Ο ρόλος του ανταγωνιστή του υποδοχέα

Ανασκόπηση EΛΛΗΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2006,17(2):149-155 Ο ρόλος του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL anakinra στη θεραπεία εραπεία εραπεία εραπεία εραπεία της νόσου των ενηλίκων ενηλί ων ενηλί ων Γ.Δ. ΚαλλιOλιας 1 Π.Ε. ΓεωργIου 2 Α.Π. ΑντωνOπουλος 1 Σ-Ν.Κ. ΛιOσης 1 1 Ρευματολογικό Τμήμα Παθολογικής Κλινικής, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ρίου Πατρών 2 Ρευματολογικό Τμήμα ΓΝ Πατρών «Άγιος Ανδρέας» ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η νόσος Still των ενηλίκων (AOSD) είναι μια σπάνια νόσος αγνώστου αιτιολογίας. Η παραδοσιακή θεραπεία της νόσου περιλαμβάνει τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, τα κορτικοστεροειδή και τα ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, όπως η μεθοτρεξάτη. Κάποιοι ασθενείς, ωστόσο παρουσιάζουν νόσο ανθεκτική στη θεραπεία ή χρήζουν υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών για τον έλεγχο των κλινικών τους εκδηλώσεων. Στην ανθεκτική AOSD έχουν χρησιμοποιηθεί παράγοντες που αναστέλλουν τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων (TNF-α), κυρίως infliximab και etanercept, οι οποίοι όμως, φάνηκαν αποτελεσματικοί μόνο σε μερικούς ασθενείς. Τελευταία, δημοσιεύθηκαν δεδομένα από τέσσερις ερευνητικές ομάδες και είναι υπό δημοσίευση οι παρατηρήσεις δικής μας μελέτης πάνω στην αποτελεσματικότητα και στην ασφάλεια του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 (anakinra) σε περιπτώσεις ανθεκτικής AOSD. Αν και η εμπειρία αφορά συνολικά μόλις 14 ασθενείς, όλες οι μελέτες δείχνουν ότι το anakinra παρουσίασε εντυπωσιακά γρήγορη αποτελεσματικότητα και υψηλό προφίλ ασφάλειας σε όλους τους ασθενείς, ενώ αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η χρήση του συνέβαλε σε σημαντική μείωση της χορηγούμενης δόσης κορτικοστεροειδών και σε κάποιες περιπτώσεις οδήγησε στην πλήρη διακοπή τους. Σε κάποιες περιπτώσεις ανθεκτικής AOSD το anakinra φαίνεται να είναι μια αποτελεσματική και ασφαλής θεραπευτική λύση, ωστόσο είναι απαραίτητες περισσότερες και μεγαλύτερες μελέτες για τη σωστή αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειάς του στη νόσο Ελληνική Ρευματολογία 2006,17(2): 149-155 Όροι ευρετηρίου: νόσος Still των ενηλίκων, ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL-1, anakinra. 149

Ο ρoλος του ανταγωνιστή του υποδοχeα της IL-1 (anakinra) στη θεραπεiα της νoσου Still των ενηλiκων ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η νόσος Still των ενηλίκων (AOSD) είναι μια σχετικά σπάνια νόσος με παγκόσμια κατανομή. Εκδηλώνεται με μια ποικιλία μη ειδικών κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων που συνολικά υποδηλώνουν συστηματική φλεγμονή 1. Παρά τη σπανιότητά της η νόσος αποτελεί αιτία πυρετού αγνώστου αιτιολογίας (F.U.O) σε ποσοστό μέχρι και 6% 2. Η αναγνώριση της νόσου αποτελεί συχνά διαγνωστικό πρόβλημα και τις περισσότερες φορές η διάγνωση τίθεται, αφού πρώτα αποκλεισθούν άλλες καταστάσεις, όπως λοιμώξεις, νεοπλασίες και άλλα συστηματικά νοσήματα. Κατά καιρούς έχουν προταθεί διάφορα κριτήρια με σκοπό την ευχερέστερη διάγνωση της νόσου 3-5. Το 1971 ο Bywaters περιέγραψε για πρώτη φορά 