ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΕΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥ ΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙ ΙΚΟΤΗΤΕΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Η ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΗ ΑΞΙΑ ΤΟΥ ΠΑΧΟΥΣ ΤΟΥ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟΥ ΤΩΝ ΚΟΙΝΩΝ ΚΑΡΩΤΙ ΩΝ ΣΤΗΝ ΕΚΒΑΣΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΕΠΕΙΣΟ ΙΩΝ ΠΗΝΕΛΟΠΗ ΤΑΛΕΛΛΗ ΙΑΤΡΟΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2005

ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 1. Θ. Παπαπετρόπουλος Καθηγητής Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών Επιβλέπων Καθηγητής 2.. Σιαµπλής Αναπλ. Καθηγητής Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής 3. Ε. Χρόνη Επ. Καθηγήτρια Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής ΜΕΛΗ ΕΠΤΑΜΕΛΟΥΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ 1.. Σιαµπλής. Αναπλ. Καθηγητής Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών. Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής 2. Ε. Χρόνη. Επ. Καθηγήτρια Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών. Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής 3. Χ. Γώγος. Καθηγητής Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών. Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής. 4.. ουγένης. Καθηγητής Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών. Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής. 5. Στ. Μπεράτη. Καθηγήτρια Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών. Μέλος τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής 6. Ι. Τσολάκης. Αν. Καθηγητής Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών. Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής. 7. Ι. Ελλούλ Ιωάννης. Λέκτορας Τµήµατος Ιατρικής Πανεπιστηµίου Πατρών. Μέλος επταµελούς εξεταστικής επιτροπής.

ΗΜΟΣΙΕΥΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΕΚΥΨΑΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΚΠΟΝΗΣΗ ΤΗΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΒΗΣ 1. J. Ellul, P. Talelli, G. Terzis, A. Chrisanthopoulou, G. Gioldasis, Th. Papapetropoulos. Is the common carotid artery intima media thickness associated with functional outcome after acute ischemic stroke? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Aug;75(8):1197-9. 2. P. Talelli, J. Ellul, G. Terzis, N.P. Lekka, G. Gioldasis, A. Chrysanthopoulou, Th. Papapetropoulos. Common carotid artery intima media thickness and post-stroke cognitive impairment. J Neurol Sci 2004 Aug 30;223(2):129-34. * Η δηµοσίευση συνοδεύτηκε από σχόλιο από τον εκδότη στο ίδιο τεύχος του περιοδικού. 3. Talelli P, Terzis G, Katsoulas G, Xouliara B, Chrysanthopoulou A, Ellul "Recurrent stroke: the role of Common Carotid Artery Intima Media Thickness". Σε διαδικασία κρίσης στο περιοδικό Lancet Neurology (2005). 4. P. Talelli, J. Ellul. Are Patients With Cognitive Impairment After Stroke at Increased Risk for Developing Alzheimer Disease? Arch Neurol. 2004;61:983. Letter. 5. J Ellul, P.Talelli. Are neurologist more prone to prescription of antithrombotic therapy after stroke? Stroke. 2004 Oct;35(10):2241-2. Letter. 6. G. Terzis, A. Chrisanthopoulou, P. Talelli, C. Paschalis. I. Dimopoulos. Ultrasonographic evaluation of common carotid artery intima media thickness in Greek patients with acute ischemic stroke: relation to the degree of stenosis, sex and age. Aναρτηµένη ανακοίνωση στο 5 ο ιεθνές Συνέδριο Αγγειακών Εγκεφαλικών επεισοδίων (5 th International Conference on Stroke and 2 nd Conference of the Mediterranean Stroke Society, Instabul 2001) και δηµοσιεύτηκε ως περίληψη στο Περιοδικό Eur J Neurol 2001; 8 (suppl2):45-46 7. P. Talelli, J. Ellul, G. Gioldasis, G. Terzis, A. Chrisanthopoulou, T. Papapetropoulos. Cardiovascular risk factors, carotid plaques, intima media thickness and prevalence of post stroke depression. Προφορική ανακοίνωση στο 6 ο ιεθνές Συνέδριο Αγγειακών Εγκεφαλικών επεισοδίων (European Stroke Conference) (5 th International Conference on Stroke and 3 rd Conference of the Mediterranean Stroke Society), Monte Carlo Μάρτιος 2003.

8. P. Talelli, A. Chrisanthopoulou, G. Terzis, G. Gioldasis, S. Papapetropoulos, A. Argyriou, J. Ellul. Predicting severe strokes using common carotid artery intima media thickness in association with other stroke risk factors. Aναρτηµένη ανακοίνωση στο 12 ο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων (European Stroke Conference), Valencia 2005 και δηµοσιεύτηκε ως περίληψη στο Περιοδικό J Neurol 2003; 250 (suppl2): II/183. 9. Talelli P, Terzis G, Katsoulas G, Xouliara B, Chrysanthopoulou A, Ellul J.Is the common carotid artery intima media thickness predictor of recurrent stroke? Προφορική ανακοίνωση στο 13 ο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων (European Stroke Conference), Manheim, May 2004.

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Μετά από είκοσι περίπου χρόνια εκτεταµένης έρευνας η υπερηχογραφική µέτρηση του πάχους του ενδοθηλίου των επιπολής αρτηριών έχει αναγνωριστεί ως αξιόπιστος και µάλιστα πρώιµος δείκτης της αθηρωµατικής διαδικασίας στο αρτηριακό δέντρο. Μεγάλες µελέτες επιβεβαίωσαν σχετικά πρόσφατα ότι ασθενείς µε στεφανιαία ή/και αγγειοεγκεφαλική νόσο έχουν υψηλότερες τιµές πάχους ενδοθηλίου στις κοινές καρωτίδες (ΠΕΚΚΑ) σε σχέση µε τον υγιή πληθυσµό. Με βάση αυτά τα στοιχεία και σε συνδυασµό µε ευρήµατα από προοπτικές µελέτες έχει σήµερα καθιερωθεί ότι οι αυξηµένες τιµές ΠΕΚΚΑ αποτελούν σηµαντικό και ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Επιπρόσθετα όλο και περισσότεροι ερευνητές χρησιµοποιούν τις υπερηχογραφικές µετρήσεις του ΠΕΚΚΑ ως δευτερεύοντα δείκτη αποτελεσµατικότητας νέων θεραπευτικών µέτρων όχι µόνο στην πρωτογενή αλλά και τη δευτερογενή πρόληψη της εγκεφαλικής ισχαιµίας. Παρ όλα κανείς µέχρι τώρα δεν έχει διερευνήσει την κλινική σηµασία του ΠΕΚΚΑ σε ασθενείς µε εγκατεστηµένο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ). Ερωτήµατα όπως η πιθανή συσχέτιση των τιµών του ΠΕΚΚΑ µε την έκβαση του ΑΕΕ συνολικά ή ειδικά µε τον κίνδυνο υποτροπής είναι ουσιαστικά αναπάντητα. Μια θετική απάντηση θα προσέφερε ένα πρακτικό µέσο για την αναγνώριση των ασθενών µε υψηλό κίνδυνο κακής έκβασης. Η ανάδειξη τέτοιων µέσων είναι υψίστης σηµασίας για τον ορθολογικό και αποτελεσµατικό σχεδιασµό των υπηρεσιών αποκατάστασης και δευτερογενούς πρόληψης. Επιπλέον, µια θετική απάντηση ειδικά στο δεύτερο ερώτηµα θα ενίσχυε τη λογική της χρήσης του ΠΕΚΚΑ ως δείκτη αξιολόγησης νέων θεραπειών. Η µελέτη αυτή σχεδιάστηκε ακριβώς για να διευκρινίσει αυτά τα ερωτήµατα. Συγκεκριµένα, σκοπός µας είναι να µελετήσουµε την πιθανή συσχέτιση των υπερηχογραφικών µετρήσεων του ΠΕΚΚΑ αµέσως µετά την εγκατάσταση οξέος ισχαιµικού ΑΕΕ µε την κλινική πορεία και έκβαση των ασθενών κατά τη διάρκεια ενός χρόνου.

Η δουλειά αυτή δεν θα ήταν ποτέ δυνατή χωρίς την πίστη, την υποστήριξη και την ενεργό βοήθεια πολλών ανθρώπων. Νοιώθω εποµένως την ανάγκη να ευχαριστήσω µε όλη µου την καρδιά: Τον Καθηγητή µου και επιβλέποντα της διατριβής Καθ. Θ. Παπαπετρόπουλο, για την πίστη του στην ερευνητική ιδέα πάνω στην οποία στηρίχθηκε αυτή η διατριβή, καθώς και για την καθοδήγησή του πποκειµένου να παραχθεί µια δουλειά υψηλού επιπέδου. Την καθηγήτριά µου Επ.Καθ. Κα Χρόνη και τον Αν. Καθ.. Σιαµπλή για τη διακριτική τους συµµετοχή και τις χρήσιµες συµβουλές. Την Επ. Καθ Ψυχιατρικής Κα Λέκκα, για την πολύτιµη καθοδήγηση και ενεργό συµµετοχή της στην ψυχιατρική εκτίµηση των ασθενών. Το Νευρολόγο και συνάδελφο Γ. Γιολδάση για τη συλλογή και παραχώρηση στοιχείων απαραίτητων για την ολοκλήρωση αυτή της δουλειάς. Τον Ακτινολόγο Γ.Τερζή, τους λοιπούς ιατρούς του τµήµατος υπερήχων και κυρίως την Επιµελήτρια, επικεφαλή του τµήµατος και φίλη Κα. Αθηνά Χρυσανθοπούλου για την θεµελιώδη συµβολή τους, συχνά εκτός ωραρίων, στην πραγµατοποίηση αυτής της δουλειάς. Ιδιαιτέρως ευχαριστώ το Λέκτορα Κο Γιάννη Ελλούλ, ο οποίος αν και όχι άµεσα συσχετιζόµενος µε αυτή τη διατριβή υπήρξε δίπλα µου σε όλη τη διάρκεια της δουλειάς. Όχι µόνο µοιράστηκε µαζί µου το κοπιώδες έργο της συλλογής στοιχείων αλλά, και αυτό είναι το σηµαντικότερο, αφιέρωσε πολύτιµο χρόνο για να µε εισαγάγει σε όλους τους τοµείς της ερευνητικής δουλειάς: την επιστράτευση των ασθενών, τη δηµιουργία ηλεκτρονικής τράπεζας δεδοµένων, τη στατιστική ανάλυση και τη συγγραφή επιστηµονικών άρθρων. Χωρίς τη βοήθεια, την καθοδήγηση και πάνω απ όλα την υποµονή του, όχι µόνο αυτή η διατριβή, αλλά και πολλά από όσα ακολούθησαν στην επαγγελµατική µου πορεία, δεν θα είχαν συµβεί ποτέ. Για µένα ο Γιάννης ήταν µέντορας, συνάδελφος, επιστηµονικός συνεργάτης και φίλος. Ένα µεγάλο ευχαριστώ ανήκει στους ασθενείς που συµµετείχαν σε αυτή τη µελέτη κάτω από συχνά αντίξοες συνθήκες και ουσιαστικά µε προσωπικό κόστος, και που σε πολλές περιπτώσεις µου προσέφεραν απροσµέτρητη χαρά µε την πίστη τους και την αγάπη τους για µένα. Μέσα στη διάρκεια των δυόµισι χρόνων επαφής µου µαζί τους, έζησα πολλές από εκείνες τις στιγµές που είναι πραγµατικά πολύτιµες για ένα γιατρό, στιγµές που δεν πρόκειται να ξεχάσω ποτέ στη ζωή µου. Τέλος, ευχαριστώ τον αείµνηστο Καθηγητή µου Καθ. Χ. Πασχάλη, που αν και λείπει από την ολοκλήρωση ήταν εκεί στη γέννηση αυτής της δουλειάς.

