Ηπαρ και φάρμακα. ΣΠYPOΣ Π. NTOYPAKHΣ Kαθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Iπποκράτειο ΠΓNA



Σχετικά έγγραφα
ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΑΓΚΩΝ ΣΕ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΕΠΙΠΕΔΟ

Θεματική Ενότητα: ΠΑΙΔΕΙΑ ΠΟΛΙΤΙΣΜΟΣ - ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΣ

Εσωτερικοί Κανονισμοί Τοπικής Αυτοδιοίκησης

Δασικά Οικοσυστήματα και Τεχνικά Έργα

ΣΥΣΤΗΜΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΑΝΑΓΚΩΝ ΑΓΟΡΑΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ ΕΘΝΙΚΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ

Σεμινάριο με θέμα : Εθελοντισμός & Δικαιώματα Παιδιού

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ. Ακολουθεί ολόκληρη η τοποθέτηση - παρέμβαση του Υπουργού Δ.Μ.&Η.Δ.

ΗΛΙΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΑΥΤΟΣΚΙΑΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΤΗΡΙΑΚΟΥ ΚΕΛΥΦΟΥΣ

Σηµειώσεις στο ταξινοµούµε

Τίτλος: Επίδραση αμύλου και σακχάρων στην πήξη του γάλακτος.

ΜΕΤΑΒΙΒΑΣΕΩΝ ΔΙΚΑΙΩΜΑΤΩΝ ΕΝΙΑΙΑΣ ΕΝΙΣΧΥΣΗΣ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΣΤΟ ΕΤΟΣ ΕΝΙΣΧΥΣΗΣ 2011

ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΚΑΛΑΜΑΤΑΣ (Τ.Ε.Ι.Κ.) ΣΧΟΛΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΩΠΟΝΙΑΣ (ΣΤΕΓ) ΤΜΗΜΑ ΦΥΤΙΚΗΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ (Φ.Π.) ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΜΕ ΘΕΜΑ:

ΥΠΟΔΕΙΓΜΑΤΑ ΨΗΦΟΔΕΛΤΙΩΝ ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΩΝ ΕΚΛΟΓΩΝ

Βασικά σημεία διάλεξης

ΤΟΜΟΣ Α ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟ ΔΙΚΑΙΟ

ΙΑΧΕΙΡΙΣΤΙΚΗ ΕΠΑΡΚΕΙΑ ΦΟΡΕΩΝ ΣΤΟ ΠΛΑΙΣΙΟ ΤΟΥ ΕΣΠΑ

: Aύξηση φόρου εισοδήµατος, και µείωση µισθών

ΗΜΕΡΟΛΟΓΙΟ 6 Ης ΣΥΝΑΝΤΗΣΗΣ ( )

Κωδ : Οι κωδικοί αυτοί συμπληρώνονται από την φορολογική διοίκηση. Κωδ. 003: Γράψτε τη Δ.Ο.Υ. της έδρας ή του κεντρικού της επιχείρησής σας.

ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ

Πρακτικό 6/2012 της συνεδρίασης της Επιτροπής Ποιότητας Ζωής, του Δήμου Λήμνου, της 4ης Μαΐου 2012.

Τίτλος Ειδικού Θεματικού Προγράμματος: «Διοίκηση, Οργάνωση και Πληροφορική για Μικρο-μεσαίες Επιχειρήσεις»

ΝΕΑ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ- ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΑΣΦΑΛΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΗ

1. Εισαγωγή. 2. Καταπολέμηση της φοροδιαφυγής

ΑΛΕΞΑΝΔΡΕΙΟ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΙΔΡΥΜΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΠΡΟΝΟΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΑΙΣΘΗΤΙΚΗΣ-ΚΟΣΜΗΤΟΛΟΓΙΑΣ ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Ληθαίος το ποτάμι της πόλης μας

Εκδρομές Ιουνίου 2014

ΠΡΟΟΔΟΣ. Ενημέρωση Για Το Νέο Λύκειο. Φροντιστήρια Πρόοδος. Εσπερίδων 104, Καλλιθέα. Τηλ Αιγαίου 109, Νέα Σμύρνη. Τηλ.

«Φιλολογικό» Φροντιστήριο Επαναληπτικό διαγώνισμα στη Νεοελληνική Γλώσσα. Ενδεικτικές απαντήσεις. Περιθωριοποίηση μαθητών από μαθητές!

