L 159/46 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Ο ΗΓΙΑ 2003/63/ΕΚ ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ. της 25ης Ιουνίου 2003

L 159/46 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Ο ΗΓΙΑ 2003/63/ΕΚ ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ της 25ης Ιουνίου 2003 για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (Κείµενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ) Η ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ, Έχοντας υπόψη: τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας, την οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου, της 6ης Νοεµβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρµακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση ( 1 ), όπως τροποποιήθηκε από την οδηγία 2002/98/ΕΚ ( 2 ), και ιδίως το άρθρο 120, (4) Οι τυποποιηµένες απαιτήσεις σχετικά µε τον φάκελο υποβολής αίτησης άδειας κυκλοφορίας (εναρµονισµένο µορφότυπο) πρέπει να εφαρµόζονται για όλα τα φάρµακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση, ανεξάρτητα από τη διαδικασία που απαιτείται για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας. Εντούτοις, ορισµένα φάρµακα παρουσιάζουν τόσο ιδιαίτερα χαρακτηριστικά που δεν είναι δυνατόν να ικανοποιηθούν όλες οι απαιτήσεις. Για να συνυπολογιστούν οι ιδιαίτερες αυτές περιπτώσεις, πρέπει να προβλεφθεί η απλοποιηµένη παρουσίαση του φακέλου. Εκτιµώντας τα ακόλουθα: (1) Κάθε φάρµακο που προορίζεται για ανθρώπινη χρήση και το οποίο πρόκειται να διατεθεί στην αγορά της Ευρωπαϊκής Κοινότητας πρέπει να έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας από αρµόδια αρχή. Για τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, πρέπει να υποβάλλεται ένας φάκελος αίτησης που να περιέχει λεπτοµέρειες και έγγραφα σχετικά µε τα αποτελέσµατα των δοκιµών που έχουν διεξαχθεί για το εν λόγω φάρµακο. (2) Οι αναλυτικές επιστηµονικές και τεχνικές απαιτήσεις του παραρτήµατος I της οδηγίας 2001/83/ΕΚ είναι αναγκαίο να προσαρµοσθούν µε βάση την επιστηµονική και τεχνική πρόοδο, και ιδιαίτερα έναν µεγάλο αριθµό νέων απαιτήσεων που πηγάζουν από πρόσφατες νοµοθετικές διατάξεις. Είναι απαραίτητη η βελτίωση της παρουσίασης και του περιεχοµένου του φακέλου υποβολής αίτησης άδειας κυκλοφορίας, προκειµένου να διευκολυνθεί η αξιολόγηση και η καλύτερη χρήση ορισµένων τµηµάτων του φακέλου που είναι κοινά σε διάφορα φάρµακα. (3) Στο πλαίσιο της διεθνούς διάσκεψης για την εναρµόνιση (ICH), συµφωνήθηκε το 2000 η πρόβλεψη εναρµονισµένου µορφοτύπου και ορολογίας για ένα κοινό τεχνικό έντυπο, µέσω του οποίου θα ήταν δυνατόν να επιτευχθεί η οµοιόµορφη οργάνωση και παρουσίαση ενός φακέλου αίτησης για άδεια κυκλοφορίας φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να θεσπισθούν τυποποιηµένες απαιτήσεις σχετικά µε το φάκελο άδειας κυκλοφορίας, προκειµένου το κοινό τεχνικό έντυπο να τεθεί σε εφαρµογή χωρίς καθυστερήσεις. ( 1 ) ΕΕ L 311 της 28.11.2001, σ. 67. ( 2 ) EE L33 της 8.2.2003, σ. 30. (5) Η ασφάλεια των βιολογικών φαρµάκων εξαρτάται από τον αυστηρό έλεγχο των πρώτων υλών τους. Η οδηγία 2002/98/ΕΚ ορίζει τις απαιτήσεις σχετικά µε την καταλληλότητα των ανθρώπινων δοτών και τον έλεγχο των δωρεών πρώτων υλών για φάρµακα µε βάση το πλάσµα. Το άρθρο 109 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ έχει τροποποιηθεί. Τα φάρµακα µε βάση το πλάσµα είναι τα κατεξοχήν βιολογικά φάρµακα, η παρασκευή των οποίων βασίζεται στην προσεκτική επεξεργασία ανθρώπινου πλάσµατος ως πρώτης ύλης. Ενόψει του γεγονότος ότι στις περισσότερες περιπτώσεις το ίδιο υλικό πλάσµατος χρησιµοποιείται για διάφορα φάρµακα και ότι, ως αποτέλεσµα, ένα σηµαντικό µέρος του φακέλου για την άδεια κυκλοφορίας ενδέχεται να είναι κοινό σε πολλούς άλλους φακέλους για απολύτως διαφορετικά φάρµακα µε βάση το πλάσµα, ενδείκνυται η καθιέρωση ενός νέου συστήµατος για την απλούστευση των διαδικασιών τόσο όσον αφορά την έγκριση, όσο και αναφορικά µε µεταγενέστερες τροποποιήσεις φαρµάκων µε βάση το πλάσµα. Για το σκοπό αυτό, πρέπει να εισαχθεί η έννοια του κύριου αρχείου πλάσµατος (Plasma Master File, PMF), κυρίως µε στόχο τη συγκέντρωση της εµπειρογνωσίας που υπάρχει σε εθνικό επίπεδο και, µέσω της συνεργασίας µε τον Ευρωπαϊκό Οργανισµό Αξιολόγησης των Φαρµακευτικών Προϊόντων (ΕΜΕΑ), την επίτευξη ενιαίας αξιολόγησης. Το PMF θα πρέπει να λειτουργεί ως ανεξάρτητο έγγραφο που διαχωρίζεται από τον φάκελο άδειας κυκλοφορίας και συµβάλλει στον εναρµονισµένο και καλύτερο έλεγχο των σχετικών πληροφοριών που αφορούν τις πρώτες ύλες για την παρασκευή φαρµάκων µε βάση το πλάσµα. Το σύστηµα PMF πρέπει να περιλαµβάνει µια διττή αξιολόγηση: πρώτον, αξιολόγηση του PMF σε κοινοτικό επίπεδο, το αποτέλεσµα της οποίας, δηλαδή ένα πιστοποιητικό συµµόρφωσης µε την κοινοτική νοµοθεσία για κάθε PMF, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη από όλες τις αρµόδιες εθνικές αρχές και να µην επιτρέπει ακόλουθη επαναξιολόγηση δεύτερον, αξιολόγηση του τελικού φαρµάκου µε βάση το πλάσµα που περιλαµβάνει το τροποποιηµένο µέρος του PMF (τα δύο βασικά µέρη του περιεχοµένου, προέλευση πλάσµατος και ποιότητα-ασφάλεια πλάσµατος). Αυτό

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/47 παραµένει έργο της αρµόδιας αρχής η οποία χορήγησε την άδεια κυκλοφορίας του φαρµάκου µε βάση το πλάσµα. (6) Όσον αφορά τα εµβόλια για ανθρώπινη χρήση, το ίδιο αντιγόνο ενδέχεται να απαντάται σε διάφορα φάρµακα (εµβόλια) και, ως εκ τούτου, κάθε τροποποίηση του συγκεκριµένου αυτού αντιγόνου ενδέχεται να έχει αυτο- µάτως αντίκτυπο σε διάφορα εµβόλια που λαµβάνουν έγκριση µέσω διαφορετικών διαδικασιών. Προκειµένου να απλοποιηθούν οι υφιστάµενες διαδικασίες για την αξιολόγηση παρόµοιων εµβολίων, τόσο όσον αφορά τη χορήγηση της αρχικής άδειας κυκλοφορίας, όσο και αναφορικά µε τις µεταγενέστερες αλλαγές αυτής, λόγω τροποποιήσεων της διαδικασίας παρασκευής και των δοκιµών µεµονωµένων αντιγόνων που εµπεριέχονται σε πολυδύναµα εµβόλια, είναι απαραίτητη η εισαγωγή ενός νέου συστήµατος που θα βασίζεται στην έννοια του κύριου αρχείου αντιγόνων εµβολίων (Vaccine Antigen Master File, VAMF). Το VAMF θα επιτρέψει τη συγκέντρωση της εµπειρογνωσίας που υπάρχει σε εθνικό επίπεδο και, µέσω της συνεργασίας µε τον ΕΜΕΑ, την ενιαία αξιολόγηση των σχετικών αντιγόνων εµβολίων. Το VAMF πρέπει να λειτουργεί ως ένα ανεξάρτητο τµήµα του φακέλου άδειας κυκλοφορίας και να παρέχει όλες τις σχετικές πληροφορίες που αφορούν τα βιολογικά και χηµικά χαρακτηριστικά ενός συγκεκριµένου αντιγόνου που αποτελεί µια από τις δραστικές ουσίες ενός ή περισσότερων πολυδύναµων εµβολίων. (7) Το σύστηµα VAMF πρέπει να περιλαµβάνει µια διττή αξιολόγηση: πρώτον, αξιολόγηση του VAMF σε κοινοτικό επίπεδο, το αποτέλεσµα της οποίας, δηλαδή ένα πιστοποιητικό συµµόρφωσης µε την κοινοτική νοµοθεσία για κάθε VAMF, πρέπει να λαµβάνεται υπόψη από όλες τις αρµόδιες εθνικές αρχές και να µην επιτρέπει ακόλουθη επαναξιολόγηση δεύτερον, αξιολόγηση του τελικού φαρµάκου (πολυδύναµο εµβόλιο) που περιέχει το τροποποιηµένο αντιγόνο, πράγµα που αποτελεί έργο της αρµόδιας αρχής η οποία χορήγησε την άδεια κυκλοφορίας του πολυδύναµου εµβολίου. (10) Στο βαθµό που η βασική τους δράση συνίσταται στη χρήση µεταβολικών, φυσιολογικών και ανοσολογικών µέσων για την αποκατάσταση, διόρθωση ή τροποποίηση φυσιολογικών λειτουργιών σε ανθρώπους, αυτά τα νέα σύνθετα θεραπευτικά προϊόντα ανήκουν σε µια νέα κατηγορία θεραπευτικών προϊόντων µε την έννοια που προσδιορίζεται στα άρθρα 1 και 2 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ. Πρέπει να διευκρινισθούν από επιστηµονική και τεχνική άποψη οι γενικές αρχές που ήδη εφαρµόζονται όσον αφορά τα εν λόγω προϊόντα, καθώς και να καθορισθούν οι ειδικές απαιτήσεις όσον αφορά τις τυποποιηµένες απαιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. (11) Η οδηγία 2001/83/ΕΚ πρέπει να τροποποιηθεί αναλόγως. (12) Τα µέτρα που προβλέπονται στην παρούσα οδηγία είναι σύµφωνα µε τη γνώµη της µόνιµης επιτροπής φαρµάκων που προορίζονται για τον άνθρωπο, ΕΞΕ ΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ Ο ΗΓΙΑ: Άρθρο 1 Η οδηγία 2001/83/ΕΚ τροποποιείται ως εξής: α) στο άρθρο 22 δεύτερο εδάφιο, οι όροι «µέρος 4 τµήµα Ζ» αντικαθίστανται από τους όρους «µέρος II, σηµείο 6» β) το παράρτηµα Ι αντικαθίσταται από το παράρτηµα της παρούσας οδηγίας. (8) Τα φυτικά φάρµακα διαφέρουν σηµαντικά από τα συµβατικά φάρµακα, καθώς συσχετίζονται εγγενώς µε την πολύ ιδιαίτερη έννοια των φυτικών ουσιών και φυτικών σκευασµάτων. Κατά συνέπεια, ενδείκνυται ο καθορισµός ειδικών απαιτήσεων για τα εν λόγω προϊόντα όσον αφορά τις τυποποιηµένες απαιτήσεις για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. (9) Η θεραπεία διάφορων επίκτητων και κληρονοµικών παθολογικών δυσλειτουργιών σε ανθρώπους απαιτεί νέες, πρωτόγνωρες προσεγγίσεις µε βάση την ανάπτυξη τεχνικών βιοτεχνολογίας. Οι τεχνικές αυτές περιλαµβάνουν τη χρήση φαρµάκων προηγµένης θεραπείας µε βάση διαδικασίες που επικεντρώνονται σε διάφορα βιοµόρια που παράγονται µε µεταφορά γονιδίων (φάρµακα γονιδιακής θεραπείας), καθώς επίσης και κύτταρα στα οποία έχει γίνει επέµβαση ή έχουν υποστεί επεξεργασία (φάρµακα κυτταρικής θεραπείας) ως δραστικές ουσίες. Άρθρο 2 Τα κράτη µέλη θέτουν σε ισχύ τις νοµοθετικές, κανονιστικές και διοικητικές διατάξεις που απαιτούνται για τη συµµόρφωση µε την παρούσα οδηγία έως τις 31 Οκτωβρίου 2003 το αργότερο. Ενηµερώνουν αµέσως την Επιτροπή σχετικά. Όταν τα κράτη µέλη θεσπίζουν τις εν λόγω διατάξεις, αυτές περιέχουν παραποµπή στην παρούσα οδηγία ή συνοδεύονται από σχετική παραποµπή κατά την επίσηµη δηµοσίευσή τους. Ο τρόπος της εν λόγω παραποµπής καθορίζεται από τα κράτη µέλη. Η παρούσα οδηγία εφαρµόζεται από την 1η Ιουλίου 2003.

