ΠΑΝEΠΙΣTΗΜΙΟ ΠΑTΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ

ΠΑΝEΠΙΣTΗΜΙΟ ΠΑTΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΒΑΣΙΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΕΣ ΠΟΣΟΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΔΙΑΜΕΣΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΟΥ ΙΣΤΟΥ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΜΕΣΩ ΑΛΓΟΡΙΘΜΩΝ ΑΥΤΟΜΑΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΕΙΚΟΝΑΣ: Σύγκριση με Απεικονιστικούς και Εργαστηριακούς Δείκτες AΛΕΞΑΝΔΡΑ ΚΑΖΑΝΤΖΗ Ιατρός Ακτινολόγος, Μ.D.,M.Sc Επιβλέπουσα: Ελένη Κωσταρίδου Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πάτρα Mάϊος 2012 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Aναπλ/τρια Καθηγήτρια Κωσταρίδου Ελένη Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Επιβλέπουσα Επίκουρos Καθηγήτρια Καλογεροπούλου Χριστίνα Mέλος της Συμβουλευτικής Επιτροπής Κλινικό Εργαστήριο Ακτινολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Aναπλ/τρια Καθηγήτρια Πέτρου-Παπαδάκη Ελένη Mέλος της Συμβουλευτικής Επιτροπής Εργαστήριο Ανατομίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Aναπλ/τρια Καθηγήτρια Κωσταρίδου Ελένη Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Επιβλέπουσα Επίκουρη Καθηγήτρια Καλογεροπούλου Χριστίνα Mέλος της Συμβουλευτικής Επιτροπής Κλινικό Εργαστήριο Ακτινολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Aναπλ/τρια Καθηγήτρια Πέτρου-Παπαδάκη Ελένη Mέλος της Συμβουλευτικής Επιτροπής Εργαστήριο Ανατομίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Καθηγητής Παναγιωτάκης Γεώργιος Μέλος της Εξεταστικής Επιτροπής Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Καθηγητής Πέτσας Θεόδωρος Μέλος της Εξεταστικής Επιτροπής Κλινικό Εργαστήριο Ακτινολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Καθηγητής Αντωνόπουλος Ανδρέας Μέλος της Εξεταστικής Επιτροπής Τμήμα Ρευματολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών Λέκτορας Δαούσης Δημήτριος Μέλος της Εξεταστικής Επιτροπής Τμήμα Ρευματολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών 2

The Road Not Taken Two roads diverged in a yellow wood, And sorry I could not travel both And be one traveler, long I stood And looked down one as far as I could To where it bent in the undergrowth; Then took the other, as just as fair, And having perhaps the better claim Because it was grassy and wanted wear, Though as for that the passing there Had worn them really about the same, And both that morning equally lay In leaves no step had trodden black. Oh, I marked the first for another day! Yet knowing how way leads on to way I doubted if I should ever come back. I shall be telling this with a sigh Somewhere ages and ages hence: Two roads diverged in a wood, and I, I took the one less traveled by, And that has made all the difference. Robert Frost 3

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η διδακτορική αυτή διατριβή εκπονήθηκε σε συνεργασία του Εργαστηρίου Ιατρικής Φυσικής και του Κλινικού Εργαστηρίου Ακτινολογίας του Πανεπιστημίου Πατρών στα πλαίσια του προγράμματος μεταπτυχιακών σπουδών του τμήματος Ιατρικής στις Βασικές Ιατρικές Επιστήμες με κατεύθυνση: Μοριακή Ανατομική. Αν και είναι δύσκολο να συνοψίσω τις εμπειρίες και την γνώση των τελευταίων χρόνων στα πλαίσια της εκπόνησης της διατριβής, θα ήθελα να ευχαριστήσω πρωτίστως την επιβλέπουσα της διατριβής κα Κωσταρίδου Ελένη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια της Ιατρικής Φυσικής του Πανεπιστημίου Πατρών, προσωπικά και επιστημονικά για τον χρόνο που αφιέρωσε και την προσπάθεια που κατέβαλλε στην διεκπεραίωση της διατριβής. Ανάλογες ευχαριστίες απευθύνω και στην κα Καλογεροπούλου Χριστίνα, μέλος της τριμελούς, Επίκουρο Καθηγήτρια του Κλινικού Εργαστηρίου Ακτινολογίας του Πανεπιστημίου Πατρών για την ευκαιρία που μου έδωσε και την εμπιστοσύνη της σε μένα, καθώς και για την συμμετοχή της στην αξιολόγηση του συστήματος και την στήριξη κατά τα χρόνια αυτά. Τέλος στην κα Πέτρου-Παπαδάκη Ελένη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ανατομικής του Πανεπιστημίου Πατρών για την συμμετοχή της στην τριμελή και τις παρατηρήσεις της στην διόρθωση της διατριβής. Σημαντική επίσης ήταν η παρουσία του Καθηγητή Ρευματολογίας του Πανεπιστημίου Πατρών κου Αντωνόπουλου Ανδρέα και του λέκτορα Ρευματολογίας Δαούση Δημήτριου, που μας έδωσαν πολύτιμη πρόσβαση στο υλικό των ασθενών που μελετήθηκαν και πάντα υπογράμμιζαν την κλινική σημασία των αποτελεσμάτων με μεγάλη αυστηρότητα, σαφήνεια και ευστοχία. Βελτιώνετε πάντα την σκέψη μας. Ευχαριστώ τον Καθηγητή κο Πέτσα Θεόδωρο που πίστεψε σε εμένα. Δεν το ξεχνώ. Και τον Καθηγητή και πρύτανη κο Παναγιωτάκη Γεώργιο για τις λύσεις που προσέφερε και την προσιτότητα του. Ευχαριστώ επίσης τον διδάκτορα Κορφιάτη Παναγιώτη για την στην ανάπτυξη και υλοποίηση του συστήματος ποσοτικοποίησης της διάμεσης νόσου του πνεύμονα. Την ολοκλήρωση επίσης της παρούσας διατριβής την χρωστώ στην υπομονετική παρουσία και την στατιστική επεξεργασία από τον διδάκτορα Σκιαδόπουλο Σπύρο σαν επιστήμονα και σαν άνθρωπο. Να μην ξεχάσω την ευχάριστη παρουσία και τις συμβουλές από την διδάκτορα του τμήματος κα Καραχάλιου Άννα, που ήταν παραπάνω από επαγγελματική. Τέλος σε όλους τους συνεργάτες του Εργαστηρίου Φυσικής, που κατά καιρούς γνώρισα και μου άνοιξαν νέους ορίζοντες. Ευχαριστώ και αυτούς που θα ήταν περήφανοι για μένα, αυτούς που με στήριξαν και δεν με στήριξαν κατά τη διάρκεια της διατριβής και την κόρη μου για την υπομονή της να κοιμάται στον καναπέ του εργαστηρίου όταν χρειαζόταν. Η διατριβή υποστηρίχτηκε από το Πρόγραμμα Καραθεoδωρή C180 του Πανεπιστημίου Πατρών. Μάϊος 2012 4

5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ...... 5 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ...7 1.1. Ανατομική του πνεύμονα... 13 1.2. Διάμεσα νοσήματα πνεύμονα... 19 1.3. Ταξινόμηση διάμεσων νοσημάτων πνεύμονα... 20 1.4. Παθοφυσιολογία διάμεσων νοσημάτων πνεύμονα... 21 1.5. Απεικόνιση διάμεσων νοσημάτων θώρακα... 23 1.5.1. Απεικόνιση με ακτινογραφία θώρακος... 23 1.5.2. Απεικόνιση με Υπολογιστική Τομογραφία Υψηλής Ευκρίνειας (HRCT). και Υπολογιστική Τομογραφία Πολλαπλών Ανιχνευτών - (MDCT)... 24 1.6. Απεικονιστικά πρότυπα διάμεσης νόσου στην CT... 28 1.7. Ιστοπαθολογική-Απεικονιστική συσχέτιση προτύπων στα διάμεσα νοσήματα θώρακα... 32 1.7.1. Συνήθης διάμεση πνευμονία... 33 1.7.2. Oξεία Διάμεση Πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia AIP)... 35 1.7.3. Κρυπτογενής Οργανούμενη Πνευμονία.36 1.7.4. Μη ειδική Πνευμονία... 38 1.7.5. Λεμφοειδική διάμεση πνευμονία... 39 1.7.6. Κοκκιωματώδεις διάμεσοι νόσοι και σαρκοείδωση... 41 1.7.7. Πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας / Εξωγενής Αλλεργική Κυψελίτιδα... 42 1.7.8. Διάμεσοι νόσοι πνεύμονα που σχετίζονται με το κάπνισμα... 44 1.7.9. Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία)... 46 1.7.10. Πνευμονική Ιστιοκύττωση Langerhans...47 1.7.11. Aλλες Διάμεσοι νόσοι πνεύμονα... 48 1.8. Κολλαγονικά νοσήματα... 51 1.8.1. Σκληρόδερμα... 52 1.8.2. Ρευματοειδής αρθρίτιδα... 48 1.8.3. Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος... 54 1.8.4. Δερματομυοσίτιδα/Πολυμυοσίτιδα... 49 1.8.5. Sjögren syndrome... 50 1.8.6. Μικτή νόσος κολλαγόνου... 55 1.9. Κλινική αξιολόγηση και διαγνωστική προσπέλαση διάμεσων νοσημάτων θώρακα... 56 1.10. Ποσοτικοποίηση νόσου στην HRCT με ημιποσοτικά κριτήρια... 59 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΚΑΙ AΡΧΙ ΤΕΚΤΟΝΙΚΗΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΥΠΟΒΟΗΘΗΣΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ (CAD)... 59 2.1. Εισαγωγή... 59 7