14 περιπτώσεις νόσου Still των ενηλίκων 6. Από τότε και, ενώ έχουν περάσει 35 χρόνια, η αιτιοπαθογένεια της νόσου παραμένει άγνωστη. Τα τελευταία χρόνια διερευνάται ο ρόλος διάφορων κυτταροκινών (TNF-α, IL-1, IL-6 και IL-18) στην παθογένεια της νόσου 7,8 και, μάλιστα με τη θεραπευτική χρήση των βιολογικών παραγόντων που αναστέλλουν ειδικά τη δράση συγκεκριμένων κυτταροκινών, ο ρόλος αυτός έχει διαφανεί καλύτερα 9-14. Σε περιπτώσεις AOSD που είναι ανθεκτικές στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και μεθοτρεξάτη, έχουν δοκιμαστεί σε μικρές μελέτες και μεμονωμένα περιστατικά κατά την τελευταία πενταετία, οι αναστολείς του αντι-tnf και κυρίως η ινφλιξιμάμπη και η ετανερσέπτη 9-14. Σε δύο αναδρομικές κλινικές μελέτες που αξιολόγησαν τη δράση αυτών των βιολογικών παραγόντων, φάνηκε ότι αυτοί έχουν σχετικά περιορισμένη αποτελεσματικότητα, ενώ στη διεθνή βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί και κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση τους 11,14, 15. Τα τελευταία δύο χρόνια έχουν δημοσιευθεί τα αποτελέσματα κάποιων μικρών κλινικών μελετών με τη χορήγηση του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 (anakinra) στην AOSD που δείχνουν ότι είναι πολύ αποτελεσματικός σε όλους τους ασθενείς που χρησιμοποιήθηκε. Μάλιστα, είναι εντυπωσιακά γρήγορη η θεραπευτική ανταπόκριση των εκδηλώσεων της νόσου, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία ουσιώδης ανεπιθύμητη ενέργεια 16-19. Αυτά τα δεδομένα είναι σε απόλυτη συμφωνία με τη δική μας μελέτη παρατήρησης (observational study) για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των υποδόριων ενέσεων anakinra σε τέσσερις ασθενείς με ανθεκτική AOSD 20. Στην παρούσα εργασία γίνεται ανασκόπηση της διεθνούς εμπειρίας από τη χρήση του anakinra στην AOSD. Η συνολική εμπειρία αφορά σε δεκατέσσερις ασθενείς και τα πρώτα δεδομένα δείχνουν ότι το anakinra αποτελεί μια ασφαλή και αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή στις περιπτώσεις των ασθενών με AOSD, ανθεκτική στη θεραπεία με κορτικοστεροειδή και μεθοτρεξάτη. Η ΔΙΕΘΝΗΣ ΕΜΠΕΙΡΙΑ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥ ANAKINRA ΣΤΗΝ AOSD Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχει μόνο μία δημοσιευμένη μελέτη από τους Fitzgerald και συν. 16 το 2005, η οποία περιγράφει την αποτελεσματικότητα του ανταγωνιστή της IL-1 σε τέσσερις ασθενείς με ανθεκτική AOSD. Την ίδια χρονική περίοδο οι Godinho και συν. 17 δημοσίευσαν μεμονωμένη περίπτωση ασθενούς με ανθεκτική AOSD, που ανταποκρίθηκε στο anakinra, ενώ ένα χρόνο νωρίτερα οι Haraoui και συν. 18 και οι Aelion και συν. 19 ανακοίνωσαν την εμπειρία τους σε τρεις και δύο ασθενείς, αντίστοιχα. Τα πρόδρομα αποτελέσματα της δικής μας μελέτης επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του anakinra στους τέσσερις ασθενείς με ανθεκτική AOSD που μελετήσαμε 20. Στη μελέτη των Fitzgerald και συν. 16 η νόσος δεν ανταποκρίθηκε στη χορήγηση πρεδνιζόνης και μεθοτρεξάτης στους τρεις από τους τέσσερεις ασθενείς που αναφέρονται. Σε δύο από αυτούς προστέθηκε αναστολέας του TNF-α, εξαιτίας της επιμένουσας αρθρίτιδας χωρίς, όμως θεραπευτικό αποτέλεσμα. Στον τέταρτο ασθενή, το εξάνθημα, ο πυρετός η αρθρίτιδα και οι εργαστηριακοί δείκτες φλεγμονής δεν ανταποκρίθηκαν στη χορήγη- 150

