Neuroendocrine Tumors: Systemic treatment Leonidas Κ. Chelis Medical Oncologist University Hospital of Alexandroupolis
no conflict of interest (προς το παρών )
Δομή παρουσίασης Α. Εισαγωγικά στοιχεία Β. Αντιμετώπιση συμπτωμάτων Γ. Συστηματική θεραπεία καρκινοειδών ΝΕΤ Δ. Συστηματική θεραπεία παγκρεατικών ΝΕΤ Ε. Αναπάντητα ερωτήματα - προοπτικές
Η ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΑΥΞΑΝΕΙ ΔΡΑΜΑΤΙΚΑ US SEER data show a 5-fold increase in the past 30 years
Όγκοι οι οποίοι προέρχονται από εντεροχρωμόφοβα κύτταρα που εντοπίζονται στους νευροενδοκρινικούς ιστούς σε όλο το σώμα. Οι ΝΕΤ περικλείουν μια ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων. Γαστροεντεροπαγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (GEP-NETs) Islet cell tumors (νησιδιώματα) Φαιοχρωμοκύττωμα/παραγαγγλίω μα Χαμηλής διαφοροποίησης/άτυπο καρκινοειδές του πνεύμονος. Μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονος Καρκίνωμα Merkel. ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΟΚΛΗΣΗ
ΓΕΝΙΚΑ Οι ΝΕΤ πολλές φορές αποκαλούνται καρκινοειδή. Μπορεί να μην εντοπίζονται για χρόνια και να είναι πλήρως ασυμπτωματικοί. Χαρακτηρίζονται από την ικανότητά τους να παράγουν πεπτίδια που προκαλούν τα ανάλογα συμπτώματα Μπορούν να είναι λειτουργικοί ή όχι. Γενικά κατηγοριοποιούνται με βάση την εμβρυική τους προέλευση: Πρόσθιο έντερο αναπτύσσονται στο αναπνευστικό σύστημα, θύμο, στομάχι, 12δάκτυλο και πάγκρεας. Μέσο έντερο λεπτό έντερο, σκωληκοειδής και ανιόν κόλον. Τελικό έντερο λοιπό έντερο. Pancreatic NETs Insulinoma Glucagonoma VIPoma Pancreatic polypeptidoma Other NETS Foregut Thymus Esophagus Lung Stomach Duodenum Midgut Appendix Ileum Cecum Ascending colon Hindgut Distal large bowel Rectum
Βιολογική συμπεριφορά : Το «φάσμα» των ΝΕΤ Καλά διαφοροποιημένος καρκινοειδής όγκος Μικροκυτταρικό καρκίνωμα
GASTROINTESTINAL
Δομή παρουσίασης Α. Εισαγωγικά στοιχεία Β. Αντιμετώπιση συμπτωμάτων Γ. Συστηματική θεραπεία καρκινοειδών ΝΕΤ Δ. Συστηματική θεραπεία παγκρεατικών ΝΕΤ Ε. Αναπάντητα ερωτήματα - προοπτικές
Καρκινοειδείς όγκοι ΤΑ ΠΡΩΙΜΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΕΙΝΑΙ ΓΕΝΙΚΑ ΚΑΙ ΜΗ ΕΙΔΙΚΑ Flushing (63%-74%) Βρογχόσπασμος (3%-18%) Καρδιακή νόσος (14%-41%) Κοιλιακό άλγος (10%-34%) Διάρροια (68%-73%) Δερματίτιδα (5%)
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΟΥΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Δερματικό flushing Συχνά ξεκινά ως ερύθημα προσώπου και τραχήλου που μπορεί να εξαπλωθεί στα χέρια και τα πόδια με αίσθημα καύσου. Μπορεί να παραμένει για λεπτά ή ώρες. Συμπτώματα ασθματικής κρίσης λόγω του βρογχόσπασμου. Χρόνια εκκριτική διάρροια. 2 ως 30 επεισόδια ημερησίως που μπορεί να συνοδεύονται από κοιλιακό άλγος και κράμπες. Συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Παλινδρόμηση τριγλώχινος και στένωση πνευμονικής βαλβίδος κυρίως σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις λόγω της έκκρισης αγγειοδραστικών ουσιών.
ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΚΑΡΚΙΝΟΕΙΔΟΥΣ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Η συχνότητα κυμαίνεται από 8% - 35% των ασθενών με NET και εμφανίζεται κυρίως σε περιπτώσεις ηπατικών μεταστάσεων. Είναι αποτέλεσμα απελευθέρωσης στην κυκλοφορία αγγειοδραστικών πεπτιδίων όπως η σεροτονίνη, η ισταμίνη ή οι ταχυκινίνες.
Tumor Subtype Predominant Hormones Major Clinical Signs/Symptoms pnets Gastrinoma Gastrin Recurrent peptic ulcers Insulinoma Insulin Hypoglycemia Glucagonoma Glucagon Diabetes, necrolytic migratory erythema VIPoma Vasoactive intestinal peptide Watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria Somatostatinoma Somatostatin Diabetes, diarrhea/steatorrhea
Antibiotics, corticosteroids, Zinc suplement, amino acids, TPN
Κατανοώντας τα μονοπάτια που συνδέονται με τους υποδοχείς σωματοστατίνης. Πάνω από 80% των ΝΕΤ εκφράζουν τους υποδοχείς σωματοστατίνης, η οποία είναι ένας ενδογενής αναστολέας ποικίλων ορμονών όπως η σεροτονίνη, ινσουλίνη, γλυκαγόνο και γαστρίνη.
SOMATOSTATIN Αnalogues Octapeptide somatostatin analogues Increased biochemical stability due to incorporation of modified amino acids and consequent increase in resistance to enzymatic breakdown High affinity for SSTR2 and SSTR5
Antiproliferative effects of SSAs Binding to SSTR on tumour cells Systemic effect Direct antiproliferative effect Indirect antiproliferative effect Inhibition of cell cycle Inhibition of growth factor effects Proapoptotic effect Inhibition of growth factor and trophic hormones Inhibition of angiogenesis Immune system modulation Susini C, Buscail L, Ann Oncol. 2006
Effects of Octreotide on patients with GI carcinoids I. Modlin, Gastro. 2005
Effects of Lanreotide on patients with GI carcinoids I. Modlin, Gastro. 2005
Somatostatin analogues in functional pancreatic NETs VIPomas Glucagonomas GRFomas Insulinomas Patients treated 31 32 9 55 Symptomatic improvement % Biochemical response % 87 75 100 36 87 78 100 45 4 weeks after first dose of Lanreotide Autogel 90 mg Wermers, Fatourechi et al, Medicine (Baltimore) 1996 Nikou, Toumpanakis et al, Hepatogastroenterology 2005 Vezzosi, Bennet et al, Eur J Endocrinol 2005
Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET (CLARINET) Phase III randomised, double-blind, placebo-controlled study Patients with mid-gut and pancreatic NETs histologically confirmed locally inoperable or metastatic measurable (CT/MRI) G1/G2 well / moderate differentiated Ki67<10% non-functioning only N=204 RANDOMISATION (1:1) Lanreotide Autogel 120 mg s.c. every 28 days Placebo s.c. every 28 days Treatment continued until tumour progression or death Primary end-point: Progression-free survival Secondary endpoints: AE, PK, QoL, CgA ClinicalTrials.gov identifier: NCT00353496 ESMO 2013, 28 September
CLARINET
A multicenter, randomized, blinded, phase III study of pasireotide LAR versus octreotide LAR in patients with metastatic neuroendocrine tumors (NET) with disease-related symptoms inadequately controlled by somatostatin analogs. ASCO 2013 End Point: Symptom control Trial stopped for futility But PFS was better
Δομή παρουσίασης Α. Εισαγωγικά στοιχεία Β. Αντιμετώπιση συμπτωμάτων Γ. Συστηματική θεραπεία καρκινοειδών ΝΕΤ Δ. Συστηματική θεραπεία παγκρεατικών ΝΕΤ Ε. Αναπάντητα ερωτήματα - προοπτικές
Πρώτη επιλογή : Χειρουργική αφαίρεση ή τοπικοπεριοχική θεραπεία
Chemotherapy for carcinoid tumors
Targeted agents Angiogenesis inhibitors for carcinoids
Carcinoid pnet
Targeted agents mtor inhibitors for carcinoids
Which treatment and for whom Patient s clinical status and comorbidities Tumour histology Location of primary Positive uptake in Octreoscan or Ga-68 PET Tumour burden Tumour status Presence of carcinoid heart disease and/or mesenteric fibrosis Cost??
