Περιπτώσεις πνευμονικής λοίμωξηςμυκοβακτηριδίωσης

Παρουσίαση Περιστατικού Περιπτώσεις πνευμονικής λοίμωξηςμυκοβακτηριδίωσης από Mycobacterium Avium Complex με δευτεροπαθή (ιατρογενή) αντοχή στις μακρολίδες ως συνέπεια προηγούμενης χρήσης τους σε ασθενείς με βρογχεκτασίες Κατερίνα Μανίκα 1, Απόστολος Παπαβασιλείου 2, Σταματούλα Τσικρικά 3, Μυρτώ Γιαννουλοπούλου-Ρεμούνδου 4, Κωνσταντίνος Κωνσταντίνου 5 Αντιφυματικό Τμήμα, ΓΝΝΘΑ «Σωτηρία» 1 Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος, Λέκτορας ΑΠΘ 2 Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ, Αντιφυματικό Τμήμα 3 Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος 4 Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος 5 Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος, Συντονιστής Διευθυντής ΕΣΥ Λέξεις-κλειδιά: - Μη φυματικά μυκοβακτηρίδια, - Mycobacterium avium complex, - βρογχεκτασίες, - μακρολίδες Αλληλογραφία: Απόστολος Παπαβασιλείου Διευθυντής ΕΣΥ, Αντιφυματικό Τμήμα, Γ.Ν.Ν.Θ.Α. «Σωτηρία» Μεσογείων 152, Αθήνα 11527 Τηλ.: 2107763698, Fax: 2107791539 E-mail: apostolosvpapavasiliou@yahoo.gr Περiληψη. Η παθογόνος δράση των μη φυματικών μυκοβακτηριδίων (Non Tuberculous Mycobacteria, NTM) σε ανοσοεπαρκή άτομα έχει πλέον αναγνωριστεί. Το πιο συχνό από τα ΝΤΜ είναι το Mycobacterium avium complex (MAC) που αποτελείται από δύο είδη, το M. avium και το M. intracellulare. Το θεραπευτικό σχήμα για την αντιμετώπιση του MAC συμπεριλαμβάνει μία μακρολίδη, ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη με ή χωρίς ενέσιμη στρεπτομυκίνη ή αμικασίνη, ανάλογα με την έκταση της νόσου. Πρόκειται για θεραπεία μακροχρόνια, ακριβή, συχνά αναποτελεσματική και με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Το ένα τέταρτο των ασθενών αποτυγχάνει να αρνητικοποιηθεί ή υποτροπιάζει, ενώ μόλις το ήμισυ των ασθενών παρουσιάζει κλινική βελτίωση. Οι δυσκολίες αυτές πολλαπλασιάζονται όταν το υπεύθυνο στέλεχος εμφανίζει αντοχή στις μακρολίδες. Η αντοχή του MAC στις μακρολίδες αποτελεί σημαντικό αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για την εξέλιξη της νόσου. Όπως και στην περίπτωση των αντιφυματικών φαρμάκων, ο βασικός μηχανισμός εμφάνισης αντοχής του MAC στις μακρολίδες είναι η έκθεση σε μονοθεραπεία. Παρουσιάζονται οι περιπτώσεις τριών ασθενών με ιστορικό βρογχεκτασιών και πνευμονική λοίμωξη από MAC ανθεκτικό στις μακρολίδες. Πριν τεθεί η διάγνωση, όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει επανειλημμένως μακρολίδες, είτε στο πλαίσιο συστηματικής χορήγησης για την ελάττωση του αριθμού των παροξύνσεων των βρογχεκτασιών, είτε για την αντιμετώπιση συχνών αναπνευστικών λοιμώξεων. Λόγω της αυξανόμενης συχνότητας λοιμώξεων από ΝΤΜ, η παρουσία οζιδίων και βρογχεκτασιών σε συμπτωματικό ασθενή οφείλει να εγείρει