Γ.Δ. ΚαλλιOλιας, Π.Ε. ΓεωργIου, Α.Π. ΑντωνOπουλος, Σ-Ν.Κ. ΛιOσης ση πρεδνιζόνης. Η έναρξη υποδόριων ενέσεων anakinra σε ημερήσια δόση 100mg οδήγησε σε εντυπωσιακή κλινική ανταπόκριση σε όλους τους ασθενείς. Ειδικότερα, τα συμπτώματα και οι δείκτες της φλεγμονής υποχώρησαν σε διάστημα λίγων ωρών έως λίγων εβδομάδων από την πρώτη ένεση. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε καμία ανεπιθύμητη ενέργεια από τη χορήγηση του φαρμάκου στη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης των ασθενών που έφθασε τους 14 μήνες. Πέρα από την αποτελεσματικότητα, την ταχεία δράση και την ασφάλεια του anakinra, στις περιπτώσεις αυτών των ασθενών με ανθεκτική AOSD, θα πρέπει, επίσης να τονιστεί ότι σε δύο περιπτώσεις που διακόπηκε το anakinra για μικρό χρονικό διάστημα, η νόσος υποτροπίασε, αλλά οι εκδηλώσεις της ανταποκρίθηκαν άμεσα στην επανέναρξη των υποδόριων ενέσεων 16. Οι Godinho και συν. 17, δημοσίευσαν την περίπτωση ασθενούς με AOSD, χωρίς ανταπόκριση στη χορήγηση των ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων (μεθοτρεξάτη, σουλφασαλαζίνη και κυκλοσπορίνη Α), στην οποία για να αντιμετωπιστούν οι συχνές υποτροπές της νόσου χορηγούνταν υψηλές δόσεις πρεδνιζόνης (έως 1 mg/kg/ημέρα). Η ασθενής σε ηλικία 28 ετών παρουσίασε άσηπτη νέκρωση των μηριαίων κεφαλών και οδηγήθηκε σε αμφοτερόπλευρη ολική αρθροπλαστική. Τα κλινικά και εργαστηριακά συμπτώματα της νόσου (πυρετός, πολυαρθρίτιδα, ΤΚΕ=117mm) δεν ανταποκρίθηκαν στους TNF-α αναστολείς, ινφλιξιμάμπη και ετανερσέπτη, που χορηγήθηκαν διαδοχικά. Αντίθετα, με την έναρξη υποδόριων ενέσεων anakinra σε ημερήσια δόση 100mg υπήρξε εντυπωσιακή ανταπόκριση όλων των εκδηλώσεων τις νόσου εντός λίγων εβδομάδων. Επιπροσθέτως, το φάρμακο είχε άριστη ανοχή και οδήγησε στην πλήρη διακοπή των στεροειδών 17. Οι Haraoui και συν. 18 το 2004, ανακοίνωσαν τη χορήγηση anakinra σε τρεις ασθενείς με AOSD που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά (μεθοτρεξάτη, λεφλουνομίδη, αζαθειοπρίνη), βιολογικούς παραγόντες (ινφλιξιμάμπη, ετανερσέπτη) και υψηλές δόσεις πρεδνιζόνης ( >20mg/ημέρα). Ο ένας από τους ασθενείς ανέπτυξε ιατρογενές σύνδρομο Cushing. Με την έναρξη των υποδόριων ενέσεων anakinra σε δόση 100mg/ημέρα, οι εκδηλώσεις της νόσου (αρθρίτιδα, εξάνθημα, πυρετός) άρχισαν να υποχωρούν σε διάστημα λίγων ημερών, ενώ η χορηγούμενη δόση πρεδνιζόνης μειώθηκε σημαντικά ( <10mg/ημέρα) και σε έναν ασθενή διακόπηκε τελείως η χορήγησή της. Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που παρατηρήθηκε ήταν ένα παροδικό τοπικό ερύθημα στη θέση της ένεσης σε έναν ασθενή 18. Οι Aelion και συν. 19 ανακοίνωσαν την ίδια χρονιά, εξίσου εντυπωσιακά αποτελέσματα από τη χορήγηση του anakinra σε δυο ασθενείς με AOSD. Η μελέτη παρατήρησης άρχισε στο τμήμα μας σε μια περίοδο που δεν υπήρχε καμία δημοσιευμένη πληροφορία για τη χρήση του anakinra στη νόσο Still των ενηλίκων. Η πρώτη ασθενής, μια γυναίκα 36 ετών, εμφάνισε ιδιαίτερα επιθετική νόσο και στην πορεία εκδήλωσε αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο. Τρεις από τους τέσσερις ασθενείς που μελετήσαμε, έλαβαν ενδοφλέβιες ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης (1g/ημέρα), προκειμένου να ελεγχθούν οι εκδηλώσεις της νόσου. Στους ασθενείς αυτούς, εξαιτίας και των υψηλών δόσεων πρεδνιζόνης από το στόμα που έλαβαν, αναπτύχθηκε ιατρογενές σύνδρομο Cushing με εκδήλωση πανσεληνοειδούς προσωπείου, μυοπάθειας, ραγάδων και διαταραχών από την ψυχική σφαίρα. Ένας άνδρας 54 ετών, στον οποίο η αρθρίτιδα και ο πυρετός δεν ελέγχονταν, παρά την προσθήκη μεθοτρεξάτης και αντι-tnf παράγοντα, οδηγήθηκε σε πρόωρη συνταξιοδότηση, εξαιτίας της μυοπάθειας από τα κορτικοστεροειδή. Με την έναρξη των υποδόριων ενέσεων anakinra (100mg/μέρα) ο πυρετός και η κακουχία υποχώρησαν μέσα σε λίγες ώρες σε όλους τους ασθενείς, ενώ οι εργαστηριακοί δείκτες φλεγμονής (ΤΚΕ, λευκοκυττάρωση, αναιμία, CRP, φερριτίνη) υποχώρησαν σε λίγες εβδομάδες. Ο έλεγχος της νόσου με το anakinra επέτρεψε τη σημαντική μείωση της δόσης των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών και στους τέσσερις ασθενείς. Δύο 151

Ο ρoλος του ανταγωνιστή του υποδοχeα της IL-1 (anakinra) στη θεραπεiα της νoσου Still των ενηλiκων από τους τέσσερις έχουν απογαλακτιστεί από τα κορτικοστεροειδή και κανένας από τους ασθενείς δεν λαμβάνει πάνω από 5mg/ημέρα πρεδνιζόνης. Η θεραπεία με anakinra οδήγησε σε υποχώρηση των εκδηλώσεων του ιατρογενούς συνδρόμου Cushing και στους τρείς ασθενείς, στους οποίους είχε εμφανιστεί. Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που καταγράψαμε και στους τέσσερις ασθενείς, ήταν ένα παροδικό, τοπικό ερύθημα στη θέση της ένεσης. Σε απόλυτη συμφωνία με τους Fitzgerald και συν. 16, παρατηρήσαμε ότι σε ασθενή που διέκοψε για λίγες ημέρες τη χορήγηση του anakinra, η νόσος υποτροπίασε, αλλά οι εκδηλώσεις της ανταποκρίθηκαν άμεσα με την επανέναρξη των υποδόριων ενέσεων 20. Ανάλογα δεδομένα με την AOSD για την αποτελεσματικότητα, την ταχύτητα δράσης και την ασφάλεια του anakinra προκύπτουν και στην ιδιοπαθή νεανική αρθρίτιδα συστηματικής έναρξης (SoJIA), η οποία θεωρείται ανάλογη της AOSD στην παιδική ηλικία. Οι Werbsky και συν. 21 ανακοίνωσαν για πρώτη φορά το 2004 την άμεση αποτελεσματικότητα του anakinra σε δύο παιδιά 12 και 4 ετών, που έπασχαν από ανθεκτική SoJIA. Το 2005, οι Pascual και συν. 22 δημοσίευσαν τα αποτελέσματα χορήγησης anakinra σε 9 παιδιά με ανθεκτική SoJIA. Πλήρης ύφεση παρατηρήθηκε στα 7 παιδιά και τουλάχιστον μερική ανταπόκριση της νόσου στα άλλα δυο. Από τους ερευνητές αυτής της μελέτης επισημαίνεται το γεγονός ότι η έναρξη του anakinra οδήγησε και σε σημαντική μείωση της δόσης των χορηγούμενων στεροειδών (steroid sparing effect) 22. Τέλος, το 2006 οι Mirkinson και συν. 23 δημοσίευσαν την αποτελεσματικότητα του anakinra σε ένα τρίχρονο παιδί με SoJIA. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ ΡΟΛΟΥ ΤΟΥ ANAKINRA ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ AOSD Η παραδοσιακή θεραπεία της AOSD συνίσταται στη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), κορτικοστεροειδών και ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων. Μόνο το 12% των ασθενών με AOSD ανταποκρίνεται σε μονοθεραπεία με ΜΣΑΦ. Το υπόλοιπο 88% θα χρειαστεί σε κάποια στιγμή της πορείας της νόσου, την προσθήκη κορτικοστεροειδών 24. Στις περιπτώσεις που η νόσος δεν ελέγχεται, παρά