Πίστεψέ µε... Είναι παράδεισος... Εδώ έρχονται οι που πεινούν και χορταίνουν Γιατί αυτή είναι η γενιά µου: θα ζώσει την υδρόγειο µέχρι να βρει αυτό που δε βρήκε µέχρι τώρα κανείς Ακόµα πιστεύω στον παράδεισο µα τώρα πια τουλάχιστον το ξέρω... εν είναι κάπου που µπορείς να πας. Είναι αυτό που νοιώθεις για µια στιγµή στη ζωή σου κι αν βρεις αυτή τη στιγµή να σαι σίγουρος θα κρατήσει για πάντα! (ελεύθερη µετάφραση από το τραγούδι «Beached», Orbiral, 1999). Αυτή η διατριβή είναι αφιερωµένη σε όλους νέους ανθρώπους που ακόµα πιστεύουν σε κάτι.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΣΚΟΠΟΣ: να ερευνηθεί αν οι µετρήσεις του Πάχος του Ενδοθηλίου των Κοινών Καρωτίδων (ΠΕΚΚΑ) σε ασθενείς µε Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο (ΑΕΕ) σχετίζονται µε την άµεση ή µακροπρόθεση έκβαση του ΑΕΕ, µε την µελλοντική εµφάνιση νοητικής έκπτωσης ή κατάθλιψης και µε την υποτροπή του ΑΕΕ. ΜΕΘΟ ΟΙ: 284 ασθενείς µε πρώτο ισχαιµικό ΑΕΕ που υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφική µέτρηση του ΠΕΚΚΑ στην οξεία φάση, παρακολουθήθηκαν για ένα χρόνο. Η άµεση έκβαση εκτιµήθηκε κατά την έξοδο, ενώ η µακροπρόθεσµη έκβαση, η νοητική και συναισθηµατική κατάσταση εκτιµήθηκαν µετά από 12 µήνες. Επίσης καταγράφηκαν οι υποτροπές στη διάρκεια του πρώτου χρόνου. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: το ΠΕΚΚΑ δε συσχετιζόταν µε την άµεση ή µακροπρόθεσµη έκβαση του ΑΕΕ ούτε µε την ύπαρξη κατάθλιψης ένα χρόνο αργότερα. Αντίθετα, αυξηµένες τιµές ΠΕΚΚΑ σχετίζονταν σηµαντικά και ανεξάρτητα τόσο µε την ύπαρξη νοητικής έκπτωσης 12 µήνες αργότερα όσο και µε τoν κίνδυνο υποτροπής του ΑΕΕ κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: οι µετρήσεις του ΠΕΚΚΑ αµέσως µετά από ισχαιµικό ΑΕΕ µπορεί να χρησιµεύουν στην αναγνώριση ασθενών µε αυξηµένο κίνδυνο για µελλοντική νοητική έκπτωση ή υποτροπή του ΑΕΕ.

ABSTRACT OBGECTIVES: to investigate whether the measurements of Common Carotid Artery Intima Media Thickness (CCA-imt) in patients with acute stroke are associated with the stroke outcome, either short term or long term, with the future development of post stroke cognitive impairment and post stroke depression and with stroke recurrences within the first year after the stroke. METHODS: 284 consequent patients with first ever ischaemic stroke that underwent carotid ultrasonographic measurement of CCA-imt in the acute phase, were followedup for one year. The short-term outcome was assessed at discharge. The long-term outcome and the presence of cognitive impairment and depressive symptoms were assessed 12 months later. The number of recurrences within the first year was also recorded. RESULTS: CCA-imt values were not associated with the short- or long-term stroke outcome or the presence of depression one year after the ictus. On the contrary, increased CCA-imt values were significantly and independently associated with cognitive impairment and with the risk of recurrence during the first year. CONCLUSION: measurements of CCA-imt right in the acute phase after an ischaemic stroke can help with the identification of patients in higher risk for future cognitive impairment and stroke recurrence.

1 1. Πρόλογος 1.1 Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) 1.1.1 Βασικές έννοιες 1.1.2 Πρόγνωση Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων 1.1.2.1 Κλινική πορεία 1.1.2.2 Παθοφυσιολογικό υπόβαθρο 1.1.3 Επιπλοκές Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων 1.1.3.1 Άνοια 1.1.3.2 Κατάθλιψη 1.1.3.3 Υποτροπή 1.2 Πάχος Ενδοθηλίου Κοινών Καρωτίδων (ΠΕΚΚΑ) 1.2.1 Αρτηριοσκληρυνση Βασικά στοιχεία 1.2.2 Το ΠΕΚΚΑ ως δείκτης καρωτιδικής αρτηριοσκλήρυνσης 1.2.2.1 Ανατοµο-φυσιολογικό υπόβαθρο 1.2.2.2 Υπερηχογραφική µέτρηση ΠΕΚΚΑ 1.2.2.3 Φυσιολογικές τιµές 1.2.3 Το ΠΕΚΚΑ ως δείκτης γενικευµένης αρτηριοσκλήρυνσης 1.2.4 ΠΕΚΚΑ, ΑΕΕ και εγκεφαλική αρτηριοσκλήρυνση 1.2.5 Στόχοι 3. Υλικό και Μέθοδος 3.1 Πληθυσµός 3.2 ιάγνωση ΑΕΕ 3.2.1 Κριτήρια συµµετοχής αποκλεισµού 3.2.2 Προσέγγιση πιθανών συµµετεχόντων και εξασφάλιση συγκατάθεσης για συµµετιοχή 3.3 Ενδονοσοκοµειακή αξιολόγηση ασθενών και συλλογή στοιχείων 3.3.1 Χρονοδιάγραµµα 3.3.2 Συλλογή στοιχείων 3.3.3 Κλινική αξιολόγηση 2.3.3.1 Νευρολογική εικόνα 2.3.3.2 Λειτουργική κατάσταση 2.3.3.3 Νοητική κατάσταση 2.3.3.4 Συναισθηµατική κατάσταση 3.3.4 Συλλογή άλλων πληροφοριών 3.3.5 Υπερηχογραφικός έλεγχος των καρωτίδων 3.3.5.1 Σχεδιασµός 3.3.5.2 Υπερηχογραφικές µετρήσεις 3.3.5.2.1 Πάχος ενδοθηλίου κοινών καρωτίδων αρτηριών 3.3.5.2.2 Αθηρωµατικές αλλοιώσεις και ποσοστό καρωτιδικής στένωσης 3.4 Εξωνοσοκοµειακή αξιολόγηση ασθενών και συλλογή στοιχείων 3.4.1 Χρονοδιάγραµµα 3.4.2 Συλλογή στοιχείων 3.4.3 Κλινική αξιολόγηση 3.5 Καταγραφή και φύλαξη των στοιχείων 3.5 Ανάλυση και παρουσίαση αποτελεσµάτων 3.6 Στατιστική 4. Αποτελέσµατα 4.1 Γενικό µέρος 4.1.1 Συλλογή, συµµετοχή και παρακολούθηση ασθενών

