Διαβητική νεφροπάθεια Αρχικά Στάδια Νεφρικής Βλάβης Μικρολευκωµατινουρία - Μακρολευκωµατουρία, Αντιµετώπιση Δρ. Γεώργιος Βισβάρδης Δ/ντής Νεφρολόγος
Ιστορικά στοιχεία τον 18ο αιώνα αναγνωρίζονται σηµεία νεφρικής συµµετοχής στους διαβητικούς ασθενείς: Contunnius (1764) και Rollo (1798):ανέφερε την παρουσία πρωτεϊνης στα ούρα διαβητικών ασθενών. 1836: Richard Bright έδωσε την πρώτη πλήρη περιγραφή της λευκωµατίνης στα ούρα Kimmelstiel and Wilson (1936) περιέγραψαν την ανάπτυξη των οζωδών σπειραµατικών µεσοτριχοειδών βλαβών σε ασθενείς µε από µακρού ΣΔ τύπου 2, που είχαν το κλινικό σύνδροµο της βαριάς λευκωµατουρίας και της νεφρικής ανεπάρκειας, συνοδευόµενα από αρτηριακή υπέρταση
Ορισµός Η Διαβητική Νεφροπάθεια αποτελεί µια µικροαγγειοπαθητική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, που χαρακτηρίζεται από την λευκωµατινουρία και την συνεχή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας µέχρι την νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.
Επισηµάνσεις Η διαβητική νεφροπάθεια αποτελεί τη συχνότερη αιτία Χρόνιας Νεφρικής Ανεπάρκειας (ΧΝΑ) τελικού σταδίου στις αναπτυγµένες χώρες Παρά τη βελτίωση των µεθόδων εξωνεφρικής κάθαρσης, η θνητότητα των διαβητικών ασθενών παραµένει υψηλή, γεγονός που σχετίζεται µε τη συνυπάρχουσα νοσηρότητα Από τους διαβητικούς ασθενείς που αρχίζουν χρόνια αιµοκάθαρση, µετά πέντε χρόνια επιζεί ποσοστό <20%
Εµφάνιση ΔΝ σε διαβητικούς ασθενείς τύπος 1 τύπος 2 80% 1/3 1/3 περίπου 20-30% των ασθενών µε ΣΔ τύπου 1 ή 2 θα εµφανίσουν ΔΝ, 20% Διαβητική Νεφροπάθεια 30% Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association Diabetes Care 26:S94-S98, 2003
Φυσική πορεία ΔΝ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ νεφροί GFR ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ πάχυνση ΒΜ διάταση μεσαγγείου ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ υπερδιήθηση ατελής έλεγχος σακχάρου χρόνια 0 2 5 υπέρταση microalbuminuria 11-23 13-25 15-27!ναρξη ΣΔ Κρεατινίνης Λευκωματουρία GFR 12ml/min/y X N A ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ
Διαβητική Νεφροπάθεια Υπερδιήθηση (hyperfiltration) Μικρολευκωµατινουρία (microalbuminuria) Λευκωµατουρία (proteinuria-protein excretion) Νεφρική ανεπάρκεια GFR 12 ml/min/year
Τύποι λευκωµατουρίας 3 τύποι παθολογικής λευκωµατουρίας Σπειραµατική αυξηµένη διήθηση των µακροµορίων (ιδιαίτερα λευκωµατίνης) από τα σπειραµατικά τριχοειδή (ευαίσθητος δείκτης παρουσίας σπειραµατοπάθειας). Σωληναριακή αυξηµένη έκκριση πρωτεϊνών µικρότερου ΜΒ, δεν διαγιγνώσκεται κλινικά (δεν την ανιχνεύει το dipstick, µικρή ποσότητα. Υπερχείλισης αυξηµένη έκκριση πρωτεϊνών µικού ΜΒ, λόγω υπερπαραγωγής µιας πρωτεϊνης (σχεδόν πάντα ελαφριές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών πολλαπλού µυελώµατος). λευκωµατουρία Λε ούρων > 300mg /24ωρο(dipstick (+)) Ανιχνεύεται µόνο η σπειραµατική λευκωµατουρία (albuminuria) µε το dipstick.
Microalbuminuria καλείται η αυξηµένη έκκριση λευκωµατίνης στα ούρα, κάτω από το επίπεδο κλινικής λευκωµατουρίας (Albustix), η οποία προβλέπει την ανάπτυξη ΔΝ και στους δύο τύπους ΣΔ,1 k 2
Microalbuminuria ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ Λε ούρων < 150mg /24ωρο (40-80mg) σύσταση: 1/3 albumin < 20 mg/h (15 µg/min), 1/3 βλεννοπρωτεϊνη (Tamm-Horsfall protein ), 1/3 σφαιρίνες microalbuminuria = έκκριση albumin >30 mg/24h (20 µg/min) <300 mg/24h (200 µg/min) 8 0 % t y p e y διαβητική νεφροπάθεια (απουσία άλλης νεφρικής νόσου) 1 2 0-4 0 % t p e 2 Mogensen C et al. Diabetes Care 1995.