2.2. Αξιολόγηση συστημάτων CAD... 66 2.3. Υποβοήθηση με CAD συστήματα : Δεύτερος αναγνώστης ή πρώτος αναγνώστης ;... 68 2.4. Εφαρμογές CAD στον πνεύμονα... 68 2.4.1. CADe στον πνεύμονα... 68 2.4.2. CADx στον πνεύμονα... 69 2.4.3. CAD στα διάμεσα νοσήματα... 72 2.5. Ερευνητικές προκλήσεις... 79 2.6. Σκοπός της διατριβής... 81 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ.. 79 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ CAD... 85 3.1. Μέθοδοι και Υλικά... 85 3.1.1. Κλινικό Δείγμα... 85 3.1.2. CT Θώρακος... 86 3.2. Βήματα 3D συστήματος CAD... 87 3.2.1. Προεπεξεργασία (preprocessing)... 89 3.2.1.1. Τμηματοποίηση πνευμονικών πεδίων (Lung Fields - LF)... 89 3.2.1.2. Αφαίρεση αγγειακού δέντρου... 90 3.2.2. Ταξινόμηση προτύπων Διάμεσου Ιστού - Ποσοτικοποίηση διάμεσης νόσου.... 89 3.2.2.1. Εκπαίδευση (Training)... 89 3.2.2.2. Εφαρμογή (Testing) του συστήματος CAD στην ποσοτικοποίηση... της έκτασης της νόσου... 96 3.2.3. Έξοδος του συστήματος CAD Γραφική διεπιφάνεια χρήστη Graphical User Interface - GUI)......97 3.3. Αποτελέσματα Ανάπτυξη συστήματος CAD... 98 3.3.1. Tμηματοποίηση πνευμονικών πεδίων... 98 3.3.2. Αφαίρεση αγγειακού δέντρου... 98 3.3.3. Ταξινόμηση προτύπων Διάμεσου Ιστού - Ποσοτικοποίηση διάμεσης νόσου.. 99 3.3.4. Έξοδος του συστήματος CAD...106 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: 3D ΠΟΣΟΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΝΟΣΟΥ ΑΠΟ ΣΥΣΤΗΜΑ CAD ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ME ΠΟΣΟΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΒΑΣΕΙ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΟΥΣ.... 115 A' KYΚΛΟΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟΥ ΣΧΕΔΙ ΑΣΜΟΥ 4.1. Μέθοδοι και Υλικά...115 4.1.1. Κλινικό δείγμα...115 4.1.2. 3D ποσοτικοποίηση της έκτασης της διάμεσης νόσου από το CAD... 116 4.1.3. 3D ποσοτικοποίηση της έκτασης της διάμεσης νόσου από τους ακτινολόγους με ημιποσοτική μέθοδο...116 4.1.4. Στατιστική ανάλυση - Συγκριτική μελέτη των μετρήσεων (CAD vs. R)...117 4.1.4.1. Με δείκτες συσχέτισης...117 4.1.4.2. Ανάλυση των διαφορών στην εκτίμηση της έκτασης νόσου και απεικόνιση με Blant Altman διαγράμματα και boxplots...117 4.2. Αποτελέσματα...119 4.2.1. Παραδείγματα...119 4.2.2. Στατιστική ανάλυση- Συγκριτική μελέτη των αξιολογήσεων (CAD vs. Rref)...125 8

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: 2D ΠΟΣΟΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΝΟΣΟΥ ΑΠΟ ΤΟ CAD ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ME ΤΗΝ ΠΟΣΟΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΜΕ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΥΣ ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΟΥΣ... 135 Β' KYΚΛΟΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟΥ ΣΧΕΔΙ ΑΣΜΟΥ...131 5.1. Μέθοδοι και Υλικά...135 5.1.1. Κλινικό δείγμα...135 5.1.2. 2D μέτρηση της έκτασης νόσου από το CAD...136 5.1.2.1. 2D αξιολόγηση της έκτασης νόσου από τους ακτινολόγους...136 5.1.2.2. 2D αξιολόγηση της έκτασης νόσου από τους ακτινολόγους in consensus με χειρωνακτικό σχεδιασμό (Rref)...136 5.1.2.3. 2D αξιολόγηση της έκτασης νόσου από τους ακτινολόγους in consensus με ημιποσοτική μέθοδο ( SQRcons)....137 5.1.2.4. 2D αξιολόγηση με υποβοήθηση CAD (CAD+Rcons)...138 5.1.3. Στατιστική ανάλυση - Συγκριτική μελέτη των 2D αξιολογήσεων...138 5.1.3.1. Δείκτες συσχέτισης...138 5.1.3.2. Ανάλυση κατά Bland-Al tman...139 5.2. Αποτελέσματα...141 5.2.1. Παραδείγματα...141 5.2.2. Αποτελεσματα στατιστική ανάλυσης - Συγκριτική μελέτη των αξιολογήσεων (CAD,. Rref, SQRcons )...144 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6: Σύγκριση με Εργαστηριακούς δείκτες Δείκτες πνευμονικής λειτουργίας... 157 6.1. Μέθοδοι και Υλικά...157 6.2. Αποτελέσματα...159 6.2.1. Σύγκριση 3D CAD vs. PFTs...159 6.2.2. Σύγκριση 3DSQRconsRcons cons vs. PFTs...161 6.2.3. Σύγκριση 2D CAD cons vs. PFTs...164 6.2.4. Σύγκριση 2D SQ cons vs. PFTs...164 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7: ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 167 7.1. Συζήτηση.. 163 7.2 -Συμπεράσματα Συμβολή της διατριβής......182 9

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8: ΠΕΡΙΛΗΨΗ....189 8.1. Περίληψη στα Ελληνικά...189 8.1.1. Σκοπός...189 8.1.2. Υλικά και Μέθοδοι...186 8.1.3. Αποτελέσματα...192 8.1.4. Συμπεράσματα...193 8.2. Περίληψη στα Αγγλικά - Summary in English...195 8.2.1. Purpose...195 8.2.2. Materials and Methods...195 8.2.3. Results...197 8.2.4. Conclusions...202 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ... 205 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ... 219 10

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 11

12

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΟΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ 1.1. Ανατομική του πνεύμονα Οι πνεύμονες αποτελούν τα βασικά όργανα της αναπνοής. Βρίσκονται εντός του θωρακικού κλωβού, είναι δύο σε αριθμό, περιέχονται στον ίδιο υπεζωκοτικό σάκκο και διαχωρίζονται μεταξύ τους από την καρδιά και τις υπόλοιπες δομές του μεσοθωρακίου (Εικ. 1.1) [Gray, 2009]. Η δομή των πνευμόνων αποτελείται από ένα περίβλημα ορογόνου, τον υπεζωκότα, ένα υπορογόνιο ιστό, που αποτελείται από ελαστικό ιστό που εισέρχεται εντός των λοβίων και την πνευμονική ουσία ή πνευμονικό παρέγχυμα. Ο αριστερός πνεύμονας διαιρείται σε δύο λοβούς, τον άνω και τον κάτω, μέσω μιας μεσολοβίου σχισμής και εκτείνεται από τις πλευρές έως το μεσοθωράκιο. Ο άνω λοβός βρίσκεται πάνω από την μεσολόβιο σχισμή, ενώ ο κάτω λοβός ο οποίος είναι και μεγαλύτερος βρίσκεται κάτω και πίσω από την μεσολόβιο. Ο δεξιός πνεύμονας διαιρείται σε 3 λοβούς: άνω, μέσος και κάτω (Εικ. 1.2). Ο δεξιός πνεύμονας, αν και κοντύτερος από τον αριστερό, είναι ευρύτερος και ζυγίζει περισσότερο από τον αριστερό. Κάθε λοβός διαιρείται σε μικρότερες ανατομικές μονάδες, τα βρογχοπνευμονικά τμήματα, τα οποία είναι 13

τμήματα πνεύμονα στα οποία διανέμεται ένας βρογχοπνευμονικός βρόγχος[webb et al, 2001]. Εικόνα 1.1: Σχηματική απεικόνιση των πνευμόνων και του μεσοθωρακίου (προσαρμοσμένο από Gray, 2009) Εικόνα 1.2: Oι λοβοί του πνεύμονα και τα βρογχοπνευμονικά τμήματα (προσαρμοσμένο από Webb et al, 2001) 14

