Παράρτημα I Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι απόρριψης που παρουσιάστηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων
Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι απόρριψης που παρουσιάστηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης του Heparesc Ζητήματα ποιότητας Η συνολική ποιότητα του Heparesc θεωρείται αποδεκτή όταν χρησιμοποιείται σύμφωνα με τους όρους που αναφέρονται στην ΠΧΠ. Οι διαφορετικές πτυχές της χημικής, φαρμακευτικής και βιολογικής τεκμηρίωσης συμμορφώνονται με τις υπάρχουσες κατευθυντήριες γραμμές. Η διαδικασία παρασκευής της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος περιγράφεται, ελέγχεται και επικυρώνεται επαρκώς. Η ποιότητα του τελικού προϊόντος ελέγχεται μέσω επαρκών μεθόδων δοκιμής και προδιαγραφών. Η ασφάλεια των επείσακτων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της TSE, έχει διασφαλιστεί ικανοποιητικά. Ωστόσο, υποβλήθηκαν στον αιτούντα οι ακόλουθες συστάσεις σε περίπτωση που η σχέση οφέλους/κινδύνου του Heparesc ήταν θετική: - Συνιστάται στον αιτούντα να εξετάσει τους δότες (ηλικίας άνω των 2 ετών) για τον ιό της ηπατίτιδας E στο RNA (HEV-RNA) και να παράσχει πληροφορίες σχετικά με τη μέθοδο εξέτασης και την αναφορά επικύρωσης, όταν αυτές οι διαδικασίες ολοκληρωθούν. - Συνιστάται στον αιτούντα να παρακολουθεί την επιδημιολογία των λοιμώξεων από ιό που προκαλεί Δάγκειο πυρετό και ιό Τσικουνγκούνια, καθώς και να εξετάζει το ενδεχόμενο λήψης πρόσθετων μέτρων εξέτασης ή αποκλεισμού για τις δωρεές αίματος ή ιστών. - Συνιστάται στον αιτούντα να περιλαμβάνει ηπατικά κύτταρα ασθενών που πάσχουν από διαταραχές του κύκλου ουρίας στο ήπαρ, αν αυτά υπάρχουν διαθέσιμα, ως αρνητικό δείγμα ελέγχου αντί της κυτταρικής σειράς HepG2, για τον έλεγχο της δραστικότητας του τελικού προϊόντος. - Συνιστάται στον αιτούντα να ελέγξει περαιτέρω το όριο για την περιεκτικότητα λευκοκυττάρων, όταν καταστούν διαθέσιμα δεδομένα από επιπλέον παρτίδες. - Παρόλο που, κατά την ανασκόπηση, δεν ήταν δυνατή η διαπίστωση σαφούς αρνητικής επίδρασης των δοτών με υψηλά επίπεδα ενζύμων αλανινικής αμινοτρανσφεράσης/ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (ALT/AST) στην ποιότητα του τελικού προϊόντος, συνιστάται περαιτέρω ανάλυση με χρήση ανεπεξέργαστων τιμών για τις AST/ALT έναντι της δραστικότητας αντί των ταξινομημένων τιμών, καθώς αυξάνεται η πείρα σχετικά με το προϊόν. - Όσον αφορά τον έλεγχο του υλικού έναρξης, συνιστάται στον αιτούντα να συμπληρώσει την ενότητα 3.2.S.2.3 με τη μακροσκοπική περιγραφή που παρέχεται στην αναφορά εξέτασης βιοψίας, συνοψίζοντας τα αποτελέσματα χρώσης. Ζητήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα Η θεραπεία με Heparesc (HHLivC) προορίζεται για μερική διόρθωση της διαταραχής του κύκλου ουρίας, ως θεραπεία γεφύρωσης έως ότου καταστεί δυνατή η εκτέλεση ορθοτοπικής μεταμόσχευσης ήπατος (ΟΜΗ).