2 4.1.2 Γενικά χαρακτηριστικά του πληθυσµού και αγγειακοί παράγοντες κινδύνου 4.1.3 Υπερηχογραφικός έλεγχος καρωτίδων αρτηριών 4.1.3.1 ΠΕΚΚΑ 4.1.3.2 Παρουσία αθηρωµατικών βλαβών 4.1.3.3 Ποσοστό καρωτιδικής στένωσης 4.1.4 Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε τους αγγειακούς παράγοντες κινδύνου 4.1.5 Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε άλλους δείκτες καρωτιδικής νόσου 4.1.6 Συζήτηση και περιορισµοί 4.1.7 Συµπεράσµατα 4.2 Ειδικό µέρος 4.2.1 Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε το βαθµό ανάρρωσης από πρώτο ισχαιµικό ΑΕΕ (έκβαση) 4.2.1.1 Συνοπτικό επιστηµονικό υπόβαθρο 4.2.1.2 Υπόθεση 4.2.1.3 Στόχοι 4.2.1.4 Μεθοδολογικά ζητήµατα 4.2.1.5 Αποτελέσµατα 4.2.1.5.1 Άµεση έκβαση 4.2.1.5.2 Μακροπρόθεσµη έκβαση 4.2.1.6 Συζήτηση 4.2.1.7 Συµπεράσµατα 4.2.2 Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε την ανάπτυξη νοητικής έκπτωσης µετά από πρώτο ισχαιµικό ΑΕΕ 4.2.2.1 Συνοπτικό επιστηµονικό υπόβαθρο 4.2.2.2 Υπόθεση 4.2.2.3 Στόχοι 4.2.2.4 Μεθοδολογικά ζητήµατα 4.2.2.5 Αποτελέσµατα 4.2.2.6 Συζήτηση 4.2.2.7 Συµπεράσµατα 4.2.3 Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε την ανάπτυξη επιµένουσας κατάθλιψης µετά από πρώτο ισχαιµικό ΑΕΕ 4.2.3.1 Συνοπτικό επιστηµονικό υπόβαθρο 4.2.3.2 Υπόθεση 4.2.3.3 Στόχοι 4.2.3.4 Μεθοδολογικά ζητήµατα 4.2.3.5 Αποτελέσµατα 4.2.3.6 Συζήτηση 4.2.3.7 Συµπεράσµατα 4.2.4 Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε υποτροπή του ΑΕΕ κατά τη διάρκεια του πρώτου χρόνου 4.2.4.1 Συνοπτικό επιστηµονικό υπόβαθρο 4.2.4.2 Υπόθεση 4.2.4.3 Στόχοι 4.2.4.4 Μεθοδολογικά ζητήµατα 4.2.4.5 Αποτελέσµατα 4.2.4.6 Συζήτηση 4.2.4.7 Συµπεράσµατα 5. Συζήτηση Συµπεράσµατα 6. Παράρτηµα

3 1. Πρόλογος 1.1 Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια 1.1.2 Βασικές έννοιες Το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) ορίζεται ως ένα εστιακό νευρολογικό έλλειµµα που οφείλεται σε διαταραχή της εγκεφαλικής κυκλοφορίας, και εποµένως αποτελεί ένα κλινικό σύνδροµο µε πολλές πιθανές αιτίες 1. Με βάση τον κύριο υποκείµενο παθοφυσιολογικό µηχανισµό, τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια χωρίζονται σε τέσσερις βασικές κατηγορίες: 1. Ισχαιµικό ΑΕΕ, µε υποκείµενη διαταραχή εστιακή εγκεφαλική ισχαιµία, λόγω παρεµπόδισης της αιµατικής ροής στον αντίστοιχο αγγειακό κλάδο 2. Ενδοεγκεφαλική αιµορραγία, µε υποκείµενη διαταραχή τη µεσοκυττάρια συλλογή αίµατος λόγω ρήξη αγγειακού κλάδου 3. Υπαραχνοειδής αιµορραγία, όπου η αγγειακή ρήξη οδηγεί σε συλλογή αίµατος στον υπαραχνοειδή χώρο 4. Φλεβικής αιτιολογίας, µε υποκείµενη διαταραχή της κυκλοφορίας στο φλεβικό τµήµα του αγγειακού δικτύου. Η παρούσα µελέτη θα επικεντρωθεί στον πρώτο τύπο ΑΕΕ, δηλαδή τα ισχαιµικά ΑΕΕ αν και στον πρόλογο µερικά από τα στοιχεία που θα παρουσιαστούν αφορούν γενικά στα ΑΕΕ. 1.1.3 Έκβαση ΑΕΕ Τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) αποτελούν την τρίτη συχνότερη αιτία θανάτου και την κύρια αιτία αναπηρίας ενηλίκων σε όλο τον ανεπτυγµένο κόσµο 2-5 συµπεριλαµβανοµένης και της Ελλάδας 6-8. Περίπου τα ¾ των ασθενών παραµένουν µε τουλάχιστον κάποιου βαθµού µόνιµο έλλειµµα 9-12 και οι ψυχολογικές και κοινωνικο-οικονοµικές επιπτώσεις είναι µακροχρόνιες και σοβαρότατες 13. Έχει υπολογιστεί ότι η αντιµετώπιση των ασθενών µε ΑΕΕ απορροφά περίπου το 4% του δηµόσιου προυπολογισµού για την υγεία στα κράτη του δυτικού κόσµου 14 χωρίς να υπολογίζεται το επιπρόσθετο έµµεσο κόστος λόγω απώλειας παραγωγικότητας καθώς και το συχνά βαρύτατο οικονοµικό φορτίο που αντιµετωπίζουν ιδιωτικά οι ασθενείς και το περιβάλλον τους 15. Συνακόλουθα, η αναγνώριση παραγόντων που µπορούν να χρησιµεύσουν στην πρόγνωση των ΑΕΕ είναι ιδιαίτερης σηµασίας και για πολλές δεκαετίες έχει συγκεντρώσει διεθνές ερευνητικό ενδιαφέρον. Τέτοιοι παράγοντες πιστεύεται ότι θα επιτρέψουν α) τον εντοπισµό των περιπτώσεων που χρήζουν επιθετικών ή εξειδικευµένων θεραπευτικών τακτικών τόσο σε πρωτογενές όσο και σε δευτερογενές επίπεδο µε στόχο τη βελτίωση της πρόγνωσης, και β) τον

4 καλύτερο σχεδιασµό των στρατηγικών αποκατάστασης κατανοµής των οικονοµικών πόρων 16. µε την έννοια της ορθολογικότερης Ένας µεγάλος αριθµός µελετών έχει επικεντρωθεί στον ρόλο µεµονωµένων ή συνδυασµού παραγόντων που µπορεί να βοηθήσουν στην πρόβλεψη του τελικού βαθµού ανάρρωσης των ΑΕΕ 17-28. Στους παράγοντες αυτούς περιλαµβάνονται δηµογραφικά χαρακτηριστικά, κοινωνικοοικονοµικοί παράγοντες, αγγειακοί παράγοντες κινδύνου, χαρακτηριστικά της ισχαιµικής βλάβης, θεραπευτικές προσεγγίσεις κ.α. Ποικίλα προγνωστικά µοντέλα έχουν συσταθεί µε αυτό τον τρόπο, και παρά τα αποτελέσµατα που έχουν ανακοινωθεί κατά καιρούς, η τελική πρόγνωση των ΑΕΕ παραµένει σκοτεινή σε σηµαντικό ποσοστό των περιπτώσεων 29. 1.1.3.1 Κλινική πορεία Η φυσική ιστορία της ανάρρωσης µετά από πρώτο ΑΕΕ έχει αποτελέσει το αντικείµενο µεγάλων κλινικών µελετών. Σήµερα γνωρίζουµε ότι η κλινική βελτίωση συµβαίνει κατά κύριο λόγο εντός των πρώτων τριών µηνών από την εισβολή. Ο ρυθµός βελτίωσης των συµπτωµάτων είναι πιο εντυπωσιακός κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων 30-32. Μετά την πάροδο των πρώτων έξι µηνών η κλινική εικόνα θεωρείται κλασσικά σταθεροποιηµένη αν και ορισµένοι ασθενείς εξακολουθούν να εµφανίζουν µικρής κλίµακας βελτίωση µέχρι και ένα χρόνο µετά το ΑΕΕ 33. Επιπρόσθετα, µε τη χρήση εξειδικευµένων τεχνικών αποκατάστασης περαιτέρω κλινική βελτίωση έχει επιτευχθεί σε ασθενείς στη χρόνια φάση 34-39. 1.1.3.2 Παθοφυσιολογικό υπόβαθρο της ανάρρωσης των ασθενών Πάνω από δυο δεκαετίες έρευνας σε διαφορετικούς τοµείς έχουν αφιερωθεί στην αναγνώριση των µηχανισµών που διαµεσολαβούν σην ανάρρωση µετά από οξύ ισχαιµικό ΑΕΕ. Πληροφορίες από κλινικές, απεικονιστικές και νευροφυσιολογικές µελέτες σε ασθενείς, παθολογοανατοµικές µελέτες σε νεκροτοµικά παρασκευάσµατα καθώς και από µελέτες σε ζωικά µοντέλα έχουν συνδυαστεί για να σχηµατιστεί το τρέχον θεωρητικό µοντέλο σχετικά µε το παθοφυσιολογικό υπόβαθρο της ανάρρωσης µετά από ΑΕΕ (για ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας, βλέπε Nudo RJ και Rossini PM 40,41. Αν και πολλά ζητήµατα παραµένουν αδιευκρίνιστα οι ερευνητές τείνουν να συµφωνήσουν ότι η ανάρρωση διατρέχει σε δυο φάσεις: Την οξεία υποξεία φάση, που αποτελεί και την κλινικά εµφανέστερη. Σε αυτή τη φάση, η ανάρρωση εξαρτάται από παράγοντες όπως α) ο βαθµός αποκατάσταση της αιµατικής ροής στην ίσχαιµη ζώνη, µέσω λύσης της αγγειακής απόφραξης ή µέσω παράπλευρης κυκλοφορίας,