L 159/48 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Άρθρο 3 Η παρούσα οδηγία αρχίζει να ισχύει την τρίτη ηµέρα από τη δηµοσίευσή της στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Άρθρο 4 Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη µέλη. Βρυξέλλες, 25 Ιουνίου 2003. Για την Επιτροπή Erkki LIIKANEN Μέλος της Επιτροπής

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/49 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Το παράρτηµα Ι της οδηγίας 2001/83/ΕΚ αντικαθίσταται από τα εξής: «ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ, ΤΟΞΙΚΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΡΟ ΙΑΓΡΑΦΕΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΣΤΟΝ ΤΟΜΕΑ ΤΩΝ ΟΚΙΜΩΝ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ Εισαγωγή και γενικές αρχές... 52 Μέρος Ι: Απαιτήσεις για τον τυποποιηµένο φάκελο άδειας κυκλοφορίας... 53 1. Ενότητα 1: ιοικητικές πληροφορίες... 53 1.1. Πίνακας περιεχοµένων... 53 1.2. Έντυπο αίτησης... 53 1.3. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σήµανση και φύλλο οδηγιών... 54 1.3.1. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος... 54 1.3.2. Σήµανση και φύλλο οδηγιών... 54 1.3.3. Μακέτες και δείγµατα... 54 1.3.4. Περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος που έχουν ήδη εγκριθεί στα κράτη µέλη... 54 1.4. Πληροφορίες σχετικά µε τους εµπειρογνώµονες... 54 1.5. Ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων... 55 1.6. Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων... 55 2. Ενότητα 2: Περιλήψεις... 55 2.1. Γενικός πίνακας περιεχοµένων... 56 2.2. Εισαγωγή... 56 2.3. Γενική περίληψη ποιότητας... 56 2.4. Μη κλινική επισκόπηση... 56 2.5. Κλινική επισκόπηση... 56 2.6. Μη κλινική περίληψη... 57 2.7. Κλινική περίληψη... 57 3. Ενότητα 3: Χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές πληροφορίες για φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν χηµικές ή/και βιολογικές δραστικές ουσίες... 57 3.1. Μορφότυπος και παρουσίαση... 57 3.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις... 60 3.2.1. ραστική(-ές) ουσία(-ες)... 61

L 159/50 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης 3.2.1.1. Γενικές πληροφορίες και πληροφόρηση σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες... 61 3.2.1.2. ιεργασία παρασκευής της δραστικής ουσίας... 62 3.2.1.3. Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας... 63 3.2.1.4. Έλεγχος της δραστικής ουσίας... 63 3.2.1.5. Πρότυπα ή υλικά αναφοράς... 63 3.2.1.6. Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής ουσίας... 63 3.2.1.7. Σταθερότητα της δραστικής ουσίας... 63 3.2.2. Τελικό φαρµακευτικό προϊόν... 63 3.2.2.1. Περιγραφή και σύνθεση του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος... 63 3.2.2.2. Φαρµακευτική ανάπτυξη... 64 3.2.2.3. ιεργασία παρασκευής του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος... 65 3.2.2.4. Έλεγχος των εκδόχων... 66 3.2.2.5. Έλεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος... 66 3.2.2.6. Πρότυπα ή υλικά αναφοράς... 67 3.2.2.7. Περιέκτης και κλείσιµο του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος... 67 3.2.2.8. Σταθερότητα του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος... 67 4. Ενότητα 4: Μη κλινικές εκθέσεις... 67 4.1. Μορφότυπος και παρουσίαση... 67 4.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις... 68 4.2.1. Φαρµακολογία... 69 4.2.2. Φαρµακοκινητική... 69 4.2.3. Tοξικολογία... 70 5. Ενότητα 5: Εκθέσεις κλινικών µελετών... 71 5.1. Μορφότυπος και παρουσίαση... 71 5.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις... 72 5.2.1. Εκθέσεις βιοφαρµακευτικών µελετών... 74 5.2.2. Εκθέσεις µελετών σχετικά µε φαρµακοκινητική µε χρήση ανθρώπινων βιοϋλικών... 75 5.2.3. Εκθέσεις φαρµακοκινητικών µελετών σε ανθρώπους... 75 5.2.4. Εκθέσεις φαρµακοδυναµικών µελετών σε ανθρώπους... 75 5.2.5. Εκθέσεις των µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας... 76 5.2.5.1. Εκθέσεις των ελεγχοµένων κλινικών µελετών των σχετικών µε την υποστηριζόµενη ένδειξη... 76 5.2.5.2. Εκθέσεις µελετών για µη ελεγχόµενες κλινικές µελέτες, εκθέσεις αναλύσεων δεδοµένων από περισσότερες από µια µελέτες και άλλες εκθέσεις κλινικών µελετών... 76 5.2.6. Εκθέσεις για την εµπειρία µετά την κυκλοφορία... 76 5.2.7. Έντυπα περιπτωσιολογικών εκθέσεων και κατάλογοι των επιµέρους ασθενών... 76

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/51 Μέρος ΙΙ: Ειδικοί φάκελοι άδειας κυκλοφορίας και ειδικές απαιτήσεις... 77 1. Καθιερωµένη ιατρική χρήση... 77 2. Ουσιαστικά παρεµφερή φαρµακευτικά προϊόντα... 78 3. Συµπληρωµατικά δεδοµένα που απαιτούνται σε ειδικές περιπτώσεις... 78 4. Παρεµφερή βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα... 78 5. Φαρµακευτικά προϊόντα πάγιου συνδυασµού... 79 6. Τεκµηρίωση για εφαρµογές σε εξαιρετικές περιστάσεις... 79 7. Μικτές αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας... 79 Μέρος ΙΙΙ: Εξειδικευµένα φαρµακευτικά προϊόντα... 80 1. Βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα... 80 1.1. Φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από πλάσµα... 80 1.2. Εµβόλια... 82 2. Ραδιοφάρµακα και πρόδροµες ουσίες... 83 2.1. Ραδιοφάρµακα... 83 2.2. Πρόδροµες ουσίες ραδιοφαρµάκων για σκοπούς ραδιοσήµανσης... 84 3. Οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα... 85 4. Φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα... 86 5. Ορφανά φαρµακευτικά προϊόντα... 87 Μέρος ΙV: Προηγµένα θεραπευτικά φαρµακευτικά προϊόντα... 88 1. Φαρµακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας (ανθρώπινα και ξενογονιδιακά)... 88 1.1. Ποικιλοµορφία των φαρµακευτικών προϊόντων γονιδιακής θεραπείας... 88 1.2. Ειδικές απαιτήσεις όσον αφορά την Ενότητα 3... 89 2. Φαρµακευτικά προϊόντα θεραπείας δια σωµατικών κυττάρων (ανθρώπινων και ξενογονιδιακών)...... 90 3. Ειδικές απαιτήσεις για τα φαρµακευτικά προϊόντα για γονιδιακή θεραπεία και θεραπεία δια σωµατικών κυττάρων (ανθρώπινων και ξενογονιδιακών) όσον αφορά τις ενότητες 4 και 5... 92 3.1. Ενότητα 4... 92 3.2. Ενότητα 5... 92 3.2.1. Φαρµακολογικές µελέτες και µελέτες αποτελεσµατικότητας σε ανθρώπους... 93 3.2.2. Ασφάλεια... 93 4. Ειδική δήλωση για φαρµακευτικά προϊόντα ξενοµεταµόσχευσης... 94