τη χορήγηση κορτικοστεροειδών ή, όταν για να ελεγχθεί απαιτούνται ιδιαίτερα υψηλές δόσεις, υπάρχει ένδειξη χορήγησης ανοσοτροποποιητικού ή ανοσορυθμιστικού φαρμάκου. Σε διάφορες μελέτες έχουν χρησιμοποιηθεί η μεθοτρεξάτη, η λεφλουνομίδη, η υδρόξυχλωροκίνη, ο χρυσός, η D-πενικιλλαμίνη, η αζαθειοπρίνη, η κυκλοσπορίνη-α και η κυκλοφωσφαμίδη. Σε μια μελέτη των Fautrel και συν. 5, το 88% των ασθενών με ανθεκτική AOSD ανταποκρίθηκε ικανοποιητικά στη μεθοτρεξάτη και μάλιστα στο 42% διακόπηκε η χορηγούμενη πρεδνιζόνη. Αντίθετα, σε κάποιες περιπτώσεις ανθεκτικής AOSD έχουν χορηγηθεί ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και έγιναν πλασμαφαιρέσεις 25. Την τελευταία πενταετία έχει δοκιμαστεί η χορήγηση αντι-tnf-α παραγόντων, κυρίως ινφλιξιμάμπης και ετανερσέπτης, σε περιπτώσεις ανθεκτικής AOSD 9-14. Παρά τον αρχικό ενθουσιασμό στις πρώτες μικρές μελέτες, φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητά τους στην ανθεκτική AOSD είναι κατώτερη των προσδοκιών. Σε μια αναδρομική μελέτη από τη Γαλλία πλήρης ύφεση με τη χορήγηση αντι-tnf-α παράγοντα παρατηρήθηκε μόνο στους 5 από τους 25 ασθενείς, ενώ μερική ύφεση παρουσίασαν 16 ασθενείς και απουσία ανταπόκρισης 4 ασθενείς 14. Σε μια άλλη μελέτη, 5 από 12 ασθενείς με νόσο Still δεν παρουσίασαν καμία ανταπόκριση στη χορήγηση ετανερσέπτης για διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών 11. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί παρενέργειες που συσχετίστηκαν με τη χρήση των αντι-tnf-α παραγόντων σε ασθενείς με AOSD, όπως τοπικές αντιδράσεις, βρογχίτιδα, πνευμονία, πνευμονίτιδα, καρδιακή ανεπάρκεια 14. Μάλιστα, σε μια περίπτωση ασθενούς με AOSD και συνυπάρχουσα ηπατίτιδα Β, αναπτύχθηκε κεραυνοβόλος ηπατίτιδα στο διάστημα που έπαιρνε ινφλιξιμάμπη 15. Αντίθετα, τα δεδομένα από τη χορήγηση του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 σε ασθενείς 152

Γ.Δ. ΚαλλιOλιας, Π.Ε. ΓεωργIου, Α.Π. ΑντωνOπουλος, Σ-Ν.Κ. ΛιOσης με ανθεκτική AOSD είναι πολύ ενθαρρυντικά, καθώς και στους 14 ασθενείς που αναφέρεται βιβλιογραφικά ότι τους χορηγήθηκε το anakinra, η νόσος ανταποκρίθηκε. Εντυπωσιακή ήταν η ταχύτητα ανταπόκρισης όλων των ασθενών, αφού ο πυρετός και η κακουχία υποχώρησαν μέσα σε λίγες ώρες, ενώ οι εργαστηριακοί δείκτες φλεγμονής (ΤΚΕ, λευκοκυττάρωση, αναιμία, CRP, φερριτίνη) υποχώρησαν εντός λίγων εβδομάδων από την έναρξη των υποδόριων ενέσεων. Ενδεικτικό της σημασίας της αναστολής της δράσης της IL-1 σε αυτούς τους ασθενείς ήταν το ότι σε τρεις συνολικά περιπτώσεις, όπου η χορήγηση του anakinra διακόπηκε για λίγες ημέρες, η νόσος υποτροπίασε, αλλά οι εκδηλώσεις της ανταποκρίθηκαν άμεσα με την επανέναρξη των υποδόριων ενέσεων 16, 20. Καμία ουσιαστική παρενέργεια από τη χορήγηση του anakinra δεν αναφέρθηκε, ενώ ένα παροδικό τοπικό ερύθημα στη θέση της ένεσης περιγράφηκε σε 5 από τους 14 ασθενείς 18,20. Πολύ σημαντικό θεωρείται το γεγονός ότι η έναρξη του anakinra συνέβαλε στη μείωση της χορηγούμενης δόσης κορτικοστεροειδών και στους δεκατέσσερις ασθενείς (steroid sparing effect). Μάλιστα, σε τουλάχιστον 7 από αυτούς οδήγησε στον απογαλακτισμό από τα κορτικοστεροειδή, ενώ κανένας δεν λαμβάνει πρεδνιζόνη σε δόση >10mg/ ημέρα. Αυτή η παρατήρηση είναι