5 β) η επιβίωση της περιοχής που περιβάλλει τον πυρήνα της ισχαιµίας και γ) η υποχώρηση των επακόλουθων της ισχαιµίας, όπως το τοπικό οίδηµα και η τοξίκωση των εγκεφαλικών κυττάρων 42-45. Την χρόνια φάση, που συνοδεύεται από λιγότερο εµφανή και σαφώς πιο αργή κλινική βελτίωση και σήµερα πιστεύεται ότι είναι αποτέλεσµα της δυνατότητας του εγκεφάλου να αναδιοργανώνεται ανατοµικά και λειτουργικά προκειµένου να αντιµετωπίσει είτε απώλεια ιστού είτε αυξηµένες ανάγκες 46-48. Αυτή η δυνατότητα αναδιοργάνωσης αποτελεί ουσιαστικά ιδιότητα όλου του νευρικού συστήµατος και αναφέρεται ως «νευροπλαστικότητα» ή απλά «πλαστικότητα». Η πλαστικότητα είναι µια πολύπλοκη διαδικασία που λαµβάνει χώρα σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, περιλαµβάνει ποικίλα κυκλώµατα και διεκπεραιώνεται µε ποικίλους µηχανισµούς. Ως τέτοιοι µηχανισµοί έχουν προταθεί η ενεργοποίηση προϋπαρχόντων αλλά αδρανών οδών, αλλά και η δηµιουργία νέων συνδέσεων, µέσω αλλαγών στην πυκνότητα και των προσανατολισµό των κυτταρικών συνάψεων 40. Στην περίπτωση των ΑΕΕ, η θεωρία της πλαστικότητας πρεσβεύει ότι οι λειτουργίες του νεκρωµένου ιστού µπορούν να αναληφθούν τουλάχιστον µερικά από γειτονικές ή ακόµα και αποµακρυσµένες περιοχές του εγκεφάλου, όπως για παράδειγµα οµόλογες περιοχές του υγιούς ηµισφαιρίου 41,49. Οι περισσότερες πληροφορίες προέρχονται από µελέτες σε ασθενείς µε κινητικά σύνδροµα, τόσο απεικονιστικές 50 όσο και νευροφυσιολογικές 51 µελέτες έχουν δείξει σηµαντικές µετατοπίσεις στη φλοιώδη αντιπροσώπευση των παρετικών µελών, στοιχεία που υποδηλώνουν ότι η πλαστικότητα αποτελεί µηχανισµό ανάρρωσης του ανθρώπινου εγκεφάλου µετά από ΑΕΕ. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζουν πρόσφατες αναφορές ότι το µικροαγγειακό περιβάλλον µπορεί να αποτελέσει πηγή αδιαφοροποίητων κυττάρων, που στη συνέχεια διαφοροποιούνται σε λειτουργικούς νευρώνες 52. 1.1.3 Επιπλοκές ΑΕΕ Η πορεία των ασθενών µε ΑΕΕ συχνά επιδεινώνεται σηµαντικά από την εµφάνιση επιπλοκών 53. Κάποιες από αυτές τις επιπλοκές είναι µη ειδικές και σχετίζονται µε το κλινικό σύνδροµο και όχι µε την αιτία αυτού, όπως για παράδειγµα η εµφάνιση δευτεροπαθών επιληπτικών κρίσεων ή λοιµώξεων, ή εν τω βάθει φλεµβοθρόµβωσης σε κατακεκλιµένους ασθενείς. Άλλες επιπλοκές όµως θεωρούνται πιο ειδικές για τα ΑΕΕ καθώς πιθανολογείται ότι διαµεσολαβούνται από κοινούς παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς. Σε αυτές τις επιπλοκές περιλαµβάνονται η εµφάνιση άνοιας 54, κατάθλιψης 55 καθώς και η υποτροπή του ΑΕΕ 56. Η

6 παρούσα µελέτη θα επικεντρωθεί σε αυτή τη δεύτερη κατηγορία επιπλοκών. Οι µέχρι σήµερα γνώσεις µας για τον κίνδυνο εµφάνισης αυτών των επιπλοκών είναι µάλλον περιορισµένες. 1.1.3.1 Άνοια Η άνοια ή νοητική έκπτωση είναι µια καλά αναγνωρισµένη επιπλοκή των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Η επίπτωση ποικίλλει από 12-56% µεταξύ των διαφόρων µελετών, ανάλογα µε τον πληθυσµό αναφοράς και η µεθοδολογία που χρησιµοποιήθηκε για τη διάγνωση της ανοϊκής συνδροµής 57. Η ανάπτυξη νοητικής έκπτωσης έχει επιβεβαιωµένα αρνητική επίδραση στην έκβαση των ασθενών µε ΑΕΕ 58,59 και φαίνεται να αυξάνει σηµαντικά το συνολικό κόστος αντιµετώπισής τους 60. Η αναζήτηση εποµένως παραγόντων που σηµατοδοτούν αυξηµένο κίνδυνο για νοητική έκπτωση µετά από ΑΕΕ είναι ιδιάζουσας σηµασίας, ειδικά όταν η πιθανότητα εφαρµογής αποτελεσµατικών θεραπευτικών µέτρων δεν έχει αποκλειστεί 61. Μέχρι τώρα η αναζήτηση τέτοιων παραγόντων δεν έχει καταλήξει οµόφωνα αποτελέσµατα. Ιδιαίτερη σηµασία έχει αποδοθεί σε δηµογραφικά χαρακτηριστικά, όπως είναι η ηλικία, το φύλο και το µορφωτικό επίπεδο των ασθενών καθώς και στα χαρακτηριστικά του ΑΕΕ, όπως η θέση και το µέγεθος της βλάβης 54,58,59,62-67. Είναι µάλλον πιθανό ότι στρατηγικά τοποθετηµένες βλάβες σχετίζονται µε υψηλότερο κίνδυνο νοητικής έκπτωσης, αλλά η θέση της βλάβης δεν επαρκεί να ερµηνεύσει όλες τις περιπτώσεις. Ταυτόχρονα, στοιχεία από συγγενή ερευνητικά πεδία έθεσαν την υπόνοια ότι ο τρόπος που αντιλαµβανόµαστε την άνοια µετά από ΑΕΕ χρειάζεται πιθανώς ριζική αναθεώρηση τόσο ως προς την κλινική εκδήλωση όσο και ως προς την παθογενετική ερµηνεία 57. Η άνοια µετά το ΑΕΕ θεωρείται κλασσικά ως η κύρια µορφή άνοιας αγγειακής αιτιολογίας (Vascular Dementia) 68. Ο όρος αγγειακή νοητική έκπτωση (Vascular Cognitive Impairment) 69 είναι κατά πολύ νεότερος και εκφράζει δυο βασικές αναθεωρήσεις. Πρώτον, τα διαγνωστικά µέσα πρέπει να είναι αρκετά ευαίσθητα ώστε να αναγνωρίζονται πρώιµες περιπτώσεις µε ήπια συµπτωµατολογία. εύτερον, η ύπαρξη ιστορικού κλινικού ΑΕΕ, µε την έννοια οξείας έναρξης και εστιακών νευρολογικών ευρηµάτων δε φαίνεται να είναι απαραίτητη. Πράγµατι η νοητική έκπτωση απαντάται συχνά σε ηλικιωµένους ασθενείς µε υποκλινικές µορφές αγγειοεγκεφαλικής νόσου, όπως διάχυτες ισχαιµικές αλλοιώσεις στη λευκή ουσία 70,71. Επιπλέον, διάφοροι αγγειακοί παράγοντες κινδύνου έχουν συνδεθεί µε αυξηµένο κίνδυνο για νοητική έκπτωση σε ασθενείς χωρίς ΑΕΕ 72,73. Είναι εποµένως λογικό ότι ο ίδιος παθοφυσιολογικός µηχανισµός ισχύει για όλες τις περιπτώσεις και οι δυο βασικές προυποθέσεις για την ανάπτυξη νοητικής έκπτωσης αγγειακής αιτιολογίας είναι η ύπαρξη αγγειακών παραγόντων κινδύνου και κάποιας µορφής

7 αγγειοεγκεφαλικής νόσου. Με άλλα λόγια, αυτό που µπορεί να βαρύνει περισσότερο είναι η καταστροφική επίδραση των παραγόντων κινδύνου στο αγγειακό εγκεφαλικό δέντρο. 1.1.3.2 Κατάθλιψη Η εµφάνιση καταθλιπτικών συµπτωµάτων είναι ένα άλλο αναγνωρισµένο και συχνό φαινόµενο µεταξύ ασθενών µε ΑΕΕ 55. Η επίπτωση ποικίλει µεταξύ των µελετών, και ο χρόνος εκτίµησης των αρρώστων φαίνεται να παίζει σηµαντικό ρόλο. Η φυσική ιστορία της κατάθλιψης µετά από ΑΕΕ δεν είναι πλήρως διευκρινισµένη αλλά φαίνεται ότι το ποσοστό ασθενών µε κάποια καταθλιπτική συµπτωµατολογία ανέρχεται µέχρι 60% στην οξεία φάση 66,74-77. Τα ποσοστά αυτά µπορεί να µειωθούν ελαφρά στους επόµενους µήνες αλλά ένας σηµαντικός αριθµός ασθενών παρουσιάζει επιµένουσα καταθλιπτική συµπτωµατολογία µέχρι και τρία χρόνια µετά το ΑΕΕ 77. Η κατάθλιψη έχει φανεί να καθυστερεί την κλινική βελτίωση των ασθενών 78, ένα φαινόµενο που µπορεί να αποφευχθεί µε την έγκαιρη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής 79. Αν και όλες οι µελέτες συµφωνούν ότι ο µόνος παράγοντας που σχετίζεται σταθερά µε την εµφάνιση κατάθλιψης µετά από ΑΕΕ είναι ο βαθµός της αναπηρίας 66,74-77,80-83, κάποια στοιχεία υποδηλώνουν ότι επιπρόσθετοι µηχανισµοί εµπλέκονται στην εµφάνισή της. Για παράδειγµα, ασθενείς µε ανάλογη αναπηρία περιφερικής αιτιολογίας έχουν λιγότερο συχνά κατάθλιψη 84, ενώ έχει ανακοινωθεί ότι µεταξύ των ασθενών µε ΑΕΕ αυτοί µε βλάβες του επικρατούντος ηµισφαιρίου είναι πιθανώς πιο ευάλωτοι 80,83. Επιπλέον, ηλικιωµένοι ασθενείς χωρίς ΑΕΕ, αλλά µε ακτινολογικά ορατές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας βρέθηκαν να έχουν αυξηµένη επίπτωση κατάθλιψης, γεγονός που συνοψίζεται στον όρο αγγειακή κατάθλιψη (Vascular depression) 85. Ή θεώρηση της κατάθλιψης µετά το ΑΕΕ ως µορφή αγγειακής κατάθλιψης είναι µια ελκυστική αν και οµολογουµένως προς το παρόν αστήρικτη υπόθεση. Πράγµατι, λίγα στοιχεία είναι διαθέσιµα σχετικά µε το ρόλο του φορτίου της αγγειοεγκεφαλικής νόσου στην εµφάνιση κατάθλιψης τόσο στο γενικό πληθυσµό όσο και σε ασθενείς µε ΑΕΕ 86. 1.1.3.3 Υποτροπή ΑΕΕ Η εµφάνιση υποτροπών αποτελεί ένα συχνό φαινόµενο που επιπλέκει την κλινική πορεία και πρόγνωση των ασθενών µε ΑΕΕ. Η συχνότητα των υποτροπών σε σχέση µε το διάστηµα από το πρώτο ΑΕΕ (ΑΕΕ αναφοράς index stroke) υπολογίζεται κλασσικά κατά αθροιστικό τρόπο. Η επίπτωση υποτροπών στις µέχρι τώρα µελέτες κυµαίνεται από 6 ως 40% στη διάρκεια των 5 πρώτων χρόνων παρακολούθησης ο κίνδυνος βρέθηκε να είναι σταθερά µεγαλύτερος κατά τον πρώτο χρόνο και µειώνεται στη συνέχεια σε ποικίλους ρυθµούς 87-93. Νεότερες µελέτες ανέδειξαν ότι ένα σηµαντικό ποσοστό των υποτροπών «του πρώτου χρόνου», πραγµατοποιείται