L 159/52 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Εισαγωγή και γενικές αρχές (1) Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που συνοδεύουν µια αίτηση άδειας κυκλοφορίας δυνάµει των άρθρων 8 και 10 (1) υποβάλλονται σύµφωνα µε τις απαιτήσεις που ορίζονται στο παρόν παράρτηµα και πρέπει να ακολουθούν τις οδηγίες που εξέδωσε η Επιτροπή µε τους Κανόνες που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, τόµος 2Β, σηµείωση για τους αιτούντες, ιατρικά προϊόντα για ανθρώπινη χρήση, παρουσίαση και περιεχόµενο του φακέλου, Κοινό Τεχνικό Έγγραφο (ΚΤΕ). (2) Τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα πρέπει να παρουσιάζονται σε πέντε Ενότητες: η Ενότητα 1 παρέχει διοικητικά δεδοµένα ειδικά για την Ευρωπαϊκή Κοινότητα η Ενότητα 2 παρέχει ποιοτικές, µη κλινικές και κλινικές συνόψεις, η Ενότητα 3 παρέχει χηµικές, φαρµακευτικές και βιολογικές πληροφορίες, η Ενότητα 4 παρέχει µη κλινικές εκθέσεις και η Ενότητα 5 παρέχει εκθέσεις κλινικών µελετών. Η παρουσίαση αυτή αποτελεί εφαρµογή ενός κοινού µορφοτύπου για όλες τις περιφέρειες ΙCH ( 1 )(Ευρωπαϊκή Κοινότητα, Ηνωµένες Πολιτείες Αµερικής, Ιαπωνία). Αυτές οι πέντε Ενότητες πρέπει αυστηρά να συµφωνούν µε τον µορφότυπο, το περιεχόµενο και το σύστηµα αρίθµησης που παρουσιάζεται λεπτοµερώς στον τόµο 2Β της σηµείωσης για τους αιτούντες που αναφέρεται παραπάνω. (3) Η παρουσίαση ΚΤΕ της Ευρωπαϊκής Κοινότητας ισχύει για όλους τους τύπους αίτησης κυκλοφορίας ασχέτως της διαδικασίας που θα εφαρµοστεί (δηλαδή κεντρική, αµοιβαία αναγνώριση ή εθνική) και του αν βασίζονται σε πλήρη ή συντοµευµένη αίτηση. Ισχύει επίσης για όλους τους τύπους προϊόντων όπου περιλαµβάνονται οι νέες χηµικές ουσίες (NCE), τα ραδιοφαρµακευτικά προϊόντα, τα παράγωγα πλάσµατος, τα εµβόλια, τα φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα, κ.λπ. (4) Όταν καταρτίζουν το φάκελο για την αίτηση άδειας κυκλοφορίας, οι ενδιαφερόµενοι θα πρέπει επίσης να λαµβάνουν υπόψη τις επιστηµονικές κατευθυντήριες γραµµές που αφορούν την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα τωνιατρικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση που έχουν εκδοθεί από την Επιτροπή Φαρµακευτικών Ιδιοσκευασµάτων (CPMP) και έχουν εκδοθεί από τον Ευρωπαϊκό Οργανισµό Αξιολόγησης των Φαρµακευτικών Προϊόντων (EMEA) και τις λοιπές κοινοτικές κατευθυντήριες γραµµές τις σχετικές µε τα φαρµακευτικά προϊόντα που έχει εκδώσει η Επιτροπή στους διάφορους τόµους των κανόνων που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα. (5) Όσον αφορά το τµήµα του φακέλου που αφορά την ποιότητα (χηµική, φαρµακευτική και βιολογική), ισχύουν όλες οι µονογραφίες περιλαµβανοµένων των γενικών µονογραφιών και τα γενικά κεφάλαια της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας. (6) Η διεργασία παραγωγής πρέπει να είναι σύµφωνη µε τις απαιτήσεις της οδηγίας 91/356/EΟΚ της Επιτροπής σχετικά µε τον καθορισµό των αρχών και των κατευθυντηρίων γραµµών που αφορούν τους κανόνες καλής παρασκευής (ΚΚΠ) φαρµάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση ( 2 ) και µε τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραµµές για τους ΚΚΠ, που έχει εκδώσει η Επιτροπή στους κανόνες που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, Τόµος 4. (7) Όλες οι πληροφορίες, που αφορούν την αξιολόγηση του σχετικού φαρµακευτικού προϊόντος, πρέπει να περιλαµβάνονται στην αίτηση, είτε είναι ευνοϊκές για το προϊόν είτε όχι. Θα πρέπει, ιδιαιτέρως, να παρέχονται όλες οι σχετικές πληροφορίες για οποιαδήποτε ηµιτελή ή διακοπείσα τοξικοφαρµακολογική κλινική δοκιµή ή δοκιµασία σχετικά µε το φαρµακευτικό προϊόν ή/και ολοκληρωθείσες δοκιµές που αφορούν θεραπευτικές ενδείξεις οι οποίες δεν καλύπτονται από την αίτηση. (8) Όλες οι κλινικές δοκιµές, που έχουν διεξαχθεί στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα, πρέπει να είναι σύµφωνες µε τις απαιτήσεις της οδηγίας 2001/20/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελών όσον αφορά την εφαρµογή ορθής κλινικής πρακτικής κατά τις κλινικές δοκιµές φαρµάκων προοριζοµένων για τον άνθρωπο ( 3 ). Για να ληφθούν υπόψη κατά την αξιολόγηση µιας αίτησης, οι κλινικές δοκιµές που έχουν διεξαχθεί στο εξωτερικό της Ευρωπαϊκής Κοινότητας και αφορούν φαρµακευτικά προϊόντα που προορίζονται για χρήση στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα πρέπει να σχεδιάζονται και να εφαρµόζονται, και να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε τις καλυπτόµενες ορθές κλινικές πρακτικές και ηθικές αρχές, µε βάση αρχές οι οποίες θα είναι ισοδύναµες µε τις διατάξεις της οδηγίας 2001/20/ΕΚ. Πρέπει να διεξάγονται σύµφωνα µε τις ηθικές αρχές που αντικατοπτρίζονται, για παράδειγµα, στη δήλωση του Ηelsinki. ( 1 ) ιεθνής διάσκεψη για την εναρµόνιση των τεχνικών προδιαγραφών για την καταχώριση φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση. ( 2 ) ΕΕ L 193 της 17.7.1991, σ. 30. ( 3 ) ΕΕ L 121 της 1.5.2001, σ. 34.

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/53 (9) Οι µη κλινικές (τοξικοφαρµακολογικές) µελέτες πρέπει να εκπονούνται σύµφωνα µε τις διατάξεις που αφορούν την ορθή εργαστηριακή πρακτική που ορίζονται στις οδηγίες 87/18/EΟΚ του Συµβουλίου για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά µε την εφαρµογή των αρχών ορθής εργαστηριακής πρακτικής και τον έλεγχο της εφαρµογής τους κατά τις δοκιµές των χηµικών ουσιών ( 1 ) και 88/320/ΕΟΚ του Συµβουλίου για την επιθεώρηση και τον έλεγχο της Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής (ΟΕΠ)( 2 ). (10) Τα κράτη µέλη πρέπει επίσης να διασφαλίζουν ότι όλες οι δοκιµές σε ζώα διεξάγονται σύµφωνα µε την οδηγία 86/609/ΕΟΚ του Συµβουλίου της 24ης Νοεµβρίου 1986 για την προσέγγιση των νοµοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων των κρατών µελών σχετικά µε την προστασία των ζώων που χρησιµοποιούνται για πειραµατικούς και άλλους επιστηµονικούς σκοπούς. (11) Για να παρακολουθείται η αξιολόγηση οφελών/κινδύνων, τυχόν νέες πληροφορίες που δεν περιλαµβάνονται στην αρχική αίτηση και όλες οι πληροφορίες σχετικά µε τη φαρµοκοεπαγρύπνηση πρέπει να υποβάλλονται στην αρµόδια αρχή. Μετά τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας, οποιαδήποτε µεταβολή των δεδοµένων που περιέχονται στον φάκελο πρέπει να υποβάλλεται στις αρµόδιες αρχές σύµφωνα µε τις απαιτήσεις των κανονισµών (ΕΚ) αριθ. 1084/2003 ( 3 ) και (ΕΚ) αριθ. 1085/2003 ( 4 ) της Επιτροπής ή, κατά περίπτωση, σύµφωνα µε τις εθνικές διατάξεις, καθώς και τις απαιτήσεις του τύπου 9 της έκδοσης της Επιτροπής Κανόνες που διέπουν τα φαρµακευτικά προϊόντα στην Ευρωπαϊκή Κοινότητα. Το παρόν παράρτηµα διαιρείται σε τέσσερα διαφορετικά µέρη: Το µέρος Ι περιγράφει τον µορφότυπο της αίτησης, την περίληψη των χαρακτηριστικών των προϊόντων, τη σήµανση, τις απαιτήσεις σχετικά µε το φύλλο οδηγιών και την παρουσίαση για τις τυποποιηµένες αιτήσεις (Ενότητες 1 έως 5). Το µέρος ΙΙ προβλέπει µια παρέκκλιση για «Ειδικές αιτήσεις», δηλαδή καθιερωµένη φαρµακευτική χρήση, ουσιαστικά παρεµφερή προϊόντα, σταθερούς συνδυασµούς, παρεµφερή βιολογικά προϊόντα, εξαιρετικές περιστάσεις και µικτές αιτήσεις (κατά ένα µέρος βιβλιογραφικές και κατά ένα µέρος ίδιες µελέτες). Το µέρος ΙΙΙ καλύπτει τις «Εξιδικευµένες απαιτήσεις αίτησης» για βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα (κύριο αρχείο πλάσµατος κύριο αρχείο αντιγόνου εµβολίου), ραδιοφαρµακευτικά, οµοιοπαθητικά φαρµακευτικά προϊόντα, φυτικά φαρµακευτικά προϊόντα και ορφανά φαρµακευτικά προϊόντα. Το µέρος ΙV καλύπτει τα «προηγµένα θεραπευτικά φαρµακευτικά προϊόντα» και αφορά τις ειδικές απαιτήσεις για φαρµακευτικά προϊόντα για γονιδιακές θεραπείες (χρησιµοποιώντας ανθρώπινο αυτόλογο ή αλλογονιδιακό σύστηµα, ή ξενογονιδιακό σύστηµα) και φαρµακευτικά προϊόντα για κυτταρική θεραπεία τόσο ανθρώπινης όσο και ζωικής προέλευσης και φαρµακευτικά προϊόντα για ξενογονιδιακές µεταµοσχεύσεις. ΜΕΡΟΣ Ι ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΤΥΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΦΑΚΕΛΟ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 1. ΕΝΟΤΗΤΑ 1: ΙΟΙΚΗΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 1.1. Πίνακας περιεχοµένων Πρέπει να υποβληθεί περιεκτικός πίνακας περιεχοµένων των Ενοτήτων 1 έως 5 του φακέλου που υποβάλλεται για αίτηση άδειας κυκλοφορίας. 1.2. Έντυπο αίτησης Το φαρµακευτικό προϊόν, που αποτελεί αντικείµενο της αίτησης, πρέπει να ταυτοποιείται µε την ονοµασία του και την ονοµασία της δραστικής ουσίας (των δραστικών ουσιών), όπως και η φαρµακευτική µορφή, η οδός χορήγησης, η ισχύς και η τελική παρουσίαση, περιλαµβανόµενης της συσκευασίας. ( 1 ) ΕΕ L15της 17.1.1987, σ. 29. ( 2 ) ΕΕ L 145 της 11.6.1988, σ. 35. ( 3 ) Βλέπε την σελίδα 1 της παρούσας Εφηµερίδας. ( 4 ) Βλέπε την σελίδα 24 της παρούσας Εφηµερίδας.