Απομόνωση χλωροφύλλης

Σχολιάζοντας την παράσταση «GRIMM & GRIMM»

ΚΩ ΙΚΑΣ ΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ «ΠΑΠΟΥΤΣΑΝΗΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΚΑΤΑΝΑΛΩΤΙΚΩΝ ΑΓΑΘΩΝ»

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗΝ ΚΟΣΤΟΛΟΓΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΛΟΓΙΣΤΙΚΗ

ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «ΚΑΚΟΠΟΙΗΜΕΝΟΙ ΑΝΗΛΙΚΟΙ: ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ, ΦΟΡΕΙΣ ΣΤΟ ΠΛΑΙΣΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ»

Συνταξιοδοτικός ΠΟΕΔΗΝ. Μετά την εφαρμογή των νόμων Ν.4336/2015, Ν.4337/2015. Πίνακες με τα νέα όρια ηλικίας συνταξιοδότησης Δημόσιο.

Προδημοσιεύτηκαν τα τέσσερις πρώτα προγράμματα του νέου ΕΣΠΑ που αφορούν

ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΚΛΗΣΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΟΣ ΥΠΟΨΗΦΙΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΥΠΕΥΘΥΝΩΝ ΓΙΑ 20 ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗΣ

ΠΡΟΟΙΜΙΟ ΑΝΑΤΡΟΠΗ ΤΟΥ ΠΟΛΙΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΚΑΤΕΣΤΗΜΕΝΩΝ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΣΤΗΝ ΤΡΟΙΖΗΝΙΑ ΑΠΟ ΑΓ.ΕΛΕΝΗ ΕΩΣ ΤΟΝ ΚΟΜΒΟ ΚΑΛΛΟΝΗΣ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΛΙΑ ΤΟΥ ΑΡΤΙΜΟΥ. ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ Τιμαριθμική 2012Α

Trans. D.A/Koss/LLM (EU Law) (UKC), MA (Soc. Sciences) (OU) 17 Ιουνίου


ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ ΓΕΝΙΚΟΙ ΟΡΟΙ

ιδάσκοντας Ιστορία στο Γυμνάσιο

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ ΤΥΠΟΥ. Η ολοκληρωμένη προσέγγιση θα εφαρμοστεί με τα παρακάτω Εργαλεία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ Β ΣΚΟΠΟΣ- ΜΕΣΑ ΑΡΘΡΟ 2 ο ΣΚΟΠΟΙ

ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΟΔΟ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΥΡΩΖΩΝΗ ΣΤΟ ΔΗΜΟΨΗΦΙΣΜΑ ΨΗΦΙΖΟΥΜΕ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ & ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΟΧΙ ΜΕΧΡΙ ΤΕΛΟΥΣ. Αριστερή Αντικαπιταλιστική Συσπείρωση (ΑΡ.Α.Σ.

ΠΑΡΑΔΟΤΕΟ 2.2: «ΕΡΕΥΝΑ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΤΩΝ ΚΛΕΙΣΤΩΝ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΩΝ ΣΕ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥΣ ΕΜΠΟΡΙΚΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ». Μάρτιος 2013 Θεσσαλονίκη

Ο Οδικός Χάρτης για την Ελλάδα της δημιουργίας

Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Προβληματική σύνδεση αιτίων και φαινομένων ή πώς ο τζιχαντισμός σύμφωνα με τους έλληνες διανοούμενους είναι η τελευταία ελπίδα ενός νέου κόσμου

ΕΘΙΜΑ ΤΟΥ ΚΟΣΜΟΥ. Αγγελική Περιστέρη Α 2

ΙΕΘΝΗΣ ΣΥΜΒΑΣΗ ΕΡΓΑΣΙΑΣ 183 «για την αναθεώρηση της (αναθεωρηµένης) σύµβασης για την προστασία της µητρότητας,»

ΑΝΑΛΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΣΤΟΡΙΑΣ Α ΓΥΜΝΑΣΙΟΥ

Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο

Η Αγορά Ηλεκτρικής Ενέργειας στην Κύπρο έχει οργανωθεί σε τομείς που υπόκεινται στις ακόλουθες ρυθμίσεις:

1 Επιμέλεια: Γράβαλος Βασίλειος, Χρυσανθάκης Ιωάννης

1.1 ΓΡΑΜΜΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΩΝ ΓΕΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ «ΑΣΦΑΛΩΣ ΚΑΤΟΙΚΕΙΝ» ΚΟΙΝΟΧΡΗΣΤΟΙ ΧΩΡΟΙ

ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΟΙΝΩΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ

ΒΑΣΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ. Οδηγός Οργάνωσης και Λειτουργίας ΕΚΔΟΣΗ 1.0

Βασικές Έννοιες και Μέθοδοι της Οικονομικής Επιστήμης - Οικονομία (< οίκος + νέμω): Διαχείριση των Υποθέσεων ενός Νοικοκυριού - Γενικός Ορισμός: Μια

Α. ΚΑΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΚΟΙΝΟΠΡΑΞΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΩΝΥΜΙΑ

Πρόγραμμα Σπουδών για το "Νέο Σχολείο"

ΔΗΜΟΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΑΠΟΣΠΑΣΜΑ Από το Αριθ. 6/ πρακτικό Συνεδρίασης Δημοτικού Συμβουλίου

03-00: Βιομάζα για παραγωγή ενέργειας Γενικά ζητήματα εφοδιαστικών αλυσίδων

Η παρακμή του εργατικού κινήματος είναι μια διαδικασία που έχει ήδη διαρκέσει. πολλά χρόνια, τώρα ζούμε τα επεισόδια του τέλους της.

ΔΙΟΙΚΗΣΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΩΝ

ΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Πρώτες βοήθειες και αντιλήψεις του πληθυσμού στους Νομούς Χανίων, Ηρακλείου, Λασιθίου και Μεσσηνίας

ΔΕΛΤΙΟ ΤΥΠΟΥ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΩΝ. ΟΔΙΚΑ ΤΡΟΧΑΙΑ ΑΤΥΧΗΜΑΤΑ: Οκτώβριος 2009 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ. Μείωση των Οδικών Τροχαίων ατυχημάτων κατά 14,3%

ΛΑΜΠΡΟΓΙΑΝΝΑΚΗΣ ΘΕΟΦΙΛΟΣ ΑΙΡΕΤΟΣ ΠΥΣΠΕ ΗΡΑΚΛΕΙΟΥ ΚΙΝ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ

FARM ΝΟΜΟΙ ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ Η ΔΙΕΥΚΡΙΝΙΣΤΙΚΗ ΕΓΚΥΚΛΙΟΣ ΓΙΑ ΤΟ ΣΥΝΕΤΑΙΡΙΣΤΙΚΟ ΝΟΜΟ 4015/2011. εκδοση AgroNews.gr

Χρηματοδότηση των Συλλόγων στην εποχή της κρίσης

Α. Πολιτιστικοί φορείς Πλήθος φορέων Έδρα Γεωγραφική κατανομή φορέων Νομική μορφή Έτος ίδρυσης...

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΑΡΙΘΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ: 58/ 2014 ΝΟΜΟΣ ΘΕΣΠΡΩΤΙΑΣ ΔΗΜΟΣ ΗΓΟΥΜΕΝΙΤΣΑΣ Δ/ΝΣΗ ΤΕΧΝΙΚΩΝ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΜΕΛΕΤΗ

ΤΙΜΟΛΟΓΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ Τιμαριθμική 2012Γ

ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΓΕΩΡΓΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ. Ετήσια Έκθεση για το έτος 2005 ΚΕΝΤΡΙΚΑ ΓΡΑΦΕΙΑ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Ζ. ΧΡ. ΣΩΖΟΥ 29 & 31 ΛΕΥΚΩΣΙΑ ΚΥΠΡΟΣ

«Διερευνώντας την δισκογραφία του μεταπολεμικού τραγουδιού: Η περίπτωση της Μαρινέλλας»

Κεφάλαιο Πέμπτο Εθνοπολιτισμική Ζωή και Εμπειρίες Ελληνικότητας των Ελληνοαυστραλών Εφήβων

Όταν το μάθημα της πληροφορικής γίνεται ανθρωποκεντρικό μπορεί να αφορά και την εφηβεία.

Επίσης σχέδιο Αίτησης για διενέργεια Εργατικής Διαφοράς στο Σώμα Επιθεώρησης Εργασίας για την ύπαρξη εργαζομένων άνευ αμοιβής.

ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΗ ΕΦΟΡΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ. Αθήνα, 19 Ιανουαρίου 2015 Α ΝΑΚΟΙΝΩΣΗ 3/15. ΠΡΟΣ : Όλους τους Βαθμοφόρους της Αθήνας ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ :

ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ ΥΠ ΑΡΙΘΜ. ΣΟΧ 3/2015. Για την πρόσληψη Πτυχιούχων Φυσικής Αγωγής. με σύμβαση εργασίας Ιδιωτικού Δικαίου Ορισμένου Χρόνου (Ι.Δ.Ο.Χ.

Δευτέρα, 9 Απριλίου 2012 ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΜΠΟΡΙΟΥ & ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΠΕΤΡΑΚΗ 16 Τ.Κ ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: FAX:

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΝΕΟΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΛΟΓΟΤΕΧΝΙΑΣ ΘΕΩΡΗΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

«ΤΟ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΟ ΥΛΙΚΟΥ ΤΗΣ ΑΜΠΕΛΙΟΥ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ»

Συνοπτική Παρουσίαση. Ελλάδα

Υποψήφιοι Σχολικοί Σύμβουλοι

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΟΙΝΙΚΩΝ & ΕΓΚΛΗΜΑΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΡΕΥΝΩΝ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΕΣΤΩΡ ΚΟΥΡΑΚΗΣ

Τιμολόγιο Μελέτης ,00 (με ΦΠΑ) ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΑΓΡΟΤΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΗΣ ΕΛΛΑΔΑΣ (Ε.Γ.Τ.Α.Α.- ΕΘΝΙΚΟΙ ΠΟΡΟΙ) ΥΠΟΕΡΓΟ 1:

ΟΣΤΑ & ΣΚΕΛΕΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Τ.Ε.Ι. ΛΑΜΙΑΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ Ο ΗΓΟΣ ΠΡΑΚΤΙΚΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ ΣΧΟΛΗ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΚΩΝ ΕΦΑΡΜΟΓΩΝ ΤΜΗΜΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ & ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΩΝ

Δρ.ΠΟΛΥΚΑΡΠΟΣ ΕΥΡΙΠΙΔΟΥ

ΘΕΣΕΙΣ ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΠΡΟΤΕΡΑΙΟΤΗΤΕΣ

Κατηγορία: Είσπραξη δημοσίων Εσόδων

Δείκτες Επικοινωνιακής Επάρκειας Κατανόησης και Παραγωγής Γραπτού και Προφορικού Λόγου Β1/Β2

ΥΠΟΜΝΗΜΑ ΕΣΕΕ ΓΙΑ ΤΟ ΕΝΙΑΙΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ ΕΘΝΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΣΦΑΛΙΣΗΣ

ΑΠΟΦΑΣΗ Ο ΥΠΟΥΡΓΟΣ ΕΣΩΤΕΡΙΚΩΝ & ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΗΣ ΑΝΑΣΥΓΚΡΟΤΗΣΗΣ. της Αυτοδιοίκησης και της Αποκεντρωμένης Διοίκησης-Πρόγραμμα Καλλικράτης».

Transcript:

Ηπαρ και φάρμακα ΣΠYPOΣ Π. NTOYPAKHΣ Kαθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Iπποκράτειο ΠΓNA

ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA Το 5% των ανεπιθυμήτων ενεργειών Το 10% (συχνότερη) με κακή εξέλιξη H συχνότερη αιτία απόσυρσης από την αγορά Φάρμακα με > 1%: Δεν κυκλοφορούν Περίπου 1200 φάρμακα. Επιπλέον: Tοξικές ουσίες, βότανα κλπ.

ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA Επίπτωση 14/100.000 (Χ16 των αναφορών) Όσο και η οξεία ικτερική Β και C 2-10% των ικτέρων Σε > 50 ετών, 40% των οξέων ηπατοπαθειών 60% των κεραυνοβόλων

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΟΞΕΙΑΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ 70 60 To 50% για αυτοκαταστροφή Αριθμός ασθενών 50 40 30 20 10 0 Ακεταμινοφαίνη Φάρμακα Ηπατίτις Β Κρυπτική Ηπατίτις Α Wilson's Αυτοάνοση ΝΑΝΒΝC Διάφορα Russo et al. Liver Transpl 2004

AΙΤΙΑ ΤΗΣ ΟΞΕΙΑΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ 1995-2002 15% 8% 53% HBV λοίμωξη Wilson μανιτάρια HBV Tinea polium 4% ισχαιμική 4% 12% 4% κρυψιγενής φάρμακα

ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ποιό δύσκολη η απόδειξη της ασφάλειας από τη δραστικότητα Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου Συνήθως με την πάροδο 1-2 ετών και την αύξηση των συνταγών Στις μελέτες: αποκλεισμός με συνοσηρότητες & χρόνιες ηπατοπάθειες ηλικιωμένους χρήστες αιθυλικής αλκοόλης μικρός σχετικώς αριθμός ασθενών

ΤΥΠΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Άμεση Προβλέψιμη Δοσοεξαρτώμενη Αναπαράγεται σε ζώα Υψηλή επίπτωση Βραχύς χρόνος εκδήλωσης Oξεία ηπατοκυτταρική νέκρωση ζώνης 3. Συνυπάρχει ανεπάρκεια νεφρών κλπ. Ασυνήθης (υπερδοσολογία) Ιδιοσυγκρασιακή Μη προβλέψιμη Μη δοσοεξαρτώμενη Γενετικώς καθορισμένη (ενζυμικός πολυμορφισμός - Pharmacogenomics) Δεν αναπαράγεται σε ζώα Χαμηλή επίπτωση Μεγαλύτερος χρόνος από την έκθεση Συνήθης

H υπόθεση της ιδιοσυγκρασιακής ηπατοτοξικότητας Η ΚΟΡΥΦΗ ΤΟΥ ΠΑΓΟΒΟΥΝΟΥ HA Θάνατος/ Μεταμόσχευση 0,0001%-0,01% Συμπτωματική ηπατοτοξικότητα 0,01%-1% Ήπια ηπατική βλάβη ALT < 3X ULN, 0,1-10% Υποχωρεί με τη θεραπεία (Προσαρμογή-Adaptation).

ΕΞΙ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΑΠΟ ΦΑΡΜΑΚΑ Lee WM. NEJM 2003

ΔΙΑΣΠΑΣΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟΥ ΛΟΓΩ ΝΕΚΡΩΣΗΣ Δέσμευση του φαρμάκου στις ενδοκυττάριες πρωτείνες Μείωση του ATP Καταστροφή της ακτίνης στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου Δημιουργία φυσαλίδων και ρήξη της μεμβράνης Ηπατοκυτταρική νέκρωση

ΔΙΑΣΠΑΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ - ΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ Φάρμακα που επιδρούν στην πρωτείνη μεταφοράς των χολικών αλάτων στην μεμβράνη των χοληφόρων Διαταραχή της ροής των ΧΑ Χολόσταση

ΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ -ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΕΝΖΥΜΩΝ Το κυτόχρωμα P-450 στο ΕΔ μεσολαβεί σε κυτταρικές αντιδράσεις Δημιουργία συμπλεγμάτων φαρμάκου - ενζύμου Αναστολή ενδ/ταρίων ενζύμων Μπλοκάρισμα σύνθεσης πρωτείνης Αναστολή πολλαπ/μού DNA/RNA

ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΑΝΟΣΙΑΚΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ Το σύμπλεγμα P-450 φαρμάκου μεταναστεύει στην επιφάνεια του κυττάρου Χρησιμεύει ως ανοσιακός στόχος Διέγερση ανοσιακής απάντησης

ΑΠΟΠΤΩΣΗ Ενεργοποίηση των μηχανισμών της απόπτωσης Διέγερση ενδοκυτταρίων κασπασών Προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος

ΒΛΑΒΗ ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΩΝ Διαταραχή της οξείδωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων και της παραγωγής ενέργειας Οξειδωτικό Stress Γαλακτικό οξύ Ελεύθερες ρίζες Ο 2 Εναπόθεση τργλυκεριδίων Στεατοηπατίτιδα

ΜΟΡΦΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ ΑΝΑΛΟΓΩΣ ΜΕ ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΤΟΥ ΗΠΑΤΙΚΟΥ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΒΛΑΠΤΕΤΑΙ Ηπατοκύτταρο Οξ. Ηπατίτιδα Χρ. Ηπατίτιδα Στεατοηπατίτιδα Φωσφολιπίδωση Χολαγγειοκύτταρο Οξ. Χολαγγειίτιδα Χρ. Χολαγγείτιδα Σκλ/τική χολαγγειίτιδα Αστεροειδές ίνωση Ενδοθηλιακό ΦΑΝ Budd-Chiari πελίωση

