Φωσφόρος, υπερφωσφαταιμία και φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα στη χρόνια νεφρική νόσο

Ελληνική Νεφρολογία 2013; 25 (2): 99-112 Ανασκόπηση Φωσφόρος, υπερφωσφαταιμία και φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα στη χρόνια νεφρική νόσο Μ.Α. Σονικιάν Νεφρολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομειακό Συγκρότημα Σισμανογλείου - «Αμαλία Φλέμινγκ», Αθήνα Περίληψη Η υπερφωσφαταιμία είναι ένας από τους μείζονες παράγοντες που ευνοούν την πρώιμη και προοδευτική ανάπτυξη αγγειακών επασβεστώσεων στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) μέσω διαφόρων μηχανισμών, όπως η φαινοτυπική μετατροπή των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων σε οστεοχονδρογενή κύτταρα, η αύξηση των επιπέδων του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών-23 και η ελάττωση έκφρασης της Κλωθούς. Παρά την έλλειψη άμεσων αποδείξεων, φαίνεται ότι η ελάττωση των επιπέδων του φωσφόρου (Ρ) στον ορό, μπορεί να βελτιώσει την καρδιαγγειακή νοσηρόρητα και θνησιμότητα ακόμη και σε νορμοφωσφαταιμικούς ασθενείς με ΧΝΝ. Τα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά είναι αποτελεσματικά στη μείω ση των επιπέδων Ρ ορού, χαμηλού κόστους και καλώς ανεκτά αλλά συνδέονται με υπερασβεστιαιμία, υπερφόρτωση με ασβέστιο, οστική νόσο χαμηλού μεταβολισμού και αγγειακές επασβεστώσεις. Μεταξύ των φωσφοροδεσμευτικών χωρίς ασβέστιο, το αλουμίνιο, αν και πολύ αποτελεσματικό, χαμηλού κόστους και καλώς ανεκτό, χρησιμοποιεί - ται μόνο σπανίως λόγω συσσώρευσης και σοβαρής τοξικότητας. Το ανθρακικό μαγνήσιο μπορεί να προσφέρει καλό φωσφαταιμικό έλεγχο, ανεκτικότητα και χαμηλό κόστος καθώς και δυνητικές ευεργετικές επιδράσεις ως προς την επιβράδυνση της προ όδου των αγγειακών επασβεστώσεων, αλλά χρειάζονται προοπτικές μελέτες όσον αφορά στη συσσώρευση και την επίδρασή του στα οστά. Το λανθάνιο έχει ισχυρή φωσφοροδεσμευτική ικανότητα σε χαμηλές δόσεις, με μικρό αριθμό δισκίων και καλή συμμόρφωση του ασθενούς, χωρίς κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας αλλά με υψηλό κόστος, ενδεχομένως εντερική απορρόφηση και συσσώρευση στους ιστούς, οπότε η μακροχρόνια ασφάλεια στον άνθρωπο χρειάζεται να τεκμηριωθεί. Η ανθρακική σεβελαμέρη είναι ένα αποτελεσματικό φωσφοροδεσμευτικό, το μόνο μη μέταλλο και το μόνο μη απορροφώμενο, χωρίς κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας, με πρόληψη της προόδου των αγγειακών επασβεστώσεων και διάφορες πλειοτροπικές δράσεις αλλά με υψηλό κόστος, μεγάλο αριθμό δισκίων και πτωχή συμμόρφωση του ασθενούς. Τέλος, η εμπειρία είναι πολύ μικρή ως προς τα φωσφοροδεσμευτικά με σίδηρο. Συμ περασματικά, όλα τα χρησιμοποιούμενα σήμερα φωσφοροδεσμευτικά έχουν παρόμοια κλινική αποτελεσματικότητα υπό σωστή δοσολογία και συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία. Έτσι, η επιλογή πρέπει να εξατομικεύεται και να βασίζεται στους παράγοντες που επηρεάζουν τη σχέση «όφελος-κίνδυνος» για τον ασθενή. Λέξεις κλειδιά: αλουμίνιο, επασβεστώσεις, λανθάνιο, μαγνήσιο, νεφρική οστική νόσος, σεβελαμέρη, υπερφωσφαταιμία