L 159/54 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Πρέπει να παρέχεται το όνοµα και η διεύθυνση του αιτούντος, καθώς και το όνοµα και η διεύθυνση των κατασκευαστών των χώρων που υπεισέρχονται στα διάφορα στάδια της παρασκευής (όπου περιλαµβάνονται ο παραγωγός του τελικού προϊόντος και ο (οι) παραγωγός(οί) της δραστικής ουσίας (των δραστικών ουσιών)), και, αν χρειάζεται, το όνοµα και η διεύθυνση του εισαγωγέα. Ο αιτών πρέπει να διευκρινίζει τον τύπο της αίτησης και να αναφέρει εάν παρέχονται επίσης δείγµατα και ποια. Στα διοικητικά δεδοµένα πρέπει να επισυνάπτονται αντίγραφα της άδειας παραγωγής όπως ορίζεται στο άρθρο 40, καθώς και κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει χορηγηθεί άδεια, αντίγραφα όλων των περιλήψεων των χαρακτηριστικών των προϊόντων σύµφωνα µε το άρθρο 11 όπως έχουν εγκριθεί από τα κράτη µέλη και κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση. Όπως αναφέρεται στο έντυπο αίτησης, οι αιτούντες πρέπει να υποβάλλουν µεταξύ άλλων, πληροφορίες για το φαρµακευτικό προϊόν που αποτελεί αντικείµενο της αίτησης, την νοµική βάση για την αίτηση, τον προτεινόµενο κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας και παραγωγό(ούς), πληροφορίες για το καθεστώς του ορφανού φαρµακευτικού προϊόντος, επιστηµονικές συµβουλές και παιδιατρικό πρόγραµµα ανάπτυξης. 1.3. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σήµανση και φύλλο οδηγιών 1.3.1. Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος Ο αιτών πρέπει να υποβάλει περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σύµφωνα µε το άρθρο 11. 1.3.2. Σήµανση και φύλλο οδηγιών Πρέπει να υποβληθεί ένα προτεινόµενο κείµενο για τις ετικέτες της άµεσης και της εξωτερικής συσκευασίας καθώς και για το φύλλο οδηγιών. Αυτά πρέπει να είναι σύµφωνα µε όλα τα υποχρεωτικά στοιχεία που παρατίθενται στο κεφάλαιο V σχετικά µε τη σήµανση φαρµακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση (άρθρο 63) και για το φύλλο οδηγιών (Άρθρο 59). 1.3.3. Μακέτες και δείγµατα Ο αιτών πρέπει να υποβάλει δείγµατα ή/και µακέτες της άµεσης και της εξωτερικής συσκευασίας, των ετικετών και των φύλλων οδηγιών για το σχετικό φαρµακευτικό προϊόν. 1.3.4. Περιλήψεις των χαρακτηριστικών του προϊόντος που έχουν ήδη εγκριθεί στα κράτη µέλη Στα διοικητικά δεδοµένα του έντυπου αίτησης πρέπει να επισυνάπτονται αντίγραφα όλων των περιλήψεων των χαρακτηριστικών του προϊόντος σύµφωνα µε τα άρθρα 11 και 21 όπως έχουν εγκριθεί από τα κράτη µέλη, αν ισχύει αυτό, και κατάλογος των χωρών στις οποίες έχει υποβληθεί αίτηση. 1.4. Πληροφορίες σχετικά µε τους εµπειρογνώµονες Σύµφωνα µε το άρθρο 12 (2) οι εµπειρογνώµονες πρέπει να υποβάλουν αναλυτικές εκθέσεις των παρατηρήσεών τους σχετικά µε τα έγγραφα και πληροφοριακά στοιχεία που απαρτίζουν το φάκελο άδειας κυκλοφορίας και ιδιαιτέρως για τις Ενότητες 3, 4 και 5(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική τεκµηρίωση, µη κλινική τεκµηρίωση και κλινική τεκµηρίωση, αντιστοίχως). Απαιτείται από τους εµπειρογνώµονες να αντιµετωπίσουν τα κρίσιµης σηµασίας σηµεία τα σχετικά µε την ποιότητα του φαρµακευτικού προϊόντος και των ερευνών που διενεργήθηκαν σε ζώα και ανθρώπους και να παρουσιάσουν όλα τα σχετικά δεδοµένα για αξιολόγηση. Οι απαιτήσεις αυτές θα καλύπτονται µε την υποβολή µιας γενικής περίληψης ποιότητας, µιας µη κλινικής επισκόπησης (δεδοµένα από µελέτες σε ζώα) και µιας κλινικής επισκόπησης που θα βρίσκεται στην Ενότητα 2 του φακέλου αίτησης για άδεια κυκλοφορίας. Στην Ενότητα 1 πρέπει να περιλαµβάνεται µια δήλωση υπογεγραµµένη από τους εµπειρογνώµονες που θα συνοδεύεται από σύντοµες πληροφορίες των εκπαιδευτικών τους προσόντων, της κατάρτισης και της επαγγελµατικής εµπειρίας τους. Οι εµπειρογνώµονες πρέπει να έχουν κατάλληλα τεχνικά ή επαγγελµατικά προσόντα. Πρέπει να δηλώνεται η επαγγελµατική σχέση του εµπειρογνώµονα µε τον αιτούντα.

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/55 1.5. Ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων Οι ειδικές απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους αιτήσεων καλύπτονται στο Μέρος ΙΙ του παρόντος παραρτήµατος. 1.6. Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων Όταν χρειάζεται, οι αιτήσεις για άδεια κυκλοφορίας πρέπει να περιλαµβάνουν µια επισκόπηση της αξιολόγησης κινδύνων όπου θα αξιολογούνται οι πιθανοί κίνδυνοι για το περιβάλλον λόγω της χρήσης ή/και της διάθεσης του φαρµακευτικού προϊόντος και να διατυπώνουν προτάσεις για κατάλληλη σήµανση. Πρέπει να καλύπτονται οι περιβαλλοντικοί κίνδυνοι που συνδέονται µε την ελευθέρωση φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν ή αποτελούνται από ΓΤΟ (Γενετικώς Τροποποιηµένους Οργανισµούς) υπό την έννοια του άρθρου 2 της οδηγίας 2001/18/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου, της 12ης Μαρτίου 2001, για τη σκόπιµη ελευθέρωση γενετικώς τροποποιηµένων οργανισµών στο περιβάλλον και την κατάργηση της οδηγίας 90/220/ΕΟΚ ( 1 ). Οι πληροφορίες οι σχετικές µε τους κινδύνους για το περιβάλλον πρέπει να εµφανίζονται ως παράρτηµα της Ενότητας 1. Οι πληροφορίες πρέπει να παρουσιάζονται σύµφωνα µε τις διατάξεις της οδηγίας 2001/18/ΕΚ, λαµβάνοντας υπόψη τυχόν έγγραφα καθοδήγησης που έχει εκδώσει η Επιτροπή στο πλαίσιο της εφαρµογής της προαναφερθείσης οδηγίας. Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαµβάνουν τα εξής: µια εισαγωγή ένα αντίγραφο τυχόν έγγραφης συναίνεσης για τη σκόπιµη ελευθέρωση των ΓΤΟ στο περιβάλλον για σκοπούς έρευνας και ανάπτυξης σύµφωνα µε το Μέρος B της οδηγίας 2001/18/ΕΚ τις πληροφορίες που ζητούνται στα παραρτήµατα II έως IV της οδηγίας 2001/18/ΕΚ, περιλαµβανοµένων των µεθόδων ανίχνευσης και ταυτοποίησης καθώς και του µοναδικού κώδικα του ΓΤΟ, συν τυχόν πρόσθετες κυκλοφορίες για τον ΓΤΟ ή το προϊόν που έχουν σηµασία για την αξιολόγηση του κινδύνου για το περιβάλλον µια έκθεση αξιολόγησης περιβαλλοντικών κινδύνων (ΑΠΚ) συνταχθείσα βάσει των πληροφοριών που ορίζονται στα Παραρτήµατα III και IV της οδηγίας 2001/18/ΕΚ και σύµφωνα µε το Παράρτηµα II της οδηγίας 2001/18/ΕΚ λαµβάνοντας υπόψη τις παραπάνω πληροφορίες και την ΑΠΚ, ένα συµπέρασµα που θα προτείνει µια κατάλληλη στρατηγική διαχείρισης κινδύνων που θα περιλαµβάνει, όσον αφορά τον εν λόγω ΓΤΟ και το εν λόγω προϊόν, ένα σχέδιο παρακολούθησης µετά την κυκλοφορία στην αγορά και την επισήµανση τυχόν ειδικών πληροφοριακών στοιχείων που πρέπει να εµφανίζονται στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, τη σήµανση και το φύλλο οδηγιών κατάλληλα µέτρα για την πληροφόρηση του κοινού. Πρέπει να περιλαµβάνεται ηµεροµηνία και υπογραφή του συντάκτη, πληροφορίες για την εκπαίδευση, την κατάρτιση και την επαγγελµατική εµπειρία του συντάκτη, και δήλωση της σχέσης του συντάκτη µε τον αιτούντα. 2. ΕΝΟΤΗΤΑ 2: ΠΕΡΙΛΗΨΕΙΣ Η Ενότητα αυτή σκοπό έχει να συνοψίσει τα χηµικά, φαρµακευτικά και βιολογικά δεδοµένα, τα µη κλινικά δεδοµένα και τα κλινικά δεδοµένα που παρουσιάζονται στις Ενότητες 3, 4 και 5 του φακέλου για άδεια κυκλοφορίας, και να παρουσιάσει τις εκθέσεις/επισκοπήσεις που περιγράφονται στο άρθρο 12 της παρούσας οδηγίας. Πρέπει να καλύπτονται και να αναλύονται τα κρίσιµα σηµεία. Πρέπει να παρέχονται πραγµατολογικές περιλήψεις που θα περιλαµβάνουν στοιχεία µε την µορφή πίνακα. Οι εκθέσεις αυτές πρέπει να παρέχουν παραποµπές σε πίνακες ή στις πληροφορίες που περιέχονται στην κύρια τεκµηρίωση που παρουσιάζεται στην Ενότητα 3(χηµική, φαρµακευτική και βιολογική τεκµηρίωση), στην Ενότητα 4(µη κλινική τεκµηρίωση) και στην Ενότητα 5(κλινική τεκµηρίωση). ( 1 ) ΕΕ L 106 της 17.4.2001, σ. 1.