ιδιαίτερα σημαντική, δεδομένου ότι πριν την χορήγηση του anakinra τουλάχιστον πέντε από τους ασθενείς είχαν αναπτύξει εκδηλώσεις ιατρογενούς συνδρόμου Cushing με σημαντικές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής τους 17,18,20. Στη δική μας μελέτη με την έναρξη του anakinra και το σταδιακό απογαλακτισμό από την πρεδνιζόνη, οι εκδηλώσεις του συνδρόμου υποχώρησαν πλήρως και στους 3 ασθενείς που είχαν αναπτύξει ιατρογενές σύνδρομο Cushing 20. Αν και δεν υπάρχει καμία κλινική μελέτη που να συγκρίνει απευθείας τη χορήγηση του anakinra με τη χορήγηση των TNF-α αναστολέων στην ανθεκτική AOSD, τα πρώτα στοιχεία από τους ομολογουμένως πολύ λίγους ασθενείς που έλαβαν anakinra, εισηγούνται υπεροχή του από πλευράς αποτελεσματικότητας, ταχύτητας δράσης, ασφάλειας και steroid sparing effect στους ασθενείς. Μια πιθανή εξήγηση για αυτή την διαφαινόμενη υπεροχή της θεραπευτικής αναστολής της δράσης της IL-1 έναντι αυτής της αναστολής του TNF-α προτείνεται από τους Fitzgerald και συν. 16. Οι συγκεκριμένοι ερευνητές θεωρούν ότι στην παθογένεια της AOSD υπάρχει ένας καταρράκτης κυτταροκινών, στον οποίο η IL-1 έπεται του TNF-α και διαμεσολαβεί πιο άμεσα τις εκδηλώσεις της νόσου 16. Η νόσος Still των ενηλίκων είναι μια σχετικά σπάνια νόσος, με αποτέλεσμα να είναι δύσκολο να σχεδιασθούν ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες που να αξιολογούν την αποτελεσματικότητα των χορηγούμενων θεραπειών. Τα στοιχεία που έχουμε, έως σήμερα, τόσο για τους TNF-α αναστολείς όσο και για το anakinra βασίζονται σε μικρές, αναδρομικές, μη ελεγχόμενες μελέτες ή σε μεμονωμένες περιπτώσεις (case reports). Αυτό καθιστά επισφαλή τα όποια συμπεράσματα και, επομένως είναι αναγκαίο να σχεδιασθούν μελέτες που θα παρέχουν πιο αξιόπιστα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της χορήγησης των συγκεκριμένων βιολογικών παραγόντων στη νόσο. Ωστόσο, οι πρώτες ενδείξεις από τη χρήση του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1, anakinra, στην AOSD οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η χορήγησή του αποτελεί μια πολύ ελπιδοφόρα θεραπευτική λύση, τουλάχιστον για τις περιπτώσεις της νόσου που είναι ανθεκτικές στην παραδοσιακή θεραπεία με κορτικοειδή και μεθοτρεξάτη. ABSTRACT The role of IL-1Ra (anakinra) in the treatment of adult onset Still s disease G.D. Kalliolias 1, P.E. Georgiou 2, A.P. Andonopoulos 1, S-N.Κ. Liossis 1. 1 Rheumatology Department, Department of Internal Medicine, University of Patra 2 Rheumatology Department, General Hospital Agios Andreas, Patra Adult onset Still s disease (AOSD) is a rare 153

Ο ρoλος του ανταγωνιστή του υποδοχeα της IL-1 (anakinra) στη θεραπεiα της νoσου Still των ενηλiκων condition with a worldwide distribution, manifested by a constellation of clinical and laboratory findings that are not disease-specific, but overall indicate systemic inflammation. The role of several cytokines, including TNF-α, IL- 1, IL-6 and IL-18, and their implication in the inflammatory process of the disease have been recently investigated. Such studies gave support for the experimental use of different cytokine-blocking biologic agents, in an effort to treat patients with refractory AOSD. Anti-TNF-α therapies