Οι πνεύμονες είναι σπογγώδη όργανα που περιέχουν αέρα. Ο αέρας εισέρχεται από την τραχεία εντός των πνευμόνων μέσω των κύριων διακλαδώσεων αυτής, που ονομάζονται βρόγχοι. Οι βρόγχοι διαιρούνται σε μικρότερες σωληνώδεις δομές, τα βρογχιόλια. Κάθε βρογχιόλιο διαιρείται σε δύο ή περισσότερα τελικά βρογχιόλια (terminal bronchioles). Tα τελικά βρογχιόλια έχουν διάμετρο μικρότερη του 1mm. Διαιρούνται στα αναπνευστικά βρογχιόλια (respiratory bronchioles) Ι, ΙΙ και ΙΙΙ τάξης. Το αναπνευστικό βρογχιόλιο δεν έχει κροσσωτά κύτταρα στο επιθήλιο του και τα τοιχώματα του έχουν κυψελίδες. Oτι βρίσκεται περιφερικά του τελικού βρογχιολίου δηλ. αναπνευστικά βρογχιόλια, κυψελιδικοί πόροι (alveolar ducts), σάκκοι, κυψελίδες (alveoli) με τα συνοδά αγγεία, νεύρα και συνδετικό ιστό ονομάζεται τελική αναπνευστική μονάδα ή πνευμονικό βοτρύδιο ή πρωτογενές πνευμονικό λόβιο (terminal respiratory unit ή acinus ή primary lobule) (Εικ. 1.3, Εικ. 1.4). Κάθε κυψελιδικός πόρος επικοινωνεί με σφαιρικούς χώρους που ονομάζονται κυψελιδικοί σάκκοι ή κολποειδή (atria). Στην κυψελίδα, το οξυγόνο από τον αέρα εισέρχεται στο αίμα, ενώ το αποβαλλόμενο διοξείδιο του άνθρακα μεταφέρεται από το αίμα στον αέρα και αποβάλλεται με την εκπνοή (Εικ. 1.5). Μεταξύ των κυψελίδων υπάρχει ένα λεπτό στρώμα κυττάρων διάμεσου ιστού, το μεσοκυψελιδικό διάφραγμα, που περιέχει αγγεία και κύτταρα που στηρίζουν την κυψελίδα. Διάμεσος ιστός ορίζεται ως ο χώρος μεταξύ του κυψελιδικού επιθηλίου και του τριχοειδικού ενδοθηλίου δηλ. τα κυψελιδικά τοιχώματα, τα μεσολοβιδια διαφραγμάτια, ο περιαγγειακός, περιλεμφαγγειακός και κεντρικότερα ο περιβρογχιολικός και περιβρογχικός ιστός. Το δευτερογενές λόβιο είναι η λειτουργική μονάδα του πνεύμονα και είναι το κλειδί στην ερμηνεία της HRCT και αποτελεί το άθροισμα των τελικών αναπνευστικών μονάδων, που περιβάλλονται από συνδετικό ιστό (Εικ. 1.6, 1.7, 1.8, 1.9). Περιλαμβάνει τρία με πέντε τελικά βρογχιόλια και τον ινώδη- διάμεσο ιστό που τα περιβάλλει (μεταξύ- και ενδο-λοβιακά διαφραγμάτια- interlobula και intralobular septa). Το δευτερογενές λόβιο είναι η μικρότερη ανατομική μονάδα που απεικονίζεται με την CT διαμέτρου 1 με 2.5 cm. Κάθε δευτερογενές λόβιο αποτελείται από περίπου 12 κυψελίδες και 30-50 πρωτογενή λόβια, την ανατομική μονάδα του πνεύμονα [Gray, 2009]. 15

Εικόνα 1.3: Σχηματική απεικόνιση των ανατομικών υπομονάδων του πνεύμονα μέχρι το επίπεδο των κυψελίδων (προσαρμοσμένο από Webb et al., 2001) Σχήμα 1.4: Σχηματική απεικόνιση της τελικής αναπνευστικής μονάδας ή πρωτογενούς λόβιου των ανατομικών υπομονάδων του πνεύμονα μέχρι το επίπεδο των κυψελίδων ΤB: τελικό βρογχιόλιο, Ι,ΙΙ,ΙΙΙ:αναπνευστικό βρογχιόλιο τάξης Ι.ΙΙ.ΙΙΙ (προσαρμοσμένο από την Επίτομη Πνευμονολογίa, 2006) 16

Εικόνα 1.5: Α: Αεροφόρες οδοί. Β: Μεγεθυμένη εικόνα των τελικών βρογχιολίων και των κυψελίδων. Στην εικόνα C φαίνεται το σημείο ανταλλαγής των αερίων (κυψελιδοτριχοειδικός φραγμός) (προσαρμοσμένο από Webb et a.l, 2001) Εικόνα 1.6: Σχηματική απεικόνιση δευτερογενούς λόβιου και είδη διάμεσου ιστού μεταξύ των λόβιων (προσαρμοσμένο από Webb et al., 2006). 17

Εικόνα 1.7: Ακτινογραφική απεικόνιση 1mm που απεικονίζει δυο δευτερογενή λόβια. Τα δευτερογενή λόβια διαχωρίζονται από διαφραγμάτια S και περιέχουν τα πνευμονικά φλεβίδια V. Tα πνευμονικά αρτηρίδια Α και τα βρογχιόλια Β είναι κεντρολοβιακά. (προσαρμοσμένο από Webb et al., 2006). Εικόνα 1.8: Σχηματική απεικόνιση δευτερογενούς λόβιου κατά Muller:Aπεικονίζονται πολλαπλά πρωτογενή λόβια: (1)Βρογχιόλιο, (2)αναπνευστικό βρογχιόλιο, (3) κυψελιδικός πόρος, (4)κολποειδές, (5) κυψελιδικός σάκκος, (6)κυψελίδα,(7)m: λεία μυική ίνα,(8)a:κλάδος πνευμονικής αρτηρίας, (9) v:κλάδος πνευμονικής φλέβας, (10)s: διαφραγμάτιο μεταξύ δευτερογενών λόβιων(προσαρμοσμένο από Webb et a.l, 2006). 18

Εικόνα 1.9: Παθολογανατομική απεικόνιση βρογχιολίου και κυψελίδας (προσαρμοσμένο από Webb et al, 2006). 1.2. Διάμεσα νοσήματα πνεύμονα O όρος Διάμεση Νόσος του πνεύμονα (Diffuse Lung Disease DLD, Interstitial Lung Disease ILD, Diffuse parenchymal lung disease-dpld) αναφέρεται σε μια ευρεία κατηγορία νόσων του πνεύμονα και όχι σε μια νόσο. Αποτελούν μία ετερογενή ομάδα μη λοιμωδών, μη νεοπλασματικών παρεγχυματικών παθήσεων του πνεύμονος, οι οποίες προκαλούν αποδιοργάνωση των κυψελιδικών τοιχωμάτων και απώλεια των λειτουργικών τριχοειδοκυψελιδικών μονάδων. Χαρακτηρίζονται από χρόνια φλεγμονή και προοδευτική ίνωση του διάμεσου πνευμονικού ιστού. Περιλαμβάνει περισσότερες από 100 οντότητες με διαφορετικά αίτια, θεραπεία και πρόγνωση. Οι νοσολογικές οντότητες τοποθετούνται μαζί λόγω της κοινής κλινικής εικόνας και της ακτινογραφικής απεικόνισης του θώρακα. Ο επιπολασμός τους είναι 81 περιπτώσεις/100000 πληθυσμού στους ενήλικους άνδρες και 67 περιπτώσεις/100000 πληθυσμού στις ενήλικες γυναίκες, ενώ οι νέες περιπτώσεις είναι αντίστοιχα 32/100000 και 26/100000 άτομα-έτη. Συχνότερες είναι η σαρκοείδωση, η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, οι νόσοι κολλαγόνου και οι αγγειίτιδες. 19

1.3. Ταξινόμηση διάμεσων νοσημάτων πνεύμονα Στις Εικόνες 1.10 και 1.11 απεικονίζεται η ταξινόμηση των διάμεσων νοσημάτων θώρακα με βάση το αίτιο όπως προτείνεται από την Αμερικανική και Ευρωπαϊκή Εταιρεία Θώρακα ( American Thoracic Society/European Respiratory Society: ATS/ERS) και η συχνότητα των ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών (Idiopathic Interstitial Pneumonias: IIPs) [ΑTS/ERS,2002]. Εικόνα 1.10: Πάνω: Πρόσφατη αιτιολογική οργάνωση των διάμεσων νόσων πνεύμονα σε δύο βασικές κατηγορίες: με γνωστό αίτιο και αγνώστου αιτιολογίας. Κάτω: Πιο αναλυτικά η ταξινόμηση ΙΙPs (βέλος). ILD: Διάμεση νόσος πνεύμονα, CTD: Κολλαγονικά νοσήματα, IBD: Φλεγμονώδεις νόσοι εντέρου, HPS: Hermansky-Pudlak syndrome, IIP: Ιδιοπαθής διάμεση πνευμονία, IPF: Ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση, NSIP: Μη ειδική διάμεση πνευμονία, COP: Κρυπτογενής οργανούμενη πνευμονία, LIP: Λεμφαγγειακή διάμεση πνευμονία, LAM: Λεμφαγγειολυωμάτωση PAP: Πνευμονική κυψελιδική πρωτεΐνωση. (προσαρμοσμένο από American Thoracic Society/European Respiratory Society, 2002). 20