Αυτή η αίτηση βασίστηκε σε 2 μικρές μελέτες ανοικτής ετικέτας σε σύγκριση με πληθυσμό ιστορικού ελέγχου. Η επιλογή των ασθενών στις μελέτες CCD02 και CCD05 ήταν ιδιαίτερα επιρρεπής σε μεροληπτικές αποφάσεις και εξαρτώμενη από τις γνώσεις και την προσωπική προτίμηση του παραπέμποντος ιατρού και των γονέων των ασθενών. Τα κριτήρια επιλογής των πληθυσμών μελέτης (για τις μελέτες θεραπείας και τα δείγματα ιστορικού ελέγχου) είχαν τη δυνατότητα να επηρεάσουν σε μεγάλο βαθμό τα αποτελέσματα υπέρ της πειραματικής θεραπείας. Η αξιολόγηση των ωφέλιμων επιδράσεων βασίστηκε σε πολλαπλές αναλύσεις δεδομένων που προέκυψαν από ένα διερευνητικό περιβάλλον. Από τους 20 ασθενείς που εγγράφηκαν στις 2 μελέτες, μόνο 12 συμπεριλαμβάνονταν στον κατά το πρωτόκολλο πληθυσμό (για τη συνδυαστική ανάλυση), γεγονός που ενδέχεται να αποτελεί μια επιπλέον πηγή μεροληψίας. Παρά τις διάφορες ενημερώσεις των επιλεγμένων πληθυσμών στην ομάδα υπό θεραπεία (τελικά έγινε ανάλυση σε 14 ασθενείς) και την ομάδα ελέγχου, και παρά τις νέες αναλύσεις (όπως η ανάλυση bootstrap που διενεργήθηκε σε 13 ασθενείς) που παρασχέθηκαν κατά τη διάρκεια της αξιολόγησης για την αντιμετώπιση της προαναφερόμενης αβεβαιότητας και μεροληψίας, δεν καταδείχθηκε κανένα ευλόγως πειστικό στοιχείο ωφέλιμης επίδρασης. Περαιτέρω ανησυχίες σχετικά με την εγκυρότητα ή την ισχύ των υποβληθέντων κλινικών δεδομένων προέκυψαν από τα πορίσματα επιθεώρησης της ορθής κλινικής πρακτικής (ΟΚΠ), η οποία διεξήχθη στα κέντρα των ερευνητών και του χορηγού που συμμετείχαν στη μελέτη CCD02, όπου παρατηρήθηκαν κρίσιμα και ιδιαίτερα σημαντικά ευρήματα. Σύμφωνα με τις έρευνες για την ικανότητα του κύκλου ουρίας να παράγει ουρία μέσω της δοκιμασίας σύνθεσης ουρίας 13 C, παρατηρήθηκε αύξηση του AUC 0-120 μετά τη χορήγηση HHLivC σε 8 από τους 9 υπό έρευνα ασθενείς βάσει σύγκρισης με τις τιμές των ίδιων ατόμων. Ωστόσο, υπήρξαν αβεβαιότητες σχετικά με την εκτέλεση της δοκιμασίας. Επιπλέον, δεν καταδείχθηκε η κλινική συνάφεια των παρατηρούμενων αλλαγών στα αποτελέσματα της δοκιμασίας σύνθεσης ουρίας 13 C. Η ανίχνευση ηπατικών κυττάρων/dna ηπατικών κυττάρων στο εξαχθέν ήπαρ δεν μπορεί να υποστηρίξει σθεναρά τον ισχυρισμό ότι τα κύτταρα αντέχουν, ενώ δεν υπάρχουν ποσοτικές πληροφορίες και η κλινική συνάφεια είναι άγνωστη. Ο προσδιορισμός της ενζυματικής δραστηριότητας στα εξαχθέντα ήπατα δεν ήταν επιτυχής και, συνεπώς, δεν υποστηρίζει την εξαγωγή συμπεράσματος για ευνοϊκή επίδραση. Ζητήματα ασφάλειας Τα ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς της μελέτης ήταν αναιμία, υπόταση, αύξηση της τρανσαμινάσης, εξάνθημα, άλγος, αιμορραγία και λοιμώξεις. Σε δύο ασθενείς, ο καθετήρας στην πυλαία φλέβα μετατοπίστηκε και η θεραπεία δεν μπορούσε να συνεχιστεί ή ακόμα και να ξεκινήσει. Τα περισσότερα ανεπιθύμητα συμβάντα σχετίζονταν με τη χειρουργική επέμβαση/αναισθησία, την τοποθέτηση του καθετήρα στην πυλαία φλέβα και τη χορήγηση του HHLivC, ενώ λίγα ανεπιθύμητα συμβάντα σχετίζονταν με το ίδιο το προϊόν. Ωστόσο, οι άμεσες επιπλοκές της χειρουργικής επέμβασης και της αναισθησίας πρέπει να ληφθούν υπόψη για την αξιολόγηση της ασφάλειας. Ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών εκδήλωσαν συμβάντα που θα μπορούσαν να αποδοθούν στη διαδικασία (10 ΑΣ σε 6 ασθενείς με τουλάχιστον πιθανή σχέση με τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης, 33 ΑΣ σε 15 ασθενείς με τουλάχιστον πιθανή σχέση με την τοποθέτηση καθετήρα) κατά την ανάλυση της βραχυπρόθεσμης ασφάλειας. Το μέγεθος του δείγματος ήταν εξαιρετικά περιορισμένο και λίγοι μόνο ασθενείς εκτέθηκαν (19 ασθενείς στη CCD02 και 05). Επιπροσθέτως, τα δεδομένα ήταν συγκεχυμένα λόγω της
υποκείμενης νόσου και των επιπλοκών της, καθιστώντας την αξιολόγηση ακόμα πιο δύσκολη λόγω των προκλήσεων που παρουσιάζει η αξιολόγηση της ασφάλειας σε πολύ νεαρά άτομα και η εξαγωγή αποφάσεων για αυτά σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη. Συνεπώς, δεν θα μπορούσε να προκύψει σαφής εικόνα της ασφάλειας από αυτά τα δεδομένα και εξακολούθησε να υπάρχει μεγάλος βαθμός αβεβαιότητας. Δεν παρατηρήθηκε κανένα θανατηφόρο συμβάν σχετικό με τη θεραπεία. Ωστόσο, αυτό ενδέχεται να οφειλόταν επίσης στον μικρό αριθμό των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη ή στη μεγάλη πείρα των κέντρων μελέτης όπου χορηγήθηκε η θεραπεία. Επιπλέον, τα αποτελέσματα της επιθεώρησης για την ΟΚΠ προκάλεσαν ανησυχίες αναφορικά με την πληρότητα και την αξιοπιστία των ΑΣ/ΣΑΣ (σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα) που αναφέρθηκαν. Επομένως, ήταν δύσκολο να πραγματοποιηθεί μια ευλόγως διεξοδική εκτίμηση των κινδύνων μη ευνοϊκών επιδράσεων που σχετίζονται με τη θεραπεία. Λόγοι απόρριψης Εκτιμώντας ότι Η κλινική συνάφεια των παρατηρούμενων αλλαγών στη δοκιμασία σύνθεσης ουρίας 13C δεν καταδείχθηκε και υπάρχουν ακόμα αβεβαιότητες σχετικά με τη μεταβλητότητα των δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από αυτή τη δοκιμασία. Η αποτελεσματικότητα δεν καταδείχθηκε με εύλογη βεβαιότητα (ακόμα και στο πλαίσιο της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υπό όρους με περιορισμένα δεδομένα) και είναι πιθανόν οι τάσεις που παρατηρήθηκαν αναφορικά με τη μείωση των συμβάντων υπεραμμωνιαιμίας να είναι τυχαία ευρήματα βάσει σύγκρισης με δείγμα ιστορικού ελέγχου όπου παρατηρήθηκαν πολλές μεροληπτικές αποφάσεις Γενικά, υπήρξαν πολλά ζητήματα μεθοδολογίας στις μελέτες που διεξήχθησαν, καθώς και ανακολουθίες στα δεδομένα που παρουσιάστηκαν. Τα δεδομένα αναλύθηκαν εκ των υστέρων και υπήρχαν πολλές πηγές μεροληψίας. Λαμβανομένων υπόψη των αποτελεσμάτων που παρουσιάστηκαν, έλειπε ένα ισχυρό καταληκτικό σημείο, ενώ δεν καταδείχθηκε ο συσχετισμός μεταξύ των διαφορετικών καταληκτικών σημείων που χρησιμοποιήθηκαν Η CHMP διατύπωσε τη γνώμη ότι, δυνάμει του άρθρου 12 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004, η