ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Physiology of synapses Consoulas Christos Medical School, Physiology NKUA An understanding of synaptic transmission is necessary to understand the operations of the nervous system (ie. actions of psychoactive drugs, causes of mental disorders, neural basis of learning and memory)
ΣΥΝΑΨΕΙΣ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Η δημιουργία δικτύων επικοινωνίας ανάμεσα σε νευρικά κύτταρα (νευρωνικά δίκτυα) αποτελεί ικανή και αναγκαία συνθήκη για τη δυνατότητα επεξεργασίας, αποθήκευσης, και ανάκλησης οποιασδήποτε πληροφορίας. Τα δίκτυα νευρώνων που σχηματίζονται στον εγκεφάλο κατά τη διάρκεια της ζωής είναι αναρίθμητα, αλληλοεπικαλυπτόμενα και εμφανίζουν μεγάλη πλαστικότητα.
«ΝΕΥΡΩΝΙΚO ΔΙΚΤΥO» Ο εγκέφαλος περιέχει περίπου 10 δισ. νευρώνων, που ο κάθε ένας απο αυτούς µπορεί να συνδέεται µε έως και 10.000 άλλους νευρώνες σχηµατίζοντας έτσι τα δίκτυα νευρώνων. Η αλληλεπίδραση των νευρώνων ενός δικτύου επιτρέπει την µεταφορά και τη διαχείριση πληροφοριών.
ΣΥΝΑΨΗ «Μεταφορά Πληροφορίας απο ένα νευρώνα σε έναν άλλο» Η δομή που επιτρέπει την επικοινωνία (μεταφορά πληροφορίας) μεταξύ δύο νευρώνων (ή ενός νευρώνα και ενός κυττάρου στόχου) είναι η ΣΥΝΑΨΗ. Ο Νευρώνας που στέλνει το σήμα λέγεται Προσυναπτικός, αυτός που δέχεται το σήμα Μετασυναπτικός. Ενας νευρώνας μπορεί να δέχεται από 1000-20.000 συνάψεις Το σήμα είναι ο ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ Και ο μηχανισμός η ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ.
ΔΥΟ ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΑΨΕΩΝ 1. Ηλεκτρικές και 2. Χημικές Προσυναπτικός νευρώνας Προσυναπτικός νευρώνας Συναπτικά κυστίδια Μιτοχόνδριο Ηλεκτρική έναντι χημικής σύναψης Μετασυναπτικός Μετασυναπτικός Χασμοσύνδεσμος Προσυναπτική μεμβράνη νευρώνας νευρώνας Απελευθέρωση ΝΜ Προσυναπτική μεμβράνη Μετασυναπτική μεμβράνη Δίαυοι Χασμοσύνδεσμων Μετασυναπτικοί Υποδοχείς Μετασυναπτική μεμβράνη
ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Τα δύο κύτταρα συνδέονται ηλεκτρικά και τα ιόντα ή τα μικρά μόρια μπορούν να ρέουν απο το ένα κυτταρόπλασμα στο άλλο (αμφίδρομες). Η ροή ιόντων παράγει Μετασυναπτικά Δυναμικά. Οι ηλεκτρικές συνάψεις προσφέρουν λειτουργικό συγχρονισμό μεταξύ των ηλεκτρικά συνδεόμενων κυττάρων. ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 1 ΔΙΑΥΛΟΙ ΧΑΣΜΟΣΥΝΔ ΕΣΜΩΝ ΧΑΣΜΟΣΥ ΝΔΕΣΜΟΣ ΚΟΝΝΕΞΟΝΙΟ Μετασυναπτική μεμβράνη ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 2 ΙΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ ΜΕΧΡΙ 1KD ΟΙ ΔΙΑΥΛΟΙ ΣΧΗΜΑΤΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΕΝΑΝ ΠΟΡΟ ΣΕ ΚΑΘΕ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΚΟΝΝΕΞΙΝΗ Χασμοσύνδεσμοι (Gap Junctions): Δίαυλοι που σχηματίζονται Απο 6 κοννεξόνια
ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΗΛΕΚΤΡΙΚΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ Πολύ γρήγορες Μικρός βαθμός πλαστικότητας Συνήθως αμφίδρομες Δεν παρουσιάζουν χημική ή ηλεκτρική επιλεκτικότητα ε) Η επιλεκτικότητα τους περιορίζεται μόνον στο μέγεθος με ανώτερο όριο το 1 ΚD, ήτοι ιόντα, σάκχαρα, αμινοξέα, νουκλεοτίδια
ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Η μετάδοση της πληροφορίας από νευρώνα σε νευρώνα ή σε άλλο κύτταρο στόχο, γίνεται με τη μορφή χημικού σήματος (νευρομεταβιβαστή), που απελευθερώνεται απο τον προσυναπτικό νευρώνα στο συναπτικό χάσμα και προσδένεται στους υποδοχείς του μετασυναπτικού νευρώνα/κυττάρου. Σχηματίζεται απο εξειδικευμένες δομές των τελικών απολήξεων του προσυναπτικού νευράξονα και των δενδριτών, ή του κυτταρικού σώματος ή του νευράξονα του μετασυναπτικού νευρώνα ή κυττάρου στόχου, και παρουσιάζουν μεγάλη πλαστικότητα Η περιοχή μεταξύ του προ- και μετα- συναπτικού κυττάρου, ονομάζεται συναπτικό χάσμα (20-30 nm). Ο χρόνος μεταφοράς σήματος ειναι 1msec έναντι 0.1 msec στις ηλεκτρικές συνάψεις
ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΧΗΜΙΚΩΝ ΣΥΝΑΨΕΩΝ Η κατατάξη εξαρτάται απο το επίπεδο που τις εξετάζουμε: α) Δομικό - Μοριακό β) Λειτουργικό γ) Ανατομικό
ΜΟΡΙΑΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΥΝΑΨΕΩΝ (Χημικές) Βάσει της υπερδομής της προ- και μετα- συναπτικής μεμβράνης Συνάψεις τύπου I και II Τύπου I, ή ΑΣΥΜΜΕΤΡΕΣ Προ- συναπτικά. Σφαιρικά κυστίδια με Ν.Δ Μετά- συνυναπτικά. Μεγάλη ενεργό ζώνη Πλατή συναπτικό χάσμα Συνάψεις σε Δενδριτικές Ακανθες ή την Δενδριτική άτρακτο. Είναι κυρίως Διεγερτικές. Τύπου II ή ΣΥΜΜΕΤΡΙΚΕΣ Προσυνυναπτικά: Πεπλατισμένα κυστίδια με Ν.Δ Μετασυναπτικά: Μικρή ενεργό ζώνη Στενό συναπτικό χάσμα Συνάψεις με την δενδριτική Ατρακτο και το σώμα ΟΧΙ με Δενδριτικές ακάνθους. Είναι κυρίως ανασταλτικές
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ 1. ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ: η μετασυναπτική μεμβράνη εκπολώνεται ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ Νευροδιαβιβαστής ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ Νευροδιαβιβαστής 2.ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ : η μετασυναπτική μεμβράνη Υπερπολώνεται 3.ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ: Συνάψεις στο τελικό άκρο του προσυναπτικού νευρώνα μιας άλλης σύναψης, οι οποίες τροποποιούν την διεγερσιμότητα του.
ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΕΣ και ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ: Η ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ Ν.Δ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΡΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΝΕΥΡΩΝΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΤΗΝ ΕΚ- ΠΟΛΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ Δ.Δ ΠΡΟ_ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ p.x Γλουταμικό l Δ.Δ ΠΡΟ- ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ π.χ GABA ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ: Η ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ Ν.Δ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΡΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΝΕΥΡΩΝΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡ- ΠΟΛΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ
ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗΣ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ Προσυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν την συναπτική αποτελεσματικότητα Αξονοαξονικές Συνάψεις μπορούν να προκαλέσουν Προσυναπτική Αναστολή Μείωση της ποσότητας του Ν.Δ (ανασταλτική σύναψη στο Τελικό κομβίο) Προσυναπτική Διευκόλυνση Αύξηση ενδοκυττάριου Ca++ Αύξηση της ποσότητας Ν.Δ (διεγερτικές συναψεις ή αναστολή ανασταλτικής)
Ανατομική κατάταξη Συνάψεων Αξο- σωματική Αξο- δενδριτική Δενδροδενδριτική Αξο- αξονική 1. Αξο- δενδριτική Σύναψη 2. Aξο- σωματικη Σύναψη 3. Aξο- αξωνική Σύναψη 4. Δενδρο- δενδριτική
ΦΟΡΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑΣ: Μετασυναπτικό δυναμικό Προσυναπτικ ό Δυναμικό Ενέργειας Σ Υ Ν Α Ψ η Μετασυναπτικό δυναμικό ή Κλιμακοτό δυναμικό Ολοή ουδέν (ψηφιακό) Δενδρίτες / σώμα άξονας ΣΥΝΑΨΗ Κλιμακοτό δυναμικό δενδρίτες/σώμα προσυναπτικό κύτταρο μετασυναπτικό κύτταρο 15
Τι συμβαίνει στο τελικό κομβίο του προσυναπτικού νευρώνα οταν φτάσει το ΔΕ?
Το πείραμα του Ovo Loewi ΕΡΕΘΙΣΜΟΣ ΝΕΥΡΟΥ Με αυτό το πείραμα ο Ovo Loewi κατέδειξε οτι η ηλεκτρική διέγερση προκαλεί την έκκριση μορίων που διαχέονται στον εξωκυττάριο περιβάλλον και εξασκούν την δράση τους.
ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΣΗΜΑΤΟΣ ΑΠΌ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΣΕ ΧΗΜΙΚΟ Στην προσυναπτική απόληξη η κωδικοποίηση της πληροφορίας μεταφράζεται από συχνότητα παραγωγής δυναμικών ενεργείας, σε ποσότητα νευροδιαβιβαστή (Ν.Δ) που απελευθερώνεται στο συναπτικό χάσμα.
- Στην προσυναπτική απόληξη, το ΔΕ ενεργοποιεί διάυλους Ca++, με αποτέλεσμα την άνοδο της ενδοκυττάριας συγκεντρωσής του - Ανοδος Ca++ εσωτερικά επάγει την έκκριση της νευρομεταβιβαστικής ουσίας. - Αυτό επιτυγχάνεται με τη σύντηξη των συναπτικών κυστιδίων με τη μεμβράνη, ένα ασβεστιο- εξαρτόμενο φαινόμενο που είναι γνωστό ως εξωκυττάρωση
Ο ρόλος του ασβεστίου στην Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Εχει δειχθεί οτι Απομάκρυνση του εξωκυττάριου Ca 2+ προλαμβάνει την απελευθέρωση του διαβιβαστή παρουσία ΔΕ Ενώ Τεχνιτή Αύξηση του ενδοκυττάριου Ca 2+ στο τελικό κομβίο μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή χωρίς να έχει προηγηθεί πυροδότηση ΔΕ Ο Ρόλος του ΔΕ είναι η Απελευθέρωση Ν.Δ Το ΔΕ έχει σαν σκοπό την μεταφορά μιας ισχυρής εκπόλωσης του νευρώνα απο το σώμα στο προσυναπτικό άκρο (τελικό κομβίο) έτσι που να προκληθεί ισχυρή εκπόλωση της προσυναπτικής μεμβράνης με σκοπό την ενεργοποίηση των τασεο- ελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου της ενεργού ζώνης. Είσοδος ασβεστίου μέσω των διαύλων προκαλεί σύντηξη του κυστιδίου με τη μεμβράνη και την επακόλουθη απελευθέρωση διαβιβαστή Σχηματισμός μικροδομών υψηλής συγκέντρωσης ασβεστίου κάτω απο τους διαυλους και δίπλα στα κυστίδια 20
ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ Μόρια τα οποία συντίθενται στο προσυναπτικό νευρώνα, πακετάρονται σε κυστίδια και μεταφέρονται στο τελικό κομβίο του νευράξωνα, περιμένοντας το Δ.Δ για να απελευθερωθούν στη συναπτική σχισμή.