Μ.Α. Σonikian Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Φωσφόρος Φωσφορικά O φωσφόρος ανήκει στα αμέταλλα χημικά στοιχεία, με σύμβολο Ρ, ατομικό αριθμό 15 και ατομικό βάρος 31 Da. Είναι πολύ δραστικό στοιχείο, γι αυτό δεν απαντάται ελεύθερο στη φύση, αλλά μόνο υπό μορφή φωσφορικών ριζών ΗPO 4 2, H 2 PO 4, PO 4 3 [phosphates: φωσφορικά (Ρ)]. Αποτελεί συστατικό σημαντικών οργανικών μορίων, όπως π.χ. η κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (c-amp) που συμβάλλει στην είσοδο στον ενδοκυττάριο χώρο πεπτιδίων μη διαβατών μέσω της κυτταρικής μεμβράνης, η κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (c-gmp) που συμβάλλει στην έξοδο προς την κυτταρική επιφάνεια πεπτιδίων μη διαβατών μέσω της κυτταρικής μεμβράνης, η τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP) που ως βραχυπρόθεσμη «βιολογική μπαταρία» διατηρεί την ενέργεια μέχρι να απελευθερωθεί για διάφορες βιολογικές διεργασίες ή το δινουκλεοτίδιο αδενίνης-νικοτιναμίδης (NAD) που έχει διάφορους ρόλους στον κυτταρικό μεταβολισμό. Αποτελεί επίσης συστατικό δομικών μορίων, όπως πχ οι φωσφοπρωτεΐνες, τα φωσφολιπίδια ή τα νουκλεϊνικά οξέα, καθώς και μείζον συστατικό του οστίτη ιστού μαζί με το ασβέστιο. Επομένως συμμετέχει σε πλήθος λειτουργιών, όπως η αποθήκευση και απελευθέρωση ενέργειας, η σύνθεση και η ενεργός μεταφορά ουσιών, η απόδοση οξυγόνου στους ιστούς, η μετάδοση νευρικών ερεθισμάτων, η συστολή των μυών, η ενζυμική δραστηριότητα, η ρύθμιση της οξεοβασικής ισορροπίας και η ρύθμιση των επιπέδων ασβεστίου ορού μέσω της σταθερότητας του γινομένου Ca ++ ΗPO 4 2. O φωσφόρος αποτελεί το 1% του σωματικού βάρους. Σε ένα άτομο 70 kg περιέχονται 700 g φωσφόρου, από τα οποία το 85% βρίσκεται στα οστά ως υδροξυαπατίτης. Στον εντερικό σωλήνα εισέρχονται ~ 1200 mg προερχόμενα από τις τροφές και 150 mg από τα πεπτικά υγρά. Από τα ~ 1350 mg, τα 400 mg αποβάλλονται στα κόπρανα και 950 mg απορροφώνται. O φωσφόρος του αίματος αποτελεί λιγότερο από το 1% του συνολικού φωσφόρου του σώματος και είναι σε οργανική μορφή κατά 70% και σε ανόργανη μορφή κατά 30%. Τα φυσιολογικά επίπεδα Ρ ορού είναι 3-4,5 mg/dl = 1-1,5 mmol/l. Μεταξύ αίματος και οστών υπάρχει ισορροπία με καθημερινή ανταλλαγή μεταξύ τους ~ 300 mg P. O νεφρός είναι ο κύριος ρυθμιστής του ισοζυγίου Ρ. Καθημερινά διηθούνται στο σπείραμα 6000-8000 mg Ρ, από τα οποία το ~ 90% επαναρροφάται, κυρίως στο εγγύς σωληνάριο με συμμεταφορά Na + 1. Τα νεφρικά σωληνάρια έχουν μια μέγιστη ικανότητα επαναρρόφησης Ρ (TmP ~ 0,1 mmol/min), πέραν της οποίας τα Ρ αποβάλλονται. Έτσι, αν το διηθούμενο φορτίο Ρ είναι μικρότερο, όλα τα Ρ επαναρροφώνται. Όταν υπάρχουν περισσότερα Ρ, η περίσσεια αποβάλλεται. Η αποβολή P από τους νεφρούς μοιάζει με μηχανισμό «υπερχείλισης». Επί νεφρικής δυσλειτουργίας παρατηρείται κατακράτηση Ρ αλλά τα επίπεδα Ρ ορού αυξάνονται μόνο όταν η κάθαρση κρεατινίνης κατέλθει κάτω των 30 ml/min 2. Υπερφωσφαταιμία και συνέπειες στη ΧΝΝ H υπερφωσφαταιμία συμμετέχει στην παθοφυσιολογία του δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού (ΔΥΠΘ) διεγείροντας την έκκριση παραθορμόνης (ΡΤΗ) από τους παραθυρεοειδείς αδένες άμεσα αλλά και έμμεσα μέσω υπασβεστιαιμίας και μειωμένης παραγωγής βιταμίνης D. Η αυξημένη έκκριση ΡΤΗ στοχεύει στη διατήρηση της ομοιοστασίας του Ca αλλά με το κόστος οστικής νόσου (κυστική ινώδης οστεΐτιδα, διαταραχές ασβεστοποίησης, κατάγματα, οστικά άλγη) και συστηματικής τοξικότητας (από το νευρικό σύστημα, την καρδιά, τους ενδοκρινείς, το ανοσολογικό σύστημα και το δέρμα), με αποτέλεσμα αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Σήμερα γνωρίζουμε ότι σημαντικό ρόλο στην οστική νόσο της ΧΝΝ διαδραματίζει ο αυξητικός παράγοντας των ινοβλαστών-23 (FGF-23: Fibro - blast Growth Factor-23). Πρόκειται για μια ορμόνη με ισχυρή φωσφατουρική δράση (φωσφατονίνη), με μοριακό βάρος 32 kda και 251 αμινοξέα, που παράγεται από τα οστεοκύτταρα και δρα στο νεφρό 3. Καταστέλλει την έκφραση του συμμεταφορέα Na + -P στο εγγύς σωληνάριο με αποτέλεσμα αναστολή επαναρρόφησης Ρ και φωσφατουρία. Επίσης αναστέλλει την 1α-υδροξυλάση και διεγείρει την 24-υδροξυλάση με αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων της ενεργού βιταμίνης D [1,25(OΗ) 2 D]. Σύμφωνα με μελέτες σε πειραματόζωα, στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ ο FGF-23 αυξάνεται παράλληλα με τη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR). Η αύξηση αυτή εμφανίζεται πρώιμα, πριν από την αύξηση της ΡΤΗ και την ελάττωση της 1,25(OΗ) 2 D και πολύ πριν από την εμφάνι- 100

Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΦωΣΦoρoΣ, ΥπερΦωΣΦΑτΑιΜιΑ και ΦωΣΦoρoδεΣΜεΥτικΑ Στη ΧρoνιΑ νεφρικη νoσo ση υπερφωσφαταιμίας 4, με σκοπό τη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων Ρ ορού μέσω φωσφατουρίας, καθώς και την καταστολή της ΡΤΗ και της υπερπλασίας των παραθυρεοειδικών κυττάρων 5. O FGF-23 και τα προϊόντα διάσπασής του αποβάλλονται από τους νεφρούς, οπότε, επί μειωμεμένης νεφρικής λειτουργίας, η συσσώρευση καρβοξυτελικών κλασμάτων FGF-23 συμμετέχει πιθανότατα στην αύξηση των επιπέδων του FGF-23 στον ορό. Εν τούτοις, σε πιο προχωρημένα στάδια ΧΝΝ, παρά τη μεγάλη αύξηση επιπέδων FGF-23 η απέκκριση Ρ στα ούρα και η σύνθεση 1,25(OΗ) 2 D στο νεφρό μειώνονται, ενώ η ΡΤΗ παραμένει αυξημένη 6. Επιπρόσθετα, αποδείχθηκε ότι ο FGF-23 αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη μείωσης της 1,25(OΗ) 2 D και επομένως κεντρικό παράγοντα στην πρώιμη παθογένεια του ΔΥΠΘ 7. Επίσης υψηλά επίπεδα FGF-23 συσχετίζονται με μικρότερη επιβίωση ασθενών με ΧΝΝ που εντάσσονται σε αιμοκάθαρση 8. Δεν είναι τυχαίο που δόθηκε στο συνυποδοχέα του FGF-23 το όνομα της μοίρας Κλωθούς που έκλωθε το νήμα της ζωής (Klotho). Η παρουσία της πρωτεΐνης Klotho θεωρείται απαραίτητη για την ειδική σύνδεση του FGF-23 με τον υποδοχέα του και την επακόλουθη άσκηση της δράσης του 9. Όπου αυξάνεται ο FGF-23, είναι ελαττωμένη η έκφραση της Κλωθούς. Η αντιγηραντική πρωτεΐνη Κλωθώ με τα 1014 αμινοξέα της μπορεί να δρα ως αναστολέας των αγγειακών ασβεστώσεων άμεσα και έμμεσα μέσω της δράσης της στο Ρ και στη βιταμίνη D, δια μέσου του FGF- 23 10. Καταστάσεις ανεπάρκειας Κλωθούς σχετίζονται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, αθηροσκλήρωση και αγγειακές ασβεστώσεις. Η ΧΝΝ είναι μια τέτοια κατάσταση. Τα επίπεδα του FGF-23 είναι αυξημένα επί γενετικών διαταραχών (υποφωσφαταιμική ραχίτιδα/οστεομαλακία κληρονομούμενη κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο χαρακτήρα ή φυλοσύνδετη), επί όγκων που προκαλούν οστεομαλακία και επί υπερφωσφαταιμίας. Στο τελικό στάδιο ΧΝΝ έχει διαπιστωθεί θετική συσχέτιση μεταξύ επιπέδων FGF-23 και Ρ στο αίμα 11 και είναι γνωστό ότι η υπερφωσφαταιμία έχει συσχετισθεί με αυξημένη θνησιμότητα. Πράγματι, τα αυξημένα επίπεδα Ρ ορού συνδέονται με αυξημένη θνησιμότητα τόσο σε ασθενείς εκτός 12 όσο και σε ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση, στους οποίους μάλιστα ο κίνδυνος αυξάνεται κατά 27-56% επί επιπέδων Ρ ορού 6,6 mg/dl 13. Σε άλλες μελέτες διαπιστώθηκε ότι επίπεδα Ρ ορού >6 mg/dl συνδέονται με αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και ότι επίπεδα Ρ ορού >5,5 mg/dl συνδέονται με μεγαλύτερο κίνδυνο επασβεστώσεων των στεφανιαίων αρτηριών 14. Επίσης έχει παρατηρηθεί