Εκδηλώσεις Στο κλινικό αυτό σύνδροµο περιλαµβάνονται: 1. Σταθερή λευκωµατουρία (>300 mg/24) 2. Eλάττωση του GFR (2-20 ml/min/έτος) 3. Αύξηση αρτηριακής πίεσης 4. Διαβητική αµφιβληστροειδοπάθεια 5. Απουσία (κλινική-εργαστηριακή) άλλης υπεύθυνης διαταραχής
Ενδείξεις µη διαβητικής σπειραµατικής νόσου Ø Ø Ø Ø Έναρξη πρωτεϊνουρίας πριν περάσει πενταετία από τη διάγνωση του ΣΔ τύπου Ι (λανθάνουσα περίοδος για την εµφάνιση διαβητικής µικρολευκωµατινουρίας τουλάχιστο 5 χρόνια) Οξεία έναρξη και εξέλιξη της νόσου (η διαβητική νεφροπάθεια είναι µια χρονίως εξελισσόµενη διαταραχή) Παρουσία ενεργού ιζήµατος ούρων (ύπαρξη ερυθρών, κυτταρικών κυλίνδρων) Απουσία διαβητικής αµφιβληστροειδοπάθειας ή νευροπάθειας
Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ Κοινό µικροσκόπιο: 1. Διάταση Μεσαγγείου διάχυτος τύπος όζοι Kimmelstiel-Wilson (ακυτταρική συσσώρευση) 2. Πάχυνση GBM, TBM 3. Σπειραµατοσκλήρυνση GBM = glomerular basement membrane TBM = tubular basement membrane dif fu se m es a n gi al hy p er ce llu lar ity a n d ex p a ns io n wi th o nl y s m all n o d ul e
Εξωσπειραµατικές αλλοιώσεις Νεφρικά αρτηριόλια Η Διαβητική σπειραµατοπάθεια είναι ένα αναπόσπαστο τµήµα της διαβητικής αγγειοπάθειας. Η αρτηριολική υαλίνωση αφορά αµφότερα* τα προσαγωγά απαγωγά αρτηριόλια της παρασπειραµατικής περιοχής. * σε αντίθεση µε την υαλίνωση των προσαγωγών αρτηριολίων της υπέρτασης
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΗ ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ (ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΣΗ) ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ - (ΥΠΕΡΔΙΗΘΗΣΗ) ενδοσπειραµατικής πίεσης, GFR > 120ml/min ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙ ΚΗ ΒΛΑΒΗ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡ ΙΑ ΧΝ Α ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΣΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ ΠΑΧΥΝΣΗ ΒΑΣΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ (GBM, TBM) ενδοτριχοειδική σκλήρυνση - υαλίνωση διαφυγή λευκωµατίνης ροή µακροµορίων ίνωση διαµέσου ιστού διήθηση από µονοπύρηνα και πολυµορφοπύρηνα κύτταρα Kimmelstiel- Wilson kidney
Θεραπευτική παρέµβαση σε Διαβητικό ασθενή ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ Πρωτογενής Δευτερογενής Τριτογενής Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria GFR ESRD Αυστηρός γλυκαιµικός έλεγχος Αυστηρός έλεγχος υπέρτασης, Χορήγηση ACEi-ARB, πρωτεϊνική πρόσληψη, statins,..
«Μήπως η παραποµπή στο νεφρολόγο δεν γίνεται έγκαιρα?»