αποτελεσματικότητα του ως άνω προϊόντος δεν έχει καταδειχθεί δεόντως ή επαρκώς και η συνολική σχέση οφέλους/κινδύνου δεν είναι ευνοϊκή. Ως εκ τούτου, η CHMP εισηγείται την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας υπό όρους για το Heparesc. Λόγω των προαναφερόμενων προβληματισμών, δεν μπορεί να υπάρξει συμφωνία σε αυτό το στάδιο για ικανοποιητική περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, επισήμανση, φύλλο οδηγιών χρήσης, σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης, σχέδιο διαχείρισης κινδύνων και μέτρα επανεξέτασης για την αντιμετώπιση άλλων προβληματισμών, όπως παρατίθενται στον κατάλογο εκκρεμών ζητημάτων. Λόγοι για την επανεξέταση Κατόπιν αιτήματος του αιτούντος κατά τη διάρκεια της διαδικασίας επανεξέτασης, η CAT και η CHMP συγκάλεσαν συνεδρίαση της ad hoc ομάδας εμπειρογνωμόνων για το Heparesc, καλώντας τους εμπειρογνώμονες να γνωμοδοτήσουν σχετικά με τους λόγους απόρριψης, λαμβάνοντας υπόψη την απάντηση του αιτούντος. Ο αιτών παρείχε μαζί με τους λόγους για
την επανεξέταση μια αναθεωρημένη Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ). Ο αιτών παρουσίασε εγγράφως και με προφορικές επεξηγήσεις τους λόγους του προς υποστήριξη της αποτελεσματικότητας του Heparesc. Ο αιτών παρουσίασε στην αίτησή του τους ακόλουθους λόγους επανεξέτασης, επιχειρηματολογώντας για τους τρεις αρχικούς βασικούς λόγους που πρόβαλαν οι CAT/CHMP για την απόρριψη: 1. Κλινική συνάφεια των αλλαγών που παρατηρήθηκαν στη δοκιμασία σύνθεσης ουρίας 13C και μεταβλητότητα των δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από αυτήν τη δοκιμασία. Ο αιτών ισχυρίζεται ότι η εγκυρότητα καταδείχθηκε στις απαντήσεις που παρασχέθηκαν στην αρχική φάση αξιολόγησης. Αναφορικά με την κλινική συνάφεια, ο αιτών παρουσίασε δεδομένα που υποδεικνύουν ότι με τη δοκιμασία 13C επιτυγχάνεται διάκριση μεταξύ πληθυσμών με διαταραχές κύκλου ουρίας (UCD) διαφορετικής βαρύτητας (συμπεριλαμβανομένων των υγιών εθελοντών). Ο αιτών ισχυρίζεται ότι, με τον ίδιο τρόπο, η δοκιμασία δείχνει μια σαφή διαφορά στην ικανότητα σύνθεσης ουρίας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία κατά τη σύγκριση των τιμών μετά τη θεραπεία με τις τιμές πριν από τη θεραπεία. Επιπλέον, το γεγονός ότι αυτές οι αυξήσεις μπορούν να επεξηγηθούν μόνο λόγω της συμβολής των κυττάρων Heparesc που εγχύθηκαν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως απόδειξη ότι αυτά τα κύτταρα όντως μεταμοσχεύονται στο ήπαρ του αποδέκτη και παραμένουν λειτουργικά για παρατεταμένη χρονική περίοδο. 