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 26ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2013 185 την κλινική υπόνοια προς την κατεύθυνση αυτή. Η ουσιαστικά εκτός ενδείξεων συστηματική χορήγηση μακρολιδών σε ασθενείς με βρογχεκτασίες ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης αντοχής. Επομένως, η ανάγκη ελέγχου πτυέλων για οξεάντοχα βακτήρια, πριν την έναρξη των μακρολιδών, είναι επιτακτική. Πνεύμων 2013, 26(2):184-189. Εισαγωγή Τα τελευταία χρόνια το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας για τα άτυπα ή μη φυματικά μυκοβακτηρίδια (Non Tuberculous Mycobacteria, NTM) αυξάνεται διαρκώς, καθώς έχει πλέον αναγνωριστεί η παθογόνος δράση τους ακόμη και σε μη ανοσοκατεσταλμένα άτομα 1,2. Η πιο συχνή κλινική εκδήλωση των ΝΤΜ είναι η πνευμονική νόσος, που συνήθως χαρακτηρίζεται ακτινολογικά είτε από οζίδια και βρογχεκτασίες, είτε από κοιλότητες, οι οποίες έχουν μορφολογία κοινή με αυτή της φυματίωσης 1. To Mycobacterium avium complex (MAC) είναι το πιο συχνό από τα σχεδόν 130 ΝΤΜ, και αποτελείται από τουλάχιστον δύο είδη, το M. avium και το M. intracellulare 1-3. Τα δύο αυτά είδη δεν μπορούν να διαχωριστούν βάση των παραδοσιακών φυσικών και βιοχημικών μεθόδων και προς το παρόν δεν υπάρχει διαφοροποίηση στην αντιμετώπισή τους 1. Οι μακρολίδες κλαριθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από MAC 1,4,5. Στην παρούσα εργασία παρουσιάζονται τρεις περιπτώσεις πνευμονικής λοίμωξης από MAC με αντοχή στις μακρολίδες, πιθανώς στο πλαίσιο προηγούμενης λήψης τους για την αντιμετώπιση παροξύνσεων βρογχεκτασιών. Ασθενής 68 ετών παραπέμφθηκε στο Αντιφυματικό Τμήμα του ΓΝΝΘΑ «Σωτηρία» λόγω παραγωγικού βήχα, αιμόφυρτων πτυέλων, δύσπνοιας στην κόπωση από 6 ετίας και απομόνωσης Mycobacterium intracellulare από βρογχικές εκκρίσεις. Κατά το διάστημα 2007-2009 η ασθενής είχε λάβει θεραπεία με κορτιζόνη στο πλαίσιο διάγνωσης κρυπτογενούς οργανούμενης πνευμονίας (COP), χωρίς ωστόσο βελτίωση των συμπτωμάτων. Το 2009 σε αξονική τομογραφία διαπιστώθηκαν κοιλότητα αριστερού άνω λοβού, πυκνώσεις, βρογχεκτασίες και οζίδια αμφοτερόπλευρα (Εικόνα 1), ευρήματα επιδεινωμένα σε σχέση με προηγούμενη αξονική, οπότε η διάγνωση της COP αμφισβητήθηκε και η ασθενής υποβλήθηκε σε βρογχοσκόπηση. Από το βρογχικό έκπλυμα απομονώθηκε Μ. intracellulare, που όμως δε θεωρήθηκε παθογόνο αλλά τυχαίο εύρημα, και η ασθενής έλαβε αγωγή με βρογχοδιασταλτικά και μακρολίδες δύο φορές εβδομαδιαίως, χωρίς και πάλι να εμφανίσει βελτίωση. Σε νέα αξονική τομογραφία το 2012 διαπιστώθηκε εξάλειψη της κοιλότητας του αριστερού άνω λοβού, νέες κοιλότητες στο δεξιό πνεύμονα, πυκνώσεις και οζίδια (Εικόνα 2). Το λοιπό ιστορικό της ασθενούς ήταν ελεύθερο και Εικόνα 1. Αξονική θώρακα τρία χρόνια πριν τη διάγνωση. Διακρίνεται κοιλότητα ΑΑΛ και οζίδια αμφοτερόπλευρα. Περιστατικό 1 Εικόνα 2. Αξονική θώρακα κατά τη διάγνωση. Υποχώρηση της κοιλότητας στον ΑΑΛ, αύξηση των οζιδίων και εμφάνιση νέων κοιλοτήτων στον ΔΚΛ.

