Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος (Φλεγμονή, οξειδωτικό στρες, απόπτωση) Νικολέττα Ροβίνα Λέκτορας Π.Δ. 407 Κλινική Εντατικής Θεραπείας Ευαγγελισμού Sir Walter Raleigh s servant throws a bucket of water over his master thinking he is on fire. By kind permission of the Wellcome Institute.
Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος Στόχοι της παρουσίασης Να παρουσιαστούν οι αλλαγές, αλλά και οι μηχανισμοί μέσω των οποίων αυτές συμβαίνουν, λόγω της επίδρασης του καπνού του τσιγάρου, σε επίπεδο Φλεγμονής Οξειδωτικού στρες Του τόνου των αγγείων και της λειτουργίας του ενδοθηλίου Της καρκινογένεσης
(Neutrophilic elastase)
Έκθεση στον καπνό του τσιγάρου Τύπος τσιγάρου Κοκτεϊλ τοξικών ουσιών στον καπνό του τσιγάρου Ευαισθησίαπροδιάθεση Παράγοντες: Ηλικία, υποκείμενη νόσος Γεωμετρία αεραγωγών Βάθος εισπνοής Πρόσληψη Μεταβολισμός Απέκκριση Δόση Πηγή Επίπτωση στην υγεία Βιολογικά αποτελεσματική δόση
Παραγωγή και τύχη των συστατικών του καπνού του τσιγάρου Ο καπνός αποτελείται από: 1. Συστατικά του 2. Προϊόντα πυρόλυσης τσιγάρου CO 2 Οργανικές ουσίες CO Αλκαλοειδή νικοτίνης Πίσσα Προσθετικά Το φίλτρο παγιδεύει κάποια σωματίδια Πλάγιο ρεύμα καπνού Στους πνεύμονες, όπου απορροφάται Παραγωγή καπνού με την πυρόλυση (1600 1800 F) Διάλυση και πάγωμα του αέρα μέσω του πορώδους χαρτιού Κύριο ρεύμα Παράγοντες απορρόφησης: Ποσότητα εισπνοής Βάθος εισπνοής Διάρκεια εισπνοής ph καπνού Χαρακτηριστικά απορρόφησης των ξεχωριστών συστατικών From the Johns Hopkins SPH Smoking and Health Resource Kit JE Henningfield, 1984
Συστατικά καπνού τσιγάρου Source: MF Denissenko et al. bio.classes.ucsc.edu/bio114/groupg.ppt
Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος Συστηματική φλεγμονή Οξειδωτικό στρες Επίδραση του καπνίσματος στον τόνο των αγγείων και στη λειτουργία του ενδοθηλίου Απόπτωση
Κυκλοφορούσες κυτταροκίνες σε υγιείς καπνιστές 3 1 IL-6 (pg/ml)2 IL-6 * p<0,002 * IL-1β (pg/ml) 0.16 0.12 0.8 0.4 * p<0,02 IL-1β * 0 Μη καπνιστές Καπνιστές 0.0 Μη καπνιστές Καπνιστές Van Eeden et al PATS 2005 ;2:61
PMN L- σελεκτίνη MFI 4 3 2 ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΤΟΥ ΜΥΕΛΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ ΣΤΟ ΧΡΟΝΙΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ Band cells x 10 9 /l 0.03±0.006 0.18±0.04 0.01 * 4 * 1 1 Ομάδα ελέγχου Καπνιστές Τιμή p PMN x 10 9 /l 3.2 ±0.19 4.2±0.18 0.003 Μυελοπεροξειδάση MFI 3 2 0 Μη καπνιστές Καπνιστές Μη καπνιστές Καπνιστές Van Eeden and Hogg ERJ 2000;15:915
Η IL 6 οδηγεί σε απελευθέρωση ουδετερόφιλων από το μυελό των οστών, σε ατυπία και σε αύξηση της απομόνωσής τους στον πνεύμονα Απελευθέρωση των ουδετερόφιλων από το μυελό και απομόνωση στον πνεύμονα Ελάττωση της ατυπίας στην κυκλοφορία των ουδετερόφιλων BrdU-Labelled PMN (10 7 /ml tissue) 2.5 2.5 2.5 2.5 * * * 12h 24h 48h Time after treatment IL-6 Control SUWA ET AL AJRCCM 2001;163:970