Ηλικία/Φύλο ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Γενετική προδιάθεση Δόση Διάρκεια θεραπείας Φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα Μορφή φαρμάκου Θρέψη Αιθυλική αλκοόλη Πείνα Παχυσαρκία Άλλα φάρμακα

ΔIAΓNΩΣH ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ XPONOΛOΓIKA KPITHPIA Xρόνος εκδήλωσης (1-12 εβδομάδες) Δοκιμασία απόσυρσης: (50% < 15 ημέρες) Δοκιμασία επανέκθεσης

ATYΠH ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA Kαθυστερημένη εκδήλωση ή μετά τη διακοπή (< 3 μήνες): Aμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό Διφαινυλυδαντοϊνη Kαθυστερημένη υποχώρηση: Xλωροπρομαζίνη, Aμιοδαρώνη

ENΔEIΞEIΣ ΔOKIMAΣIAΣ EΠANEKΘEΣΗΣ Kίνδυνος σοβαρής έξαρσης. Mοναδικό φάρμακο σοβαρής νόσου. Aμφιβολία γαι τη διάγνωση.

ΔIAΓNΩΣH ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ KΛINIKA KPITHPIA

Διαταραχές χοληφόρων ΗΧΟ CT scanning MRI ή MRCP ERCP ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑΣ Aποκλεισμός άλλων αιτίων Ηπατική βλάβη Ιογενής ηπατίτιδα αντι-hav IgM HBsAg αντι-hcv αντι-hev Αυτοάσνοσα νοσήματα ΑΝΑ ΑSΜΑ γ-σφαιρίνες Μεταβολικά/γενετικά φερριτίνη σιδηρος/σιδηροφυλίνη Κυανοπλασμίνη Αντιθρυψίνη ορού Αιθυλική αλκοόλη Ιστορικό επίπεδα ορού AST / ALT>2:1 Αιμοδυναμικές διαταραχές Υπέρταση Καταπληξία Καρδιακή ανεπάρκεια Αγγειακή απόφραξη Δυνατή ηπατοτοξικότητα

ΔIAΓNΩΣH ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ KΛINIKA KPITHPIA Yπερευαισθησία: εξάνθημα, πυρετός, ηωσινοφιλία, θρομβοπενία. Iστολογία (όχι απαραίτητη): ηωσινόφιλα, κοκκιώματα, μικροφυσσαλιδώδης διήθηση, κεντρική νέκρωση. Μέγεθος & ένταση αλλά όχι αιτία της βλάβης. Διαφορική διάγνωση δράσης από τοξικότητα.

ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA Iστολογία

ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA Iστολογία

ΔIAΓNΩΣH ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΚΡΙΤΗΡΙΑ RUCAM J Clin Epidemiol 1993; 46: 1331-1336

ΔIAΓNΩΣH ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΚΡΙΤΗΡΙΑ Clinical Diagnostic Scale Maria & Victorino Hepatology 97; 26: 664-9

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΟΦΕΙΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΗΠΑΤΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Πυρετός, εξάνθημα, ηωσινοφιλία Xλωροπρομαζίνη, αλοθάνη, φαινυτοΐνη Mονοπυρηνικό σύνδρομο Φαινυτοΐνη, δαψόνη Aυτοαντισώματα Μεθυλντόπα, νιτροφουραντοΐνη, αλοθάνη Aπλασία μυελού οστών Φαινυτοΐνη Nεφρική βλάβη Mεθοξυφλουράνιο, μη-στερινοειδή αντιφλεγμονώδη

ΔIAΓNΩΣH ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ Σύνολο κλινικών, εργαστηριακών και ιστολογικών δεδομένων Για κάθε φάρμακο (drug s signature disease) Αναδρομή στις αναφορές της διεθνούς βιβλιογραφίας Τοξικολογική εξέταση σε υπερδοσολογία Δήλωση σε ΕΟΦ

ΔYΣKOΛIEΣ ΣTH ΔIAΓNΩΣH THΣ ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ Mη ειδικές εκδηλώσεις Προσβολή από θεραπευόμενα νοσήματα Πολλά ηπατοτοξικά φάρμακα Άλλα με άγνωστη ηπατοτοξικότητα Δυσχέρεια αναζήτησης στοιχείων Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα

ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA KΛINIKH EIKONA Μη-ειδική Mιμείται οποιαδήποτε ηπατοπάθεια. Ποικίλλει: ασυμπτωματική κεραυνοβόλος Kίρρωση, νεοπλάσματα Kάθε φάρμακο διάφορα κλινικά σύνδρομα. Συχνά μικτή (ηπατίτιδα, χολόσταση)

ΑΡΧΙΚΟΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΜΟΡΦΗΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ HΠATOKYTTAPIKH XOΛOΣTATIKH MIKTH ALT(X AΦT) 2X X2 ALP (X AΦT) 2X X2 R: ALT /ALP X AΦT >5 <2 2<R>5

ΠPOΓNΩΣH OΞEIAΣ ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOΠAΘEIAΣ ΜΟΡΦΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΟΞΕΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ 10% ΚΕΡΑΥΝΟΒΟΛΟΣ 90% ΧΟΛΟΣΤΑΣΗ 1%

ΘEPAΠEIA ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ Διακοπή φαρμάκου. Συμπτωματική αγωγή. Παρακολούθηση: κλινική, χρ. Quick. Yπερευαισθησία: Kορτικοειδή Βαλπροϊκό: ΕΦ καρνιτίνη.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΑΠΟ ΣΟΥΛΦΑΣΑΛΑΖΙΝΗ

MΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΣΕ ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA Σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια Σε εγκεφαλοπάθεια Σαφή κριτήρια για την παρακεταμόλη

ΘEPAΠEIA OΞEIAΣ ΦAPMAKEYTIKHΣ XOΛOΣTAΣHΣ Αρκτοδεοξυ-χολικό οξύ (caps Ursofalk 250mg) 20-30mg/kg Θεραπεία κνησμού Αντιισταμινικά Χολεστυραμίνη 4γρ/ημ πριν και μετά από τα γεύματα. 4 ώρες διαφορά από αρκτοδεοξυχολικό οξύ Ναλτρεξόνη

ΕΓΚΑΡΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ Σημεία και συμπτώματα μη ειδικά. Tακτικός βιοχημικός έλεγχος (ALT, ALP, χολερυθρίνη). > 2-3 X AΦT : Άμεση διακοπή. ALT < 3ΧΑΦΤ ασυμπτωματικές αυξήσεις ALT/ALP, συχνές, χωρίς κλινική σημασία. Υποχωρούν με τη θεραπεία (Προσαρμογή- Adaptation).

ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA ΠPOΛHΨH THΣ YΠOTPOΠHΣ H διασταυρούμενη αντίδραση σπανία. Συνιστάται να αποκλείονται η ομάδα του φαρμάκου και όσα έχουν παρόμοια χημική σύσταση Π.χ αλοθάνη-ευφλουράνιο-μεθοξυφλουράνιο β-λακταμικά Τρικυκλικά -φαινοθειαζίδες

ΠPOΛHΨH ΦAPMAKEYTIKHΣ HΠATOTOΞIKOTHTAΣ Καθορισμός του γενετικού ενζυμικού πολυμορφισμού μεταξύ ατόμων που ζουν στο ίδιο περιβάλλον (Pharmacogenomics)

ΣΥΧΝΕΣ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ «ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΑ»: Να πάρω το φάρμακο; Διάβασα στο χαρτάκι μέσα ότι μπορεί να με πειράξει ΙΑΤΡΟΣ: Ποια θα είναι η επίδραση του φαρμάκου στο ήπαρ ή/και στα άλλα συστήματα;

ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Φαρμακοκινητική = Τρόπος και ρυθμός μεταβολισμού του φαρμάκου Η ηπατική νόσος επηρεάζει την Φαρμακοδυναμική = Ευαισθησία των ιστών στο φάρμακο

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΖΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΗΠΑΡ Ηπατική ροή αίματος Ενζυμική δραστηριότητα Σύνδεση με πρωτείνες

ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΙΑΚΗ ΗΠΑΤΟ- ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΣΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ Οι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις δεν έχουν μεγαλύτερη συχνότητα επί προυπάρχουσας ηπατικής νόσου συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό Όμως μια τέτοια αντίδραση μπορεί να είναι βαρύτερη κλινικώς

Πιθανή συσσώρευση φαρμάκου με τοξικότητα στο ήπαρ ή/και συστηματικώς (δοσοεξαρτώμενη) Παρακεταμόλη Μεθοτρεξάτη Νιασίνη Τετρακυκλίνη Αμιωδαρόνη Τετρακυκλίνη Θεοφυλίνη Προπρανολόλη Κετοκοναζόλη