2. Οι τάσεις που παρατηρήθηκαν όσον αφορά τη μείωση των συμβάντων υπεραμμωνιαιμίας θα μπορούσαν να είναι τυχαία ευρήματα βάσει μιας σύγκρισης με δείγμα ιστορικού ελέγχου με πολλές μεροληπτικές αποφάσεις Ο αιτών παρουσίασε δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας βάσει περιγραφών μεμονωμένων περιστατικών τα οποία υποστηρίχθηκαν από στατιστική ανάλυση. Από τους συνολικά 20 ασθενείς που εγγράφηκαν στις μελέτες CCD02/CCD05, ο αιτών παρουσίασε τέσσερις ασθενείς στους οποίους επιτεύχθηκε μεταβολική σταθερότητα για περίπου 300 ημέρες. Γεφύρωση προς μια επιτυχή ορθοτοπική μεταμόσχευση ήπατος (ΟΜΗ) επιτεύχθηκε σε τρεις από αυτούς τους τέσσερις ασθενείς. Επιπλέον, τρεις ασθενείς που εκδήλωσαν την τυπική αρχική κρίση υπεραμμωνιαιμίας σύντομα μετά τη γέννηση, αλλά για τους οποίους δεν υπήρχε διαθέσιμη τεκμηρίωση πρόσθετων συμβάντων υπεραμμωνιαιμίας πριν από τη θεραπεία, παρουσίασαν περίοδο μεταβολικής σταθερότητας μετά την έγχυση ηπατικών κυττάρων, με επίπεδα αμμωνίας γύρω στο φυσιολογικό εύρος. Οι περίοδοι μεταβολικής σταθερότητας είχαν διάρκεια μεταξύ 162 και 532 ημερών. Και για τους τρεις ασθενείς θα μπορούσε να σημειωθεί επιτυχής γεφύρωση προς ΟΜΗ. Ο αιτών ισχυρίζεται ότι οι ιδιαιτέρως ευνοϊκές κλινικές εκβάσεις πρέπει να θεωρούνται αποτέλεσμα της κλινικά συναφούς υποκατάστασης των γονιδιακών ατελειών διαταραχών του κύκλου ουρίας μέσω αποτελεσματικά μεταμοσχευόμενων αλλογενών ηπατικών κυττάρων. Οι υπόλοιποι 8 ασθενείς παρουσίασαν μόνο σύντομες περιόδους μεταβολικής σταθερότητας μετά την έγχυση ηπατικών κυττάρων ή χωρίς ευδιάκριτη επίδραση από τη θεραπεία. 3. Ζητήματα μεθοδολογίας στις μελέτες που διεξήχθησαν και ανακολουθίες στα δεδομένα που παρουσιάστηκαν Δεδομένου του πολύ μικρού αριθμού ασθενών που παρουσίασε ο αιτών, για την παροχή υποστηρικτικών στοιχείων, πραγματοποιήθηκε στατιστική αξιολόγηση του συναφούς κλινικού
καταληκτικού σημείου «χρόνος έως συμβάν υπεραμμωνιαιμίας» στις κλινικές μελέτες CCD02/CCD05 σε σύγκριση με μια επιλεγμένη ομάδα ιστορικού ελέγχου (CCD10). Παρότι αναγνωρίζεται ότι αυτή η προσέγγιση έχει ορισμένους περιορισμούς, ο αιτών παρουσιάζει ως επιχείρημα ότι είναι συντηρητική με διάφορους τρόπους (πληθυσμός CCD10 με όχι ιδιαίτερα βαριά νόσο, μεροληψία κατά την εγγραφή εις βάρος της ομάδας θεραπείας, εξάλειψη όλων των θανάτων και των πρώιμων συμβάντων στην ομάδα ελέγχου λόγω της μεθοδολογίας που χρησιμοποιήθηκε) και ότι η επιλογή της σχετικής ομάδας ελέγχου χωρίς τα ήπια περιστατικά δικαιολογείται ικανοποιητικά και επιβεβαιώνεται από τα δεδομένα της δοκιμασίας 13C. Ο αιτών ισχυρίζεται ότι υπάρχει σαφής διαφορά στην ανάλυση του χρόνου έως το συμβάν τόσο για τα μέτρια όσο και για τα βαριά συμβάντα υπεραμμωνιαιμίας, γεγονός που σημαίνει ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να φτάσουν σε ΟΜΗ χωρίς να αντιμετωπίσουν περαιτέρω τέτοια συμβάντα υπεραμμωνιαιμίας, σε σύγκριση με τα δείγματα ελέγχου. Ο αιτών θεωρεί ότι η έκταση της διαφοράς είναι κλινικά συναφής και ότι, δεδομένης της ένδειξης ορφανού φαρμάκου, τα μεμονωμένα κλινικά δεδομένα ασθενών και η στατιστική ανάλυση εμφανίζουν σταθερά την αποτελεσματικότητα. Οι CAT/CHMP έκριναν τα ακόλουθα: Η CAT και η CHMP αξιολόγησαν όλους τους αναλυτικούς λόγους για επανεξέταση και τα επιχειρήματα που παρουσιάστηκαν εγγράφως και με προφορική επεξήγηση από τον αιτούντα και εξέτασαν τις απόψεις της ad hoc ομάδας εμπειρογνωμόνων. 