Κάπνισμα και αναπνευστικά νοσήματα Αλλαγές στην ανάπτυξη του πνεύμονα με την προγεννητική έκθεση Αυξημένη βρογχική υπεραντιδραστικότητα στις ερεθιστικές ουσίες Αυξημένος αριθμός νευροενδοκρινικών κυττάρων στον πνεύμονα Αλλαγές στην ανοσολογική απάντηση
Καταστροφή του βρογχικού επιθηλίου Καπνιστές Μη καπνιστές P Howarth, 1999
Κάπνισμα και λοιμώξεις Παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη ιογενών, μικροβιακών και μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων Οι χρόνιες λοιμώξεις μπορεί να παίζουν ρόλο στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών επιπλοκών
Κάπνισμα και πνευμονιοκοκκική λοίμωξη Arcavi and Benowitz, AIM 2004
Κάπνισμα και χρόνιες λοιμώξεις Kiechl et al, Stroke, 2002
Κάπνισμα, χρόνιες λοιμώξεις και αθηρογέννεση Kiechl et al, Stroke, 2002
Αλληλεπίδραση καπνίσματος και επηρεασμένης πνευμονικής λειτουργίας στη συστηματική φλεγμονή 5.0 Πιθανότητα αύξησης της CRP 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 Q4 & Cot < 10 Μη καπνιστές FEV 1 κφ Q4 & Cot >10 Καπνιστές FEV 1 κφ Q4 & Cot<10 Μη καπνιστές FEV1 Q4 & Cot >10 Καπνιστές FEV 1 κφ Gan et al. Chest 2005;127:558
Πληθυσμός λευκοκυττάρων, κάπνισμα και πνευμονική λειτουργία Chan Yeung et al. Am J Med 1984;76:31 Chan-Yeung et al Thorax 1998:43;462
Συσχέτιση FEV 1 και λευκοκυττάρων στο περιφερικό αίμα ως προς τη συνολική θνησιμότητα: The normative aging study 1.956 άνδρες (ηλικία 21-81) κατά το διάστημα 1961-69 Μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox για τους προδιαθεσικούς παράγοντες θνησιμότητας Μεταβλητή Πιθανότητα κινδύνου 95% CI Ηλικία 1.84 1.51-2.23 FEV 1 0.60 0.45-0.80 WBC 1.12 1.02-1.20 Καπνιστική συνήθεια 1.40 0.99-1.97 Χοληστερόλη 1.03 1.00-1.06 Συστολική ΑΠ 1.09 0.99-1.21 Weiss et al Am J Epidemiol 1995;142:493
Παθογένεση της ΧΑΠ: Διαταραχή του ισοζυγίου πρωτεασών/αντιπρωτεασών Καπνός τσιγάρου Ελεύθερες ρίζες (~10 14 / puff) Κυτταροτοξικά συστατικά Οξειδωτικό στρες Φλεγμονή Μη άναστρέψιμη απώλεια ελαστικών ινών ΧΑΠ
Παθογένεση της ΧΑΠ: Διαταραχή του ισοζυγίου πρωτεασών/αντιπρωτεασών 10 14 ρίζες ανά εισπνοή Καπνός τσιγάρου μακροφάγο λευκοκύτταρα ημίσεια ζωή 5 min Οξειδωτικές ουσίες μεθειονίνη Αντι-πρωτεάσες πρωτεάσες ελαστίνη
Λειτουργίες του κυψελιδικού μακροφάγου Κυψελιδικό μακροφάγο Χημικές ουσίες Λευκοκύτταρο
Τροποποίηση των επιφανειακών αντιγόνων των CD8+ λεμφοκυττάρων στη Χ.Α.Π. Koch et al. ERJ 2007;29:42
Επίπτωση του καπνίσματος στο άσθμα
Άμεση επίδραση του καπνού (2 τσιγάρα) Η van der Vaart, et al. Thorax 2005
Άμεση επίδραση του καπνού (2 τσιγάρα) Η van der Vaart, et al. Thorax 2005
Ταχύτερη και μεγαλύτερη έκπτωση του FEV 1 στους καπνιστές άσθμα Cardia study, 1995-1996 Apostol G, et al, Am J Crit Care Med 2002
Μέση διακύμανση του PEF, του FEV 1 και της βαθμολογίας ελέγχου της νόσου σε καπνιστές και μη καπνιστές με άσθμα, μετά από θεραπεία με placebo ή εισπνεόμενα στεροειδή Thomson NC, et al. ERJ 2004