used in a few, small, uncontrolled trials, including patients with refractory AOSD, were helpful for a limited only percentage of patients. Recent data support the hypothesis that IL-1 is central in mediating inflammation, as expressed both clinically- and laboratory-wise, particularly in recalcitrant AOSD. In this communication we review the literature concerning the use of IL-1 blockade strategies in order to treat refractory AOSD. Over the last year, one published study on 4 patients and a few single-case reports have included patients with resistant to treatment -with steroids, methotrexate and anti-tnf- AOSD, who were successfully treated with anakinra (a recombinant human IL-1 receptor antagonist). Additionally, in this review we report on the impressively favourable results of a small, uncontrolled trial, in which we independently treated with anakinra 4 patients with refractory AOSD. In all 14 cases reported in the bibliography there was an impressively rapid response to this agent and the treatment was well tolerated. Systemic symptoms, like fever and fatigue, responded within hours and inflammatory markers within days. Moreover, anakinra treatment displayed an obvious steroidsparing effect, particularly in cases where steroid doses, necessary to control disease activity, were unacceptably high. The steroid sparing effect of anakinra in all the patients represents a notable advantage of this IL-1-blocking therapy. Despite the lack of randomized, controlled trials, the impressive efficacy, the steroid-sparing effect and the good tolerance of anakinra in cases of refractory AOSD, combined with the limited efficacy and/or intolerance of anti-tnf-α regimens, may suggest IL-1receptor antagonism as a first-line treatment for at least refractory cases of AOSD. Despite AOSD rarity, we suggest that larger clinical trials are essential to evaluate the role of anakinra in the treatment of this disease. Based on the limited published experience and our own observations, we propose that IL-1 receptor antagonism may represent a novel, effective and safe mean of treating refractory AOSD. Hellenic Rheumatology 2006; 17(2): 149-155 Key words: αdult onset Still s disease, interleukin-1 receptor antagonist, IL-1Ra, anakinra. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Ohta A, Yamaguchi M, Kaneoka H, Nagayoshi T, Hiida M. Adult Still s disease: review of 228 cases from the literature. J Rheumatol 1987; 14:1139-46. 2. Aduan R et al. Prolonged fever of unknown origin. Clin Res 1978; 26:558A. 3. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still s disease. J Rheumatol 1992; 19:424-30. 4. Cush JJ, Medsger TA Jr, Christy WC, Herbert DC, Cooperstein LA. Adult-onset Still s disease. Clinical course and outcome. Arthritis Rheum 1987; 30:186-94. 5. Fautrel B, Borget C, Rozenberg S, Meyer O, Le Loet X, Masson C, et al. Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate treatment in adult Still s disease. J Rheumatol 1999; 26:373-8. 6. Bywaters EGL. Still s disease in the adult. Ann Rheum Dis 1971; 30:121-32. 7. Fujii T, Nojima T, Yasuoka H, et al. Cytokine and immunogenetic profiles in Japanese patients with adult Still s disease: association with chronic articular disease. Rheumatology (Oxford) 2001; 40:1398-1404. 8. Chen DY, Lan JL, Lin FJ, Hsieh TY. Proinflammatory cytokine profiles in sera and pathological tissues of patients with active untreated adult onset Still s disease. J Rheumatol 2004; 31:2189-98. 9. Cavagna L, Caporali R, Epis O, Bobbio-Pallavicini F, Montecucco C. Infliximab in the treatment of 154