Except for SSA
Δομή παρουσίασης Α. Εισαγωγικά στοιχεία Β. Αντιμετώπιση συμπτωμάτων Γ. Συστηματική θεραπεία καρκινοειδών ΝΕΤ Δ. Συστηματική θεραπεία παγκρεατικών ΝΕΤ Ε. Αναπάντητα ερωτήματα - προοπτικές
Χημειοθεραπεία στους pnet
Θεραπείες μοριακής στόχευσης για τους παγκρεατικούς ΝΕΤ
SUNITINIB
Αναστολείς mtor
ESMO pancreatic NET treatment algorithm Pancreas Non-resectable/ metastases Resectable: R0/R1 resection Recurrence Functioning: Endocrine sx Non-functioning: Endocrine sx Resectable: New R0/R1 resection Cytoreductive surgery G1/G2 Symptomatic treatment PPI: gastrinomas Everolimus? SSAs: all functional NET 177 Lu-DOTATATE 90 Y-DOTATOC (Ki-67: <30%) Streptozocin+ 5-FU/Doxorubicin (Ki-67: 5 20%) Everolimus* Sunitinib* (Ki-67: 2 20%) Temozolomide (Ki-67: >10%) Carboplatin+ Etoposide (Ki-67: >20%) G2 G1/G2 G2/G3 PPI, proton pump inhibitor; SSA, somatostatin analogues; sx, symptoms G3 *Sunitinib and everolimus are licensed for the treatment of G1 and 2 pancreatic NET (Ki-67 <20%) Öberg, K et al. Annals of Oncol 2012; 23 (Suppl. 7):vii124 vii130
Ανεγχείρητα παγκρεατικά NETs: Θεραπευτική στρατηγική Στοχευτική ογκώδης αργή-εξέλιξη Θεραπεία ογκώδης Χημειοθεραπεία επιθετική Έκταση νόσου Ενδιάμεση Στοχευτική Θεραπεία Χαμηλού Επιτήρηση όγκου SSA ήπια Χαμηλού Στοχευτική όγκου Θεραπεία επιθετική Επιθετικότητα
Δομή παρουσίασης Α. Εισαγωγικά στοιχεία Β. Αντιμετώπιση συμπτωμάτων Γ. Συστηματική θεραπεία καρκινοειδών ΝΕΤ Δ. Συστηματική θεραπεία παγκρεατικών ΝΕΤ Ε. Αναπάντητα ερωτήματα - προοπτικές
Are there any prognostic/predictive biomarkers?
Are there predictive markers for angiogenesis inhibitors? Biomarker VEGF-A (VEGF) svegfr-2 svegfr-3 VEGF-C sc-kit CEC Response to sunitinib Increase Decrease Decrease Initially high, then decrease Decrease Increase Endothelial progenitors CEC, circulating endothelial cells Decrease Predictive markers in pancreatic NET: Not yet validated Neuzillet C. Personal communication
Are there predictive markers for mtor inhibitors? Percentage Predictive markers not yet validated 140 120 100 80 60 40 RR/RG GG FGFR SNPs Homozygous for FGFR4-G388 At least one FGFR4-R388 allele PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 Months Survival probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 Months RR, homozygous for the R388 allele; RG, heterozygous; GG, homozygous for the G388 allele Serra S, et al. Cancer Res 2012;72:5683 91
Can we combine targeted agents?
Inhibiting multiple signalling pathways may overcome resistance (2) mtor inhibitor + EGFR inhibitor Survival (%) 120 100 80 60 40 P<0.001 P<0.001 Vehicle Rapamycin (5 mg/kg) Erlotinib (50 mg/kg) Rapamycin + erlotinib 20 P<0.001 0 10 12 14 16 18 * 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Time (weeks) Chiu CW, Nozawa H, Hanahan D. J Clin Oncol 2010;28:4425 33
ClinicalTrials.gov identifier: NCT01731925 Can we combine lanreotide with targeted agents? SUNLAND: sunitinib versus placebo in combination with lanreotide in patients with progressive advanced/metastatic midgut carcinoid tumours Randomised phase II, double-blind, placebo-controlled study Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, RR, DoR, quality of life, safety Recruiting 2012-2015 (Cl: Pr Eric Raymond)
Trials in development Is there a 2 nd line targeted therapy? ESMO 2012
ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας!