Αντιρετροϊκή θεραπεία στα παιδιά: Επιτυχίες και προβληματισμοί

Αντιρετροϊκή θεραπεία στα παιδιά: Επιτυχίες και προβληματισμοί Ιωάννα Κοντού Παιδίατρος, MD, MPH Εξειδικευόμενη Λοιμωξιολογίας Α Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν. Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ»

Σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας Acquired Immune deficiency Syndrome-AIDS Αίτιο: Ρετροϊός ΗIV Μετάδοση: Στα παιδιά σχεδόν αποκλειστικά κάθετη μετάδοση Ενδομητρίως Κατά τον τοκετό Με το θηλασμό Σπανιότερα: Σεξουαλική επαφή Μετάγγιση μολυσμένου αίματος ή παραγώγων του Χρήση μολυσμένων συρίγγων

Επιδημιολογία της επιδημίας του AIDS παγκοσμίως το 2013 Αριθμός ατόμων με HIV λοίμωξη Σύνολο Παιδιά (<15 ετών) Ενήλικοι Γυναίκες 35.0 εκατομμύρια 3.2 εκατομμύρια 31.8 εκατομμύρια 16.0 εκατομμύρια Άτομα που μολύνθηκαν από τον HIV το 2013 Σύνολο Παιδιά (<15 ετών) Ενήλικοι 2.1 εκατομμύρια 240 000 1.9 εκατομμύρια Θάνατοι από AIDS το 2013 Σύνολο Παιδιά (<15 ετών) Ενήλικοι 1.5 εκατομμύρια 190 000 1.3 εκατομμύρια

Παιδιά (<15 ετών) με HIV λοίμωξη 2013 Eastern Europe & Central Asia 14 000 [13 000 14 000] North America and Western and Central Europe 2800 [2300 3600] Caribbean 17 000 [14 000 20 000] Latin America 35 000 [27 000 54 000] Middle East & North Africa 16 000 [11 000 22 000] Sub-Saharan Africa 2.9 million [2.6 million 3.2 million] Asia and the Pacific 210 000 [190 000 270 000] Σύνολο: 3.2 εκατομμύρια

Αριθμός παιδιών που λαμβάνουν ART και ποσοστό παιδιών με HIV λοίμωξη που λαμβάνουν ART σε χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος χώρες, 2013

Συνολικά δηλωθέντα HIV οροθετικά παιδιά κατά κατηγορία μετάδοσης στην Ελλάδα μέχρι 31/12/2013 Από τη μητέρα στο παιδί

Διάγνωση ΗIV λοίμωξης στα παιδιά Παιδιά <18 μηνών θα πρέπει να ελέγχονται με PCR Προφυλακτική αντιρετροϊκή αγωγή (PEP) δίνεται σε όλα τα βρέφη που γεννιούνται από οροθετική μητέρα για 6 εβδομάδες PCR θα πρέπει να διενεργείται: στη γέννηση και τουλάχιστον άλλες 2 φορές μετά τη διακοπή της προφυλακτικής αγωγής (2 και 6 εβδομάδες μετά) 1-2 μηνών 3-6 μηνών Σε υψηλού κινδύνου και 2 εβδομάδων

Ανοσολογικές κατηγορίες βασιζόμενες στον αριθμό και το ποσοστό των CD4 στα παιδιά Πηγή: ΚΕΕΛΠΝΟ, Κατευθυντήριες οδηγίες για τη χορήγηση αντιρετροϊκής αγωγής σε παιδιά με HIV λοίμωξη, 2007

Κλινικές κατηγορίες της HIV λοίμωξης στα παιδιά Κατηγορία Ν Ασυμπτωματική Κατηγορία Α Ήπια συμπτωματολογία Κατηγορία Β Μέτρια συμπτωματολογία Κατηγορία С Σοβαρή συμπτωματολογία Πηγή: ΚΕΕΛΠΝΟ, Κατευθυντήριες οδηγίες για τη χορήγηση αντιρετροϊκής αγωγής σε παιδιά με HIV λοίμωξη, 2007

Στόχοι θεραπείας Μείωση νοσηρότητας Μείωση θνητότητας ΑΛΛΑ ΚΑΙ μετάβαση στην έφηβη και την ενήλικο ζωή με τις καλύτερες προοπτικές για την υγεία

Προβλήματα στη διαμόρφωση κατευθυντήριων οδηγιών για παιδιά Λίγα δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες ελέγχου (randomised controlled trials-rcts) Μελέτες σειρών Εξαγωγή συμπερασμάτων από δεδομένα που αφορούν σε ενηλίκους Γνώμες ειδικών Δηλαδή δεδομένα από μελέτες μικρότερης ισχύος Πηγή: PENTA guidelines 2014

Χωρίς ART, 50% των HIV (+) παιδιών θα πεθάνουν μέχρι την ηλικία των 2 ετών Επιβίωση Newell et al. Lancet 2004: vol 364: 1236-43 12

Επιτυχίες Έγκαιρη διάγνωση της ΗIV λoίμωξης από την κύηση και πρόληψη κάθετης μετάδοσης Στις περιπτώσεις όμως που συμβαίνει η κάθετη μετάδοση του ιού, με την κατάλληλη και έγκαιρη χορήγηση ART μπορεί να έχουν τα παιδιά καλή ποιότητα ζωής και να μην ταλαιπωρούνται με ευκαιριακές λοιμώξεις, να μορφώνονται, να εργάζονται, να δημιουργούν οικογένεια Η παρακολούθησή τους γίνεται εξωνοσοκομειακά, σε αραιότερα χρονικά διαστήματα

Αντιρετροϊκή αγωγή Πρώτες προσπάθειες περιελάμβαναν την ενδοφλέβια χορήγηση γ- σφαιρίνης Η ART εφαρμόστηκε αρχικά στους ενήλικες 1988: Μονοθεραπεία με ζιδοβουδίνη Ακολούθως προστέθηκαν και οι άλλες κατηγορίες NNRTIs και PIs Η χημειοπροφύλαξη για την κύηση ο πρώτος σημαντικός σταθμός

Αντιρετροϊκή αγωγή Ανάλογα με το πού ζει κανείς, έχει και την ανάλογη θεραπεία (κόστος φαρμάκων) Με ποια κριτήρια, πότε, με τι φάρμακα και για πόσο; Aπό τη φάση χορήγησης αγωγής σε παιδιά με συμπτώματα, σε άμεση έναρξη αγωγής με τη διάγνωση της HIV οροθετικότητας Ο χρόνος έναρξης της θεραπείας διαχρονικά έχει μεταβληθεί

Αντιρετροϊκή αγωγή συστήνεται Σε όλα τα βρέφη <1 έτους (CHER, EIC study) Σε όλα τα παιδιά με σοβαρή νόσο (στάδιο σύμφωνα με CDC B ή C) Ασυμπτωματικά παιδιά άνω του έτους, ανάλογα με τον αριθμό των CD4 Η αγωγή θα πρέπει να ξεκινάει πριν την πτώση των CD4 Συλλοίμωξη με HCV ή ενεργό ΤΒ είναι ενδείξεις έναρξης αγωγής Πηγή: PENTA guidelines 2014

Αντιρετροϊκή αγωγή μπορεί να χορηγηθεί Ασυμπτωματικά παιδιά άνω των 5 ετών με αριθμό CD4 350-500/μl, για βελτιστοποίηση του αριθμού των CD4 στην ενήλικο ζωή Ασυμπτωματικά παιδιά 1-3 ετών Παιδιά με ιϊκό φορτίο >100.000 c/ml Σεξουαλικά ενεργοί έφηβοι Συλλοίμωξη με HBV Πηγή: PENTA guidelines 2014