186 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 26ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2013 η γενική της κατάσταση καλή, αλλά εξακολουθούσε να εμφανίζει παραγωγικό βήχα και δύσπνοια, ιδίως στην κόπωση. Ο αιματολογικός, βιοχημικός και ανοσολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Με βάση την κλινική και ακτινολογική της εικόνα και την απομόνωση άτυπου μυκοβακτηριδίου από υλικό βρογχοσκόπησης, η ασθενής θεωρήθηκε ότι έπασχε από πνευμονική λοίμωξη από Μ. intracellulare και τέθηκε σε αγωγή με ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, αμικασίνη, μοξιφλοξασίνη και ισονιαζίδη. Το Μ. intracellulare εμφάνιζε αντοχή στις μακρολίδες, που αποδόθηκε στη χρόνια λήψη τους στο πλαίσιο αντιμετώπισης των βρογχεκτασιών. Δύο μήνες μετά την έναρξη της αγωγής η ασθενής παρουσιάζει σημαντική κλινική βελτίωση με υποχώρηση των συμπτωμάτων, πτώση της ΤΚΕ και αύξηση του σωματικού της βάρους. Επιπλέον, οι καλλιέργειες πτυέλων είναι αρνητικές. Περιστατικό 2 Ασθενής 63 ετών, με ιστορικό στεφανιαίας νόσου και χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, προσήλθε στο Αντιφυματικό Τμήμα του ΓΝΝΘΑ «Σωτηρία», λόγω παραγωγικού βήχα από 3ετίας. Το 2010 είχε νοσηλευθεί λόγω αιμόπτυσης και είχε λάβει αντιφυματική αγωγή λόγω συμβατών κλινικών και ακτινολογικών ευρημάτων, αλλά χωρίς μικροβιολογική επιβεβαίωση. Ωστόσο δεν παρατηρήθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων. Το 2011 λόγω επιμονής των συμπτωμάτων υποβλήθηκε σε αξονική τομογραφία θώρακα που ανέδειξε σκιάσεις τύπου θολής υάλου υποϋπεζωκοτικά και βρογχεκτασίες κυρίως στο δεξιό άνω λοβό (Εικόνα 3). Για την αντιμετώπιση των «παροξύνσεων» των βρογχεκτασιών ο ασθενής τα τρία τελευταία έτη είχε λάβει επανειλημμένως αγωγή με μακρολίδες, με αποτέλεσμα παροδική υποχώρηση του βήχα. Ο λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής ήταν εντός φυσιολογικών ορίων. Κατά την προσέλευσή του ο ασθενής εξακολουθούσε να παρουσιάζει έντονη απόχρεμψη, ιδίως τις πρωινές ώρες. Η ακτινογραφία θώρακα έδειξε παραμονή των βλαβών του 2010. Σε μεταγενέστερη αξονική τομογραφία διαπιστώθηκε διαφοροποίηση από την προηγούμενη, με εξέλιξη των σκιάσεων τύπου θολής υάλου σε όζους (Εικόνα 4). Από τον αιματολογικό, βιοχημικό και ανοσολογικό έλεγχο ο ασθενής δεν εμφάνιζε αξιόλογα ευρήματα εκτός από μία αύξηση της ΤΚΕ (48mm/h). Από δύο δείγματα πτυέλων απομονώθηκε M. avium ανθεκτικό στις μακρολίδες και ο ασθενής τέθηκε σε ριφαμπουτίνη, εθαμβουτόλη, ισονιαζίδη, μοξιφλοξασίνη, αμικασίνη. Δύο Εικόνα 3. Αξονική θώρακα ένα έτος πριν τη διάγνωση. Παρατηρούνται βρογχεκτασίες και οζίδια αμφοτερόπλευρα. Εικόνα 4. Αξονική θώρακα κατά τη διάγνωση. Παρατηρούνται πυκνώσεις, βρογχεκτασίες, κοιλότητες και οζίδια αμφοτερόπλευρα. μήνες μετά την έναρξη της αγωγής εμφανίζει σημαντική κλινική βελτίωση. Περιστατικό 3 Ασθενής 56 ετών προσήλθε στο Αντιφυματικό Τμήμα του ΓΝΝΘΑ «Σωτηρία», λόγω βήχα σε έδαφος βρογχεκτασιών. Από το ιστορικό της η ασθενής εμφάνιζε παραγωγικό βήχα, αιμόφυρτα πτύελα, δεκατική πυρετική κίνηση και δύσπνοια από τριετίας. Το 2009 σε αξονική τομογραφία θώρακα είχαν διαπιστωθεί βρογχεκτασίες στη γλωσσίδα. Λόγω της επιμονής των συμπτωμάτων και απομόνωσης P.