Η πορεία του νευροδιαβιβαστή κατά τη συναπτική διαβίβαση Σύνθεση νευροδιαβιβαστή Αποθήκευση νευροδιαβιβαστή Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Ενεργοποίηση μετασυναπτικών υποδοχέων και μονοπατιών Απομάκρυνση και αποικοδόμηση του νευροδιαβιβαστή 22
ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ (Χημική δομή) Μικρο- μοριακοί διαβιβαστές Ακετυλοχολίνη Αμίνες Ντοπαμίνη Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη Σεροτονίνη Αμινοξέα Γλουταμικό οξύ Γάμμα- αμινοβουτιρικό οξύ (GABA) Γλυκίνη Πεπτιδικοί διαβιβαστές Οπιοειδείς, ουσία P Αέρια με νευροδιαβιβαστική δράση Μονοξίδιο του Αζώτου Μονοξίδιο του Ανθρακα
Πότε ένα ενδογενές μόριο μπορεί να χαρακτηριστεί ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ? 1. Οταν συντίθεται στον προσυναπτικό νευρώνα και εντοπίζεται στο τελικό άκρο του άξονα του. 2. Οταν απελευθερώνεται κατα την εκπόλωση της μεμβρανής του τελικού άκρου του προσυναπτικού άξονα. 3. Εφαρμογή της ουσίας εξωγενώς να μιμήται την φυσιολογική απόκριση του μετασυναπτυκού νευρώνα. 4. Εφαρμογή ανταγωνιστή να εμποδίζει την δράση της ουσίας 5. Να υπάρχει γνωστό σύστημα αδρανοποίησης του μορίου (είτε επαναπρόσληψης, είτε ενζυματικής απενεργοποίηση ή διάσπασης).
ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ Οι πεπτιδικοί Ν.Δ παράγονται στο σώμα με ενζυμικές διαδικασίες και μεταφέρονται μέσα σε κυστίδια απο το σώμα στο τελικό κομβίο με αξονική μεταφορά. ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΜΙΚΡΟΜΟΡΙΑΚΩΝ Ν.Δ ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΠΕΠΤΙΔΙΩΝ Ν.Δ Οι μικρομοριακοί αμίνες, αμινοξέα- παράγονται στο τελικό κομβίο του προ- συναπτικού νευρώνα απο πρόδρομα μόρια και ένζυμα που μεταφέρονται απο το σώμα με αξονική μεταφορά.
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑ ΚΑΤΕΔΕΙΞΕ ΟΤΙ Η ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΠΕΡΙΟΧΗ ΤΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ ΕΙΝΑΙ ΠΛΟΥΣΙΑ ΣΕ ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΤΑ ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΤΟΝ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ. ΚΑΘΕ ΚΥΣΤΙΔΙΟ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΣΤΑΘΕΡΗ ΠΟΣΟΤΗΤΑ Ν.Δ, ένα KBANTO
Μηχανισμός πακεταρίσματος ΝΔ σε Κυστίδια Ο Ν.Δ ανάλογα με την μοριακή του δομή (μεγαλομοριακός ή μικρομοριακός) παράγεται είτε στο σώμα είτε στο τελικό άκρο του προ- συναπτικού νευρώνα απο πρόδρομα μόρια με ενζυμικές διαδικασίες. Οι μεγαλομοριακοί Ν.Δ, τα πρόδρομα μόρια και τα ένζυμα παραγωγής των μικρομοριακών Ν.Δ, μεταφέρονται στο τελικό κομβίο απο το σώμα μέσω της αξονικής μεταφοράς Ο ΝΔ φορτώνεται σε οξυνισμένα (Η+) κενά κυστίδια, μέσω ενεργών μεταφορέων που υπάρχουν στην μεμβράνη τους. Μεταφορά κυστιδίων στην ενεργό ζώνη.
ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΚΥΣΤΙΔΙΟ Λιπιδιακή διπλοστιβάδα με τον αυλός της να περιέχει τον νευροδιαβιβαστη Περιφερικές και διαμεμβρανικές κυστιδικές πρωτεϊνες: Συναπτοταγμίνη I & II (αισθητήρες Ca++) Συναπτοφυσίνη I & II Συναπτομπρεβίνη I & II (VAMP) Συναψίνη Ι, II & III Αντλία πρωτονίων Μεταφορέας νευροδιαβιβαστή 28
Ο κύκλος των συναπτικών κυστιδίων 1.ελλιμενισμός (docking) 2.ωρίμανση (priming) Η ωρίμανση των κυστιδίων χρειάζεται ATP 3.Σύντηξη Απαιτεί αύξηση Ca++ (συναπτοταγμίνη). Το Ca 2+ προκαλεί σύντηξη των ώριμων κυστιδίων με τη κυτταρική μεμβρανη και απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή 1 msec 4.Ενδοκύττωση Η μεμβράνη των κυστιδίων καλύπτεται με κλαθρίνες 5.Ανακύκλωση
ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ ΚΥΣΤΙΔΙΩΝ Οι νευρώνες μπορούν να ανταποκριθούν σε υψηλές συχνότητες συναπτικής διαβίβασης χωρίς να υπάρξη εξάντληση των συναπτικών τους κυστιδίων. ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΜΕ ΚΛΑΘΡΙΝΗ Αυτή η ιδιότητα βασίζεται σε ένα πολύ αποδοτικό μηχανισμό ενδοκυτταρικής ανακύκλωση των συναπτικών κυστιδίων, τα οποία μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν για εκατοντάδες, ενδεχομένως και χιλιάδες εξω- και ενδο- κυτταρικών κύκλων.
Μοριακός Μηχανισμός Εξωκυττάρωσης Νευροδιαβιβαστή Πρωτείνες SNARE είναι η κυστιδιακή πρωτεϊνη συναπτομπρεβίνη (VAMP) και οι πρωτεϊνες της ενεργούς ζώνης συνταξίνη και SNAP- 25, οι οποίες συνδέονται καθιστώντας το κυστίδιο ώριμο να δεχθεί το σήμα σύντηξης με την μεμβράνη Συναπτοταγμίνη (2 μόρια/κυστίδιο) σχηματίζουν σύμπλεγμα με τις SNARE. Η συναπτοταγμίνη είναι ο αισθητήρας του Ca++ που δεσμεύει 2 μόρια Ca++ η κάθε μία. Αφού δεθούν τα 4 μορια Ca++ ακολουθεί σύντηξη του κυστιδίου με την μεμβράνη και εξωκυττάρωση του ΝΔ στο συναπτικό χάσμα ευρήματα: δημιουργία συμπλόκων μεταξύ των πρωτεϊνών SNARE τοξίνες (αλλαντοτοξίνες) - προκαλλούν παράλυση διασπούν τις SNARE μεταλλάξεις στις SNARE πρωτεϊνες - > διαταραχή στη μεμβρανική διακίνηση
Συναπτικό Χάσμα εξειδικευμένη σύνδεση μεταξύ δύο νευρώνων προσφέρει σταθερότητα και παράλληλη τοποθέτηση ενεργού ζώνης και μετασυναπτικής μεμβράνης Οι πρωτείνες συναπτικής προσκόλλησης είναι αυτές που σταθεροποιούν τη συναπτική σχισμή και οργανώνουν τις συνάψεις Cadherins Ανοσογλοβουλίνες neurexins (προσυναπτικά) neuroligins (μετασυναπτικά) κ.α. 32