Παραποµπή ασθενών σε νεφρολόγο από άλλες ιατρικές ειδικότητες
Shift of care from GPs to nephrologists
Διαβητική Νεφροπάθεια Νεφρική λειτουργία Η εξίσωση Cockcroft-Gault εκτιµά την GFR σε ασθενείς µε σταθερή νεφρική λειτουργία Clcr = (140-ηλικία) x ΣΒ (kg) 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl) x 0,85 (γυναίκα)
Που πρέπει να εστιάζεται το ενδιαφέρον σήµερα Μελέτη ασθενών από τα πρώιµα στάδια του ΣΔ, όπου η ΔΝ είτε δεν υπάρχει, είτε αν υπάρχει αποτελεί µία υποκλινική αλλά εξελισσόµενη κατάσταση Έγκαιρη προσέλευση των ασθενών στο νεφρολόγο γιατί λόγω της έλλειψης συµπτωµάτων στα πρώιµα στάδια συνήθως υποδιαγιγνώσκονται και να υποθεραπεύονται
Οδηγίες για τη διαβητική νεφροπάθεια
Χωρίς µικρολευκωµατινουρία Χωρίς υπέρταση GFR αυξηµένος (140-160 ml/min) Υπερτροφία νεφρών Αυστηρός γλυκαιµικός έλεγχος στόχος HbA1c< 7% (εντατικοποιηµένη αγωγή) Δίαιτα: περιορισµός λευκώµατος στα 0,6 gr/kgrβσ περιορισµός Na+ περιορισµός λιπιδίων (χορήγηση στατίνης) απώλεια βάρους διακοπή καπνίσµατος
Με µικρολευκωµατινουρία 20-200 µg/min (ή 30-300 mg/24h) Και ήπια υπέρταση Ο GFR στα φυσιολογικά όρια (πτώση 1,1-0,8 ml/min/έτος) Αυστηρός γλυκαιµικός έλεγχος, δίαιτα µε περιορισµό λευκώµατος, αλατιού και λιπών Αντιµετώπιση µικρολευκωµατινουρίας και υπέρτασης από νωρίς µε χορήγηση οπωσδήποτε α-μεα ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II
Η χορήγηση α-μεα και η µείωση της αρτηριακής πίεσης 120/75 mmhg, σε ασθενείς ΣΔ τύπου 1 και µικρολευκωµατινουρία µείωσε την αλβουµινουρία και καθυστέρησε την εξέλιξη της νεφροπάθειας Diabetologia 1996; 39: 587 Viberti & Mogensen, JAMA 1994; 271: 275 Parving, Kidney Int 2001; 60: 228
Η χορήγηση αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II ή α-μεα σε ΣΔ τύπου 2 και η επίτευξη συστολικής πίεση <130 mmhg µειώνει την πρωτεϊνουρία και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ενώ καθυστερεί την προόδου προς τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας Alder et al, UKPDS 36 trial. BMJ 2000; 321:412 Berl et al, IDN trial. J Am Soc.Nephrol 2005; 16:2170 Keane et al,the RENAAL Study. Kidney Int 2003; 63:1499 Eijkelkamp et al, RENAAL trial. J Am Soc Nephrol 2007 18:1540 Patel et al, The ADVANCE trial. Lancet 2007 370:829
Με λευκωµατουρία (>300 mg λευκωµατίνης/24h) µέχρι επιπέδου νεφρωσικού συνδρόµου Υπέρταση στο 75% των ασθενών Ο GFR µε προοδευτική πτώση (µέχρι και 10 ml/min/ έτος) Δίαιτα και καλή ρύθµιση σακχάρου Αντιυπερτασική αγωγή διπλή ή τριπλή µε α-μεα ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II, για έλεγχο της υπέρτασης και της πρωτεϊνουρίας
Αντιυπερτασική αγωγή εκτός α- ΜΕΑ ή αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II
Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Η οµάδα των µη διυδροπυριδινών (διλτιαζέµη και βεραπαµίλη) έχουν την ίδια ευεργετική δράση στην πρωτεϊνουρία όσο και οι α-μεα η ΑΤ-1 Ελαττώνουν την ενδοσπειραµατική πίεση και µειώνουν την σπειραµατική υπερτροφία Ο συνδυασµός βεραπαµίλης και α-μεα µειώνει ακόµη περισσότερο την πρωτεϊνουρία
Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου Οι διυδροπυριδίνες (αµλοδιπίνη, νιφεδιπίνη) βρέθηκε σε µελέτες ότι έχουν διάφορες επιδράσεις στην πρωτεϊνουρία όπως αύξηση, µείωση ή καµία επίδραση Οι β-αποκλειστές Έχουν ποικίλη απάντηση στην πρωτεϊνουρία ωστόσο η µείωση που προκαλούν είναι σχεδόν πάντα σηµαντικά µικρότερη από τους α-μεα ή αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II Διαταράσσουν την µεταβολική ισορροπία Κίνδυνος υπογλυκαιµίας
Διουρητικά Ανταγωνιστές της αλδοστερόνης (σπιρονολακτόνη, επλερενόνη) Μειώνουν και την πρωτεϊνουρία εκτός της αντιυπερτασικής τους δράσης Έχουν προσθετική δράση στην πρωτεϊνουρία όταν συνδυάζονται µε α-μεα Προσοχή στην υπερκαλιαιµία (δίαιτα περιορισµένου Κ+, αποφυγή ΜΣΑΦ ή αναστολείς COX-2, προσθήκη καλιουρητικού διουρητικού) Διουρητικά της αγκύλης (φουροσεµίδη) Ογκοεξαρτώµενη υπέρταση Θειαζίδες (δεν δρουν όταν Cr>2,5 mg/dl)
Ευχαριστώ