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 26ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2013 187 aeruginosa προ τριετίας, η ασθενής λάμβανε από διμήνου αγωγή με μακρολίδες δύο φορές εβδομαδιαίως. Η ασθενής έλαβε κατά καιρούς θεραπεία για την ψευδομονάδα με αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες με πρόσκαιρη μόνο βελτίωση των συμπτωμάτων της. Σε νέα αξονική τομογραφία το 2013 διαπιστώθηκε επιδείνωση της ακτινολογικής εικόνας με εμφάνιση εικόνας μπουμπουκιασμένου δέντρου και πυκνώσεων αμφοτερόπλευρα (Εικόνα 5). Ο αιματολογικός, βιοχημικός και ανοσολογικός έλεγχος της ασθενούς ήταν φυσιολογικός. Η ασθενής βροχγοσκοπήθηκε και από το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα απομονώθηκε Μ. intracellulare, ανθεκτικό στις μακρολίδες, πιθανώς λόγω της προηγούμενης έκθεσης της ασθενούς σε αυτές στα πλαίσια αντιμετώπισης των βροχγεκτασιών. Στην ασθενή συστήθηκε αγωγή με ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, αμικασίνη, ισονιαζίδη και μοξιφλοξασίνη. Εικόνα 5. Αξονική θώρακα κατά τη διάγνωση. Παρατηρούνται βρογχεκτασίες και πολλαπλά οζίδια αμφοτερόπλευρα. Συζήτηση Εκτός από την αναμφισβήτητη θέση τους στην αντιμετώπιση των κοινών λοιμώξεων του αναπνευστικού, τα τελευταία τριάντα χρόνια έχει γίνει σαφές ότι οι μακρολίδες διαθέτουν αξιόλογες αντιφλεγμονώδεις και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες 6. Οι δράσεις τους αυτές δεν είναι μόνο in vitro ή πειραματικό φαινόμενο 7, αλλά έχουν αποδειχθεί στην κλινική πράξη 6,8,9, όπως στη θεραπεία της διάχυτης πανβρογχιολίτιδας 8, και στην αντιμετώπιση των ασθενών με κυστική ίνωση 8,10. Ο ρόλος των μακρολιδών στην κυστική ίνωση συνίσταται μεταξύ άλλων στη διάσπαση των βιομεμβρανών της P. aeruginosa, και στην εξασθένηση των λοιμογόνων παραγόντων της 6,11. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η έκφραση αυτών των αντιφλεγμονωδών ιδιοτήτων επιτυγχάνεται με συγκεντρώσεις χαμηλότερες της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης. Στο πλαίσιο αυτό και μετά από προοπτικές μελέτες που αποδεικνύουν τη βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας και την ελάττωση των παροξύνσεων, για τους ασθενείς με κυστική ίνωση και αποικισμό από P. aeruginosa υπάρχει επίσημη σύσταση για τη χρόνια λήψη χαμηλών δόσεων αζιθρομυκίνης 12. Η χρήση των μακρολιδών στις βροχγεκτασίες εκτός κυστικής ίνωσης γίνεται ουσιαστικά κατ επέκταση των όσων αναφέρθηκαν παραπάνω, χωρίς όμως να υπάρχει επαρκής βιβλιογραφική τεκμηρίωση. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες η χρήση μακρολιδών και κυρίως της αζιθρομυκίνης, σε υποθεραπευτικές δόσεις, σε ασθενείς με βρογχεκτασίες, έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση των παροξύνσεων, τη βελτίωση των δεικτών της αναπνευστικής λειτουργίας και την ελάττωση του μικροβιακού φορτίου των πτυέλων 13-15. Ωστόσο ο μικρός αριθμός των ασθενών και ο ετερογενής σχεδιασμός των μελετών αυτών δεν επιτρέπει τη λήψη ασφαλών αποτελεσμάτων. Στο πλαίσιο αυτό οι πρόσφατες θέσεις