L 159/56 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Οι πληροφορίες που περιέχονται στην Ενότητα 2 πρέπει να παρουσιάζονται σύµφωνα µε τη µορφή, το περιεχόµενο και το σύστηµα αρίθµησης που ορίζονται στον τόµο 2 της σηµείωσης για την υποβολή αίτησης. Οι επισκοπήσεις και οι περιλήψεις πρέπει να είναι σύµφωνες µε τις βασικές αρχές και απαιτήσεις που ορίζονται παρακάτω: 2.1. Γενικός πίνακας περιεχοµένων Η Ενότητα 2 πρέπει να περιέχει πίνακα περιεχοµένων της επιστηµονικής τεκµηρίωσης που υποβάλλεται στις Ενότητες 2 έως 5. 2.2. Εισαγωγή Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για τη φαρµακολογική κλάση, τον τρόπο δράσης και την προτεινόµενη κλινική χρήση του φαρµακευτικού προϊόντος για το οποίο ζητείται άδεια κυκλοφορίας. 2.3. Γενική περίληψη ποιότητας Στη γενική περίληψη ποιότητας πρέπει να περιλαµβάνεται µια ανασκόπηση των πληροφοριών των σχετικών µε τα χηµικά, τα φαρµακευτικά και τα βιολογικά δεδοµένα. Θα πρέπει να δίνεται έµφαση σε βασικές κρίσιµες παραµέτρους και ζητήµατα που αφορούν θέµατα ποιότητας, και θα πρέπει να αιτιολογούνται οι περιπτώσεις όπου δεν ακολουθούνται οι σχετικές κατευθυντήριες γραµµές. Το έγγραφο αυτό πρέπει να ακολουθεί το πεδίο κάλυψης και το σχήµα των αντίστοιχων αναλυτικών δεδοµένων που παρουσιάζονται στην Ενότητα 3. 2.4. Μη κλινική επισκόπηση Θα απαιτείται µια ολοκληρωµένη και κριτική αξιολόγηση της µη κλινικής αξιολόγησης του φαρµακευτικού προϊόντος σε ζώα in vitro. Πρέπει να περιλαµβάνεται η εξέταση και η αξιολόγηση της στρατηγικής δοκιµών και της παρέκκλισης από τις σχετικές κατευθυντήριες γραµµές. Με εξαίρεση τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει να περιλαµβάνεται µια αξιολόγηση των προσµίξεων και των προϊόντων διάσπασης, καθώς και τα δυνητικά φαρµακολογικά και τοξικολογικά αποτελέσµατά τους. Πρέπει να εξετάζονται οι συνέπειες τυχόν διαφορών στη χειροµορφία, στη χηµική µορφή και τα χαρακτηριστικά των προσµίξεων µεταξύ της ένωσης που χρησιµοποιήθηκε στις µη κλινικές µελέτες και του προϊόντος που θα κυκλοφορήσει στην αγορά. Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, πρέπει να αξιολογείται η συγκρισιµότητα του υλικού που χρησιµοποιείται σε µη κλινικές µελέτες, κλινικές µελέτες, και το φαρµακευτικό προϊόν. Τυχόν νέα έκδοχα θα πρέπει να αποτελούν αντικείµενο ειδικής αξιολόγησης ασφαλείας. Πρέπει να ορίζονται τα χαρακτηριστικά του φαρµακευτικού προϊόντος, όπως εµφανίζονται από τις µη κλινικές µελέτες, και να εξετάζονται οι συνέπειες των ευρηµάτων για την ασφάλεια του φαρµακευτικού προϊόντος για την προβλεπόµενη κλινική χρήση σε ανθρώπους. 2.5. Κλινική επισκόπηση Η κλινική επισκόπηση σκοπό έχει να παρουσιάσει µια κριτική ανάλυση των κλινικών δεδοµένων που περιλαµβάνονται στην κλινική περίληψη και στην Ενότητα 5. Πρέπει να παρουσιάζεται η προσέγγιση στην κλινική ανάπτυξη του φαρµακευτικού προϊόντος, όπου θα περιλαµβάνεται ο σχεδιασµός των κριτικών µελετών, οι αποφάσεις που σχετίζονται µε τις µελέτες και οι επιπτώσεις των µελετών. Πρέπει να παρουσιάζεται µια σύντοµη κλινική επισκόπηση των κλινικών ευρηµάτων, όπου θα περιλαµβάνονται οι σηµαντικοί περιορισµοί καθώς και µια αξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων µε βάση τα συµπεράσµατα των κλινικών µελετών. Απαιτείται η ερµηνεία του τρόπου µε τον οποίο τα ευρήµατα όσον αφορά την αποτελεσµατικότητα και την ασφάλεια υποστηρίζουν την προτεινόµενη δόση και τις ενδείξεις του στόχου και απαιτείται επίσης αξιολόγηση του πως θα βελτιστοποιήσει τα οφέλη και θα διαχειριστεί τους κινδύνους η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος και οι λοιπές προσεγγίσεις. Πρέπει να εξηγείται η αποτελεσµατικότητα ή τα ζητήµατα ασφαλείας που ανέκυψαν κατά την ανάπτυξη καθώς και τα ζητήµατα που δεν έχουν επιλυθεί.

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/57 2.6. Μη κλινική περίληψη Πρέπει να παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα των φαρµακολογικών, φαρµακοκινητικών και τοξικολογικών µελετών που διενεργήθηκαν σε ζώα in vitro, ως πραγµατολογικές γραπτές και πινακοποιηµένες περιλήψεις, µε την ακόλουθη σειρά: Εισαγωγή Φαρµακολογική γραπτή περίληψη Φαρµακολογική πινακοποιηµένη περίληψη Φαρµακοκινητική γραπτή περίληψη Φαρµακοκινητική πινακοποιηµένη περίληψη Τοξικολογική γραπτή περίληψη Τοξικολογική πινακοποιηµένη περίληψη. 2.7. Κλινική περίληψη Πρέπει να παρουσιάζεται µια αναλυτική, πραγµατολογική περίληψη των κλινικών πληροφοριών σχετικά µε το φαρµακολογικό προϊόν που περιλαµβάνονται στην Ενότητα 5. Αυτή πρέπει να περιλαµβάνει τα αποτελέσµατα όλων των βιοφαρµακευτικών µελετών, των κλινικών φαρµακολογικών µελετών, και των κλινικών µελετών αποτελεσµατικότητας και ασφαλείας. Απαιτείται µια σύνοψη των επιµέρους µελετών. Οι περιληπτικές κλινικές πληροφορίες πρέπει να παρουσιάζονται µε την ακόλουθη σειρά: Περίληψη των βιοφαρµακευτικών και συναφών αναλυτικών µεθόδων Περίληψη των κλινικών φαρµακολογικών µελετών Περίληψη της κλινικής αποτελεσµατικότητας Περίληψη της κλινικής ασφαλείας Συνόψεις των επιµέρους µελετών 3. ΕΝΟΤΗΤΑ 3: ΧΗΜΙΚΕΣ, ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΧΗΜΙΚΕΣ Ή/ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΡΑΣΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ 3.1. Μορφότυπος και παρουσίαση Το γενικό περίγραµµα της Ενότητας 3 είναι ως εξής: Πίνακας περιεχοµένων Σώµα δεδοµένων ραστική ουσία Γενικές πληροφορίες Ονοµατολογία οµή Γενικές ιδιότητες Παρασκευή Παρασκευαστής(-ες) Περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και των ελέγχων της διεργασίας Έλεγχος υλικών

L 159/58 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Έλεγχοι κρίσιµων βαθµίδων και ενδιαµέσων Επικύρωση ή/και αξιολόγηση διεργασίας Ανάπτυξη διεργασίας παρασκευής Χαρακτηρισµός ιευκρίνιση δοµής και άλλων χαρακτηριστικών Προσµίξεις 'Ελεγχος δραστικής ουσίας Προδιαγραφή Αναλυτικές διαδικασίες Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών Αναλύσεις παρτίδων Αιτιολόγηση της προδιαγραφής Π ρ ότ υ π α ή υ λι κά αναφ ορ άς Σύστηµα κλεισίµατος περιέκτη Σταθερότητα Περίληψη σταθερότητας και συµπεράσµατα Πρωτόκολλο σταθερότητας και δέσµευση σταθερότητας µετά την έγκριση εδοµένα σταθερότητας Τελικό φαρµακευτικό προϊόν Περιγραφή και σύνθεση του φαρµακευτικού προϊόντος Φαρµακολογική ανάπτυξη Συστατικά του φαρµακευτικού προϊόντος ραστική ουσία Έκδοχα Φαρµακευτικό προϊόν Ανάπτυξη τύπου Περίσσειες Φυσικοχηµικές και βιολογικές ιδιότητες Ανάπτυξη διεργασίας παρασκευής Σύστηµα κλεισίµατος περιέκτη Μικροβιολογικά χαρακτηριστικά Συµβατότητα

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/59 Παρασκευή Παρασκευαστής(-ες) Τύπος παρτίδας Περιγραφή της διεργασίας παρασκευής και των ελέγχων της διεργασίας Έλεγχοι κρίσιµων βαθµίδων και ενδιαµέσων Επικύρωση ή/και αξιολόγηση της διεργασίας 'Ελεγχος εκδόχων Προδιαγραφές Αναλυτικές διαδικασίες Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών Αιτιολόγηση προδιαγραφών Έκδοχα ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης Νέα έκδοχα 'Ελεγχος του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος Προδιαγραφή(-ες) Αναλυτικές διαδικασίες Επικύρωση αναλυτικών διαδικασιών Αναλύσεις παρτίδων Χαρακτηρισµός προσµίξεων Αιτιολόγηση προδιαγραφής(-ων) Π ρ ότ υ π α ή υ λι κά αναφ ορ άς Σύστηµα κλεισίµατος περιέκτη Σταθερότητα Περίληψη σταθερότητας και συµπέρασµα Πρωτόκολλο σταθερότητας και δέσµευση σταθερότητας µετά την έγκριση εδοµένα σταθερότητας Παραρτήµατα Εγκαταστάσεις και εξοπλισµός (µόνο βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα) Αξιολόγηση ασφαλείας έναντι αυτοφυών παραγόντων Έκδοχα Συµπληρωµατικές πληροφορίες της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Πρόγραµµα επικύρωσης διεργασίας για το φαρµακευτικό προϊόν Ιατρική συσκευή Πιστοποιητικό(-ά) καταλληλότητας