ότι η επιβίωση των ασθενών είναι τόσο μικρότερη όσο μεγαλύτερο είναι το φορτίο ασβεστίου στον οργανισμό 15. Το θέμα των επασβεστώσεων στα αιμοφόρα αγγεία, το μυοκάρδιο και τις βαλβίδες είναι τόσο μεγάλης σημασίας για την κλινική έκβαση των ασθενών, ώστε, μπορεί να πει κανείς, ότι άλλαξε την ονοματολογία της οστικής νόσου της ΧΝΝ, η οποία παλιότερα χαρακτηριζόταν ως «νεφρική οστεοδυστροφία». Σήμερα ο όρος αυτός χρησιμοποιείται μόνο για τις διαταραχές μεταβολισμού του ασβεστίου, του φωσφόρου, της PTH, της βιταμίνης D και για τις οστικές διαταραχές. Σε αυτές προστίθενται τώρα και οι επασβεστώσεις των αγγείων και άλλων ιστών συμπεριλαμβανόμενης της καλσιφύλαξης. Επομένως, η διαταραχή του μεταβολισμού των μετάλλων δεν αφορά μόνο στα οστά αλλά παίρνει τη μορφή κλινικού συνδρόμου και αποτελεί μια συστηματική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται ως «νόσος μετάλλων-οστού στη ΧΝΝ» (Chronic Kidney Disease Mineral Bone Disease: CKD-MBD). Η εναπόθεση φωσφορικού ασβεστίου στη ΧΝΝ επισυμβαίνει τόσο στον έσω χιτώνα των αγγείων, οπότε συνδέεται με δημιουργία αθηροσκληρυντικών πλακών, όσο και στο μέσο χιτώνα, οπότε συνδέεται με ανελαστικότητα και αρτηριοσκλήρυνση. Oι επασβεστώσεις του μέσου χιτώνα κυριαρχούν στους ασθενείς με ΧΝΝ, στους οποίους επισυμβαίνουν δεκαετίες νωρίτερα σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό 16 και συμμετέχουν στην αυξημένη καρδιαγγειακή θνησιμότητα των ασθενών αυτών. O ρόλος της υπερφωσφαταιμίας είναι σημαντικός μέσω διαφόρων ενοχοποιούμενων μηχανισμών, όπως π.χ. η οστεοχόνδρινη μεταπλασία και επιμετάλλωση ή η απόπτωση των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, η αύξηση του FGF-23 και η μειωμένη κυτταρική έκφραση της Κλωθούς 17. Έτσι, η υπερφωσφαταιμία έχει από ετών χαρακτηριστεί ως σιωπηλός δολοφόνος των ασθενών με ΧΝΝ. Για το λόγο αυτό έχουν οριστεί όρια τιμών, μέσα στα οποία είναι σκόπιμο να κινούνται τα επίπεδα Ρ στο αίμα. Σύμφωνα με τις Αμερικανικές Κα - τευθυντήριες Oδηγίες του 2003 (K/DOQI) 18 οι συ- 101

Μ.Α. Σonikian Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 στηνόμενες τιμές Ρ ορού για τα στάδια 3-5 της ΧΝΝ είναι 2,7-4,6 mg/dl (0.87-1,49 mmol/l) και για τους υποβαλλόμενους σε εξωνεφρική κάθαρση 3,5-5,5 mg/dl (1,13-1,78 mmol/l). Oι νεότερες Κατευθυντήριες Oδηγίες KDIGO 19 μείωσαν τις προτεινόμενες τιμές Ρ ορού συστήνοντας να είναι όσο το δυνατόν πλησιέστερα στις φυσιολογικές και συγκεκριμένα 2,5-4,5 mg/dl (0,81-1,45 mmol/l) για όλα ανεξαιρέτως τα στάδια της ΧΝΝ. Αντίθετα, διεύρυναν το εύρος των τιμών του διορθωμένου Ca ορού από 8,4-9,5 mg/dl (2.10-2.37 mmol/l) στα K/DOQI, σε 8,5-10,5 mg/dl (2,1-2,6 mmol/l), οπότε διευκολύνεται και η χρήση της βιταμίνης D, η οποία ως γνωστό ευνοεί την αύξηση των επιπέδων ασβεστίου ορού μέσω αυξημένης εντερικής απορρόφησης. Αντιμετώπιση υπερφωσφαταιμίας Η υπερφωσφαταιμία της ΧΝΝ εξακολουθεί να αποτελεί μείζονα πρόκληση της σύγχρονης θεραπευτικής. Η αντιμετώπισή της περιλαμβάνει τρία μέτρα: δίαιτα, επαρκή κάθαρση και φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα. Ακολουθεί επιγραμματική αναφορά στα δύο πρώτα και αναλυτική στο τρίτο. Η πτωχή σε Ρ δίαιτα έχει μεγάλη σημασία στην αντιμετώπιση της υπερφωσφαταιμίας, αφού χάρη σε αυτήν μπορεί να επιτευχθεί διατήρηση χαμηλών επιπέδων ΡΤΗ ακόμη και σε προχωρημένη ΧΝΝ με επίπεδα κάθαρσης κρεατινίνης έως και 10 ml/min 20. Εφαρμόζεται στα στάδια 3, 4, 5, 5D της ΧΝΝ επί τιμών ΡΤΗ και Ρ ορού υψηλότερων