ομοφωνίας της BTS καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι, προκειμένου να καθοριστεί ο ρόλος των μακρολιδών στην αντιμετώπιση των βρογχεκτασιών, είναι απαραίτητη η διεξαγωγή μεγάλων τυχαιοποιημένων μελετών 16. Το βασικό μειονέκτημα από τη μακροχρόνια λήψη των μακρολιδών είναι η ανάπτυξη ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών 11,17. Αυτό είναι ήδη εμφανές στην Ελλάδα όσον αφορά τον S. pneumoniae, του οποίου η αντοχή ξεπερνά το 25% με αποτέλεσμα η μονοθεραπεία με μακρολίδες να μην αποτελεί επιλογή στην πνευμονία της κοινότητας, σε αντίθεση με ό,τι ισχύει για άλλες περιοχές του κόσμου με μικρότερα ποσοστά αντοχής 18,19. Στην ίδια κατεύθυνση η μακροχρόνια λήψη μακρολιδών είτε σε συστηματική βάση είτε για την αντιμετώπιση συχνών παροξύνσεων ελλοχεύει στους ασθενείς με βρογχεκτασίες ο κίνδυνος ανάπτυξης ανθεκτικών NTM 11,17. Οι βρογχεκτασίες και η λοίμωξη από ΝΤΜ, ιδίως MAC, συχνά συνυπάρχουν και μερικές φορές είναι αδύνατο να διακρίνει κανείς αν το ΝΤΜ προκαλεί τις βρογχεκτασίες ή το ανάποδο 1,20. Γενικότερα οι ασθενείς με ΝΤΜ έχουν συχνά κάποια χρόνια πνευμονική νόσο, όπως χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, παλιά φυματίωση, καρκίνο του πνεύμονα ή βροχγεκτασίες 1,2. Σε πρόσφατη μελέτη διαπιστώθηκε ότι οι βροχγεκτασίες ήταν συχνότερες στους πάσχοντες από μυκοβακτηριδίωση σε σχέση με όσους είχαν αποικισμό 2 και η έκτασή τους σχετίζονταν με την παραμονή θετικών πτυέλων 20.

188 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 26ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2013 Η συνύπαρξη άλλων πνευμονικών νοσημάτων στους ασθενείς με ΝTM καθιστά τη διάγνωση δύσκολη και χρονοβόρα. Οι περιπτώσεις ασθενών που αναφέρθηκαν παραπάνω, αν και τυπικές στις κλινικές τους εκδηλώσεις και την ακτινολογική τους απεικόνιση, έλαβαν τη διάγνωση πνευμονικής λοίμωξη από MAC αρκετά χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων τους. Αυτό δεν είναι ασύνηθες, καθώς και βιβλιογραφικά αναφέρεται ότι το 8% ασθενών που κατηγοριοποιούνται ως χρόνια φυματίωση έχουν στην πραγματικότητα λοίμωξη από ΝΤΜ 21. Η καθυστέρηση αυτή ενδεχομένως να οφείλεται στην μικρή πιθανότητα κλινικής υπόνοιας για μη περιβαλλοντικά μυκοβακτηρίδια, ιδίως σε χώρες όπου η φυματίωση αποτελεί ένα σαφώς μεγαλύτερο πρόβλημα. Στο πλαίσιο αυτό και όπως είναι φανερό και από την περίπτωση 2, η χορήγηση αντιφυματικής αγωγής μόνο με βάση την κλινική και ακτινολογική εικόνα ελλοχεύει ο κίνδυνος λανθασμένης αντιμετώπισης ενός ΝΤΜ. Η καθυστέρηση της διάγνωσης, η χορήγηση μακρολιδών παρά την απομόνωση MAC στην περίπτωση 1 και χωρίς έλεγχο για ΝΤΜ στις άλλες δύο περιπτώσεις που παρουσιάστηκαν, πιθανότητα αντικατοπτρίζουν την εντύπωση ότι η λοίμωξη από ΝΤΜ αφορά αποκλειστικά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η βιβλιογραφία καταδεικνύει το αντίθετο, καθώς μόλις το 25% των ασθενών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από ΝΤΜ βρίσκονται υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία 2, ενώ η συχνότητα