L 159/60 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν ή χρησιµοποιούν κατά τη διεργασία παρασκευής υλικά ζωικής ή/και ανθρώπινης προέλευσης (διαδικασία ΜΣΕ) Βιβλιογραφικές παραποµπές 3.2. Περιεχόµενο: βασικές αρχές και απαιτήσεις (1) Τα χηµικά, φαρµακευτικά και βιολογικά δεδοµένα που θα παρέχονται πρέπει να περιλαµβάνουν, για τις δραστικές ουσίες και για το τελικό φαρµακευτικό προϊόν, όλες τις σχετικές πληροφορίες όσον αφορά τα εξής: ανάπτυξη, διεργασία παρασκευής, χαρακτηρισµό και ιδιότητες, ενέργειες και απαιτήσεις ποιοτικού ελέγχου, σταθερότητα καθώς και µια περιγραφή της σύνθεσης και παρουσίαση του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος. (2) Πρέπει να παρέχονται δύο κύρια σύνολα πληροφοριών, που θα αφορούν τις δραστικές ουσίες και το τελικό φαρµακευτικό προϊόν, αντιστοίχως. (3) Η παρούσα Ενότητα θα παρέχει επιπλέον αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες που χρησιµοποιούνται στις πράξεις παρασκευής των δραστικών ουσιών και τα έκδοχα που ενσωµατώνονται στη σύνθεση του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος. (4) Όλες οι διαδικασίες και οι µέθοδοι που χρησιµοποιούνται για την παρασκευή και τον έλεγχο της δραστικής ουσίας και του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος πρέπει να περιγράφονται µε αρκετή λεπτοµέρεια έτσι ώστε να είναι δυνατή η επανάληψή τους σε δοκιµές ελέγχου, που θα διενεργούνται όταν το ζητήσει η αρµόδια αρχή. Όλες οι διαδικασίες δοκιµών πρέπει να αντιστοιχούν µε την κατάσταση της σύγχρονης επιστηµονικής προόδου και πρέπει να είναι επικυρωµένες. Πρέπει να παρέχονται τα αποτελέσµατα των µελετών επικύρωσης. Στην περίπτωση των διαδικασιών δοκιµών που περιλαµβάνονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία, η περιγραφή αυτή πρέπει να αντικαθίσταται από την κατάλληλη λεπτοµερή παραποµπή στη µονογραφία (-ες) και το γενικό κεφάλαιο(-α). (5) Οι µονογραφίες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας πρέπει να ισχύουν για όλες τις ουσίες που εµφανίζονται σε αυτήν. Όσον αφορά άλλες ουσίες, κάθε κράτος µέλος πρέπει να απαιτεί την τήρηση της εθνικής του φαρµακοποιίας. Εν τούτοις, όταν ένα υλικό της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας ή της φαρµακοποιίας ενός κράτους µέλους έχει παρασκευαστεί µε µια µέθοδο που ενδέχεται να αφήνει προσµίξεις που δεν ελέγχονται στη µονογραφία της φαρµακοποιίας, αυτές οι προσµίξεις πρέπει να δηλώνονται και πρέπει να περιγράφεται µια κατάλληλη διαδικασία δοκιµών. Σε περιπτώσεις όπου µία προδιαγραφή που περιέχεται σε µια µονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας ή της εθνικής φαρµακοποιίας ενός κράτους µέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκής για να διασφαλίσει την ποιότητα της ουσίας, οι αρµόδιες αρχές δύνανται να ζητήσουν πιο κατάλληλες προδιαγραφές από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας. Οι αρµόδιες αρχές πληροφορούν τις αρχές που είναι υπεύθυνες για την εν λόγω φαρµακοποιία. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχει στις αρχές της εν λόγω φαρµακοποιίας λεπτοµερείς πληροφορίες σχετικά µε την φερόµενη ως ανεπάρκεια και τις πρόσθετες προδιαγραφές που εφαρµόστηκαν. Στην περίπτωση αναλυτικών διαδικασιών που περιλαµβάνονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία, η περιγραφή αυτή πρέπει να αντικαθίσταται σε κάθε σχετικό τµήµα από την κατάλληλη λεπτοµερή παραποµπή στην µονογραφία(-ες) και το γενικό κεφάλαιο(-α). (6) Σε περίπτωση που τα αρχικά υλικά και οι πρώτες ύλες, οι δραστικές ουσίες ή τα έκδοχα δεν περιγράφονται ούτε στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία ούτε στη φαρµακοποιία ενός κράτους µέλους, µπορεί να γίνει αποδεκτή η συµµόρφωση µε τη µονογραφία της φαρµακοποιίας µιας τρίτης χώρας. Στις περιπτώσεις αυτές, ο αιτών πρέπει να υποβάλει αντίγραφο της µονογραφίας που θα συνοδεύεται από την επικύρωση των αναλυτικών διαδικασιών που περιέχονται στη µονογραφία και από µετάφραση, όπου χρειάζεται. (7) Όταν η δραστική ουσία ή/και µια πρώτη ύλη ή ένα αρχικό υλικό ή έκδοχο(α) αποτελούν αντικείµενο µιας µονογραφίας της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας, ο αιτών µπορεί να υποβάλει αίτηση για πιστοποιητικό καταλληλότητας, το οποίο, όταν θα χορηγηθεί από την Ευρωπαϊκή ιεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρµάκων, πρέπει να υποβληθεί στο σχετικό τµήµα της παρούσας Ενότητας. Αυτά τα πιστοποιητικά καταλληλότητας της µονογραφίας της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας θεωρούνται ότι αντικαθιστούν τα σχετικά δεδοµένα των αντίστοιχων τµηµάτων που περιγράφονται στην παρούσα Ενότητα. Ο παρασκευαστής παρέχει στον αιτούντα γραπτή διαβεβαίωση ότι η παραγωγική διαδικασία δεν τροποποιήθηκε από τότε που χορηγήθηκε το πιστοποιητικό καταλληλότητας εκ µέρους της Ευρωπαϊκής ιεύθυνσης για την Ποιότητα των Φαρµακευτικών Ουσιών.

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/61 (8) Για µια κατάλληλα ορισµένη δραστική ουσία, ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας ή ο αιτών µπορεί να µεριµνήσει για την υποβολή των παρακάτω (i) (ii) (iii) αναλυτική περιγραφή της διεργασίας παρασκευής, ποιοτικό έλεγχο κατά τη διάρκεια της παρασκευής, και επικύρωση της διεργασίας σε ένα ξεχωριστό έγγραφο απευθείας στις αρµόδιες αρχές από τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας ως Κύριο Αρχείο ραστικής Ουσίας. Στην περίπτωση αυτή, ο παρασκευαστής θα πρέπει εν τούτοις να διαθέσει στον αιτούντα όλα τα δεδοµένα, που µπορεί να είναι απαραίτητα για να αναλάβει αυτός την ευθύνη για το φαρµακευτικό προϊόν. Ο παρασκευαστής πρέπει να επιβεβαιώσει γραπτώς στον αιτούντα ότι θα διασφαλίσει τη συνέπεια από την µια παρτίδα στην άλλη και δεν θα τροποποιήσει την διεργασία παρασκευής ή τις προδιαγραφές χωρίς να πληροφορήσει τον αιτούντα. Τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία που υποστηρίζουν την αίτηση για µια τέτοια µεταβολή πρέπει να υποβληθούν στις αρµόδιες αρχές αυτά τα έγγραφα και τα πληροφοριακά στοιχεία παρέχονται επίσης στον αιτούντα όταν αφορούν το ανοικτό µέρος του κυρίου αρχείου. (9) Ειδικά µέτρα σχετικά µε την πρόληψη της Μετάδοσης ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών (υλικά που προέρχονται από µηρυκαστικά): σε κάθε βαθµίδα της διεργασίας παρασκευής, ο αιτών πρέπει να τεκµηριώσει τη συµµόρφωση των υλικών που χρησιµοποιούνται µε το Καθοδηγητικό Σηµείωµα για την Ελαχιστοποίηση των Κινδύνων Μετάδοσης Παραγόντων Ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών µέσω Φαρµακευτικών Προϊόντων και τις ενηµερωµένες εκδόσεις του, που δηµοσιεύει η Επιτροπή στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Η απόδειξη της συµµόρφωσης µε το προαναφερθέν Καθοδηγητικό Σηµείωµα πραγµατοποιείται είτε, κατά προτίµηση, µε την υποβολή πιστοποιητικού καταλληλότητας στη σχετική µονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας που χορηγήθηκε από την Ευρωπαϊκή ιεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρµάκων είτε µε την παροχή επιστηµονικών δεδοµένων που τεκµηριώνουν τη συµµόρφωση αυτή. (10) Για τους αυτοφυείς παράγοντες, πρέπει να παρέχονται πληροφορίες που αξιολογούν τον κίνδυνο όσον αφορά τη δυνητική µόλυνση από αυτοφυείς παράγοντες, ιούς ή όχι, όπως ορίζονται στις γενικές κατευθυντήριες γραµµές καθώς και στη σχετική γενική µονογραφία και το σχετικό γενικό κεφάλαιο της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας. (11) Τυχόν ειδικές συσκευές και εξοπλισµός, που µπορεί να χρησιµοποιούνται σε οποιαδήποτε βαθµίδα της διεργασίας παρασκευής και των πράξεων ελέγχου του φαρµακευτικού προϊόντος, πρέπει να περιγράφονται µε επαρκείς λεπτοµέρειες. (12) Όταν ισχύει και εάν χρειάζεται, πρέπει να παρέχεται ένα σήµα ΕΚ που απαιτείται από την κοινοτική νοµοθεσία για τις ιατρικές συσκευές. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα επιλεγµένα στοιχεία. 3.2.1. ραστική(-ες) ουσία(-ες) 3.2.1.1. Γενικές πληροφορίες και πληροφόρηση σχετικά µε τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες α) Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες σχετικά µε την ονοµατολογία της δραστικής ουσίας, όπου θα περιλαµβάνεται η συνιστώµενη Κοινή ιεθνής Ονοµασία (Κ Ο/ΙΝΝ), η ονοµασία στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία εάν υπάρχει, η χηµική ονοµασία. Πρέπει να παρέχεται ο δοµικός τύπος, όπου θα περιλαµβάνεται η σχετική και η απόλυτη στερεοχηµεία, ο µοριακός τύπος, και η σχετική µοριακή µάζα. Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, εάν ισχύει, θα πρέπει να παρέχεται η σχηµατική ακολουθία αµινοξέων και η σχετική µοριακή µάζα. Πρέπει να παρέχεται κατάλογος των φυσικοχηµικών και των λοιπών σχετικών ιδιοτήτων της δραστικής ουσίας, όπου περιλαµβάνεται η βιολογική δραστηριότητα για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα. β) Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήµατος, αρχικό υλικό σηµαίνει όλα τα υλικά από τα οποία παρασκευάζεται ή εξάγεται η δραστική ουσία. Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, ο όρος «αρχικά υλικά» µπορεί να σηµαίνει οποιαδήποτε ουσία βιολογικής προέλευσης όπως οι µικροοργανισµοί, τα όργανα και οι ιστοί φυτικής ή ζωικής προέλευσης, τα κύτταρα ή τα υγρά (όπου περιλαµβάνεται το αίµα ή το πλάσµα) ανθρώπινης ή ζωικής προέλευσης, και βιοτεχνολογικές κυτταρικές κατασκευές (υποστρώµατα κυττάρων, ανασυνδυαζόµενα ή όχι, περιλαµβανοµένων των πρωτογενών κυττάρων).