8 ουσιαστικά στη διάρκεια του πρώτου µήνα 94. Το εύρηµα αυτό πυροδότησε την ακόµα τρέχουσα διαµάχη σχετικά µε τον ορισµό του υποτροπιάζοντος ΑΕΕ. Το κεντρικό σηµείο αυτής της διαµάχης είναι η διάκριση της υποτροπής, ως νέου και ανεξάρτητου επεισοδίου, από τη επιδείνωση του πρώτου ΑΕΕ. Η τελευταία µπορεί να οφείλεται σε επέκταση του εγκεφαλικού οιδήµατος, αιµορραγική µετατροπή ισχαιµικής βλάβης ή ύπαρξη ασταθούς εξελκωµένης πλάκας στον καρωτιδικό άξονα. Αν και το ζήτηµα αυτό δεν έχει ακόµα λυθεί, έχει προταθεί η υιοθέτηση παρέλευσης 21-30 ηµερών από την εισβολή ως κατώτατο χρονικό όριο για την διάγνωση της υποτροπής ΑΕΕ 95. Τα υποτροπιάζοντα ΑΕΕ σχετίζονται µε αυξηµένη θνητότητα, νοσηρότητα και κόστος ιατρικής περίθαλψης γι αυτό και η πρόληψή τους αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο της θεραπευτικής αντιµετώπισης των ασθενών µε ΑΕΕ 91. Πάνω από 2 δεκαετίες επίπονης και επίµονης έρευνας έχουν αφιερωθεί στην αναγνώριση παραγόντων, που θα επιτρέψουν τον εντοπισµό των ασθενών µε αυξηµένο κίνδυνο υποτροπής 56,87,89,90,92,96-100. Επιπρόσθετα, τέτοιοι παράγοντες θα µπορούσαν να διαλευκάνουν και το ζήτηµα της παθογένειας των υποτροπών, που είναι επίσης σκοτεινό. Πράγµατι, µε βάση τα µέχρι τώρα ευρήµατα, οι κλασσικοί αγγειακοί παράγοντες κινδύνου δεν φαίνονται να είναι αρκετοί για να ερµηνεύσουν τις υποτροπές. Επιπρόσθετα, τα υποτροπιάζοντα ΑΕΕ, σε αντίθεση µε την παλαιότερα επικρατούσα άποψη 90, δεν είναι πάντα του ίδιου µηχανισµού µε το πρώτο ΑΕΕ, ακόµα και µεταξύ των τύπων των ισχαιµικών ΑΕΕ 101. Τα ευρήµατα αυτά, σε συνδυασµό µε την εµφάνιση νέων παραγόντων κινδύνου για υποτροπή, όπως η φλεγµονή 102 και η γενετική προδιάθεση 103, οδήγησαν στη διαµόρφωση της άποψης ότι η αιτιολογία των υποτροπών είναι µάλλον πολυπαραγοντική 95.

9 1.2 ΠΑΧΟΣ ΕΝ ΟΘΗΛΙΟΥ ΚΟΙΝΩΝ ΚΑΡΩΤΙ ΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ (ΠΕΚΚΑ) Οι µετρήσεις του Πάχους του Ενδοθηλίου των Κοινών Καρωτίδων Αρτηριών (ΠΕΚΚΑ) 104 αριθµούν πάνω από 20 έτη ιστορίας αρχικά σε ερευνητικό και στη συνέχεια σε κλινικό επίπεδο. Το αρχικό ενδιαφέρον γύρω από το ΠΕΚΚΑ ανέκυψε από την ανάγκη αξιόπιστης ποσοτικοποίησης και παρακολούθησης της αθηροσκληρυντικής διαδικασίας, ιδεατά σε πρώιµο στάδιο. Στη συνέχεια οι ερευνητές στράφηκαν προς την κατεύθυνση της συσχέτισης των µετρήσεων του ΠΕΚΚΑ µε τους παράγοντες κινδύνου και τις κλινικές εκδηλώσεις της αθηροσκλήρυνσης. Η επιβεβαίωση αυτών των συσχετίσεων είχε ως αποτέλεσµα το ΠΕΚΚΑ να έχει σήµερα καθιερωθεί ως δείκτης γενικευµένης αθηροσκλήρυνσης και παράγοντας κινδύνου καρδιοαγγειακών νοσηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των ΑΕΕ (άρθρα ανασκοπήσεις 105,106 ). 1.2.1 Αρτηριοσκληρυνση Βασικά στοιχεία Η αθηροσκλήρυνση είναι µια προοδευτική νόσος του αγγειακού τοιχώµατος που µπορεί να προσβάλλει θεωρητικά οποιοδήποτε κλάδο του αγγειακού δέντρου 107. Η εµφάνιση και εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης σχετίζεται κλασσικά µε την ηλικία καθώς και µε την παρουσία αγγειακών παραγόντων κινδύνου, όπως η αρτηριακή υπέρταση (ΑΠ), ο σακχαρώδης διαβήτης (Σ ), η δυσλιπιδαιµία και το κάπνισµα 108,109. Η αθηροσκληρυντική διαδικασία µπορεί να παραµείνει υποκλινική για µεγάλα χρονικά διαστήµατα ή να εκδηλωθεί µε συµπτώµατα ισχαιµίας της περιοχής που αρδεύεται από τα αντίστοιχα αγγεία. Πολύ συχνά η πρώτη κλινική εκδήλωση της αθηροσκλήρυνσης είναι ένα µείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο, όπως οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου (ΟΕΜ), ΑΕΕ ή αιφνίδιος θάνατος. Η θεραπεία ή η τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου έχει θετική επίδραση στις κλινικές εκδηλώσεις της αθηροσκλήρυνσης και µπορεί να παρακολουθείται και να καταγράφεται σχετικά εύκολα. Από την άλλη, η δυνατότητα παρακολούθησης αυτής καθαυτής της αθηροσκληρυντικής διαδικασίας είναι εξίσου σηµαντική αφού αναµένεται να επιτρέψει την έγκαιρη αναγνώριση των υποκλινικών περιπτώσεων αλλά και την αξιολόγηση των θεραπευτικών µέτρων στην ίδια τη νόσο και όχι απλά στους παράγοντες κινδύνου ή στις κλινικές της εκδηλώσεις 110. Η κλασσική µέθοδος ποσοτικοποίησης και απεικόνισης της αθηρωµάτωσης είναι η ψηφιακή αγγειογραφία, όπου η αθηρωµατική διαδικασία υπολογίζεται µε βάση τη στένωση που προκαλεί στον αυλό του εξεταζόµενου αγγείου. Ωστόσο η επεµβατική της φύση και η σχετική συνοδός νοσηρότητα, το υψηλό κόστος και η έκθεση στην ακτινοβολία περιορίζουν την ευρεία χρησιµοποίησή της στην καθηµερινή κλινική πράξη, ιδιαίτερα στην αναζήτηση υποκλινικών περιπτώσεων στο γενικό πληθυσµό. Επιπρόσθετα, όταν η αθηρωµατική διαδικασία συνοδεύεται

10 από ορατή στένωση θεωρείται αρκετά προχωρηµένη. Η µαγνητική αγγειογραφία υψηλής ευκρίνειας έχει υψηλό βαθµό αξιοπιστίας και στερείται κάποιων από τους περιορισµούς της κλασσικής αγγειογραφίας, καθώς είναι µη επεµβατική και δεν συνεπάγεται έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία 111. Παρόλα αυτά, το αντίστοιχο κόστος είναι αρκετά υψηλό και προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σχετικά µε την προγνωστική αξία των αντίστοιχων µετρήσεων όπως και για τη δυνατότητα απεικόνισης του ρυθµού εξέλιξης της νόσου 105. 1.2.2 Το ΠΕΚΚΑ ως δείκτης αρτηριοσκλήρυνσης 1.2.2.1 Ανατοµο-φυσιολογικό υπόβαθρο Η υπερηχογραφία Β-τύπου (B mode ultrasonography) είναι µια µη-επεµβατική και ασφαλής τεχνική που επιτρέπει την απεικόνιση του τοιχώµατος των προσπελάσιµων (επιπολής) αγγείων, όπως η εξωκράνια µοίρα των καρωτίδων αρτηριών και οι µηριαίες αρτηρίες 112-114. Κατ αυτόν τον τρόπο, η αθηρωµάτωση του τοιχώµατος µπορεί να υπολογιστεί άµεσα και όχι έµµεσα µέσω του βαθµού στένωσης του αγγειακού αυλού. Το τοίχωµα των µεγάλων αγγείων, ως γνωστόν, αποτελείται από τρεις χιτώνες τον έσω (ενδοθήλιο), τον µέσο και τον έξω. Η υπερηχογραφία τύπου Β επιτρέπει τρεις βασικές µετρήσεις (εικόνα 1): τη διάµετρο του αγγειακού αυλού 115,116, την παρουσία και την σύσταση (ηχογένεια) εντοπισµένων αθηρωµατικών βλαβών που προκύπτουν από την εναπόθεση λιπιδίων στον έσω χιτώνα των αγγειών (αθηρωµατικές πλακες) 117, και το πάχος του ενδοθηλίου του αγγείου. Πρέπει ωστόσο να διευκρινιστεί ότι η υπερηχογραφία τύπου Β δε µπορεί να διακρίνει µεταξύ έσω και µέσου χιτώνα και όρος «ενδοθήλιο» υπερηχογραφικά αφορά και στα δυο αυτά στρώµατα (intima plus media thickness) 104. Το «υπερηχογραφικό ενδοθήλιο» αποτελείται εποµένως από ενδοθηλιακά κύτταρα, συνδετικό ιστό και λείες µυϊκές ίνες. Συνακόλουθα αυξηµένες τιµές µπορεί να εκφράζουν είτε εναπόθεση λιπιδίων στον έσω χιτώνα, είτε αλλαγές στα εξώτερα τµήµατα του αγγειακού τοιχώµατος, για παράδειγµα την πάχυνση του µέσου µυϊκού χιτώνα. Επιπλέον, παχύνσεις του ενδοθηλίου µπορεί να αντικατοπτρίζουν, έστω και µερικά, προσαρµογή σε αλλαγές της διαµέτρου του αυλού, σε αυξηµένες ενδοαυλικές πιέσεις ή και τα δυο 118,119.