από τις ανώτερες επιθυμητές τιμές που προτείνονται στις κα τευθυντήριες οδηγίες. Η περιεκτικότητα της δίαιτας σε Ρ θα πρέπει να μειώνεται κάτω των 1000 mg/24h (600-900 mg/24h), πράγμα που δεν είναι τόσο εύκολο, αφού μπορεί να εγείρει ψυχολογικά και κοινωνικοοικονομικά προβλήματα. Επί σης, πρέπει να γίνεται με προσοχή και υπό διαιτολογική βοήθεια για την αποφυγή του κινδύνου υποθρεψίας και μάλιστα στο τελικό στάδιο της ΧΝΝ, δεδομένου ότι οι πλούσιες σε Ρ τροφές είναι πλούσιες και σε πρωτεΐνες. Στο στάδιο 5D της ΧΝΝ και επί επίμονα υψηλών τιμών Ρ ορού (άνω των 7 mg/dl) εφαρμόζεται εντατική κάθαρση: αυξάνεται η ροή αίματος αλλά και η ροή του διαλύματος, που προσφέρει μικρή αλλά σημαντική (10%) αύξηση της κάθαρσης, χρησιμοποιούνται μεμβράνες με μεγαλύτερη διαπερατότητα σε Ρ, εφαρμόζεται αιμοδιαδιήθηση και αυξάνεται η διάρκεια ή/και η συχνότητα των συνεδριών αιμοκάθαρσης. Η νυκτερινή παρατεταμένη αιμοκάθαρση (nocturnal haemo dia lysis) είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική αλλά δεν έχει ευρεία εφαρμογή. Εν τούτοις, ακόμη και με την κατάλληλη δίαιτα και με εντατική κάθαρση, υπάρχει κατά κανόνα θετικό ισοζύγιο Ρ, περίπου 250-300 mg ημερησίως, οπότε τα φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα δεν μπορούν να αποφευχθούν. Ένα μείζον ερώτημα, που δεν έχει βρει προς το παρόν τεκμηριωμένη απάντηση, είναι αν η μείωση του Ρ ορού με τα φωσφοροδεσμευτικά μπορεί να βελτιώσει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3-5D. Υπάρχει μόνο μία προοπτική μελέτη παρατήρησης με 10.044 ασθενείς σε έναρξη θεραπείας με αιμοκάθαρση, από τους οποίους 3.555 άτομα έλαβαν, ενώ 5.055 άτομα δεν έλαβαν φωσφοροδεσμευτικά κατά τους 3 πρώτους μήνες της θεραπείας. Δια πιστώθηκε ότι η μείωση του Ρ ορού βελτιώνει την κλινική έκβαση ακόμη και σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα P στο αίμα 21. Έτσι λοιπόν, κατά της υπερφωσφαταιμίας της ΧΝΝ χρησιμοποιούμε τα φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα, τα οποία καταλαμβάνουν σημαντικό χώρο στη φαρμακευτική μας φαρέτρα. Φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα Τα φωσφοροδεσμευτικά δεσμεύουν τον Ρ της τροφής στο έντερο και το σύμπλεγμα αποβάλλεται στα κόπρανα. Τα φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα που κυκλοφορούν σήμερα στην Ελλάδα χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: αυτά που περιέχουν ασβέστιο και αυτά που δεν περιέχουν ασβέστιο. Τα μη ασβεστούχα είναι όλα ενώσεις μετάλλων (μαγνησίου, αλουμινίου, λανθανίου, σιδήρου) πλην της σεβελαμέρης. Παράμετροι που έχουν σημασία για όλα τα φωσφοροδεσμευτικά είναι το ph του γαστρεντερικού σωλήνα στο οποίο δρουν, η αποτελεσματικότητά τους, οι ανεπιθύμητες ενέργειες και η συμμόρφωση των ασθενών, καθώς και η επίδρασή τους στα οστά, στα επίπεδα FGF-23, στις εξωσκελετικές επασβεστώσεις και στην καρδιαγγειακή και τη συνολική θνησιμότητα. Φωσφοροδεσμευτικά με ασβέστιο α. Ανθρακικό ασβέστιο (Calcioral tabl 500 mg CaCO 3 = 200 mg Ca ++ Nicomed Hellas λιανική τιμή: ~ 0,10 / tabl Μάρτιος 2013 102

Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΦωΣΦoρoΣ, ΥπερΦωΣΦΑτΑιΜιΑ και ΦωΣΦoρoδεΣΜεΥτικΑ Στη ΧρoνιΑ νεφρικη νoσo Ελλάδα, Ti tralac tabl 420 mg CaCO 3 = 168 mg Ca ++ Me dia Pharmaceuticals SA λιανική τιμή: 0,03 / tabl Μάρτιος 2013 Ελλάδα). β. Oξικό ασβέστιο (Phosphosorb tabl 660 mg οξικού Ca = 169 mg Ca ++ Fresenius Medical Care λιανική τιμή: 0,10 / tabl Μάρτιος 2013 Ελλάδα). γ. Συνδυασμός οξικού ασβεστίου / ανθρακικού μαγνησίου (Osvaren tabl 435 mg οξικού Ca + 235 mg MgCO 3 = 110 mg Ca ++ + 60 mg Mg ++ Fre - senius Medical Care κόστος: βλ. παρακάτω). Το ανθρακικό ασβέστιο διαλύεται μόνο σε όξινο ph, γι αυτό μπορεί να μη δρα σε άτομα με αχλωρυδρία ή σε άτομα που λαμβάνουν ανταγωνιστές των υποδοχέων ισταμίνης 22. Το οξικό ασβέστιο και ο συνδυασμός οξικού ασβεστίου / ανθρακικού μαγνησίου δρουν αποτελεσματικά σε ph >5 και είναι γενικά περισσότερο αποτελεσματικά. 1g οξικού ασβεστίου δεσμεύει 45 mg Ρ 23, δηλαδή 1 δισκίο 660 mg δεσμεύει ~ 30 mg P. 1g ανθρακικού ασβεστίου δεσμεύει 39 mg Ρ 24, δηλαδή 1 δισκίο 500 mg δεσμεύει ~ 20 mg P, 1 δισκίο ανθρακικού ασβεστίου 420 mg δεσμεύει ~ 16 mg P, ενώ τα 435 mg ανθρακικού ασβεστίου του παραπάνω συνδυασμού δεσμεύουν ~ 17 mg P. Η συμμόρφωση των ασθενών είναι παρόμοια με όλα τα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά. Η γαστρεντερική ανοχή είναι επίσης παρόμοια και ίσως κάπως καλύτερη με το συνδυασμό οξικού ασβεστίου / ανθρακικού μαγνησίου. Το ασβέστιο απορροφάται σε βαθμό ανάλογο της δόσης. Η απορρόφηση είναι μικρότερη με το οξικό ασβέστιο. Με οξικό ασβέστιο, 1 meq Ca ++ απορροφάται για κάθε 0,44 meq P που δεσμεύονται, ενώ με ανθρακικό ασβέστιο 1 meq Ca ++ απορροφάται για κάθε 0,16 meq P που δεσμεύονται 25. Τα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά προκαλούν υπερασβεστιαιμία, εξωσκελετικές επασβεστώσεις, κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και αδυναμικής οστικής νόσου, ανεπιθύμητες ενέργειες που περιορίζουν τη χρήση τους. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των K/DOQI 18 και KDIGO 19 για τα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά, η ολική δόση του στοιχειακού ασβεστίου (Ca ++ ) που παρέχεται από τα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1500 mg/24h και η ολική πρόσληψη στοιχειακού ασβεστίου (συμπεριλαμβανομένου του ασ - βεστίου της δίαιτας) δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2000 mg/24h. Τα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στους ασθενείς υπό κάθαρση που είναι υπερασβεστιαιμικοί (διορθωμένο Ca ++ ορού >10,2 mg/dl [2,54 mmol/l]) ή των οποίων τα επίπεδα PTH πλάσματος είναι <150 pg/ml (<16,5 pmol/l) σε δύο διαδοχικές μετρήσεις. Επομένως τα φωσφοροδεσμευτικά με ασβέστιο δεν χορηγούνται σε ασθενείς με υψηλά γινόμενα Ca P, επασβεστώσεις αγγείων και καρδιακών βαλβίδων, αδυναμική νόσο / μόνιμα χαμηλές τιμές ΡΤΗ. O κίνδυνος είναι μεγαλύτερος επί σύγχρονης χορήγησης βιταμίνης D και σε ασθενείς με οστική νόσο χαμηλού μεταβολισμού, δηλαδή οστεομαλακία και αδυναμική νόσο 22. Στις περιπτώσεις αυτές συστήνεται μείωση της συ γκέν τρωσης ασβεστίου στο διάλυμα κάθαρσης στα 2,5 meq/l (K/DOQI) ή στα 2,5-3 meq/l (KDIGO). Η θεραπεία με ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά έχει μικρό κόστος, κυρίως με ανθρακικό και οξικό ασβέστιο και κατά δεύτερο λόγο με το συνδυασμό οξικού ασβεστίου-ανθρακικού μαγνησίου 26. Στην Ελλάδα εν έτει 2013 ανέρχεται σε 20-40 μηνιαίως, δηλαδή κάτω των 500 ετησίως. Φωσφοροδεσμευτικά χωρίς ασβέστιο Αλουμίνιο (Αργίλιο) Είναι φωσφοροδεσμευτικό της πρώτης περιόδου (1970-80), οπότε κυκλοφορούσε υπό τις μορφές του υδροξειδίου του αργιλίου [Al(OH) 3 ] (Am- phojel, Alucap, κλπ) ή ανθρακικού αργιλίου [Al 2 (CO 3 ) 3 ] (Basalgel κλπ). Σήμερα χρησιμοποιείται στην Ελλάδα υπό τη μορφή υδροξειδίου του αργιλίου Al(OH) 3 με το εμπορικό όνομα «ALU-CAP (ΙΦΕΤ Α.