70 98% Ομόζυγη Hgb S (Sickle cell disease) 28

Η ανάλυση του DNA ανιχνεύει τις μεταλλάξεις: σε εμβρυϊκό ιστό που λαμβάνεται είτε στο τέλος του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (χοριακές λάχνες γνωστές σαν τροφοβλάστη) ή κατά το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (αμνιακό υγρό) 29