11 Εικόνα 1. Εγκάρσια τοµή αγγιακού αυλού. Ενδοθήλιο Αγγειακό τοίχωµα Αθηρωµατική πλάκα Θρόµβος αίµατος 1.2.2.2 Υπερηχογραφική µέτρηση ΠΕΚΚΑ Το πάχος του ενδοθηλίου των καρωτίδων αρτηριών υπολογίζεται µε κατά µήκος προσέγγιση των καρωτίδων αρτηριών. Η µέτρηση µπορεί να γίνει σε διάφορα σηµεία του άξονα 114,120-122. Οι µέχρι τώρα µελέτες έχουν κατα κύριο λόγο χρησιµοποιήσει χρησιµοποιήσει α) µετρήσεις στο άπω τοίχωµα (far wall) της κοινής καρωτίδας αρτηρίας (µέγιστη τιµή µεταξύ των δυο πλευρών) και β) τον µέσο όρο των µέγιστων µετρήσεων σε 12 διαφορετικές θέσεις του καρωτιδικού άξονα. Ο όρος άπω τοίχωµα αναφέρεται oυσιαστικά στο οπίσθιο τοίχωµα της κοινής καρωτίδας κατά την επιµήκη προσσέγιση αυτής (εικόνα 2). Μελέτες διασταύρωσης των υπερηχογραφικών µετρήσεων µε ιστολογικά ευρήµατα επιβεβαίωσαν ότι οι µετρήσεις του άπω τοιχώµατος υπερτερούν σε σχέση µε αυτές του εγγύς, ως προς την ακρίβεια µε την οποία εκφράζουν το πραγµατικό πάχος του ενδοθηλίου 114,123. Οι µετρήσεις σε πολλαπλά σηµεία αµφισβητούνται από πολλούς για δυο κύριους λόγους. Πρώτον, λόγω της αναφερθείσας προβληµατικής αναπαραγωγής των µετρήσεων 124, επιχείρηµα που αµφισβητήθηκε στη συνέχεια, και δεύτερον, λόγω της συχνής δυσκολίας προσέγγισης συγκεκριµένων θέσεων όπως ο καρωτιδικός διχασµός και η εξωκράνια µοίρα της έσω καρωτίδας, που συχνά εµποδίζουν την απόκτηση ολοκληρωµένων στοιχείων 125. Συνακόλουθα, το άπω τοίχωµα της κοινής καρωτίδας θεωρείται ως κλασσική θέση µέτρησης του ενδοθηλίου. Ο αντίλογος αφορά στην κλινική αξία των µεµονωµένων µετρήσεων στο άπω τοίχωµα της κοινής καρωτίδας αρτηρίας. Υπάρχει η άποψη ότι αυτή είναι θέση πολύ πρώιµων αλλοιώσεων, που δεν αντανακλούν αναγκαστικά την αθηρωµατική διαδικασία συγκρινόµενες µε µετρήσεις στο διχασµό ή στις έσω καρωτίδες 106. Τα συµπεράσµατα αυτά προέκυψαν από κλινικές µελέτες υπολιπιδαιµικών ή αντιυπερτασικών παραγόντων που χρησιµοποίησαν το ΠΕΚΚΑ ως διαγνωστικό δείκτη (surrogate marker) 126,127. Παρόλα αυτά, αυτή η θέση δεν έχει επιβεβαιωθεί ευρέως 122. Επιπλέον, τα περισσότερα

12 διαθέσιµα βιβλιογραφικά δεδοµένα ως τώρα αφορούν σε µετρήσεις που έγιναν στο άπω τοίχωµα και αυτή η µέθοδος επιλέχθηκε και για την παρούσα µελέτη. Εικόνα 2. Επιµήκης προσέγγιση του καρωτιδικού άξονα. Αθηρωµατική πλάκα Άπω Τοίχωµα Κοινής Καρωτίδας 1.2.2.3 Φυσιολογικές τιµές Το ΠΕΚΚΑ αποτελεί µια συνεχή µέτρηση και δεν υπάρχουν καθαρά σηµεία τοµής µεταξύ φυσιολογικών και παθολογικών τιµών. Οι χρησιµοποιούµενες «φυσιολογικές τιµές» έχουν προκύψει από ιστογράµµατα κατανοµής των µετρήσεων του ΠΕΚΚΑ σε µεγάλες µελέτες στο γενικό πληθυσµό 128. Το πάχος του ενδοθηλίου, όµως, επηρεάζεται σηµαντικά από παραµέτρους όπως η ηλικία και το φύλο 129-131 και πολλοί υποστηρίζουν ότι θα έπρεπε να υπάρχουν διαθέσιµα ιστογράµµατα διορθωµένα και για τους δυο αυτούς παράγοντες. Παρ όλα αυτά, µέχρι στιγµής η ανώτατη φυσιολογική τιµή του ΠΕΚΚΑ έχει καθοριστεί σχετικά αυθαίρετα ως αυτή που αντιστοιχεί στο 75 ο εκατοστηµόριο της κατανοµής στο γενικό πληθυσµό (Εικόνα 3). Μιλώντας µε απόλυτα µεγέθη, οι µετρήσεις κυµαίνονται από 0,5 ως 1.2χιλ. και τιµές µεγαλύτερες του 1χιλ θεωρούνται κλασσικά ως ενδεικτικές αθηρωµατικής βλάβης ανεξαρτήτου ηλικίας και φύλου 132.

13 Εικόνα 3. Κατανοµή των «φυσιολογικών τιµών» του ενδοθηλίου στο άπω τοίχωµα των κοινών καρωτίδων αρτηριών µε βάση την ηλικία και το φύλο. Το κάτω και άνω όριο των στηλών εκφάζουν το 25 ο και 75 ο εκατοστηµόριο αντίστοιχα (εικόνα τροποποιηµένη από Giarepy J και συνεργάτες, 1998 ρεφ) Άνδρες εξύ ΠΕΚΚΑ (χιλ) Αριστερό ΠΕΚΚΑ (χιλ) Γυναίκες Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) εξύ ΠΕΚΚΑ (χιλ) Αριστερό ΠΕΚΚΑ (χιλ) Ηλικία (έτη) Ηλικία (έτη) 1.2.3 Το ΠΕΚΚΑ ως δείκτης γενικευµένης αρτηριοσκλήρυνσης Όπως ήδη αναφέρθηκε οι υπερηχογραφικές µετρήσεις του ΠΕΚΚΑ παρουσίασαν καλή συσχέτιση µε ιστολογικά ευρήµατα αθηροσκληρυντικής νόσου στις καρωτίδες αρτηρίες. Επιπλέον, το ΠΕΚΚΑ βρέθηκε ότι µπορεί να προβλέψει όχι µόνο την ύπαρξη αλλά και την εξέλιξη αθηρωµατικών βλαβών 133 και εποµένως καθιερώθηκε ως αξιόπιστος και πρώιµος δείκτης καρωτιδικής αρτηριοσκλήρυνσης. Το γεγονός αυτό ώθησε τους ερευνητές να εξετάσουν το ενδεχόµενο συσχέτισης του ΠΕΚΚΑ µε την παρουσία αθηρωµατικής νόσου σε άλλες αγγειακές περιοχές.