Εικόνα 1.11: Σχετική συχνότητα των IIPs (προσαρμοσμένο από Costabel et al.,2007). 1.4. Παθοφυσιολογία διάμεσων νοσημάτων πνεύμονα Όπως υπονοείται από την ονομασία, οι ιστολογικές ανωμαλίες των διάμεσων νοσημάτων γενικά αφορούν στο πνευμονικό διάμεσο ιστό και λιγότερο στις κυψελίδες και τους βρόγχους. Ο διάμεσος ιστός είναι η περιοχή μεταξύ τριχοειδών και κυψελιδικού χώρου. Φυσιολογικά ο χώρος αυτός εμπεριέχει ελάχιστο συνδετικό-ινώδη ιστό, ινοβλάστες και φλεγμονώδη κύτταρα, όπως μακροφάγα. Ο διάμεσος ιστός υποστηρίζει μια λεπτή διαδικασία ανταλλαγής αερίων μεταξύ κυψελίδων και συστηματικής κυκλοφορίας αίματος. Στα διάμεσα νοσήματα πνεύμονα είτε από έκθεση σε γνωστό παράγοντα (π.χ άσβεστος, νιτροφουραντοΐνη) παρατηρείται μια ανοσολογική αντίδραση του διάμεσου συνδετικού ιστού (π.χ ρευματοειδής αρθρίτης), είτε μια άγνωστη βλάβη (π.χ ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση), ο πνεύμονας υπόκειται σε βλάβη και πρέπει να ανταποκριθεί σε αυτή και να την διορθώσει. Αν η έκθεση επιμείνει, η διαδικασία επανόρθωσης είναι ατελής, το πνευμονικό παρέγχυμα υπόκειται σε μόνιμη βλάβη, με τον διάμεσο ιστό να αυξάνεται και να καταλαμβάνει την θέση των τριχοειδών, των κυψελίδων και του υγιούς διάμεσου ιστού. Αυτές οι παθολογοανατομικές ανωμαλίες οδηγούν σε σημαντική πνευμονική δυσλειτουργία. Η ανταλλαγή αερίων εμποδίζεται εξαιτίας προβλημάτων αερισμού-διάχυσης, διαφυγής και μειωμένης διάχυσης στο παθολογικό διάμεσο ιστό. Το φορτίο της αναπνοής είναι σημαντικά αυξημένο λόγω ελλιπούς πνευμονικής συμβατότητας, οδηγώντας σε μειωμένη ανοχή στην άσκηση. Καθώς η βλάβη δεν αναστρέφεται, η προοδευτική 21

ιστική βλάβη οδηγεί σε επιδείνωση των φυσιολογικών παραμέτρων. Παθολογοανατομικά, ο διάμεσος ιστός στα διάμεσα νοσήματα θώρακα χαρακτηρίζεται από: στοιχεία διάμεσης φλεγμονής, διάμεσης ίνωσης με εναπόθεση κολλαγόνου, παρουσία υάλινης μεμβράνης, λεμφοκυττάρων, πλασματοκυττάρων και μακροφάγων στα κυψελιδικά τοιχώματα (Eικ.1.12). Επίσης παρατηρείται πλήρωση των αεροχώρων και παρουσία όζων, ινοβλαστικών εστιών και κοκκιωμάτων. Ανάλογα με τα ευρήματα που υπάρχουν, τίθεται η διάγνωση, ενώ όπου είναι εφικτό, η καλύτερη προσέγγιση για την βιοψία πνεύμονα από τον παθολογοανατόμο είναι η κλινική-ακτινολογική και παθολογοανατομική συσχέτιση. Στην επόμενη ενότητα θα αναφερθούμε ξεχωριστά στα ιστοπαθολογοανατομικά πρότυπα και τα απεικονιστικά πρότυπα των διάμεσων νοσημάτων θώρακα και κατόπιν στην συσχέτιση του [Leslie et al.,2004, Costabel et al, 2007] Εικόνα 1.12: Άνω: Ιστολογική εικόνα ίνωσης με ιστολογικό πρότυπο UIP καιχαρακτηριστική εικόνα μελικηρύθρας και ίνωσης. Κάτω: οξεία πνευμονική βλάβη με παρουσία υάλινων μεμβρανών κα αγγειίτιδας σε ασθενή με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (προσαρμοσμένο από: Mueller-Mang et al, 2007). 22

1.5. Απεικόνιση διάμεσων νοσημάτων πνεύμονα 1.5.1. Απεικόνιση με ακτινογραφία θώρακος Η ακτινολογική απεικόνιση των διάμεσων νοσημάτων βασίζεται αρχικά στην απλή ακτινογραφία θώρακος, που διατηρεί την αξία της λόγω χαμηλού κόστους, χαμηλής δόσης ακτινοβολίας και ευρείας διαθεσιμότητας. Χαρακτηριστικά απεικονιστικά ευρήματα της διάμεση νόσου στην ακτινογραφία θώρακα είναι: η μείωση του όγκου των πνευμόνων, η παρουσία δικτυωτού η δικτυοζώδους προτύπου αμφοτερόπλευρα (Εικ. 1.13). Ο Πίνακας 1.1 συνοψίζει τα βασικά απεικονιστικά ευρήματα της διάμεσης νόσου πνεύμονα. Από αρκετές μελέτες η συνολική ευαισθησία και ειδικότητα είναι 80% και 82%, αντίστοιχα, ωστόσο παρουσιάζει περιορισμούς: είναι ψευδώς αρνητική σε 10-15% ασθενών με επιβεβαιωμένη διάμεση νόσο, είναι μη ειδική και μπορεί να μιμηθεί άλλα νοσήματα όπως υποϋπεζωκοτικό εμφύσημα ή νόσο των μικρών αεραγωγών [Zompatori et al., 2004]. Εικόνα 1.13: Εικονίζεται δικτυοζώδες πρότυπο ως επί διάμεσης νόσου πνεύμονα. (προσαρμοσμένο από Zompatori et al., 2004). 23

Πίνακας 1.1: Βασικά ακτινογραφικά ευρήματα διάμεσης νόσου πνεύμονα και νοσήματα στα οποία απαντώνται (προσαρμοσμένο από Schwarz, et al. 2003). 1.5.2. Απεικόνιση με Υπολογιστική Τομογραφία Υψηλής Ευκρίνειας (HRCT) και Υπολογιστική Τομογραφία Πολλαπλών Ανιχνευτών- (MDCT) H απεικόνιση με CT στα διάμεσα νοσήματα χρησιμοποιεί δύο διαφορετικά πρωτόκολλα σάρωσης: (1) το HRCT πρωτόκολλο, όπου λαμβάνονται λεπτές τομές με πάχος τομής 0.5 1.5 mm με απόσταση μεταξύ των εικόνων 10 20 mm από την κορυφή των πνευμόνων στην βάση σε βαθειά εισπνοή. Λαμβάνονται τομές με απόσταση μεταξύ τους (όχι συνεχείς). Είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί και σε εκπνευστική φάση και (2) απεικόνιση με ΜDCT σε ολόκληρο τον πνεύμονα σε εισπνοή κι εκπνοή. Λαμβάνονται συνεχείς τομές από 0.5 έως 1.25 mm. 24

Αρχικά χρησιμοποιήθηκε η υπολογιστική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (High Resolution CT- HRCT), ως το καλύτερο απεικονιστικό εργαλείο στην ανίχνευση νόσου στα διάμεσα νοσήματα πνεύμονα, καθώς εμπεριέχει την απεικόνιση του πνευμονικού διάμεσου ιστού και του δευτερογενούς πνευμονικού λοβίου. Λαμβάνονται συνολικά 14 τομές, για καθεμία από την οποία απαιτούνται 2 sec ή περίπου 40 sec για έναν μέσο πνεύμονα. Χαρακτηριστικά απεικονιστικά ευρήματα της διάμεσης νόσου αποτελούν κυρίως το δικτυωτό πρότυπο (reticularret) συμπεριλαμβανομένου και του προτύπου μελικηρύθρας (honeycomb) και των βρογχιεκτασιών εξ έλξεως και το πρότυπο θαμβής υάλου (ground glass patternggo) και λιγότερο τα οζίδια, το μωσαϊκό αιματώσεως και η πάχυνση των διαφραγματίων. Ο Πίνακας 1.2 συνοψίζει τα βασικά απεικονιστικά ευρήματα της διάμεσης νόσου πνεύμονα σε CT καθώς και τα νοσήματα που απαντώνται. Aρκετοί συγγραφείς αναφέρουν ευαισθησία 95% και ειδικότητα 100% στην ανίχνευση νόσου από την σαρώσεων. Το πλεονέκτημα της HRCT είναι η χαμηλή ακτινική επιβάρυνση συγκριτικά με την δεύτερη μέθοδο, ενώ μειονεκτήματα αποτελούν ο μεγάλος χρόνος σάρωσης, η απεικόνιση μόνο σε εγκάρσιο επίπεδο και η αδυναμία σύγκρισης στα ίδια ανατομικά επίπεδα στο χρόνο προκειμένου να εκτιμηθεί η ανταπόκριση στη νόσο. Με την εισαγωγή της Υπολογιστικής Τομογραφίας Πολλαπλών Ανιχνευτών (Multidetector CT-MDCT), είναι δυνατόν να παραχθούν συνεχείς τομές (Volumetric CT-VRCT) (Εικ. 1.14, 1.15). Η πλήρης σάρωση από την κορυφή στις βάσεις μπορεί να επιτευχθεί σε λιγότερο από 10 sec για τους 32 ανιχνευτές και λιγότερο από 13 seconds για 16 ανιχνευτές. Από την σάρωση ολόκληρου του πνεύμονα, οι τομές είναι συνεχείς και δίνεται η δυνατότητα ανακατασκευής σε πολλαπλά ανατομικά επίπεδα (οβελιαίο, στεφανιαίο ή λοξά επίπεδα ) καθώς και 3D ανακατασκευής των πνευμόνων και των αεραγωγών. Το πλεονέκτημα των MDCT σαρώσεων είναι η δυνατότητα λεπτότερων τομών, επιτρέποντας μεγαλύτερη διακριτική ικανότητα στην κατεύθυνση Z στις 3D ανακατασκευές και λιγότερο χρόνο σάρωσης. Επιτρέπουν την διασύγκριση εικόνων σε διαφορετικές χρονικές στιγμές για έναν ασθενή, προκειμένου να εκτιμηθεί το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Επίσης, τα 3D δεδομένα επιτρέπουν την αξιοποίηση με αλγορίθμους ποσοτικοποίησης που αφορούν στο πνευμονικό παρέγχυμα και τους βρόγχους, καθώς και την ανάπτυξη ερευνητικών πρωτοκόλλων. Μειονεκτήματα των 3D 25