Γ.Δ. ΚαλλιOλιας, Π.Ε. ΓεωργIου, Α.Π. ΑντωνOπουλος, Σ-Ν.Κ. ΛιOσης adult Still s disease refractory to conventional therapy. Clin Exp Rheumatol 2001; 19:329-32. 10. Asherson RA, Pascoe L, Kraetsch HG, Manger B. Adult onset Still s disease: response to enbrel. Ann Rheum Dis 2002; 61:859-60. 11. Husni ME, Maier AL, Mease PJ, et al. Etanercept in the treatment of adult patients with Still s disease. Arthritis Rheum 2002; 46:1171-6. 12. Kokkinos A, Iliopoulos A, Greka P, Efthymiou A, Katsilambros N, Sfikakis PP. Successful treatment of refractory adult-onset Still s disease with infliximab: a prospective non-comparative series of four patients. Clin Rheumatol 2004; 23:45-9. 13. Kumari R, Uppal SS. Prolonged remission in adult-onset Still s disease with etanercept. Clin Rheumatol 2006; 25:106-8. 14. Fautrel B, Sibilia J, Mariette X, Combe B. Tumour necrosis factor α blocking agents in refractory adult Still s disease: an observational study of 20 cases. Ann Rheum Dis 2005; 64:262-6. 15. Michel M, Duvoux C, Hezode C, Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis B virus treated for an adult onset still s disease. J Rheumatol 2003; 30:1624-5. 16. Fitzgerald AA, LeClercq SA, Yan A, Homik JE, Dinarello CA. Rapid response to anakinra in patients with refractory adult-onset Still s disease. Arthritis Rheum 2005; 52:1794-803. 17. Vasques Godinho FM, Pariera Santos MJ, Canas da Silva J. Refractory adult onset Still s disease successfully treated with anakinra. Ann Rheum Dis 2005; 64:647-8. 18. Haraui B, Bourrelle D, Kaminska E. Anakinra in the treatment of adult-onset Still s disease. Ann Rheum Dis 2004; 63(Suppl):293-4. 19. Aelion J.A, Odhav S.K. Prompt response to treatment with anakinra of adult-onset Still s disease. Ann Rheum Dis 2004; 63 (Suppl):281. 20. Kalliolias GD, Georgiou PE, Antonopoulos I, Andonopoulos AP, Liossis SN. Anakinra treatment in patients with Adult Onset Still s Disease is fast effective, safe and steroid sparing: experience from an uncontrolled trial. (Submitted for Publication). 21. Verbsky JW, White AJ. Effective use of the recombinant interleukin 1 receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31:2071-5. 22. Pascual V, Allantaz F, Arce E, Punaro M, Banchereau J. Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J Exp Med 2005; 201:1479-86. 23. Mirkinson LJ, Nagle D, Jones O.Y, Kadom N. Anakinra therapy in a child with Systemic-Onset Juvenile Rheumatoid Arthritis after human herpesvirus 6 encephalitis. J Clin Rheumatol 2006; 12:83-6. 24. Masson C, Le Loet X, Liote F, Renou P, Dubost JJ, Boissier MC, et al. Adult Still s disease. Part II. Management, outcome, and prognostic factors. Rev Rhum Engl Ed 1995; 62:758-65. 25. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still s disease. Ann Rheum Dis 2006; 65:564-72. 155