1. Κλινική συνάφεια των αλλαγών που παρατηρήθηκαν στη δοκιμασία σύνθεσης ουρίας 13C και μεταβλητότητα των δεδομένων που συγκεντρώθηκαν από αυτή τη δοκιμασία. Τα δεδομένα σύνθεσης ουρίας και από τα δύο ερευνητικά κέντρα ήταν προβληματικά. Δεν εφαρμόστηκε κανένα σύστημα διασφάλισης ποιότητας και οι απαιτήσεις ΟΚΠ εκπληρώθηκαν μόνο εν μέρει σε ένα κέντρο. Η μέθοδος στο δεύτερο κέντρο δεν ήταν πλήρως επικυρωμένη σύμφωνα με τις συστάσεις που ορίζονται από την κατευθυντήρια γραμμή του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) σχετικά με την επικύρωση της βιοαναλυτικής μεθόδου για τους ποσοτικούς προσδιορισμούς συγκέντρωσης σε δείγματα μελετών από μελέτες σε ανθρώπους (2011) και η μέση ακρίβεια της τάξης του 75,9% που παρατηρήθηκε ήταν πολύ χαμηλή για να πληροί τα κριτήρια αποδοχής ακρίβειας 85 έως 115% που ορίζονται από την κατευθυντήρια γραμμή. Η αξιοπιστία της δοκιμασίας σύνθεσης ουρίας και των αποτελεσμάτων που συγκεντρώθηκαν στις μελέτες που παρουσιάστηκαν δεν έχουν αποδειχθεί ικανοποιητικά. Επιπλέον, τα δεδομένα που είναι επί του παρόντος διαθέσιμα δεν επιτρέπουν την απευθείας εξαγωγή συμπερασμάτων από τη βελτίωση (και την απουσία βελτίωσης) της σύνθεσης ουρίας σχετικά με την κλινική συνάφεια. 2. Οι τάσεις που παρατηρήθηκαν όσον αφορά τη μείωση των συμβάντων υπεραμμωνιαιμίας θα μπορούσαν να είναι τυχαία ευρήματα βάσει σύγκρισης με δείγμα ιστορικού ελέγχου με πολλές μεροληπτικές αποφάσεις Από την περιγραφική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων από μεμονωμένα περιστατικά, προκύπτει μικτή εικόνα. Σε περισσότερους από τους μισούς ασθενείς του «κατά το πρωτόκολλο» πληθυσμού (8 από τους 15) η κλινική βελτίωση είτε δεν θα μπορούσε να διασφαλιστεί βάσει των δεδομένων που παρουσιάστηκαν είτε δεν σημειώθηκε. Σε 4 από τους 15 ασθενείς παρατηρήθηκε μια περίοδος μειωμένων συμβάντων υπεραμμωνιαιμίας και μεταβολικής σταθερότητας μετά τη θεραπεία, σε αντίθεση με την ασταθή πορεία τους πριν από τη θεραπεία. Για 3 επιπλέον ασθενείς, παρατηρήθηκε μεταβολική σταθερότητα μετά τη θεραπεία, αλλά δεν υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για σύγκριση πριν από τη θεραπεία. Μολονότι μια αληθοφανής εξήγηση για τη μεταβολική σταθερότητα που παρατηρήθηκε θα μπορούσε να
είναι η αύξηση της ενζυματικής δραστηριότητας μετά την έγχυση ηπατικών κυττάρων, η αλυσίδα των στοιχείων για την υποστήριξη της αποτελεσματικότητας του Heparesc είναι ατελής. Δεδομένα για την καλά τεκμηριωμένη αύξηση στην ικανότητα σύνθεσης ουρίας πριν από και μετά τη θεραπεία σε αυτούς τους ασθενείς (καθώς και, ιδανικά, στοιχεία ενζυματικής δραστηριότητας στο εξαχθέν ήπαρ μετά την ΟΜΗ) δεν διατίθενται σταθερά. Η μεταμόσχευση δεν ήταν καλά τεκμηριωμένη. Παρότι οι τεχνικές δυσκολίες αυτών των ερευνών είναι γνωστές, αυτό θα μπορούσε να αποκλείσει σε μεγάλο βαθμό την πιθανότητα η μείωση των επεισοδίων