WHO 2013 DHHS 2014 PENTA 2014 <1 έτους ΟΛΑ ΟΛΑ ΟΛΑ 1-3 ετών ΟΛΑ Προτεραιότητα: 1-2 ετών WHO στάδιο 3/4 CD4 750 25% CD4 < 1000 < 25% CDC κατηγορία B/C HIV VL >100.000c/ml Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ CD4 1000 25% CDC κατηγορία B/C Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ HIV VL >100.000c/ml 3-5 ετών ΟΛΑ Προτεραιότητα: WHO στάδιο 3/4 CD4 750 25% CD4 < 750 < 25% CDC κατηγορία B/C HIV VL >100.000c/ml Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ CD4 750 25% CDC κατηγορία B/C Πιθανή χορήγηση: HIV VL >100.000c/ml >5 ετών CD4 500 Προτεραιότητα: WHO στάδιο 3/4 CD4 350 CD4 <500 CDC κατηγορία B/C HIV VL >100.000c/ml Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ CD4 350 CDC κατηγορία B/C Πιθανή χορήγηση: ΟΛΑ CD4 500 HIV VL >100.000c/ml Πηγή: PENTA guidelines 2014

Τρόπος δράσης αντιρετροϊκών φαρμάκων

Αντιρετροϊκή αγωγή Kατηγορίες αντιρετροϊκών φαρμάκων: Νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs): Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης (ΝΝRTIs): Αναστολείς πρωτεάσης (PIs): Αναστολείς σύντηξης: Αναστολείς ιντεγκράσης: ZDV, 3TC, ABC, TDF (d4t, ddi) Nevirapine, Efavirenz Lopinavir, Ritonavir, ATV/r, DRV/r Enfuvirtide Raltegravir, Dolutegravir

Αντιρετροϊκή αγωγή: 3 φάρμακα Στόχος: η διατήρηση του ιϊκού φορτίου HIV σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα για όσο το δυνατόν περισσότερο Σχήμα με αναστολείς πρωτεάσης 2 NRTIs + PI Σχήμα με Μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης 2 NRTIs + NNRTI Πηγή: PENTA guidelines 2014

Αντιρετροϊκή αγωγή 0-3 ετών 3-6 6-12 >12 ετών 3o φάρμακο LPV/r LPV/r ATV/r ATV/r ή DRV/r Θεραπεία κορμού 2 NRTIs NVP ABC 1 /3TC (+AZT αν NVP και συμμετοχή KNΣ ή υψηλό VL) EFV EFV EFV ABC 1 /3TC ABC 1 /3TC TDF/FTC4 ABC 1 /3TC (αν VL<10 5 ) 1 Έλεγχος HLA B*5701 γονοτύπου αρνητικός πριν τη χρήση του abacavir (ABC) Πηγή: PENTA guidelines 2014

Προβληματισμοί Η διάγνωση της νόσου μπορεί να διαφύγει και να μην χορηγηθεί έγκαιρα αγωγή Άμεσες και μακροχρόνιες επιπτώσεις από την ART(δυσλιπιδαιμίες, καρδιαγγειακό σύστημα, ΚΝΣ) Αντοχή στα φάρμακα Κοινωνική αποδοχή (νηπιακός σταθμός, σχολείο)

Ανεπιθύμητες ενέργειες αντιρετροϊκών φαρμάκων Efavirenz-EFV Nevirapine-NVP PΙs Abacavir-ABC Tenofovir-TDF Stavudine-D4T, Zidobudine-AZTλιγότερο, Didanoside-ddI Νευροψυχιατρικές διαταραχές Εξανθήµατα, ηπατίτιδα υσλιπιδιαµία, λιποδυστροφία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Τοξικότητα στα οστά και νεφρούς Λιποατροφία, γαλακτική οξέωση, Περιφερική νευροπάθεια Πυλαία υπέρταση