σαρώσεων αποτελούν η υψηλότερη δόση και η ελαφρώς μειωμένη διακριτική ικανότητα στο εγκάρσιο επίπεδο συγκριτικά με αυτήν των HRCT σαρώσεων [Robinson et al., 2007]. Νέα προσέγγιση με τις MDCT σαρώσεις αποτελούν τα πρωτόκολλα χαμηλής δόσης (100 kvp and 20 40 mas), όπου η ακτινική επιβάρυνση είναι ισοδύναμη σε κοσμική ακτινοβολία 0.5 χρόνου στο επίπεδο της θάλασσας (1.5 msv) (ImPACT CT Patient Dosimetry Calculator, version 0.99x). Συνολικά οι τομείς που συνεισφέρουν οι HRCT/ MDCT στην διάμεση νόσο του πνεύμονα είναι οι ακόλουθοι: (1)Ανίχνευση και αξιολόγηση του ακτινολογικού προτύπου, της κατανομής των ευρημάτων και σε κάποιες περιπτώσεις της ενεργότητας και της πιθανής αντιστρεψιμότητας της διάχυτης νόσου του πνεύμονα, ακόμη και σε συμπτωματικούς ασθενείς με φυσιολογική ακτινογραφία θώρακος. (2)Η πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην θεραπεία και η πιθανότητας επιβίωσης. (3)Η εντόπιση και το είδος της βιοψίας (όταν είναι αναγκαίο). (4)Η παρακολούθηση (follow-up) και η εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της φαρμακευτικής θεραπείας και (5)Η εκτίμηση συνυπάρχοντων νόσων όπως εμφύσημα, βρογχιεκτασίες και βρογχιολίτιδας [Zompatori et al., 2004]). Πίνακας 1.2 : Βασικά ευρήματα διάμεσης νόσου πνεύμονα στην CT και νοσήματα που απαντώνται [προσαρμοσμένο από Schwarz et al.,2003]. 26

Εικόνα 1.14: MDCT απεικόνιση διάμεσου νοσήματος πνεύμονα σε εγκάρσιο, στεφανιαίο και οβελιαίο επίπεδο με εφαρμογή αλγόριθμου ανακατασκευής με χρήση πρωτόκολλου MDCT (volumetric) (από το κλινικό δείγμα της διατριβής) Εικόνα 1.15: 3D δεδομένα του περιστατικού της Εικ. 1.14, που παράγεται από την σάρωση με volumetric πρωτόκολλο και πάχος τομής 0.625mm (από το κλινικό δείγμα της διατριβής). 27

1.6. Απεικονιστικά πρότυπα διάμεσης νόσου στην CT Θα αναφερθούμε στα απεικονιστικά πρότυπα που απαντώνται ως επί το πλείστον στα διάμεσα νοσήματα θώρακα, όπως ορίζονται από την Fleischner Society [Hansell et al., 2008]. Τα πιο συχνά πρότυπα είναι η θαμβή ύαλος και το δικτυωτό πρότυπο (ground glass και reticular). Πρότυπο Θαμβής υάλου (ground glass pattern-ggo) Το πρότυπο ground glass στην CT αναγνωρίζεται ως αυξημένη πυκνότητα του πνευμονικού παρεγχύματος με διατήρηση του βρογχικού δέντρου και των αγγειακών δομών. Οφείλεται σε μερική πλήρωση των αεροχώρων, σε πάχυνση του διάμεσου ιστού (από υγρό, κύτταρα και/ή ίνωση), σε μερική σύμπτωση των κυψελίδων, σε αυξημένο τριχοειδικό όγκο, ή σε ένα συνδυασμό από τα ανωτέρω με κοινό στοιχείο την μερική παρεκτόπιση του αέρα. Η θαμβή ύαλος είναι λιγότερο αδιαφανής από την πύκνωση, στην οποία τα βρογχαγγειακές δομές ασαφοποιούνται. [Zompatori et al, 2004] (Εικ. 1.16,1.17) Η παρουσία ground glass είναι μη ειδική, ωστόσο στο 60-80% των περιπτώσεων, η νόσος είναι ενεργός και πιθανά ιάσιμη. Στο λοιπό 20-40% δεν είναι ιάσιμη και είναι το αποτέλεσμα της ίνωσης. Στις περιπτώσεις αυτές συνδυάζονται με βρογχιεκτασίες εξ έλξεως και μελικηρύθρα. Η Εικόνα 1.16 αναδεικνύει δύο περιπτώσεις παρουσίας ground glass, η πρώτη χωρίς ίνωση και πιθανώς αναστρέψιμες βλάβες και η δεύτερη μη αναστρέψιμη με παρουσία ίνωσης (δεξιά). Εικόνα 1.16: Αριστερά: Εικόνα ground glass χωρίς ίνωση και άρα αναστρέψιμη Δεξιά: ground glass με ίνωση πιθανότατα μη αναστρέψιμη (προσαρμοσμένο από Zompatori et al, 2004). 28

Η κατανομή των αλλοιώσεων ground glass είναι επίσης πολλές φορές ενδεικτική της υποκείμενης νόσου π.χ. στους άνω λοβούς: Αναπνευστική βρογχιολίτιδα ή πνευμονοκύστης carinii. Στους κάτω λοβούς: Συνήθης διάμεση πνευμονία, μη ειδική διάμεση πνευμονία, αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία. Κεντρολοβιακά: Πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας,, αναπνευστική βρογχιολίτιδα. Εικόνα 1.17: Εικόνα αμιγώς θαμβής υάλου με κατανομή στα κάτω πνευμονικά πεδία και κυρίως σε υποϋπεζωκοτική θέση στους κάτω λοβούς (από το κλινικό δείγμα της διατριβής). Δικτυωτό πρότυπο (reticular pattern) Το δικτυωτό πρότυπο εικονίζεται σαν πολλαπλές μικρές γραμμικές αδιαφάνειες, που δίνουν την εντύπωση ενός δικτύου και αποδίδεται σε ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος. Το εν λόγω πρότυπο απαντάται πρωτίστως στα διάμεσα νοσήματα και οφείλεται είτε σε πάχυνση των ενδολοβιακών διαφραγματίων, είτε ως αποτέλεσμα ίνωσης τύπου μελικηρύθρας. Διακρίνεται σε λεπτό, ενδιάμεσο και αδρό. Το αδρό δικτυωτό πρότυπο χαρακτηρίζεται και από καταστροφή της αρχιτεκτονικής του φυσιολογικού ιστού και παρουσία κυστικών αλλοιώσεων τύπου μελικηρύθρας [Austin et al., 1996]. Διαιρείται σε μικροκυστικό (<4mm) και μακροκυστικό (>4mm). Λόγω της κυστικής μορφολογίας, πολλές φορές περιγράφεται ξεχωριστά στις κυστικές βλάβες, ωστόσο παθολογοανατομικά ανήκει στην ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος (Εικ.1.18). 29

Α B Γ Λεπτό δικτυωτό πρότυπο Δ Ενδιάμεσο δικτυωτό πρότυπο Αδρό δικτυωτό πρότυπο ή μελικηρύθρα Εικόνα 1.18: Α, Β: Εικόνα δικτυωτού προτύπου που άλλοτε είναι γραμμοειδές, άλλοτε έχει δικτυωτό χαρακτήρα. Γ, Δ. Ε: HRCT εικόνες λεπτού, ενδιάμεσου και αδρού δικτυωτού προτύπου (προσαρμοσμένο από Zompatori et al., 2004) Ε 30

Κυστικές αλλοιώσεις Ορίζεται ως μια λεπτοτοιχωματική και περιχαρακωμένη βλάβη που περιέχει αέρα. Η παρουσία τοιχώματος τις ξεχωρίζει από το κεντρολοβιακό εμφύσημα. Πολλές φορές στις κυστικές αλλοιώσεις εμπεριέχεται και το πρότυπο μελικηρύθρας, ωστόσο παθολογοανατομικά κατατάσσεται στην ίνωση (Εικ.1.18- Ε). Οζώδεις αλλοιώσεις Το οζώδες πρότυπο χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλαπλών μικρών στρογγυλών αλλοιώσεων με σαφή όρια και διαστάσεις από 2 έως 10mm. Η κατανομή είναι διάχυτη αλλά όχι ομοιογενής. Το πρότυπο διαιρείται σε τρεις ανατομικές κατανομές: κεντρολοβιακό, λεμφαγγειακό και τυχαίο (Εικ.1.19). Εικόνα 1.19: Εικόνα οζώδους προτύπου (προσαρμοσμένο από Zompatori et a.l, 2004) Πύκνωση Η πύκνωση χαρακτηρίζεται από την αντικατάσταση του αεροχώρου με υγρό, κύτταρα, ιστό η άλλες ουσίες που ασαφοποιούν τις υποκείμενες αγγειακές δομές. Συχνά συνδέεται με αεροβρογχόγραμμα. Συνήθως απαντάται στην κρυπτογενή οργανούμενη πνευμονία με αποφρακτική βρογχιολίτιδα, την χρόνια ηωσινοφιλική πνευμονία, την λιποειδική πνευμονία [Zompatori et al., 2004] (Εικ.1.20). 31