14 Πράγµατι, αυξηµένες τιµές ΠΕΚΚΑ βρέθηκαν να σχετίζονται µε την παρουσία αθηρωµατικών αλλοιώσεων στην κοιλιακή αορτή 134, µε συµπτωµατική 135,136 ή και ασυµπτωµατική 136 αθηροσκλήρυνση των κάτω άκρων καθώς και µε την παρουσία και τη βαρύτητα στεφανιαίας αθηροσκλήρυνσης 137-139. Επιπλέον, ένας µεγάλος αριθµός µελετών, τόσο στο γενικό όσο και σε νοσοκοµειακούς πληθυσµούς επιβεβαίωσαν τη συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε αρκετούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, όπως η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπερχοληστεριναιµία και το κάπνισµα 129,140-146. Ως πρώτη, ωστόσο, σηµαντική απόδειξη της αξίας του ΠΕΚΚΑ ως δείκτη υποκλινικής αρτηριοσκλήρυνσης µπορεί να θεωρηθεί η πολλαπλά επιβεβαιωθείσα σηµαντική συσχέτιση ανάµεσα στις µετρήσεις του ΠΕΚΚΑ και την επίπτωση νέων καρδιακών επεισοδίων 147-154. Μια µεγάλη πολυκεντρική µελέτη έδειξε ενδεικτικά ότι αύξηση των τιµών του ΠΕΚΚΑ κατά 0. 2 χιλ συνοδεύεται από 35% αύξηση στον κίνδυνο για οξύ έµφραγµα του µυοκαρδίου ή αφνίδιο θάνατο, ενώ για τιµές ΠΕΚΚΑ > 1χιλ ο κίνδυνος είναι σχεδόν 200% µεταξύ των ανδρών. Στις γυναίκες τα αντίστοιχα νούµερα ήταν 69% και 500% 155. 1.2.4 ΠΕΚΚΑ, ΑΕΕ και εγκεφαλική αρτηριοσκλήρυνση Tρείς από τις πρώτες µελέτες πάνω στη συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε καρδειαγγειακά συµβάµατα συµπεριέλαβαν τα ΑΕΕ ως κλινική µέτρηση-στόχο 149,151,152. Όλες µελέτες έδειξαν ότι αυξηµένες τιµές ΠΕΚΚΑ σχετίζονται µε υψηλότερο κίνδυνο για ΑΕΕ και έθεσαν για πρώτη φορά την υπόνοια ότι το ΠΕΚΚΑ µπορεί να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για ΑΕΕ. Ακόµα περισσότερο, φάνηκε ότι οι µετρήσεις στο άπω τοίχωµα της κοινής καρωτίδας (ΠΕΚΚΑ) µπορεί να έχει µεγαλύτερη ισχύ στην πρόγνωση των εγκεφαλικών από ότι των καρδιακών εγκεφαλικών συµβαµάτων 151. Μετέπειτα µελέτες, επικεντρωµένες στη συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε την επίπτωση ισχαιµικών ΑΕΕ επιβεβαίωσαν αυτήν την υπόθεση 156-159, πολύ πρόσφατα και σε ελληνικό πληθυσµό 160. Ασθενείς µε ιστορικό ισχαιµικού ΑΕΕ είχαν σηµαντικά αυξηµένες τιµές ΠΕΚΚΑ σε σχέση µε τους µάρτυρες, ενώ αύξηση του ΠΕΚΚΑ κατά 0.15χιλ συνοδεύεται από περίπου από 70% µεγαλύτερο κίνδυνο ισχαιµικού ΑΕΕ 157. Η καρωτιδική αρτηριοσκλήρυνση θεωρείται ένας από τους βασικούς παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς για ισχαιµικό ΑΕΕ. Με βάση τα ισχύοντα κριτήρια ταξινόµησης, για να αποδοθεί ένα ισχαιµικό ΑΕΕ σε νόσο µεγάλου αγγείου (αθηροθροµβωτικά - Large artery) απαιτείται κλινικά ορατή στένωση αντίπλευρα της ισχαιµίας σε ποσοστό >70% 161,162. H συσχέτιση του

15 ΠΕΚΚΑ µε την επίπτωση ισχαιµικών ΑΕΕ θα µπορούσε εποµένως να αντικατοπτρίζει απλά την αξία του ΠΕΚΚΑ ως πρώιµου δείκτη καρωτιδικής αρτηριοσκλήρυνσης και η σηµασία του ως παράγοντα κινδύνου να περιορίζεται σε αυτό τον τύπο ισχαιµικού εµφράκτου. Τα µέχρι τώρα στοιχεία σχετικά µε τη συσχέτιση µεταξύ τιµών ΠΕΚΚΑ και τύπου ΑΕΕ είναι αντικρουόµενα, αλλά το ΠΕΚΚΑ έχει δειχθεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για αθηροθροµβωτικά έµφρακτα, κενοτοπιώδη έµφρακτα (lacunar), έµφρακτα αγνώστου, ακόµα και καρδιοεµβολικής αιτιολογίας, αν και η συσχέτιση τόσο µε τα κενοτοπιώδη όσο και τα καρδιοεµβολικά έµφρακτα φαίνεται να είναι λιγότερο ισχυρή 157-159. Συνακόλουθα, τα µέχρι τώρα ευρήµατα δηλώνουν ότι η αξία του ΠΕΚΚΑ, ως δείκτη γενικευµένης αρτηριοσκλήρυνσης, περιλαµβάνει και τους ενδοεγκεφαλικούς κλάδους. Η παραπάνω υπόθεση στηρίζεται επιπρόσθετα από µελέτες συσχέτισης του ΠΕΚΚΑ µε απεικονιστικά ευρήµατα νόσου µικρών αγγείων (small vessel disease). Πράγµατι, η αξονική και κατά πρότίµηση η µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου µπορεί να αποκαλύψει υποκλινικές ισχαιµικές βλάβες στην περικοιλιακή και υποφλοιοώδη λευκή ουσία, οι οποίες θεωρούνται αποτέλεσµα εγκεφαλικής αρτηριοσκλήρυνσης 163. Το ΠΕΚΚΑ έχει δειχθεί να σχετίζεται µε την παρουσία τέτοιων βλαβών 164-166, αν και ο υποκείµενος µηχανισµός δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Ανεξάρτητα όµως από τους επιµέρους παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς, ο συνδυασµός όλων των προαναφερθέντων ευρηµάτων έχει επιτρέψει την αποδοχή του ΠΕΚΚΑ ως δείκτη εγκεφαλικής αρτηριοσκλήρυνσης. 1.2.5 Στόχοι της µελέτης Το παθολογικό ΠΕΚΚΑ αποτελεί αναγνωρισµένο αγγειακό παράγοντα κινδύνου και δείκτη εγκεφαλικής αρτηριοσκλήρυνσης. Αυτές οι ιδιότητες επιτρέπουν την υπόθεση ότι το ΠΕΚΚΑ µπορεί να σχετίζεται µε τους αγγειακούς µηχανισµούς που θεωρούνται ότι αποτελούν το υπόβαθρο της ανάρρωσης µετά από ΑΕΕ καθώς και µε την εµφάνιση ορισµένων επιπλοκών. Η υπόθεση αυτή δεν έχει ελεγχθεί µέχρι τώρα. Πρωτεύοντες στόχοι Ο στόχος αυτής της µελέτης είναι εποµένως να διερευνήσει διεξοδικά την πιθανή συσχέτιση των τιµών του ΠΕΚΚΑ κατά το χρόνο του πρώτου ισχαιµικού ΑΕΕ µε την πρόγνωση του συγκεκριµένου επεισοδίου. Με βάση όσα προαναφέρθηκαν στα εδάφια 1.1.2 και 1.1.3 για την

16 κλινική πορεία και έκβαση των ΑΕΕ, ο στόχος της µελέτης περιλαµβάνει τέσσερα επιµέρους στοιχεία: Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε τη συνολική έκβαση των ισχαιµικών ΑΕΕ τόσο σε βραχυπρόθεσµη όσο και µακροπρόθεσµη βάση Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε τον µακροπρόθεσµο κίνδυνο εµφάνιση νοητικής έκπτωσης µετά από ισχαιµικό ΑΕΕ Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε κατάθλιψης µετά από ισχαιµικό ΑΕΕ Συσχέτιση του ΠΕΚΚΑ µε τον µακροπρόθεσµο κίνδυνο υποτροπής του ΑΕΕ. ευτερεύοντες στόχοι Να ελεγχθεί η πιθανή συσχέτιση άλλων παραγόντων τόσο µε τη συνολική έκβαση καθώς και τις επιµέρους επιπλοκές των ΑΕΕ. Τα στοιχεία αυτά πιστεύεται ότι θα βοηθήσουν στην ερµηνεία των πιθανών συσχετίσεων (ή µη συσχετίσεων) του ΠΕΚΚΑ, που θα προκύψουν από αυτή τη µελέτη. Επιπλέον, θα επιτρέψουν την ορθολογική αξιολόγηση τυχόν θετικών ευρηµάτων, µε άλλα λόγια αν οι µετρήσεις ΠΕΚΚΑ πλεονεκτούν ουσιαστικά σε σχέση µε άλλους πιθανούς παράγοντες πρόγνωσης της έκβασης των ΑΕΕ, τόσο σε επίπεδο θεωρητικής συµβολής όσο και σε επίπεδο κλινικών εφαρµογών.

17 3. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΣ 3.1 Υλικό Οι πιθανοί συµµετέχοντες στη µελέτη ήταν 325 ασθενείς µε οξύ πρώτο ισχαιµικό ΑΕΕ που εισήχθηκαν διαδοχικά στο ΠΓΝΠ σε διάστηµα 18 µηνών. Κατά συντριπτική πλειοψηφία, οι ασθενείς µε οξύ ισχαιµικό ΑΕΕ εισάγονται στην Νευρολογική ή Παθολογική κλινική µέσω του τµήµατος επειγόντων περιστατικών ελάχιστοι από αυτούς µεταφέρονται από άλλα νοσοκοµεία µετά την οξεία φάση ή υφίστανται το ΑΕΕ ενώ ήδη νοσηλεύονταν για άλλο λόγο. Εποµένως, η συλλογή ασθενών έγινε κυρίως από τις δυο παραπάνω κλινικές. 3.2 ιάγνωση ΑΕΕ Η διάγνωση του ΑΕΕ έγινε µε βάση τα κριτήρια της Παγκόσµιας Οργάνωσης Υγείας 167. Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης και τον καθορισµό του τύπου του ΑΕΕ (ισχαιµικό ή αιµορραγικό) όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε µια τουλάχιστον αξονική ή µαγνητική τοµογραφία εγκεφάλου. Στις περιπτώσεις που η αρχική εξέταση (αξονική) δεν ήταν διαγνωστική, ο απεικονιστικός έλεγχος επαναλήφθηκε. 3.2.2 Κριτήρια συµµετοχής αποκλεισµού Τα γενικά κριτήρια συµµετοχής στη µελέτη ήταν: 1. διάγνωση πρώτου οξέως ισχαιµικού ΑΕΕ 2. διάρκεια συµπτωµάτων πάνω από 24 ώρες 3. υπερηχογραφικός έλεγχος των καρωτίδων αρτηριών κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Τα γενικά κριτήρια αποκλεισµού από τη µελέτη ήταν: 1. προηγούµενο ιστορικό ΑΕΕ µε η χωρίς υπολειµµατική αναπηρία. Ιστορικό πιθανού παροδικού ΑΕΕ δεν αποτελούσε κριτήριο αποκλεισµού. 2. απεικονιστικά ευρήµατα συµβατά µε ενδοεγκεφαλική ή υπαραχνοειδή αιµορραγία. Τα παραπάνω κριτήρια αφορούν στο σύνολο των ασθενών που περιλήφθηκαν στη µελέτη. Στα επιµέρους τµήµατα της ανάλυσης εφαρµόστηκαν, ανάλογα µε τον πρωτεύοντα στόχο κάθε τµήµατος, επιπλέον κριτήρια αποκλεισµού. Για να γίνει η παρούσα εργασία πιο κατανοητή τα κριτήρια αυτά αναφέρονται αναλυτικά στα αντίστοιχα εδάφια.