Διαφορές αντιρετροϊκών φαρμάκων παιδιών-ενηλίκων Η χορήγηση των φαρμάκων γίνεται σε ένα αναπτυσσόμενο οργανισμό (% ποσοστό νερού, ανωριμότητα συστημάτων)- αναπροσαρμογή δοσολογίας Διαφορετική φαρμακοκινητική Τα παιδιά των οροθετικών μητέρων έχουν εξαρχής ανοσοκαταστολή, σε αντίθεση με τους ενήλικες Διαφορές CD4+ λεμφοκυττάρων και VL Χρησιμοποιείται μικρότερος αριθμός φαρμάκων λόγω του περιορισμένου αριθμού μελετών στα παιδιά και της διαθέσιμης μορφής των αντιρετροϊκών φαρμάκων

Θέματα συμμόρφωσης Διαθεσιμότητα φαρμάκων σε εύγεστη, υγρή μορφή Δυσχερής η χορήγηση φαρμάκων ανάλογα με το φαγητό λόγω του προγράμματος των παιδιών Το παιδί εξαρτάται από τον ενήλικο για το αν θα λάβει τα φάρμακά του Ακόμα δεν έχει επιτευχθεί το άριστο για τα παιδιά, δηλαδή θεραπεία με ένα χάπι την ημέρα Έφηβοι

Θέματα συμμόρφωσης-έφηβοι Όσο δυνατόν ευκολότερος τρόπος χορήγησης φαρμάκων Όχι καλή συμμόρφωση Αύξηση ιϊκού φορτίου Κίνδυνος μετάδοσης σε άλλους μέσω σεξουαλικής επαφής Ανάπτυξη αντοχής

Ο κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής στην ART αυξάνεται με τα χρόνια στα οροθετικά παιδιά και εφήβους Incidence per 100 person-years (95% CI) of triple-class virological failure in children with HIV by duration of antiretroviral therapy *At end of year 9. Lancet. 2011 May 7; 377(9777): 1580 1587c

Θέματα συμμόρφωσης-έφηβοι Η καλή συμμόρφωση στην αγωγή είναι κεφαλαιώδους σημασίας για τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της ART Στόχος: Ενηλικίωση και μετάβαση σε τμήμα ενηλίκων σε καλή κατάστασης υγείας και χωρίς να έχει αναπτύξει αντοχή

Μονάδα παιδικού AIDS, Α Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ.Ν. Παίδων «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ» Έχει δοθεί χημειοπροφύλαξη με zidovudine για πρόληψη κάθετης μετάδοσης σε περίπου 200 νεογνά Έχει χορηγηθεί αντιρετροϊκή θεραπεία σε 86 οροθετικά παιδιά Τα περισσότερα έχουν ενηλικιωθεί και μεταβεί σε μονάδες ενηλίκων

Ασφάλεια αντιρετροϊκής αγωγής ενδομητρίως και στη νεογνική ηλικία Pediatric Infectious Disease Journal: Nov ember 2014 - Volume 33 - Issue 1 1 - p 1 128-1133 HIV Reports Safety of In Utero and Neonatal Antiretroviral Exposure: Cognitive and Academic Outcomes in HIVexposed, Uninfected Children 5 13 Years of Age Nozyce, Molly L. PhD * ; Huo, Yanling MS ; Williams, Paige L. PhD ; Kapetanovic, Suad MD ; Hazra, Rohan MD ; Nichols, Sharon PhD ; Hunter, Scott PhD ; Smith, Renee PhD ** ; Seage, George R. ScD, MPH ; Sirois, Patricia A. PhD ** In conclusion, these results support the safety of ARV during pregnancy and in neonatal period with respect to later cognitive and academic outcomes in school aged children

Συμπερασματικά Μέχρι σήμερα δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση αντιρετροϊκής αγωγής Η μακροχρόνια παρακολούθηση των παιδιών με HIV λοίμωξη είναι αναγκαία Όμως, η χορήγηση των αντιρετροϊκών φαρμάκων έχει συμβάλλει στο να έχουν καλή ποιότητα ζωής, να ενηλικιώνονται και να σχεδιάζουν με αισιοδοξία το μέλλον τους

Ευχαριστώ!