Εικόνα 1.20: Εικόνα πύκνωσης. (προσαρμοσμένο από Zompatori et a.l, 2004) 1.7. Ιστοπαθολογική-Απεικονιστική συσχέτιση προτύπων στα διάμεσα νοσήματα θώρακα Τα ιστοπαθολογικά πρότυπα ορίζονται στην βάση των μορφολογικών αλλοιώσεων, συμπεριλαμβανομένου της κατανομής των ιστικών αλλαγών, της βαρύτητας της αρχιτεκτονικής ανωμαλίας, της παρουσίας, του τύπου και της εντόπισης της ίνωσης, των επιθηλιακών αλλαγών που σημειώνουν την ιστική βλάβη και της διαδικασίας αναδόμησης και ποσοτικής εκτίμησης των διαφορετικών φλεγμονωδών κυττάρων (λεμφοκυττάρων, μακροφάγων, ηωσινοφίλων και κοκκιοκυττάρων). Η πιο αποδεκτή ιστοπαθολογονατομική ταξινόμηση βασίζεται στην ταξινόμηση ATS/ERS των Iδιοπαθών Διάμεσων Πνευμονιών (ΙΙPs). Στην ερμηνεία των ιστολογικών ευρημάτων, καλύτερη προσέγγιση θεωρείται η πολυπαραγοντική, με κλινικη ακτινολογική και ιστοπαθολογική συσχέτιση, αν και δεν είναι πάντα εφικτή στην κλινική πράξη. Ο παθολογοανατόμος πρέπει να έχει σημαντικές κλινικές και ακτινολογικές πληροφορίες για να οδηγηθεί σε μια ασφαλή διάγνωση της διάμεσης νόσου του πνεύμονα. Παρακάτω αναφέρεται η ιστολογική-απεικονιστική συσχέτιση των βασικών οντοτήτων των IIPs. 32

1.7.1. Συνήθης διάμεση πνευμονία (Usual Interstitial Pneumonia UIP) Αποτελεί το χαρακτηριστικό πρότυπο της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (IPF), της πιο συχνής-ιιps. Το πρότυπο αυτό απαντάται και σε άλλα νοσήματα εκτός της IPF όπως τα κολλαγονικά νοσήματα, πνευμονία εξ υπερευαισθησίας, τοξικότητα από φάρμακα, ασβέστωση, ιστιοκυττάρωση Langerhans και άλλα. Iστολογικά χαρακτηριστικά Χαρακτηριστικό γνώρισμα του UIP αποτελεί το πρότυπο μελικηρύθρας, αν και δεν είναι παθογνωμονικό για τη νόσο. Κύριο χαρακτηριστικό είναι η διάχυτη διάμεση ίνωση με εικόνα λιθόστρωτου και και κατεξοχήν υποϋπεζωκοτικές βλάβες. Πρώιμη βλάβη αποτελεί η εκσεσημασνένη υπερπλασία των ινοβλαστών (fibroblast foci). Άλλα μορφολογικά χαρακτηριστικά της νόσου είναι: (1)η εστιακή και κατά τόπους παρουσία παθολογικών περιοχών (πυκνή ίνωση πλησίον περιοχών με φυσιολογικό πνευμονικό παρέγχυμα (2)η υπουπεζωκοτική, παραδιαφραγματική και περιβρογχιολοδική κατανομή (3)η παρουσία ινωτικών στοιχείων (ινοβλαστών, ουλώδους ιστού) και (4)το μειωμένο ή κατεστραμμένο κυψελιδικό στοιχείο πλησίον των περιοχών τελικού σταδίου ίνωσης (Εικ. 1.21). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά UIP Οι ιστοπαθολογικές βλάβες της UIP απεικονίζονται στην HRCT ως μείωση των πνευμονικών όγκων, υπουπεζωκοτικές δικτυωτές αλλοιώσεις, μακροκυστικό πρότυπο μελικηρύθρας και βρογχιεκτασίες εξ έλξεως, με έκταση που αυξάνει από την κορυφή προς τις βάσεις των πνευμόνων. Οι αλλοιώσεις ground glass υπάρχουν σε μικρότερη έκταση. Τυπικά οι παθολογικές περιοχές είναι ετερογενείς και εναλλάσσονται με φυσιολογικές περιοχές (Εικ. 1.22). 33

Εικόνα 1.21: Δεξιά: Ιστολογική εικόνα UIP με χαρακτηριστική εικόνα μελικηρύθρας και ίνωσης. Αριστερά: Ένα βρογχιόλιο, όπου σημειούται η παρουσία υπουπεζωκοτικής ίνωσης υάλου και ινοβλαστικών εστιών με κατανομή στα κάτω πνευμονικά πεδία και κυρίως σε υποϋπεζωκοτική θέση (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al., 2007). Εικόνα 1.22: Εικόνα UIP σε 64χρονο ασθενή με IPF, με χαρακτηριστική εικόνα μελικηρύθρας και ίνωσης. Επίσης συνυπάρχει πρότυπο ground glass (κεφαλές βελών) και βρογχιεκτασίες εξ έλξεως (λεπτά βέλη). Η στεφανιαία ανασύνθεση αναδεικνύει την αύξηση των παθολογικών περιοχών προς την βάση των πνευμόνων, ενώ σημειούνται φυσιολογικές περιοχές μεταξύ των παθολογικών (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al., 200.). 34

1.7.2. Oξεία Διάμεση Πνευμονία (Acute Interstitial Pneumonia AIP) Iστολογικά χαρακτηριστικά Χαρακτηριστικό γνώρισμα της ΑIP αποτελούν η διάχυτη συμμετοχή του πνευ μονικού παρεγχύματος, η ίνωση με συσσώρευση μυοϊνοβλαστών στους κυψελιδικούς χώρους καθώς και η κυψελιδική βλάβη με παρουσία πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ, ατυπίας και υάλινων μεμβρανών (Εικ. 1.23). Εικόνα 1.23: Ανω: Aριστερά: Ιστολογική εικόνα ΑIP σε αρχικό στάδιο με παρουσία οιδήματος στις κυψελίδες και τον διάμεσο ιστό και παρουσια υάλινων μεμβρανών με χαρακτηριστική εικόνα μελικηρύθρας και ίνωσης. Δεξιά: Μετά από λιγες ημέρες οι υάλινες μεμβράνες καθίστανται πιο παχείς Κάτω: Με το χρόνο οι κυψελίδες πληρούνται από ινοβλάστες παράγοντας πρότυπο οργανούμενης πνευμονίας, ενώ αργότερα παρατηρείται και καταστροφή της αρχιτεκτονικής του φυσιολογικού παρεγχύματος με ινοβλάστες στον διάμεσο χώρο (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007.). 35

Ακτινολογικά χαρακτηριστικά ΑIP Οι ιστοπαθολογικές βλάβες της AIP απεικονίζονται στην HRCT με συμμετρικές αμφοτερόπλευρες βλάβες με επικράτηση των βλαβών στα κατώτερα πνευμονικά πεδία. Δεν επηρεάζονται οι πλευροδιαφραγματικές γωνίες, ενώ οι βλάβες αρχικά είναι τύπου ground glass (αντικατοπτρίζουν το οίδημα και τις υάλινες μεμβράνες). Επίσης συνυπάρχουν περιοχές πύκνωσης. Σε τελικό στάδιο, υπάρχει ίνωση, αρχιτεκτονική διαταραχή και μελικηρύθρα (Εικ. 1.24). Εικόνα 1.24: Αριστερά: CT εικόνα ΑIP σε 22-χρονο ασθενή με παρουσία αμφοτερόπλευρων ground glass (κεφαλές βελών) και πυκνώσεις (βέλος). Τα πρόσθια τμήματα δεν παρουσιάζουν βλάβες. Δεξιά: Ινωτική φάση σε 53χρονο ασθενή με παρουσία ινωτικών αλλοιώσεων με αρχιτεκτονική διαταραχή και βρογχιεκτασίες ιδίως προσθίων (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 1.7.3. Κρυπτογενής Οργανούμενη Πνευμονία (Cryptogenic Organizing Pneumonia-COP) Είναι η τρέχουσα ορολογία για την αποφρακτική βρογχιολίτιδα. Περιλαμβάνει ασθενείς νεότερους από αυτούς με IPF και συνήθως η διάγνωση τίθεται λόγω αποτυχίας ανταπόκρισης στα αντιβιοτικά. Κάποιες φορές η διάγνωση τίθεται με βιοψία πνεύμονα. Η θεραπεία είναι με κορτικοστεροειδή. Συχνά υπάρχουν υποτροπές και απαιτείται χρόνια ανοσοκατασταλτική αγωγή. Συχνά συνδέεται με κολλαγονική νόσο. 36