υπεραμμωνιαιμίας μετά την έγχυση ηπατικών κυττάρων να είναι τυχαίο εύρημα λόγω της μεταβλητότητας στην κλινική πορεία της νόσου. Η αποτελεσματικότητα εξακολουθεί να μην καταδεικνύεται με εύλογη βεβαιότητα. Οι λόγοι για την επανεξέταση δεν παρείχαν ικανοποιητικά συμπερασματικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα. 3. Ζητήματα μεθοδολογίας στις μελέτες που διεξήχθησαν και ανακολουθίες στα δεδομένα που παρουσιάστηκαν Οι συγκριτικές στατιστικές αναλύσεις, μολονότι υποδεικνύουν μια τάση υπέρ της ομάδας που έλαβε θεραπεία με έγχυση ηπατικών κυττάρων αναφορικά με τον χρόνο έως την εκδήλωση μέτριων και βαρέων συμβάντων υπεραμμωνιαιμίας ή την επίπτωσή τους, δεν είναι αρκετά πειστικές καθώς τα αποτελέσματα που προέκυψαν εξακολουθούν να βασίζονται σε πολύ χαμηλό επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων. Επιπλέον, παραμένει η ανησυχία ότι ο ορισμός και η επιλογή συνόλων ασθενών μπορεί να έχει πραγματοποιηθεί με μεροληψία και σε κάποιο βαθμό να έχει εξαρτηθεί από τα δεδομένα. Συμπερασματικά, η CAT και η CHMP διατύπωσαν τη γνώμη ότι οι κύριες ενστάσεις που διατυπώθηκαν κατά την αρχική αξιολόγηση δεν διευθετήθηκαν. Παρότι αναγνωρίζονται οι δυσκολίες της κλινικής ανάπτυξης (πολύ σπάνια νόσος, ευάλωτος πληθυσμός ασθενών και πολυπλοκότητα θεραπείας), οι CAT/ CHMP διατύπωσαν τη γνώμη ότι εξακολουθούν να υπάρχουν σοβαρές ανεπίλυτες ανησυχίες αναφορικά με τη δοκιμασία σύνθεσης ουρίας και τα δεδομένα που συγκεντρώθηκαν, με μεθοδολογικά ζητήματα και ανακολουθίες στα δεδομένα, ενώ η αποτελεσματικότητα δεν έχει καταδειχθεί με εύλογη βεβαιότητα. Συνεπώς, η σχέση οφέλους-κινδύνου παραμένει μη ευνοϊκή. Στις προφορικές επεξηγήσεις προς την CAT, ο αιτών ζήτησε να εξεταστεί η χορήγηση άδειας κυκλοφορίας βάσει εξαιρετικών περιστάσεων και πρότεινε μια αναθεωρημένη ένδειξη: «Θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 3 ετών με βαριά διαταραχή του κύκλου της ουρίας, λόγω γνωστής βαριάς μετάλλαξης που έχει επαληθευθεί μέσω γενετικής εξέτασης ή προηγούμενου θανάτου που αναφέρθηκε με τη συγκεκριμένη μετάλλαξη ή μη ελεγχόμενης υπεραμμωνιαιμίας, για τους οποίους εξετάζεται το ενδεχόμενο μεταμόσχευσης συμπαγούς οργάνου. Υποκείμενες διαταραχές του κύκλου της ουρίας που πληρούν τα κριτήρια: ανεπάρκεια καρβαμοϋλοφωσφορικής συνθετάσης 1, ανεπάρκεια τρανσκαρβαμυλάσης της ορνιθίνης, ανεπάρκεια αργινινοηλεκτρικής συνθετάσης». Η CAT εξέτασε την πρόταση του αιτούντος όσον αφορά την περιορισμένη ένδειξη και τον ισχυρισμό για εξαιρετικές περιστάσεις, ωστόσο κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, παρά τον περιορισμό της ένδειξης, οι ανεπίλυτες σοβαρές ανησυχίες που περιγράφονται αναλυτικά ανωτέρω εξακολουθούν να ισχύουν. Εξάλλου, τα κριτήρια για έγκριση βάσει εξαιρετικών περιστάσεων δεν πληρούνται, καθώς η σχέση οφέλους-κινδύνου του προϊόντος παραμένει αρνητική και, συνεπώς, η CAT εισηγήθηκε την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας.