18 3.2.3 Προσέγγιση πιθανών συµµετεχόντων και εξασφάλιση της συγκατάθεσης για συµµετοχή Η αρχική προσέγγιση των ασθενών που πληρούσαν τα κριτήρια συµµετοχής και αποτελούσαν εποµένως πιθανούς συµµετέχοντες στη µελέτη έγινε κατά τη διάρκεια της νοσηλείας αυτών από έµπειρο ειδικευόµενο της Νευρολογικής Κλινικής του ΠΓΝΠ (Γ.Γιολδάσης), ο οποίος ήταν υπεύθυνος να ενηµερώσει τους ασθενείς για τους σκοπούς της µελέτης και να εξασφαλίσει την αρχική συγκατάθεση τους για τη συµµετοχή στη µελέτη.. Αυτή ήταν απαραίτητη προϋπόθεση για τη συλλογή στοιχείων από τους ίδιους τους ασθενείς και από τους ιατρικούς φακέλους αυτών για ερευνητικούς σκοπούς. Η έξοδος από το Νοσοκοµείο σηµατοδοτεί την έναρξη της µακροπρόθεσµης (εξωνοσοκοµειακής) φάσης παρακολούθησης, που κατεξοχήν εξυπηρετεί τους σκοπούς αυτής της µελέτης µας. Την ηµέρα της εξόδου, προσκαλούσα όλους τους υποψήφιους για συµµετοχή ασθενείς εξασφαλίζοντας εκ νέου τη συγκατάθεσή τους. Οι ασθενείς ενηµερώθηκαν για τους σκοπούς της µελέτης, τις πληροφορίες που πρόκειται να συλλεχθούν, τον αριθµό των απαιτούµενων εκτιµήσεων και το σχετικό χρονοδιάγραµµα. Επιπλέον, εξασφαλιζόταν η απαραίτητη άδεια ώστε να µπορούν να χρησιµοποιηθούν τα προσωπικά δεδοµένα τους (τηλέφωνο και διεύθυνση) για τον σχεδιασµό των εκτιµήσεων. Στην περίπτωση ασθενών µε µειωµένο επίπεδο επικοινωνίας, νοητική έκπτωση ή διαταραχές του λόγου πέρναµε τη συγκατάθεση από τον πλησιέστερο συγγενή. 3.3 Ενδονοσοκοµειακή αξιολόγηση ασθενών και συλλογή στοιχείων 3.3.1 Χρονοδιάγραµµα Παρά το γεγονός ότι η ενδονοσοκοµειακή κατάσταση και εξέλιξη των ασθενών δεν αφορά ευθέως στους στόχους αυτής της µελέτης, το χρονοδιάγραµµα των εκτιµήσεων και τα στοιχεία που συλλέχθηκαν θα παρουσιαστούν περιληπτικά, δεδοµένου ότι αρκετά από αυτά τα στοιχεία χρησιµοποιήθηκαν στην ανάλυση, είτε ως ποιοτικές πληροφορίες είτε ως µετρήσεις αναφοράς (baseline). Το χρονοδιάγραµµα της ενδονοσοκοµειακής παρακολούθησης φαίνεται συνοπτικά στον Πίνακα1. Με ελάχιστες εξαιρέσεις, η αρχική εκτίµηση των ασθενών πραγµατοποιήθηκε µέσα στις πρώτες 24 ώρες από την εισαγωγή. Προφανώς, ο συνολικός αριθµός των εκτιµήσεων εξαρτιόταν από το χρόνο παραµονής του κάθε ασθενούς στο νοσοκοµείο.

19 Πίνακας 1 Χρονοδιάγραµµα ενδονοσοκοµειακής παρακολούθησης ασθενών Ηµέρα από την εισαγωγή Συλλογή στοιχείων Νευρολογική εκτίµηση (SSS) Εκτίµηση λειτουργικής κατάστασης (ΒΙ) Εκτίµηση προηγούµενης λειτουργικής κατάστασης ( RS) Εκτίµηση συναισθηµατικής κατάστασης (MADRS) Εκτίµηση νοητικής κατάστασης (MMSE) 1 η 3 η 7 η 14 η 21 η 28 η Έξοδοs SSS=Scandinavian Stroke Scale, BI=Barthel Index. RS=Rankin Scale MADRS= Montgomery Asworth Scale MMSE=Mini Mental State Examination

20 3.3.2 Συλλογή στοιχείων Τα στοιχεία που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια της νοσηλείας περιελάµβαναν: 1. δηµογραφικά στοιχεία (ηλικία, φύλο, τόπος διαµονής, συνθήκες διαµονής, οικογενειακή κατάσταση, επάγγελµα/επαγγελµατική κατάσταση, επίπεδο εκπαίδευσης και κοινωνικοοικονοµικό επίπεδο). 2. ιστορικό παρουσίας παραγόντων κινδύνου: Αρτηριακή Υπέρταση (ΑΥ) Κολπική Μαρµαρυγή (ΚΜ) Σακχαρώδης ιαβήτης (Σ ) Υπερλιπιδαιµία (Υ) Στεφανιαία Νόσος (ΣΝ) Περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια (ΠΑΑ) Κάπνισµα (Κ) Ορµονική Θεραπεία Υποκατάστασης Κατανάλωση Οινοπνεύµατος. 3. προηγούµενο ιατρικό ιστορικό του ασθενούς, µε ιδιαίτερη έµφαση σε ιστορικό πιθανού ή βέβαιου προηγούµενου ΑΕΕ πιθανού ή βέβαιου προηγούµενου παροδικού ΑΕΕ παρουσία υπολειµµατικής αναπηρίας από προηγούµενο ΑΕΕ παρουσία υπολειµµατικής αναπηρίας άλλης αιτιολογίας (π.χ. ορθοπεδικά προβλήµατα) άλλο ιατρικό ιστορικό 4. προηγούµενη φαρµακευτική αγωγή. Η συλλογή των στοχείων έγινε είτε µε συνέντευξη του ίδιου του ασθενούς ή από τον καλύτερα πληροφορηµένο φροντίζοντα τον ασθενή. Η διάγνωση ΑΥ, Σ, ΚΜ, Υ, ΣΝ και ΠΑΑ έγινε µε βάση κλασσικά κλινικά κριτήρια. Καπνιστές που είχαν διακόψει το κάπνισµα πάνω από 6 µήνες χαρακτηρίστηκαν ως «πρώην καπνιστές». Η κατανάλωση οινοπνεύµατος κωδικοποιήθηκε ως περιστασιακή, µέτρια (5-30 µονάδες την εβδοµάδα) και κατάχρηση. Όπου κρίθηκε απαραίτητη η επιβεβαίωση ύπαρξης παραγόντων κινδύνου, αυτό έγινε κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Σε

21 ορισµένες περιπτώσεις η ύπαρξη παραγόντων κινδύνου (συχνά υπερχοληστεριναιµία ή κολπική µαρµαρυγή) διαγνώστηκε για πρώτη φορά µετά την εισαγωγή. Σε αυτές τις περιπτώσεις οι παράγοντες κινδύνου θεωρήθηκαν παρόντες πριν το ΑΕΕ. 2.3.3 Κλινική αξιολόγηση Η κλινική αξιολόγηση των ασθενών αφορούσε στις παρακάτω λειτουργίες Νευρολογική εικόνα Λειτουργική κατάσταση Νοητική κατάσταση Συναισθηµατική κατάσταση 2.3.3.1 Νευρολογική εικόνα Η εκτίµηση της νευρολογικής εικόνας έγινε µε βάση την κλίµακα Scandinavian Stroke Scale 168. Scandinavian Stroke Scale (SSS): η κλίµακα SSS έχει αναγνωριστεί για την εκτίµηση της συµπτωµατολογίας και της βαρύτητας των ΑΕΕ (βλ παράρτηµα). Αποτελείται από 9 στοιχεία που παρέχουν βασικές πληροφορίες για το επίπεδο συνείδησης, την οφθαλµοκινητικότητα, τον προσανατολισµό, την παρουσία µυικής αδυναµία στο πρόσωπο και στα άκρα, το λόγο και το βάδισµα. Η βαθµολογία κυµαίνεται από 0 ως 58 η µέγιστη βαθµολογία συνεπάγεται φυσιολογική νευρολογική εξέταση. Αναλυτικότερα, µε βάση τη συνολική βαθµολογία στην κλίµακα SSS, ένα ΑΕΕ µπορεί να χαρακτηριστεί ως ελαφρύ (45-58), µέτριο (33-44), βαρύ (19-32) και πολύ βαρύ (0-18). 2.3.3.2 Λειτουργική κατάσταση Για την εκτίµηση της λειτουργικής κατάστασης των ασθενών χρησιµοποιήθηκαν δυο κλίµακες: Barthel Index Score (BI): η κλίµακα ΒΙ είναι ευρύτατα διαδεδοµένη και πολλαπλά πιστοποιηµένη για την εκτίµηση της λειτουργικής κατάστασης ασθενών µε ΑΕΕ τόσο στην οξεία όσο και στη χρόνια φάση 169 (βλ παράρτηµα, εδάφιο 7.1.2). Συµπληρώνεται έυκολα και σύντοµα. Αποτελείται από 10 στοιχεία, τα οποία παρέχουν πληροφορίες για τον έλεγχο των σφιγκτήρων και το επίπεδο λειτουργικότητας του ασθενούς σε µια γκάµα καθηµερινών δραστηριοτήτων, όπως η προσωπική υγιεινή, το ντύσιµο, η σίτιση, η χρήση τουαλέτας, το πλύσιµο, η κινητικότητα σε