Iστολογικά χαρκτηριστικά COP Χαρακτηριστικό γνώρισμα της COP (που παλαιότερα ονομαζόταν ΒΟΟP ή Αποφρακτική Βρογχιολίτιδα) αποτελεί η παρουσία οργανούμενων στοιχείων στις κυψελίδες, τους κυψελιδικούς πόρους, με ή χωρίς συμμετοχή των βρογχιολίων. Άλλα μορφολογικά χαρακτηριστικά είναι η παρουσία οργανούμενου ιστού με πολυποειδή μορφή εντός των κυψελίδων και των κυψελιδικών πόρων, η παρουσία φλεγμονωδών αφροκυττάρων, η παρουσία κυττάρων τύπου ΙΙ. Δεν υπάρχουν στοιχεία διάμμεσης ίνωσης (Εικ. 1.25). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά COP Οι ιστοπαθολογικές βλάβες της COP απεικονίζονται στην HRCT με ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες πυκνωτικές εστίες, με συχνότερη την παρουσία των βλαβών περιβρογχικά και περιφερικά (Εικ. 1.26). Εικόνα 1.25: Ιστολογική εικόνα COP με την χαρακτηριστική παρουσία σωμάτιων Masson στις κυψελίδες, που επεκτείνεται στα βρογχιόλια και στους κυψελιδικούς πόρους λαμβάνοντας την μορφή πολυποειδών, ινομυξοειδών προσεκβολών (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). Εικόνα 1.26: Εικόνα COP με την χαρακτηριστική παρουσία πυκνώσεων με αεροβρογχόγραμμα, ενώ οι βλάβες σέβονται την περιφέρεια (βέλος). Ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες πυκνωτικές εστίες, με συχνότερη την παρουσία των βλαβών περιβρογχικά και περιφερικά (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 37

1.7.4. Μη ειδική Πνευμονία (Nonspecific Interstitial Pneumonia- NSIP) Αφορά σε ασθενείς 7 με 10 χρόνια νεότερους από αυτούς με IPF και η διάγνωση τίθεται με βιοψία πνεύμονα. Η πρόγνωση είναι καλύτερη από την IPF και οι περισσότεροι ασθενείς επιβιώνουν 7 με 10 χρόνια. Η θεραπεία περιλαμβάνει κορτικοστεροειδή και κυταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Iστολογικά χαρακτηριστικά H NSIP αρχικά χρησιμοποιήθηκε ώστε να καταταγούν πνευμονίες που δεν ανήκαν σε άλλες ιδιοπαθείς πνευμονίες όπως UIP, COP, DIP, AIP. Το πιο χαρακτηριστικό ιστοπαθολογικό εύρημα είναι φλεγμονώδεις ή ινωτικές αλλοιώσεις. Τυπικά, οι πνεύμονες παρουσιάζουν ομοιόμορφη προσβολή αλλά η κατανομή και η βαρύτητα είναι διάσπαρτη. Αποτελείται από κυτταρικό και ινωτικό στοιχείο. Το κυτταρικό στοιχείο περιλαμβάνει χρόνια φλεγμονώδη στοιχεία διάμεσου ιστού (λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα), πνευμονοκύτταρα τύπου ΙΙ και στοιχεία οργανούμενης πνευμονίας. Το ινωτικό στοιχείο περιλαμβάνει πυκνή ίνωση με ομοιογενή συμμετοχή του πνεύμονα, ήπια φλεγμονώδη διηθήματα, χωρίς ευρήματα μελικηρύθρας η ινοβλαστών (Εικ. 1.27). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά Τα απεικονιστικά χαρακτηριστικά της NSIP είναι υποϋπεζωκοτικές και συμμετρικές αλλοιώσεις, κυρίως ground glass και λιγότερο γραμμοειδείς και δικτυωτού τύπου βλάβες και μικροοζίδια. Σε προχωρημένες περιπτώσεις NSIP παρατηρούνται βρογχιεκτασίες εξ έλξεως και παρουσία υποϋπεζωκοτικών κύστεων, ονομαζόμενο μικροκυστικό πρότυπο μελικηρύθρας. Η συμμετοχή των παθολογικών αλλοιώσεων είναι ομοιογενής (Εικ. 1.28). 38

Εικόνα 1.27: Ιστολογική εικόνα NSIP με την παρουσία κυτταρικού στοιχείου (αριστερά) και ινωτικού στοιχείου (δεξιά) (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). Εικόνα 1.28: Εικόνα NSIP με την παρουσία κυτταρικού στοιχείου (ground glass) (αριστερά) και δικτυωτών αλλοιώσεων (δεξιά) (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 1.7.5. Λεμφοειδική διάμεση πνευμονία (Lymphoid Interstitial Pneumonia-LIP) Eίναι μια σπάνια οντότητα που οφείλεται σε συσσώρευση λεμφοκυττάρων διάχυτα στον διάμεσο ιστό. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία πνεύμονα. Η θεραπεία είναι κορτικοστεροειδή και σπανιότερα ανοσοκατασταλτική αγωγή. Συνδέεται συχνά με κολλαγονική νόσο και ιδιαίτερα το σύνδρομο Sjögren's και με ασθενείς με ανοσοκαταστολή. 39

Iστολογικά χαρακτηριστικά Ιστοπαθολογικά χαρακτηρίζεται από χρόνια συσσώρευση λεμφοκύτταρων στις κυψελίδες, συνοδευόμενης από διαφορετικού βαθμού ίνωση (Εικ. 1.29). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά Τα ευρήματα είναι μη ειδικά, όπως αμφοτερόπλευρες δικτυωτού, δικτυοοζώδους τύπου αλλοιώσεις, και αλλοιώσεις κυψελιδικής πλήρωσης. Η κατανομή είναι διάχυτη με επικράτηση των κάτω λοβών (Εικ. 1.30). Εικόνα 1.29: Ιστολογική εικόνα LIP, με την παρουσία φλεγμονωδών στοιχείων σε συνδυασμό με ίνωση. Παρατηρούνται γιγαντοκύτταρα, μικρά κοκκιώματα και κύστεις (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). Εικόνα 1.30: Αριστερά: Εικόνα LIP με την παρουσία ground glass στοιχείο (βέλος) με πολλαπλές περιαγγειακές κύστεις (κεφαλή βέλους) και δικτυωτού τύπου αλλοιώσεις (αστερίσκος). Δεξιά: Μετά την θεραπεία οι περισσότερες ground glass και δικτυωτές βλάβες είναι σε αποδρομή. Οι κύστεις είναι πιο ορατές (κεφαλή βέλους) (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 40

1.7.6. Κοκκιωματώδεις διάμεσοι νόσοι και σαρκοείδωση Η σαρκοείδωση είναι μια πολυσυστηματική νόσος φλεγμονώδους αιτιολογίας, που κυρίως προσβάλλει τους πνεύμονα. Είναι συχνή μεταξύ νεαρών ενηλίκων και προκαλεί περιοριστική πνευμονοπάθεια. Για την διάγνωσή της είναι απαραίτητη η ιστοπαθολογική τεκμηρίωση από πνευμονικές βιοψίες των κοκκιωμάτων. Θεραπευτικά χορηγείται κορτιζόνη. Iστολογικά χαρακτηριστικά Βασικά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά της σαρκοείδωσης αποτελούν τα επιθηλιοειδή κοκκιώματα με παρουσία CD4 T λεμφοκυττάρων και Mac387 μονοκυττάρων, τα κοκκιώματα κατά μήκος λεμφαγγειακών οδων (ενδολοβιακών διαφραγματίων, βρογχοπνευμονικών δεματίων και πλευρών) και σπανιότερα τα νεκρωτικά κοκκιώματα με αρνητικές δοκιμασίες για μικρόβια. Άλλα ιστολογικά ευρήματα των πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων είναι τα σωμάτια Shauman και τα αστεροειδή σωμάτια (Εικ. 1.31). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά Τα πιο συχνά ακτινολογικά πρότυπα της σαρκοείδωσης είναι η παρουσία οζωδών αλλοιώσεων που αντικατοπτρίζουν τα κοκκιώματα, με βρογχαγγειακή κατανομή, με μορφή κομπολογιού. Τα οζίδια συρρέουν κατά τόπους εντός του ενδολοβιακού διάμεσου ιστού. Άλλοτε εικονίζονται ασύμμετρες και συμμετρικές γραμμοειδείς αλλοιώσεις ενδεικτικές ίνωσης, λεμφαδενικές διογκώσεις με αποτιτανώσεις (Εικ. 1.32). Εικόνα 1.31: Ιστολογική εικόνα σαρκοείδωσης με την χαρακτηριστική παρουσία κοκκιωμάτων χωρίς νεκρώσεις (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 41

Εικόνα 1.32:Αριστερά: CT εικόνα σαρκοείδωσης με την παρουσία πολλαπλών οζιδίων στα άνω πνευμονικά πεδία και περιοχές πύκνωσης. Επίσης εικονίζονται αποτιτανωμένοι μεσοθωρακικοί λεμφαδένες Δεξιά: Ινωτικά στοιχεία σε προχωρημένη σαρκοείδωση (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 1.7.7. Πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας/ Εξωγενής Αλλεργική Κυψελίτιδα (Hypersensitivity Pneumonitis/Extrinsic Allergic Alveolitis-HP/EAA) Αποτελεί μια ομάδα διάμεσων νοσημάτων που προκαλούνται από εισπνοή εξωγενών αλλεργιογόνων όπως οργανικές σκόνες ή οργανικών χημικών και κάποιων φαρμακευτικών ουσιών. Η διάγνωση είναι εξαιρετικά δύσκολη, γιατί ο εκλυτικός πράγοντας δεν είναι εύκολο να ανακληθεί. Τα κλινικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά συμπίπτουν με τις υπόλοιπες διάμεσες νόσους όπως λοίμωξη ή IPF. Iστολογικά χαρακτηριστικά Βασικά μορφολογικά χαρακτηριστικά της HP/EAA είναι η παρουσία χρόνιων φλεγμονωδών κυττάρων διάμεσου ιστού με κεντρολοβιακή κατανομή (λεμφοκύτταρα CD8, πλασματοκυττάρων και ηωσινοφίλων), μικρών επιθηλιοειδώνν κοκκιωμάτων χωρίς τυροειδική νέκρωση στα 2/3 των ασθενών και πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων. Επίσης παρατηρούνται σημεία βρογχιολιδικής βλάβης και αναγέννησης καθώς και κυψελιδικής βλάβης και αναγέννησης, διάμεσης ινωσης, εικονα μελικηρύθρας(εικ. 1.33). 42