Κατά τη διάρκεια των προφορικών επεξηγήσεων στη CHMP, ο αιτών πρότεινε περαιτέρω περιορισμό της ένδειξης (αφαίρεση της ανεπάρκειας καρβαμοϋλοφωσφορικής συνθετάσης 1 από την ένδειξη που παρουσιάστηκε στην CAT). Η CHMP εξέτασε τη νέα πρόταση και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, παρά τον περιορισμό της ένδειξης, οι ανεπίλυτες σοβαρές ανησυχίες που περιγράφονται αναλυτικά ανωτέρω εξακολουθούν να ισχύουν. Συνεπώς, βάσει των επιχειρημάτων του αιτούντος και όλων των υποστηρικτικών δεδομένων σχετικά με την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα, καθώς και το προσχέδιο της γνωμοδότησης που υιοθέτησε η CAT, και, λαμβάνοντας επίσης υπόψη την πρόταση του αιτούντος για περαιτέρω περιορισμένη ένδειξη και τον ισχυρισμό για εξαιρετικές περιστάσεις, η CHMP επανεξέτασε την αρχική της γνώμη και στην τελική της γνωμοδότηση κατέληξε βάσει πλειοψηφίας ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου του Heparesc στην προτεινόμενη ένδειξη είναι μη ευνοϊκή. Λόγοι για την απόρριψη μετά από επανεξέταση Επειδή η αποτελεσματικότητα του Heparesc στη θεραπεία των σοβαρών διαταραχών του κύκλου της ουρίας δεν έχει αποδειχθεί επαρκώς: Η κλινική σχετικότητα των παρατηρηθεισών αλλαγών στη δοκιμή σύνθεσης ουρίας 13C δεν έχει αποδειχθεί και υπάρχει ακόμη αβεβαιότητα σχετικά με τη μεταβλητότητα των δεδομένων που προκύπτουν από τη συγκεκριμένη δοκιμή. Η αποτελεσματικότητα δεν έχει αποδειχθεί με εύλογη βεβαιότητα (ακόμη και στο πλαίσιο αίτησης για χορήγηση αδείας κυκλοφορίας με έγκριση υπό όρους ή υπό εξαιρετικές περιστάσεις, με περιορισμένα δεδομένα) και ενδέχεται οι παρατηρηθείσες τάσεις ως προς τη μείωση των συμβαμάτων υπεραμμωνιαιμίας να είναι τυχαία ευρήματα βάσει σύγκρισης με ιστορικά στοιχεία ελέγχου με υπερβολικά μεγάλο αριθμό αποκλίσεων. Συνολικά, ανέκυψαν πολλά ζητήματα μεθοδολογίας στις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν και έλλειψη συνέπειας στα δεδομένα που παρουσιάστηκαν. Διενεργήθηκαν εκ των υστέρων αναλύσεις των δεδομένων και παρουσιάστηκαν πολλές πηγές μεροληψίας. Εν όψει των αποτελεσμάτων που παρουσιάστηκαν, απουσίαζε ένα ισχυρό καταληκτικό σημείο και η συσχέτιση μεταξύ των διαφόρων καταληκτικών σημείων που χρησιμοποιήθηκαν δεν αποδείχθηκε, Η CHMP έκρινε ότι, σύμφωνα με το άρθρο 12 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004, δεν έχει αποδειχθεί δεόντως ή επαρκώς η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του εν λόγω προϊόντος. Για τους λόγους αυτούς, η σχέση οφέλους/κινδύνου του Heparesc στην προτεινόμενη ένδειξη δεν είναι ευνοϊκή. Συνεπώς, η CHMP εισηγήθηκε την άρνηση της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας στο Heparesc.