Ε.): Δραστική Oυσία: ALUMINIUM HYD ROXIDE DRIED, Κωδικός Ε.O.Φ. 900080101» και δεν περιλαμβάνεται στην ηλεκτρονική συνταγογράφηση. Κυκλοφορεί με τη μορφή καψουλών ALU-CAP caps 475 mg Al(OH) 3, περιεκτικότητας σε (στοιχειακό) Al +++ 167 mg, σε κουτιά των 120 καψουλών, λιανική τιμή 17,14, δηλαδή ~ 0,14 / caps (Μάρτιος 2013 Ελλάδα). Ανήκει συνεπώς στα φωσφοροδεσμευτικά χαμηλού κόστους. Η συμμόρφωση των ασθενών είναι καλύτερη από όλα τα άλλα φωσφοροδεσμευτικά. Είναι πιο εύληπτο εξαιτίας του μικρότερου μεγέθους των καψουλών, του μικρότερου αναγκαίου αριθμού καψουλών (λόγω αποτελεσματικότητας), της δυνατότητας εύκολης κατάποσης χωρίς μάσηση και της μη πρόκλησης επιγαστραλγιών στα πλαίσια και αντιόξινης δράσης 27. 103

Μ.Α. Σonikian Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Από μελέτες έχει βρεθεί ότι 400 mg Al(OH) 3 δεσμεύουν 15,3 mg P ή 1g στοιχειακού Al δεσμεύει 110,5 mg P 28, δηλαδή 1g Al(OH) 3 δεσμεύει ~ 38 mg Ρ και 1 κάψουλα 167 mg Al +++ δεσμεύει ~ 18,5 mg P. Η δεσμευτική ικανότητα φαίνεται εν πρώτοις κατώτερη αυτής του ασβεστίου αλλά τo αλoυμίνιο δεσμεύει τα Ρ ανεξαρτήτως ph στο γαστρεντερικό σωλήνα. Σε πειράματα, όπου μετρήθηκε η εντερική απορρόφηση Ρ μετά λήψη γεύματος περιεκτικότητας 345 mg σε Ρ υπό χορήγηση ανθρακικού ασβεστίου, οξικού ασβεστίου, αλουμινίου ή placebo, διαπιστώθηκε έμμεσα ότι οι αντίστοιχες φωσφοροδεσμευτικές ικανότητες των φαρμάκων ήσαν 66%, 74% και 82% 29. Πράγματι, οι ενώσεις του αλουμινίου ήσαν και πιθανόν είναι ακόμη τα πιο ισχυρά φωσφοροδεσμευτικά φάρμακα που διατίθενται για κλινική χρήση 27. Εν τούτοις η συστηματική χορήγηση αλουμινίου δεν συστήνεται από τις κατευθυντήριες οδηγίες λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Ενώ στα φυσιολογικά άτομα η ημερήσια πρόσληψη αλουμινίου είναι ~ 90 mg, στη ΧΝΝ είναι πολύ υψηλή και μπορεί να φθάσει λόγω των φωσφοροδεσμευτικών έως 1000 mg ημερησίως (!). Επειδή ο εντερικός φραγμός των ασθενών δεν είναι αποτελεσματικός και προστατευτικός όπως στα φυσιολογικά άτομα, η εντερική απορρόφηση του αλουμινίου είναι πολύ μεγαλύτερη. Επιπλέον, ενώ φυσιολογικά το 95% του προσληφθέντος αλουμινίου αποβάλλεται στα ούρα εντός 48 ωρών, στα ανουρικά άτομα δεν αποβάλλεται καθόλου. Το 0,03% της προσλαμβανόμενης δόσης εμφανίζεται μέσα σε 2 ώρες στα οστά, όπου και παραμένει πάνω από 30 ημέρες. Επομένως στη ΧΝΝ το αλουμίνιο κατακρατείται και συσσωρεύεται, με αποτέλεσμα τοξικότητα από το αίμα (αναιμία), το κεντρικό νευρικό σύστημα (εγκεφαλοπάθεια) και τα οστά (οστεομαλακία ή αδυναμική νόσος) 30. Επίσης η χορήγηση αλουμινίου έχει συνδεθεί με υψηλούς δείκτες αρτηριακών επασβεστώσεων 31. Σύμφωνα με τις οδηγίες των K/DOQI και KDIGO, τα αλουμινούχα φωσφοροδεσμευτικά μπορούν ίσως να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με επίπεδα φωσφόρου ορού >7 mg/dl (2,26 mmol/l) ως βραχυπρόθεσμη θεραπεία (4 εβδομάδων) και μόνο για μια φάση, μετά την οποία πρέπει να αντικατασταθούν από άλλα φωσφοροδεσμευτικά. Σε τέτοιους ασθενείς πρέπει επίσης να αποφασιστεί συχνότερη κάθαρση (K/DOQI, KDIGO). Τελευταίως, αναπτύσσεται μια αρθρογραφία για ενδεχόμενη ανάγκη αναθεώρησης της χρήσης του αλουμινίου στη ΧΝΝ με περαιτέρω μελέτες 32. Και τούτο, διότι κατά την περίοδο των δυσάρεστων συμβαμάτων εξαιτίας του αλουμινίου δεν είχε ενοχοποιηθεί μόνο η λήψη των αλουμινούχων φωσφοροδεσμευτικών αλλά και η κακή ποιότητα του νερού στις μονάδες αιμοκάθαρσης. Μετά το 2000 όμως η εφαρμογή του συστήματος της αντίστροφης ώσμωσης