Ακτινολογικά χαρακτηριστικά Τα ακτινολογικά ευρήματα ποικίλλουν από ground glass αλλοιώσεις που αντικατοπτρίζουν την λεμφοβλαστική διήθηση, από ασαφή κεντρολοβιακά οζίδια και μωσαϊκό αιματώσεως λόγω παγίδευσης αέρα στα βρογχιόλια. Συνυπάρχουν και εμφυσηματικές αλλοιώσεις (Εικ. 1.34). Εικόνα 1.33: Αριστερά: Ιστολογική εικόνα HP με παρουσία παρουσία χρόνιων φλεγμονωδών κυττάρων διάμεσου ιστού (λεμφοκύτταρα CD8, πλασματοκυττάρα και ηωσινοφίλα) σαρκοείδωσης με την χαρακτηριστική παρουσία κοκκιωμάτων χωρίς νεκρώσεις. Δεξιά: Παρουσία μικρών επιθηλιοειδων κοκκιωμάτων (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). Εικόνα 1.34: Εικόνα ΗΕ: Αριστερά: Διάχυτες ground glass αλλοιώσεις με κεντρολοβιακά οζίδια ενδεικτικα λεμφοβλαστικής διήθησης. Δεξιά: Μωσαϊκό αιμάτωσης (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 43

Διάμεσοι νόσοι πνεύμονα που σχετίζονται με το κάπνισμα Aν και το κάπνισμα συσχετίζεται με κακοήθειες και την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, ένας αριθμός από διάμεσες πνευμονοπάθειες έχει συσχετιστεί με το κάπνισμα όπως η αναπνευστική βρογχιολίτιδα-rb, η αναπνευστική βρογχιολίτιδα με διάμεση νόσο του πνεύμονα-rb-ild, η αποφολιδωτική διάμεση πνευμονία-dip και η πνευμονική ιστιοκύττωση Langerhans. Σε όλες τις οντότητες η βλάβη είναι στα τελικά και/η στα αναπνευστικά βρογχιόλια. Aναπνευστική βρογχιολίτιδα με διάμεση νόσο του πνεύμονα ( Respiratory Bronchiolitis-Interstitial Lung Disease-RB-ILD) Είναι ιδιαίτερα συχνή σε καπνιστές και ιδίως επηρεάζει τα αναπνευστικά βρογχιόλια. Αποτελεί χρόνια φλεγμονή στο τοίχωμα των αναπνευστικών ή τελικών βρογχιολιων σε συνδυασμό με ήπια ίνωση. Iστολογικά χαρακτηριστικά Βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά της RB-ILD είναι η συσσώρευση κυψελιδικών μακροφάγων με καφεοειδή απόχρωση, ήπια βρογχιόλιο-περιβρογχιολιδική ίνωση και στοιχεία χρόνια ίνωσης με κεντρολοβιακό εμφύσημα (Εικ. 1.35). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά Η RB-ILD χαρακτηρίζεται ακτινολογικά από πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων και παρουσία δικτυωτών αλλοιώσεων. Επίσης εικονίζονται ground glass αλλοιώσεις που αντικατοπτρίζουν κεντρολοβιακά οζίδια στις κυψελίδες και τους πόρους. Συνυπάρχει κεντρολοβιακό εμφύσημα που σχετίζεται με εμφύσημα. με διάχυτη κατανομή (Εικ. 1.36). 44

Εικόνα 1.35: Ιστολογική εικόνα RB-ILD με παρουσία μακροφάγων και ινωτικών στοιχείων (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). Εικόνα 1.36: Εικόνα RB-ILD με παρουσία πολλαπλών οζιδίων στα άνω πνευμονικά πεδία και περιοχές ground glass. Επίσης εικονίζονται αποτιτανωμένοι μεσοθωρακικοί λεμφαδένες (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 45

1.7.8. Αποφολιδωτική Διάμεση Πνευμονία (Desquamative Interstitial Pneumonia-DIP) Κατατάσσεται στην κατηγορία διάμεσων νόσων που απαντώνται σε καπνιστές, ωστόσο περιστασιακά απαντάται και σε μη καπνιστές. Είναι η πιο συχνή διάμεση νόσος στα παιδιά. Iστολογικά χαρακτηριστικά Βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά της DIP αποτελούν η συσσώρευση μακροφάγων στις κυψελίδες, με παρουσία κοκκίων σιδήρου, κυττάρων κονιορτού (smokers macrophages), η εκσεσημασμένη υπερπλασία πνευμονοκυττάρων τύπου ΙΙ, η ήπια και μέτρια ίνωση και πάχυνση των μεσοκυψελιδικών διαφραγματίων, η ήπια διάμεση φλεγμονή και η ομοιόμορφη κατανομή των βλαβών στο πνευμονικό παρέγχυμα (Εικ. 1.37). Εικόνα 1.37: Αριστερά: Ιστολογική εικόνα DIP με συσσώρευση μακροφάγων στις κυψελίδες Δεξιά: Ιστολογική εικόνα DIP με παρουσία πολυπύρηνων κυττάρων. (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά Στην HRCT, η DIP χαρακτηρίζεται από διάχυτες αλλοιώσεις ground-glass, που ιστολογικά συσχετίζονται με συσσώρευση μακροφάγων και πάχυνση των κυψελιδικών τοιχωμάτων. Η κατανομή είναι καθ υπεροχήν στους κάτω λοβούς. Άλλες φορές υπάρχουν ινωτικές αλλαγές με παρουσία γραμμοειδών δικτυωτών αλλοιώσεων και μικρών κυστικών αλλοιώσεων. Η RB-ILD και DIP έχουν σχεδόν όμοια ακτινολογική εικόνα και για το λόγο αυτό η διαφοροδιάγνωσή τους γίνεται με βιοψία πνεύμονα (Εικ. 1.38). 46

Εικόνα 1.38: Αριστερά: CT εικόνα DIP σε 55 χρονο ασθενή με παρουσία ground glass αλλοιώσεων (κεφαλές βελών) στα κάτω πνευμονικά πεδία αμφοτερόπλευρα. Δεξιά: DIP σε 43χρονο καπνιστή. Εικονίζονται διάχυτες ground glass αλλοιώσεις (κεφαλές βελών) και μικρές κυστικές περιοχές (βέλη) (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 1.7.9. Πνευμονική Ιστιοκυττάρωση Langerhans (Pulmonary Langerhang cell histiocytosis-plch) Χαρακτηρίζεται από ανώμαλη συσσώρευση κυττάρων Langerhans. Iστολογικά χαρακτηριστικά Βασικά ιστολογικά χαρακτηριστικά της PLCH αποτελούν η παρουσία των χαρακτηριστικών κεντρολοβιακών οζιδίων Langerhans σε συνδυασμό με ηωσινόφιλα, κυστικές βρογχιολιδικές βλάβες, αστεροειδείς ινωτικές ουλές (εικόνα μέδουσας) και αλλαγές λόγω καπνίσματος (συσσώρευση μακροφάγων) και διάμεση ίνωση χρονίου τύπου (Εικ. 1.39). Ακτινολογικά χαρακτηριστικά Τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά αντικατοπτρίζουν τα ιστοπαθολογικά ευρήματα και ποικίλλουν ανάλογα με την βαρύτητα της νόσου από ανώμαλα οζίδια έως κοιλότητες διαφορετικού μεγέθους. Χαρακτηριστικά δεν προσβάλλονται οι πλευροδιαφραγματικές γωνίες, ο μέσος λοβός και η γλωσσίδα (Εικ. 1.40). 47

Εικόνα 1.39: Αριστερά: Ιστολογική εικόνα PLCH με την χαρακτηριστική εικόνα μέδουσας εμφυσηματικές βλάβες και σχηματισμό κύστεων. Δεξιά: Κύτταρα Langerhans Ιστολογική εικόνα DIP με παρουσία πολυπύρηνων κυττάρων (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). Εικόνα 1.40: Αριστερά: Εικόνα PLCH με συνδυασμό οζιδίων, κοιλοτήτων και ανώμαλων κύστεων εντός του πνευμονικού παρεγχύματος (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 1.7.11 Aλλες Διάμεσοι νόσοι πνεύμονα Με βάση την ταξινόμηση ATS/ERS στην κατηγορία αυτή ταξινομούνται διάφορα νοσήματα όπως η λεμφαγγειωμάτωση, η νόσος Erdheim-Chester και η νόσος Rosai-Dorfman, που χαρακτηρίζεται από συσσώρευση διαφορετικών κυττάρων στον πνευμονικό ιστό, προκαλώντας πνευμονική δυσλειτουργία. Στον Πίνακα 1.3 και 1.4 συνοψίζεται η ιστοπαθολογική και απεικονιστική συσχέτιση των IIPs και τα βασικά χαρακτηριστικά κάθε οντότητας. 48

Πίνακας 1.3: Ιστοπαθολογικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά των IIPs από την ταξινόμηση ATS/HRS (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 49

Πίνακας 1.3: Κλινικά χαρακτηριστικά των IIPs από την ταξινόμηση ATS/HRS, τα οποία αποτελούν επίσης κριτήρια για την σωστή ιστοπαθολογική διάγνωση (προσαρμοσμένο από Mueller-Mang et al, 2007). 50