L 159/62 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης Ένα βιολογικό φαρµακευτικό προϊόν είναι ένα προϊόν του οποίου η δραστική ουσία είναι µια βιολογική ουσία. Μια βιολογική ουσία είναι µια ουσία που παράγεται ή εξάγεται από µια βιολογική πηγή και η οποία, για το χαρακτηρισµό της και τον προσδιορισµό της ποιότητάς της, χρειάζεται έναν συνδυασµό φυσικο-χηµικο-βιολογικών δοκιµών, καθώς και τη διεργασία παραγωγής και τον έλεγχό της. Τα παρακάτω θεωρούνται βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα: ανοσολογικά φαρµακευτικά προϊόντα και φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από ανθρώπινο αίµα και ανθρώπινο πλάσµα όπως ορίζονται στις παραγράφους (4) και (10) του Άρθρου 1, αντιστοίχως τα φαρµακευτικά προϊόντα που εµπίπτουν στο πεδίο εφαρµογής του Μέρους A του παραρτήµατος του κανονισµού (ΕΟΚ) αριθ. 2309/93 τα φαρµακευτικά προϊόντα προηγµένων θεραπειών όπως ορίζονται στο Μέρος IV του παρόντος παραρτήµατος. Οποιεσδήποτε άλλες ουσίες χρησιµοποιούνται για την παρασκευή ή την εξαγωγή της δραστικής ουσίας αλλά από τα οποία δεν εξάγεται άµεσα αυτή η δραστική ουσία, όπως αντιδραστήρια, υποστρώµατα καλλιέργειας, ορός εµβρύων βοοειδών, πρόσθετα και αποσβεστήρες που χρησιµοποιούνται στη χρωµατογραφία, κ.λπ., λέγονται πρώτες ύλες. 3.2.1.2. ιεργασία παρασκευής της δραστικής ουσίας α) Η περιγραφή της διεργασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας αντιπροσωπεύει τη δέσµευση του αιτούντος για την παρασκευή της δραστικής ουσίας. Πρέπει να παρέχονται κατάλληλες πληροφορίες όπως ορίζεται στις κατευθυντήριες γραµµές τις εκδοθείσες από τον Οργανισµό για να περιγράφεται ικανοποιητικά η διεργασία παρασκευής και οι έλεγχοι της διεργασίας. β) Πρέπει να παρατίθενται όλα τα υλικά που απαιτούνται για να παρασκευαστεί η δραστική ουσία, επισηµαίνοντας σε πιο σηµείο της διεργασίας χρησιµοποιείται το κάθε υλικό. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες για την ποιότητα και τον έλεγχο των υλικών αυτών. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες που θα τεκµηριώνουν ότι τα υλικά καλύπτουν τα σχετικά πρότυπα για την προβλεπόµενη χρήση. Πρέπει να παρατίθενται οι πρώτες ύλες και να τεκµηριώνεται επίσης η ποιότητα και οι έλεγχοί τους. Πρέπει να παρέχεται η επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη του κάθε παρασκευαστή, περιλαµβανοµένων των υπεργολάβων, καθώς και κάθε προτεινόµενος χώρος παραγωγής ή εγκατάσταση που θα συµµετέχει στην παρασκευή και στις δοκιµές. γ) Για τα βιολογικά φαρµακευτικά προϊόντα, ισχύουν οι ακόλουθες πρόσθετες απαιτήσεις. Πρέπει να περιγράφεται και να τεκµηριώνεται η προέλευση και το ιστορικό των αρχικών υλικών. Όσον αφορά τα ειδικά µέτρα σχετικά µε την πρόληψη της Μετάδοσης ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών, ο αιτών πρέπει να τεκµηριώσει ότι η δραστική ουσία συµµορφώνεται µε το Καθοδηγητικό Σηµείωµα για την Ελαχιστοποίηση των Κινδύνων Μετάδοσης Παραγόντων Ζωικών Σπογγωδών Εγκεφαλοπαθειών µέσω Φαρµακευτικών Προϊόντων και τις ενηµερωµένες εκδόσεις του, που δηµοσιεύει η Επιτροπή στην Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Όταν χρησιµοποιούνται τράπεζες κυττάρων, πρέπει να αποδεικνύεται ότι τα χαρακτηριστικά των κυττάρων παρέµειναν αµετάβλητα στο επίπεδο διέλευσης που χρησιµοποιείται για την παραγωγή και πέρα από αυτό. Τα υλικά σπερµάτων, οι τράπεζες κυττάρων, οι δεξαµενές ορού ή πλάσµατος και τα λοιπά υλικά βιολογικής προέλευσης και, όποτε αυτό είναι δυνατόν, τα υλικά από τα οποία προέρχονται τα υλικά αυτά πρέπει να δοκιµάζονται όσον αφορά την ύπαρξη αυτοφυών παραγόντων. Εάν η παρουσία δυνητικά παθογόνων αυτοφυών παραγόντων είναι αναπόφευκτη, το αντίστοιχο υλικό πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο όταν η περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει την εξάλειψη ή/και αδρανοποίησή τους, και αυτό πρέπει να επικυρώνεται. Όταν είναι δυνατόν, η παραγωγή εµβολίων πρέπει να βασίζεται σε ένα σύστηµα παρτίδων σπερµάτων και σε καθιερωµένες τράπεζες κυττάρων. Για εµβόλια βακτηρίων και ιών, τα χαρακτηριστικά του µολυσµατικού παράγοντα πρέπει να επιδεικνύονται στο σπέρµα. Επιπλέον, για τα ζωντανά εµβόλια, η σταθερότητα των χαρακτηριστικών απόσβεσης πρέπει να επιδεικνύεται στο σπέρµα εάν η απόδειξη αυτή δεν είναι επαρκής, τα χαρακτηριστικά απόσβεσης πρέπει επίσης να επιδεικνύονται στο στάδιο της παραγωγής. Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που προέρχονται από ανθρώπινο αίµα ή πλάσµα, η προέλευση και τα κριτήρια καθώς και η διαδικασία συλλογής, µεταφοράς και αποθήκευσης του αρχικού υλικού πρέπει να περιγράφεται και να τεκµηριώνεται σύµφωνα µε τις διατάξεις που ορίζονται στο µέρος ΙΙΙ του παρόντος παραρτήµατος. Πρέπει να περιγράφονται οι εγκαταστάσεις και ο εξοπλισµός παρασκευής.

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/63 δ) Πρέπει να παρέχονται, κατά περίπτωση, οι δοκιµές και τα κριτήρια αποδοχής που εφαρµόστηκαν στην κάθε κρίσιµη βαθµίδα, πληροφορίες για την ποιότητα και τον έλεγχο των ενδιαµέσων και µελέτες επικύρωσης ή/και αξιολόγησης της διεργασίας. ε) Αν η παρουσία δυνητικά παθογόνων αυτοφυών παραγόντων είναι αναπόφευκτη, το αντίστοιχο υλικό πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο όταν η περαιτέρω επεξεργασία εξασφαλίζει την εξάλειψη ή/και αδρανοποίησή τους και αυτό πρέπει να επικυρώνεται στο τµήµα που αφορά την αξιολόγηση ασφαλείας έναντι των ιών. στ) Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή και εξέταση των σηµαντικών µεταβολών που έγιναν στη διεργασία παρασκευής κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης ή/και της παρασκευής στον τόπο παρασκευής της δραστικής ουσίας. 3.2.1.3. Χαρακτηρισµός της δραστικής ουσίας Πρέπει να παρέχονται δεδοµένα που παρουσιάζουν τη δοµή και άλλα χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας. Πρέπει να παρέχεται επιβεβαίωση της δοµής της δραστικής ουσίας µε βάση οποιεσδήποτε φυσικοχηµικές ή/και ανοσοχηµικές ή/και βιολογικές µεθόδους καθώς και πληροφορίες σχετικά µε τις προσµίξεις. 3.2.1.4. 'Ελεγχος της δραστικής ουσίας Πρέπει να παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες σχετικά µε τις προδιαγραφές που χρησιµοποιούνται για τακτικούς ελέγχους της δραστικής ουσίας, αιτιολόγηση για την επιλογή αυτών των προδιαγραφών, µέθοδοι ανάλυσης και η επικύρωσή τους. Πρέπει παρουσιάζονται τα αποτελέσµατα του ελέγχου που διενεργείται σε επιµέρους παρτίδες που έχουν παραχθεί κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης. 3.2.1.5. Πρότυπα ή υλικά αναφοράς Πρέπει να επισηµαίνονται και να περιγράφονται λεπτοµερώς τα παρασκευάσµατα και τα πρότυπα αναφοράς. Όπου χρειάζεται, πρέπει να χρησιµοποιείται χηµικό και βιολογικό υλικό αναφοράς της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας. 3.2.1.6. Περιέκτης και σύστηµα κλεισίµατος της δραστικής ουσίας Πρέπει να παρέχεται µια περιγραφή του περιέκτη και του συστήµατος κλεισίµατος, καθώς και οι προδιαγραφές τους. 3.2.1.7. Σταθερότητα της δραστικής ουσίας α) Πρέπει να παρουσιάζονται συνοπτικά οι τύποι των µελετών που διενεργήθηκαν, τα πρωτόκολλα που χρησιµοποιήθηκαν και τα αποτελέσµατα των µελετών. β) Τα αναλυτικά αποτελέσµατα των µελετών σταθερότητας όπου θα περιλαµβάνονται πληροφορίες για τις αναλυτικές διαδικασίες που χρησιµοποιήθηκαν για την παραγωγή των δεδοµένων και η επικύρωση αυτών των διαδικασιών πρέπει να παρουσιάζονται µε την κατάλληλη µορφή. γ) Πρέπει να παρέχεται το πρωτόκολλο σταθερότητας µετά την άδεια και η δέσµευση σταθερότητας 3.2.2. Τελικό φαρµακευτικό προϊόν 3.2.2.1. Περιγραφή και σύνθεση του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος Πρέπει να παρέχεται περιγραφή του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος και της σύνθεσής του. Οι πληροφορίες πρέπει να περιλαµβάνουν την περιγραφή της φαρµακευτικής µορφής και της σύνθεσης µε όλα τα συστατικά του υλικού φαρµακευτικού προϊόντος, την ποσότητά τους ανά µονάδα, τη λειτουργία των συστατικών: της δραστικής ουσίας, του συστατικού(-ών) των εκδόχων, ασχέτως της φύσης τους ή της χρησιµοποιούµενης ποσότητας, όπου θα περιλαµβάνονται οι χρωστικές, τα συντηρητικά, τα συµπληρώµατα, οι σταθεροποιητές, παχυρευστοποιητές, γαλακτωµατοποιητές, αρώµατα και αρωµατικές ουσίες, κ.λπ.,