των άτυπων μυκοβακτηριδιώσεων αυξάνει παγκοσμίως 2,4,22 και σε ορισμένες περιοχές είναι μεγαλύτερη από αυτή της φυματίωσης 2. Στο πλαίσιο αυτό κάθε ασθενής με βρογχεκτασίες θα πρέπει να υποβάλλεται σε έλεγχο των πτυέλων με χρώση Ziehl-Neelsen και με μοριακό έλεγχο (AMTD-Genprobe). Η συγκεκριμένη μοριακή μέθοδος έχει ένδειξη και επί αρνητικών πτυέλων. Στην περίπτωση που η μικροσκοπική εξέταση είναι θετική και ο μοριακός έλεγχος αρνητικός θα πρέπει να τίθεται η υπόνοια μυκοβακτηριδίωσης από ΝΤΜ, εφόσον συνυπάρχουν συμβατά κλινικά και ακτινολογικά ευρήματα. Η παρουσία και δεύτερου αρνητικού μοριακού ελέγχου καθιστά τη διάγνωση των μη περιβαλλοντικών μυκοβακτηριδίων εξαιρετικά πιθανή. Η πνευμονική λοίμωξη από ΝΤΜ αφορά κατά κανόνα άτομα μέσης ή μεγάλης ηλικίας και πιο συχνά γυναίκες 1. Καθώς τα ΝΤΜ ανευρίσκονται στο περιβάλλον του ανθρώπου, η απομόνωσή τους σε ένα δείγμα πτυέλων δεν πιστοποιεί νόσο. Η ATS έχει θεσπίσει κριτήρια για τη διάγνωση της πνευμονικής λοίμωξης από ΝΤΜ που περιλαμβάνουν 1) την παρουσία αναπνευστικών ή γενικών συμπτωμάτων, 2) την απεικόνιση κοιλότητας, οζιδίων ή βρογχεκτασιών και 3) την απομόνωση ΝΤΜ είτε από ένα βρογχικό ή βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα είτε από τουλάχιστον δύο δείγματα πτυέλων 1. Το πιο συχνό ΝΤΜ που προκαλεί νόσο είναι το MAC 1-3 για την αντιμετώπιση του οποίου το σύνηθες σχήμα περιλαμβάνει μία μακρολίδη (κλαριθρομυκίνη ή αζιθρομυκίνη), ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη με ή χωρίς ενέσιμη στρεπτομυκίνη ή αμικασίνη, ανάλογα με την έκταση της νόσου. Η χορήγηση μακρολιδών αποτελεί μείζονα πρόοδο στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων από MAC. Παράλληλα, οι μακρολίδες είναι τα μόνα αντιβιοτικά, για τα οποία φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ in vitro ευαισθησίας και κλινικής ανταπόκρισης 1,23. Η θεραπεία της πνευμονικής λοίμωξης από MAC είναι μακροχρόνια και σύμφωνα με τις οδηγίες, εκτείνεται 12 μήνες μετά την αρνητικοποίηση των καλλιεργειών 1,24. Πρόκειται για θεραπεία ακριβή, με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες και συχνά αναποτελεσματική 2,25. Σε αντίθεση με τη φυματίωση στην οποία επιτυγχάνεται ίαση στη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών, όταν το στέλεχος είναι ευαίσθητο, η έκβαση της λοίμωξης από MAC είναι περισσότερο αβέβαιη και προσεγγίζει περισσότερο με αυτή της πολυανθεκτικής φυματίωσης. Σύμφωνα με μελέτες σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες με λοίμωξη από MAC περίπου το ένα τέταρτο των ασθενών αποτυγχάνει να αρνητικοποιηθεί, παρά τη θεραπεία ή υποτροπιάζει 26,27. Η θνητότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ανέρχεται στο 22% 28. Θα πρέπει βέβαια να σημειωθεί ότι το παραπάνω ποσοστό αφορά τη θνητότητα από κάθε αίτιο και ότι οι ασθενείς με λοίμωξη από ΝΤΜ είναι συνήθως μεγάλης ηλικίας και έχουν πολλαπλές συννοσηρότητες. Ωστόσο η φτωχή έκβαση της νόσου είναι αναμφισβήτητη και προκύπτει μεταξύ άλλων και από τη διαπίστωση ότι το 53% των