Επίπεδα εκπνεόμενου NO σε διάφορες ομάδες ασθενών με άσθμα A: Steroid-naïve, nonsmoking asthmatics B: steroid-treated, nonsmoking asthmatics C: steroid-naive, smoking asthmatics D: non-smoking healthy volunteers E: smoking, healthy volunteers
Συσχέτιση επιπέδων εκπνεόμενου NO (ppb) με την PC 20 hist (mg/ml) σε διάφορες ομάδες ασθενών με άσθμα A: Steroid-naïve, non-smoking asthmatics, p<0,05 B: steroid-treated, non-smoking asthmatics, p=ns C: steroid-naive, smoking asthmatics, p=ns
Συσχετισμοί σε καπνιστές με ήπιο άσθμα Ουδετερόφιλων στα πτύελα και FEV 1 μεταξύ: IL-8 στα πτύελα και py IL-8 στα πτύελα και FEV 1 Chalmers GW, et al. Chest 2001
Περισσότερα συμπτώματα σε καπνιστές με άσθμα που έχουν περιφερική ηωσινοφιλία και βρογχική υπεραπαντητικότητα Jansen DF, et al. Am J Crit Care Med 1999
Χειρότερη ανταπόκριση στη θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή Tomson & Spears; Cur Op All Clin Immun 2005;5:57-63 Tomlinson Thorax 2005 60:282-7 Λίγα στοιχεία υπάρχουν για τους β2-διεγέρτες και τους ανταγωνιστές λευκοτριενίων
Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος Συστηματική φλεγμονή Οξειδωτικό στρες Επίδραση του καπνίσματος στον τόνο των αγγείων και στη λειτουργία του ενδοθηλίου Απόπτωση
CIGARETTE SMOKE 6000 διαφορετικά μόρια 100.000.000.000.000.000 οξειδωτικά μόρια ανά εισπνοή
Ελεύθερες ρίζες στον καπνό του τσιγάρου reactive oxygen species (O.- 2, HO. ) nitrogen oxides (. NO,. NO 2 ) alkyl- (R. ) alkoxy- (RO. ) peroxyl- (ROO. ) sulfit- (SO.- 3 ) sulfat- (SO.- 4 )
Άμεση επίδραση του καπνού (2 τσιγάρα) Η van der Vaart, et al. Thorax 2005
Επίδραση του καπνίσματος στην αντιοξειδωτική ικανότητα του πλάσματος (TEAC) TEAC (mm) 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Μη καπνιστές (n=14) *** Χρόνιοι καπνιστές (n=11) *** Περιστασιακοί καπνιστές (n=9) Lipid peroxides TBARS (µm) 4 3 2 1 0 Μη καπνιστές (n=14) ** Χρόνιοι καπνιστές (n=11) *** Περιστασιακοί καπνιστές (n=9) ***p<0.001 ** p<0.01 Rahman et al, Am J Respir Crit Care Med 1996:154;1055
Επίπεδα ελεύθερων και εστεροποιημένων F2-ισοπροστανίων στο πλάσμα καπνιστών και μη καπνιστών Morrow et al. NEJM 1995;332 : 1198
Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος Συστηματική φλεγμονή Οξειδωτικό στρες Επίδραση του καπνίσματος στον τόνο των αγγείων και στη λειτουργία του ενδοθηλίου Καρκινογένεση
Λειτουργίες των ενδοθηλιακών κυττάρων Λεμφοκύτταρα που προσκολλώνται σε ενδοθηλιακά κύτταρα που αφορίζουν ένα αιμοφόρο αγγείο Τα ενδοθηλιακά κύτταρα ελέγχουν: Την αγγειοχάλαση Το σχηματισμό αθηρωμάτων Τη συνάθροιση αιμοπεταλίων Την προσκόλληση των ερυθρών Την εξαγγείωση των ερυθρών Τη νέο-αγγειογένεση στην αναδιαμόρφωση του αγγειακού τοιχώματος Source: darwin.bio.uci.edu
Προτεινόμενοι μηχανισμοί αγγειοπάθειας στη χρόνια φλεγμονή oxidants Van Eeden et al PATS 2005 ;2:61
Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και θρόμβωση από αθηρωματικές πλάκες Κλασικοί παράγοντες κινδύνου Κάπνισμα ΣΔ Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Νεότεροι παράγοντες κινδύνου Λοίμωξη/φλεγμονή Ακινησία Ομοκυστεϊνη Ρύπανση περιβάλλοντος? ΧΑΠ Αγγειακό ενδοθήλιο Επηρεασμένη αγγειοδιαστολή Επηρεασμένη ινιδόλυση Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων Προσκόλληση μονοκυττάρων Σχηματισμός αθηρωματικών βλαβών Ρήξη πλάκας Θρόμβωση και αγγειόσπασμος
Ινωδολυτική ισορροπία και διασπορά των μικροθρόμβων Σταθερή πλάκα Ασταθής Unstable πλάκα plaque Ruptured/denuded Ρήξη /απογύμνωση πλάκας plaque Microthrombus Σχηματισμός μικροθρόμβων formation Ινιδολυτική ισορροπία Fibrinolytic Ινωδολυτική περίσσεια exce Ινωδολυτική ανεπάρκεια Διάλυση Dissolution του θρόμβου of Διασπορά του θρόμβου Αρτηριακή απόφραξη και ισχαιμία
Η ινωδογεννετική/ινωδολυτική ισορροπία Ιστικός παράγοντας Σύστημα ινωδογένεσης ινωδογόνο PA Αναστολέας inhibitor PA (PAI) Πλασμινογόνο Plasminogen t-pa Σύστημα ινωδόλυσης Πλασμίνη Plasmin Θρόμβος ινικής Fibrin degradation products Παράγωγα αποδόμησης ινικής
Ενδείξεις μεταστροφής της ισορροπίας ινωδόλυσης στους καπνιστές Οι ινωδολυτικοί παράγοντες στο αίμα και στο πλάσμα μετρήθηκαν και στα δυο χέρια 12 καπνιστών και 12 μη καπνιστών, στους οποίους είχε γίνει ενδαρτηριακή έγχυση substance P στις βραχιόνιες αρτηρίες και των δυο χεριών (2 to 8 pmol/min). t-pa activity 40 30 20 10 0 non-smokers Μη καπνιστές Καπνιστές smokers 0 20 30 40 Substance p (pmol/min) Newby et al Circulation 1999; 99:1411-1415.
Το κάπνισμα έχει συσχετιστεί με οξεία ανεπάρκεια της μικροαγγειακής λειτουργίας στους ανθρώπους Acetylcholine-mediated vasodilatation (%) 800 600 400 200 * Κάπνισμα Εικονικό κάπνισμα Sodium nitroprusside-mediated vasodilatation (%) 0 500 400 300 200 100 0 Πριν Μετά Πριν Μετά Ijzerman et al. Clin Sci 2003;104:247
Αγγειακές ανωμαλίες σε ασυμπτωματικούς, υγιείς ενήλικες καπνιστές χωρίς άλλους σοβαρούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα: The Bogalusa Heart Study Li et al Am J Hypertens 2005;18:319
Παθολογική βιοσύνθεση ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου και ινωδολυτική δραστηριότητα σε υγιείς καπνιστές με ελαττωμένη αγγειοδιαστολή λόγω ενδοθηλίου 8 NO Conc n (nmol/l) 5000 4000 3000 2000 1000 * Basal tpa (ng/ml) 6 4 2 * 0 Μη καπνιστές Καπνιστές 0 Μη καπνιστές Καπνιστές Barua et al. Circulation 2001;104:1905 Barua et al. Circulation 2002;106:905
Κάπνισμα και αιμοπετάλια Η έκθεση στον καπνό μπορεί να ενεργοποιήσει τα αιμοπετάλια και το σχηματισμό θρόμβων Τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια μπορούν να προκαλέσουν καταστροφή στα αγγεία και να διευκολύνουν το σχηματισμό πλακών
Κάπνισμα και ενδοθηλιακή λειτουργία Το ενδοθήλιο είναι πολύ σημαντικό για τη ρύθμιση της αιματικής ροής Το κατεστραμμένο ενδοθήλιο προδιαθέτει σε αρτηριοσκλήρυνση Τόσο το ενεργητικό, όσο και το παθητικό κάπνισμα συνδέονται με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου
Παθογένεση των καρδιαγγειακών νοσημάτων εξαιτίας του καπνίσματος Καπνός τσιγάρου Οξειδωτικό στρες ΝΟ Ενδοθηλιακά κύτταρα Φλεγμονή Λευκοκύτταρα Μονοκύτταρα Αιμοπετάλια αγγειοχάλαση σχηματισμός πλακών ενεργοποίηση αιμοπεταλίων θρόμβωση
Αλλαγή στην αιματική ροή 30 λεπτά μετά από έκθεση σε παθητικό κάπνισμα Otsuka et al, JAMA 2001;286:436-441
Συστηματικές δράσεις του καπνίσματος Συστηματική φλεγμονή Οξειδωτικό στρες Επίδραση του καπνίσματος στον τόνο των αγγείων και στη λειτουργία του ενδοθηλίου Καρκινογένεση
Κάπνισμα και καρκίνος Στις καρκινογόνες ουσίες του καπνού του τσιγάρου περιλαμβάνονται: Βενζοπυρένιο, N-νιτροζαμίνες, αμινοβιφαινύλιο, ακεταλδεϋδη, μπενζένιο, ισοπρένιο, κάδμιο, μόλυβδος, νικέλιο, πολώνιο και άλλες Οι καρκίνοι που αναπτύσσονται σε άλλα όργανα υποδεικνύουν πως οι καρκινογόνες ουσίες μεταφέρονται εκτός του πνεύμονα ή ότι με το κάπνισμα συμβαίνουν αλλαγές στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA
Κάπνισμα και καρκίνος US Surgeon General s Report, 2006
Κάπνισμα και καρκίνος
Συστατικά του καπνού Πτητικές οργανικές ουσίες 1,3-butadiene benzene toluene Ουσίες σε αέρια μορφή ammonia hydrogen cyanide carbon monoxide nitrogen oxides Μέταλλα lead cadmium arsenic Αρωματικές αμίνες 4-aminobiphenyl 1-aminonaphthalene Πολυκυκλικά αρωματικά υδροκαρβονικά οξέα benzo[a]pyrene pyrene benz[a]anthracene Νιτροζαμίνες NNN NAB NNK N-Nitrosodimethylamine Καρβονυλικά οξέα formaldehyde acetaldehyde acrolein Αζα-αρένες quinoline dibenz[a,j)acridine
Μηχανισμός δράσης των τοξικών χημικών ουσιών Μηχανισμός δράσης Μη ειδική αντίδραση με μακρομόρια (νουκλεϊκά οξέα, πρωτεϊνες, λιπίδια) ειδική αντίδραση με μακρομόρια (πχ. Η CN - συνδέεται με ένζυμα της αναπνευστικής αλυσίδας) ανταγωνισμός με φυσιολογικές ουσίες (πχ. το CO αντικαθιστά το O 2 στην αιμοσφαιρίνη) Αποτέλεσμα Διαταραχή της κυτταρικής δομής και λειτουργίας μεταφορά ηλεκτρονίων, ενεργειακής τροφοδοσίας μεταφοράς O 2 ενεργειακής τροφοδοσίας
Παθογένεση καρκίνου από τον καπνό του τσιγάρου Καπνός τσιγάρου - Κυτταροτοξικότητα Καταστροφή DNA - Φλεγμονή - Οξειδωτικό στρες έναρξη επαγωγή εξέλιξη καρκίνος Τοξικότητα γενετικού υλικού, Τροποποίηση του Έναρξη-επαγωγή ελέγχου αύξησης Μεταλλάξεις, Μη αναστρέψιμη ~ αναστρέψιμη κατάσταση κατάσταση
Επίπεδα μολύβδου στο αίμα σε παιδιά και ενήλικες 5 4 Καπνιστές Πρώην καπνιστές Μη καπνιστές με υψηλά επίπεδα κοτινίνης Mean Blood Lead 3 2 Μη καπνιστές με υψηλά επίπεδα κοτινίνης 1 0 10.0 30.0 50.0 70.0 90.0 Mannino et al, Nic Tob Res 2005 Age
Επίπεδα κάδμιου στα ούρα σε παιδιά και ενήλικες 1.5 Καπνιστές 1.0 Πρώην καπνιστές 0.5 Μη καπνιστές με υψηλά επίπεδα κοτινίνης Μη καπνιστές με υψηλά επίπεδα κοτινίνης 0.0 Man Mannino et al, Thorax 2004 10.0 30.0 50.0 70.0 90.0 Age
Συμπεράσματα Οι τοξίνες του καπνού του τσιγάρου προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες σε πολλά επίπεδα Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες επιμένουν για μεγάλο διάστημα μετά τη διακοπή του καπνίσματος