L 159/64 EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης των συστατικών, που προορίζονται για κατάποση ή για χορήγηση µε άλλο τρόπο στον ασθενή, της εξωτερικής κάλυψης των φαρµακευτικών προϊόντων (σκληρές κάψουλες, µαλακές κάψουλες, κάψουλες ορθού, σακχαρόπηκτα, υµένια, δισκία, κ.λπ. Αυτά τα πληροφοριακά στοιχεία πρέπει να συµπληρώνονται µε οποιαδήποτε σχετικά δεδοµένα που καλύπτουν τον τύπο του περιέκτη και, όταν χρειάζεται, τον τρόπο κλεισίµατός του, καθώς και πληροφορίες για τυχόν συσκευές µε τις οποίες θα χρησιµοποιείται ή θα χορηγείται το φαρµακευτικό προϊόν και οι ποίες θα παραδίδονται µαζί µε το φαρµακευτικό προϊόν. Η «συνήθης ορολογία», που θα χρησιµοποιείται για την περιγραφή των συστατικών των φαρµακευτικών προϊόντων, θα σηµαίνει, µε την επιφύλαξη της εφαρµογής των λοιπών διατάξεων του άρθρου 8(3)(γ): όσον αφορά ουσίες που εµφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία ή, αν δεν συµβαίνει αυτό, στην εθνική φαρµακοποιία ενός κράτους µέλους, τον κύριο τίτλο επικεφαλής της εν λόγω µονογραφίας, µε παραποµπή στη σχετική φαρµακοποιία, όσον αφορά τις λοιπές ουσίες, την κοινή διεθνή ονοµασία (Κ Ο/ΙΝΝ) που συνιστά ο Παγκόσµιος Οργανισµός Υγείας ή, αν δεν υπάρχει αυτό, την ακριβή επιστηµονική ονοµασία οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονοµασία ή ακριβή επιστηµονική ονοµασία πρέπει να περιγράφονται µε δήλωση σχετικά µε το πώς και από τι παρασκευάζονται, που θα συµπληρώνεται, κατά περίπτωση, µε άλλες σχετικές πληροφορίες, όσον αφορά τις χρωστικές, χαρακτηρισµός µε τον κωδικό «E» που τους έχει δοθεί στην οδηγία 78/25/ΕΟΚ του Συµβουλίου της 12ης εκεµβρίου 1977 περί της προσεγγίσεως των νοµοθεσιών των κρατών µελών σχετικά µε τις ουσίες που µπορούν να προστεθούν στα φάρµακα για το χρωµατισµό ( 1 ) ή/και την οδηγία 94/36/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συµβουλίου της 30ης Ιουνίου 1994 για τις χρωστικές που µπορούν να χρησιµοποιούνται στα τρόφιµα ( 2 ). Για να παρέχεται η «ποσοτική σύνθεση» της δραστικής ουσίας των τελικών φαρµακευτικών προϊόντων είναι απαραίτητο, ανάλογα µε τη σχετική φαρµακευτική µορφή, να ορίζεται η µάζα, ή ο αριθµός των µονάδων βιολογικής δραστηριότητας, είτε κατά µονάδα δοσολογίας είτε κατά µονάδα µάζας ή όγκου, της κάθε δραστικής ουσίας. Οι δραστικές ουσίες που εµφανίζονται µε τη µορφή ενώσεων ή παραγώγων πρέπει να ορίζονται ποσοτικά µε τη συνολική µάζα τους και, αν είναι απαραίτητο ή ενδείκνυται, µε τη µάζα της δραστικής µονάδας ή µονάδων του µορίου. Για τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν µια δραστική ουσία η οποία αποτελεί αντικείµενο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας σε οποιοδήποτε κράτος µέλος για πρώτη φορά, η ποσοτική δήλωση µιας δραστικής ουσίας που είναι άλας ή υδρίδιο πρέπει να εκφράζεται συστηµατικά µε βάση τη µάζα της δραστικής µονάδας ή µονάδων στο µόριο. Όλα τα φαρµακευτικά προϊόντα που θα λάβουν στη συνέχεια άδεια κυκλοφορίας στα κράτη µέλη πρέπει να έχουν την ποσοτική του σύνθεση διατυπωµένη µε τον ίδιο τρόπο για την ίδια δραστική ουσία. Οι µονάδες βιολογικής δραστηριότητας πρέπει να χρησιµοποιούνται για ουσίες που δεν µπορούν να καθοριστούν µοριακά. Όταν µια ιεθνής Μονάδα βιολογικής δραστηριότητας έχει οριστεί από την Παγκόσµια Οργάνωση Υγείας, αυτή πρέπει να χρησιµοποιείται. Όταν δεν έχει οριστεί ιεθνής Μονάδα, οι µονάδες βιολογικής δραστηριότητας πρέπει να εκφράζονται µε τρόπο ώστε να παρέχουν σαφείς πληροφορίες σχετικά µε τη δραστηριότητα των ουσιών χρησιµοποιώντας, αν ισχύουν, τις Μονάδες της Ευρωπαϊκής Φαρµακοποιίας. 3.2.2.2. Φαρµακευτική ανάπτυξη Το παρόν κεφάλαιο θα είναι αφιερωµένο στις πληροφορίες για τις µελέτες ανάπτυξης που διενεργήθηκαν για να διευκρινιστεί ότι η µορφή της δοσολογίας, η τυποποίηση, η διεργασία παρασκευής, το σύστηµα κλεισίµατος του περιέκτη, τα µικροβιολογικά χαρακτηριστικά και οι οδηγίες χρησιµοποίησης είναι κατάλληλες για την προβλεπόµενη χρήση που ορίζεται στο φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας. Οι µελέτες που περιγράφονται στο παρόν κεφάλαιο είναι ξεχωριστές από τις συνήθεις δοκιµές ελέγχου που διενεργούνται σύµφωνα µε τις προδιαγραφές. Πρέπει να επισηµαίνονται και να περιγράφονται οι κρίσιµες παράµετροι της τυποποίησης και τα χαρακτηριστικά της διεργασίας που µπορούν να επηρεάσουν την δυνατότητα αναπαραγωγής των παρτίδων, τις επιδόσεις του φαρµακευτικού προϊόντος και την ποιότητα του φαρµακευτικού προϊόντος. Τα συµπληρωµατικά δεδοµένα υποστήριξης, όπου ισχύει αυτό πρέπει να έχουν παραποµπές στα σχετικά κεφάλαια της Ενότητας 4(εκθέσεις µη κλινικών µελετών) και της Ενότητας 5(εκθέσεις κλινικών µελετών) του φακέλου αίτησης για άδεια κυκλοφορίας. ( 1 ) ΕΕ L11της 14.1.1978, σ. 18. ( 2 ) ΕΕ L 237 της 10.9.1994, σ. 13.

EL Επίσηµη Εφηµερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης L 159/65 α) Πρέπει να τεκµηριώνεται η συµβατότητα της δραστικής ουσίας µε τα έκδοχα καθώς και τα βασικά φυσικοχηµικά χαρακτηριστικά της δραστικής ουσίας που µπορούν να επηρεάσουν τις επιδόσεις του τελικού προϊόντος ή τη συµβατότητα των διαφορετικών δραστικών ουσιών µεταξύ τους στην περίπτωση συνδυασµένων προϊόντων. β) Πρέπει να τεκµηριώνεται η επιλογή των εκδόχων, ιδίως όσον αφορά τις αντίστοιχες λειτουργίες και τη συγκέντρωσή τους. γ) Πρέπει να παρέχεται περιγραφή της ανάπτυξης του τελικού προϊόντος, λαµβάνοντας υπόψη τον προτεινόµενο τρόπο χορήγησης και τη χρησιµοποίηση. δ) Πρέπει να τεκµηριώνονται τυχόν περίσσειες στην τυποποίηση. ε) Όσον αφορά τις φυσικοχηµικές και τις βιολογικές ιδιότητες, πρέπει να καλύπτεται και να τεκµηριώνεται κάθε παράµετρος που αφορά τις επιδόσεις του τελικού προϊόντος. στ) Πρέπει να παρέχεται η επιλογή και πιστοποίηση της διεργασίας παρασκευής καθώς και οι διαφορές µεταξύ των διαδικασιών παρασκευής που χρησιµοποιήθηκαν για την παραγωγή βασικών κλινικών παρτίδων καθώς και η διεργασία που θα χρησιµοποιείται για την παρασκευή του τελικού προϊόντος. ζ) Πρέπει να τεκµηριώνεται η καταλληλότητα του περιέκτη και του συστήµατος κλεισίµατος που χρησιµοποιείται για την αποθήκευση, τη µεταφορά και τη χρήση του τελικού προϊόντος. Θα πρέπει ενδεχοµένως να εξεταστεί η πιθανή αλληλεπίδραση µεταξύ του φαρµακευτικού προϊόντος και του περιέκτη. η) Τα µικροβιολογικά χαρακτηριστικά της µορφής της δοσολογίας σε σχέση µε µη αποστειρωµένα και αποστειρωµένα προϊόντα πρέπει να συµφωνούν και να τεκµηριώνονται όπως ορίζεται στην Ευρωπαϊκή Φαρµακοποιία. θ) Για να παρέχονται κατάλληλες και χρήσιµες πληροφορίες για τη σήµανση πρέπει να τεκµηριώνεται η συµβατότητα του τελικού προϊόντος µε το ή τα διαλυτικά ανασύνθεσης ή τις συσκευές δοσολογίας. 3.2.2.3. ιεργασία παρασκευής του τελικού φαρµακευτικού προϊόντος α) Η περιγραφή της µεθόδου παρασκευής που θα συνοδεύει την αίτηση για Άδεια Κυκλοφορίας δυνάµει του άρθρου 8(3)(δ), πρέπει να έχει συνταχθεί µε τρόπο ώστε να παρέχει µια ικανοποιητική σύνοψη της φύσης των ενεργειών που χρησιµοποιούνται. Για το σκοπό αυτό πρέπει να περιλαµβάνει τουλάχιστον τα εξής: αναφορά των διαφόρων βαθµίδων της παρασκευής περιλαµβανοµένων των ελέγχων της διεργασίας και των αντίστοιχων κριτηρίων αποδοχής, έτσι ώστε να µπορεί να αξιολογηθεί εάν οι διαδικασίες που χρησιµοποιούνται για την παραγωγή της φαρµακευτικής µορφής θα µπορούσαν να επιφέρουν δυσµενείς µεταβολές στα συστατικά, στην περίπτωση της συνεχούς παρασκευής, πλήρεις πληροφορίες σχετικά µε τις προφυλάξεις που λαµβάνονται για να διασφαλιστεί η οµοιογένεια του τελικού προϊόντος, πειραµατικές µελέτες για την επικύρωση της διεργασίας παρασκευής, όταν χρησιµοποιείται µια ασυνήθης µέθοδος παρασκευής ή όταν έχει κρίσιµη σηµασία για το προϊόν, για τα αποστειρωµένα φαρµακευτικά προϊόντα, πληροφορίες για τις διεργασίες αποστείρωσης ή/και τις ασηπτικές διαδικασίες που χρησιµοποιούνται, αναλυτικό τύπο παρτίδας. Πρέπει να παρέχεται η επωνυµία, η διεύθυνση και η ευθύνη του κάθε παρασκευαστή, περιλαµβανοµένων των υπεργολάβων, και κάθε προτεινόµενος τόπος ή εγκατάσταση παραγωγής που συµµετέχει στην παρασκευή και τις δοκιµές. β) Πρέπει να περιλαµβάνονται πληροφοριακά στοιχεία σχετικά µε τις δοκιµές ελέγχου του προϊόντος που ενδεχοµένως διενεργούνται σε µια ενδιάµεση βαθµίδα της διεργασίας παρασκευής, µε σκοπό τη διασφάλιση της συνέπειας της διεργασίας παραγωγής. Οι δοκιµές αυτές έχουν ουσιαστική σηµασία για τον έλεγχο της συµµόρφωσης του φαρµακευτικού προϊόντος µε τον τύπο, όταν, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, ένας ενδιαφερόµενος προτείνει µια αναλυτική µέθοδο για τη δοκιµή του τελικού προϊόντος που δεν περιλαµβάνει τη δοκιµασία όλων των δραστικών ουσιών (ή όλων των εκδόχων συστατικών που υπόκεινται στις ίδιες απαιτήσεις µε τις δραστικές ουσίες).