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΣΦΑΛΟΥΣ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΚΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΣΕ ΗΠΑΤΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Έχουμε αδυναμία να διορθώσουμε την δόση του φαρμάκου ανάλογα με την ηπατική ανεπάρκεια όπως κάνουμε βασιζόμενοι στην κάθαρση κρεατινίνης επί νεφρικής ανεπάρκειας

AMEΣH ΦAPMAKEYTIKH HΠATOTOΞIKOTHTA ΣΕ ΗΠΑΤΟΠΑΘΕΙΣ Σπάνια, Ίσως λόγω αποφυγής της συνταγογράφησης φαρμάκων με μικρό θεραπευτικό εύρος (μεθοτρεξάτη κλπ) Χορήγηση μισής δόσης, μέτρηση επιπέδων στον ορό & παρακολούθηση (πχ Παρακεταμόλη <2 γρ κλπ)

ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΣΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟ Στην χρόνια ηπατική νόσο τροποποιείται η ευαισθησία ορισμένων ιστών (υποδοχέων) Ο εγκέφαλος είναι πιο ευαίσθητος στην ηρεμιστική δράση των βενζοδιαζεπινών και της μορφίνης Τα νεφρά είναι πιο ευαίσθητα στην απουσία προσταγλανδινών που προκαλείται από τα ΜΣΑΦ Οι αμινογλυκοσίδες είναι πιο τοξικές στα νεφρικά σωληνάρια των κιρρωτικών Αύξηση επιπέδων κισαπρίδης σε λήψη κετοκοναζόλης με πιθανή καρδιοτοξικότητα.

Φάρμακα που δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με μηαντιρροπούμενη κίρρωση ήπατος Νιφεδιπίνη: αυξάνει την πυλαία πίεση αμεα/σαρτάνες: οξεία νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, αντοχή στα διουρητικά ΜΣΑΦ: οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έλκη, θρομβασθένεια Αμινογλυκοσίδες: οξεία νεφρική ανεπάρκεια Βενζοδιαζεπίνες: καταστολή, ηπατική εγκεφαλοπάθεια Παρακεταμόλη: >2 γρ/ημ (αλκοολική κίρρωση)

ANTIΦYMATIKH AΓΩΓH ΣE KIPPΩΣH HΠATOΣ Oι χορηγούμενες δόσεις των φαρμάκων είναι οι συνήθεις με βάση το ξηρό βάρος O συνδυασμός INH + RIF και η PZN να αποφεύγονται. INH + εθαμβουτόλη για 1 χρόνο, και στρεπτομυκίνη για τους πρώτους 2-3 μήνες. RIF + εθαμβουτόλη για 1 χρόνο, και στρεπτομυκίνη για τους πρώτους 2-3 μήνες. H στρεπτομυκίνη να αποφεύγεται σε μη-αντιρροπούμενη κίρρωση, λόγω αυξημένης νεφροτοξικότητας.

Φάρμακα σε ηπατοπαθείς Όλα τα φάρμακα είναι δυνητικά ηπατοτοξικά ή σε κίρρωση μπορεί να βλάψουν άλλα όργανα Όχι χορήγηση φαρμάκων χωρίς ένδειξη Τα πιο πολλά φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια στους ηπατοπαθείς Yπο επίβλεψη ΚΛΙΝΙΚΗ-ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ κυρίως τους πρώτους 6 μήνες

The off-cited warning that drugs known to produce hepatic injury should not be given to patients with liver disease has little foundation in fact. Hy Zimmerman Το ένθετο στα κουτιά των φαρμάκων υπερβάλει για νομικούς λόγους Οι μη-κιρρωτικοί όπως και ο γενικός πληθυσμός Προσοχή σε Μη-αντιρροπούμενους Κιρρωτικούς

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Προσοχή στα συμπτώματα πιθανής ηπατοτοξικότητας- καταβολή, ναυτία, πυρετό και κυρίως ΙΚΤΕΡΟ Για μικρές αυξήσεις των τρανσαμινασών χωρίς διακοπή (στατίνη, τακρίνη, ισονιαζίδηadaptation) Υπερχολερυθριναιμία (χολερυθρινουρία) ή/και >3xΑΦΤ ALT =Διακοπή Διεθνώς η παρακολούθηση τείνει προς την κλινική λόγω της σπανιότητας

ΔΕΝ ΞΕΧΝΩ!

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