ασθενών με πνευμονική λοίμωξη από MAC και βρογχεκτασίες στην αξονική τομογραφία παρουσιάζει ακτινολογική επιδείνωση στο διάστημα 10 ετών 24. Επιπρόσθετα μόλις το 52% των ασθενών που λαμβάνουν το προτεινόμενο σχήμα εμφανίζουν κλινική βελτίωση 23. Όπως προκύπτει από τα παραπάνω, η αντιμετώπιση της πνευμονικής λοίμωξης από MAC εμπεριέχει σημαντικές δυσκολίες, οι οποίες πολλαπλασιάζονται όταν το υπεύθυνο στέλεχος εμφανίζει αντοχή στις μακρολίδες. Σε μελέτη 51 HIV αρνητικών ασθενών, με λοίμωξη από MAC ανθεκτικό στις μακρολίδες, η αρνητικοποίηση των πτυέλων επιτεύχθηκε σε ποσοστό 79% όσων έλαβαν ενέσιμο παράγοντα για περισσότερο από έξι μήνες και υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση. Το αντίστοιχο ποσοστό για αυτούς που πληρούσαν μόνο μία ή καμία από τις παραπάνω προϋποθέσεις ήταν μόλις 5% 29. Από τη βιβλιογραφία είναι απόλυτα σαφές ότι η αντοχή του

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 2ο, Τόμος 26ος, Απρίλιος - Ιούνιος 2013 189 MAC στις μακρολίδες έχει τεράστια σημασία 4,5 και αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα 24. Η θεραπεία των ανθεκτικών στελεχών δεν είναι σαφής και αποτελεί αντικείμενο έρευνας 1. Όπως και στην περίπτωση των αντιφυματικών φαρμάκων, ο βασικός μηχανισμός εμφάνισης αντοχής του MAC στις μακρολίδες είναι η έκθεση σε μονοθεραπεία. Εδώ και σχεδόν είκοσι χρόνια είναι γνωστό ότι οι ασθενείς με AIDS που λαμβάνουν μακρολίδη ως πρόληψη για την εμφάνιση διάχυτης νόσου από MAC διατρέχουν τον κίνδυνο εμφάνισης αντοχής 30. Η παρατήρηση αυτή έχει επιβεβαιωθεί σε HIV αρνητικά άτομα, που έλαβαν μονοθεραπεία με μακρολίδη, στο πλαίσιο αντιμετώπισης πνευμονικής λοίμωξης, πριν τις νεότερες συστάσεις της ATS. Οι ασθενείς αυτοί μετά από τέσσερεις μήνες μονοθεραπείας ανέπτυξαν αντοχή τις μακρολίδες σε ποσοστό 20% 29. Κατ επέκταση των παραπάνω, είναι λογικό να αποδώσει κανείς την εμφάνιση αντοχής στους ασθενείς που παρουσιάστηκαν στην προηγηθείσα λήψη μακρολιδών, είτε στο πλαίσιο συστηματικής θεραπείας, είτε ως συχνά χρησιμοποιούμενο αντιβιοτικό για την αντιμετώπιση αναπνευστικών λοιμώξεων. Είναι φανερό ότι η διαπίστωση αντοχής στις μακρολίδες σε ασθενή με λοίμωξη από MAC έχει ως συνέπεια τη χορήγηση ενός πολύπλοκου και απαιτούμενου πιστής συμμόρφωσης φαρμακευτικού σχήματος, με αμφίβολη αποτελεσματικότητα. Λόγω της αυξανόμενης συχνότητας λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια, η παρουσία οζιδίων και βρογχεκτασιών σε συμπτωματικό ασθενή οφείλει να εγείρει την κλινική υπόνοια και προς αυτήν την κατεύθυνση. Παράλληλα, η ουσιαστικά εκτός ενδείξεων συστηματική χορήγηση μακρολιδών σε ασθενείς με βρογχεκτασίες ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης αντοχής, στην περίπτωση που διαλάθει η διάγνωση της μυκοβακτηριδίωσης. Για το λόγο αυτό, η ανάγκη ελέγχου πτυέλων ή βρογχικών εκκρίσεων για οξεάντοχα βακτήρια πριν την έναρξη των μακρολιδών θα ήταν ιδιαίτερα χρήσιμη για τη διαγνωστική προσέγγιση ως συνιστώμενη πρακτική. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)