και η βελτίωση της ποιότητας του νερού στις μονάδες αιμοκάθαρσης ενδεχομένως να ελάττωσε το φορτίο αλουμινίου και να μείωσε τον κίνδυνο από τη χρήση του αλουμινίου ως φωσφοροδεσμευτικού. Πάντως, επειδή κάτι τέτοιο πρέπει πρώτα να αποδειχθεί, επί του παρόντος θεωρείται ότι η χρήση του αλουμινίου υπήρξε μία από τις μείζονες ιατρογενείς καταστροφές της ειδικότητάς μας σύμφωνα με τον E. Ritz 33. Μαγνήσιο Έχει χρησιμοποιηθεί ως φωσφοροδεσμευτικό από τη 10ετία του 80 με τη μορφή του υδροξειδίου του Mg [Mg(OH) 2 ] και με σκοπό την αντικατάσταση του αλουμινίου. Ήταν αποτελεσματικό αλλά μη καλά ανεκτό λόγω έντονων γαστρεντερικών διαταραχών, κυρίως διάρροιας, ενώ οι σχετικές μελέτες είναι λίγες και με μικρό αριθμό ασθενών. Δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα επίπεδα Ca, P, PTH ούτε στην οστική επιμετάλλωση μεταξύ Al(OH) 3 και Mg(OH) 34 2. Κατά τη 10ετία του 90 το Mg(OH) 2 αντικαταστάθηκε από ανθρακικό μαγνήσιο (MgCO 3 ) μόνο ή σε συνδυασμό με άλατα ασβεστίου. Το MgCO 3 είχε την ίδια αποτελεσματικότητα με το Mg(OH) 2 και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε σχέση με το ανθρακικό ή το οξικό ασβέστιο ο συνδυασμός MgCO 3 /CaCO 3 ήταν αποτελεσματικός ως προς τη μείωση Ρ ορού, καλά ανεκτός, με έλλειψη γαστρεντερικών διαταραχών και συνοδεύτηκε από μικρότερη ημερήσια από του στόματος πρόσληψη ασβεστίου, και χαμηλότερα επίπεδα ασβεστίου ορού 35. Σε όλες τις μελέτες της περιόδου 1980-1990 με μαγνήσιο ως φωσφοροδεσμευτικό χρησιμοποιήθηκαν χαμηλές συγκεντρώσεις μαγνησίου διαλύματος αιμοκάθαρσης 34-35 (0,250-0,375 mmol/l έναντι 0,740 mmol/l). Σημαντικό ενδιαφέρον παρουσιάζει η άποψη που υποστηρίζει ότι η χορήγηση μαγνησίου μπορεί να καθυστερήσει την πρόοδο των αρτηριακών επασβεστώσεων και να έχει προστατευτικό ρόλο στην αθηρωματοσκλήρυνση 36. Υπέρ των παρατηρήσεων αυτών συνηγορούν και νεότερες αναφορές, όπως 104

Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΦωΣΦoρoΣ, ΥπερΦωΣΦΑτΑιΜιΑ και ΦωΣΦoρoδεΣΜεΥτικΑ Στη ΧρoνιΑ νεφρικη νoσo πχ μια ανοικτή πιλοτική μελέτη που έδειξε ότι η χορήγηση συνδυασμού MgCO 3 /CaCO 3 επί 18 μήνες σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς δεν συνοδεύτηκε από επιδείνωση των στεφανιαίων ασβεστώσεων ούτε από μεταβολή της οστικής πυκνότητας στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης 37. Επίσης, τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη με 47 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς έδειξε ότι το πάχος του μέσου χιτώνα της έσω καρωτίδας, τόσο της δεξιάς όσο και της αριστερής, μειώνεται σημαντικά σε διάστημα 2 μηνών υπό φωσφοροδεσμευτική θεραπεία με συνδυασμό μαγνησίου/ασβεστίου σε σχέση με μόνο το ασβέστιο 38. Επιπλέον, μελέτη παρατήρησης επί 5 χρόνια με 515 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς έδειξε ότι τα επίπεδα μαγνησίου ορού αποτελούν σημαντικό και ανεξάρτητο παράγοντα θνησιμότητας στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Συγκεκριμένα, επίπεδα μαγνησίου ορού >1,14 mmol/l συνδέονται με καλύτερη επιβίωση 39. Ιδιαίτερα, τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται ο συνδυασμός ανθρακικού μαγνησίου με οξικό ασβέστιο (OsvaRen Fresenius Medical Care) με πολύ καλή μακροχρόνια ρύθμιση φωσφόρου, χαμηλό κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας και μειωμένο ημερήσιο φορτίο ασβεστίου, καθώς και άριστα ανεκτή ποσότητα μαγνησίου. Το φάρμακο πληροί τις νέες οδηγίες KDIGO και έχει σχετικά χαμηλό κόστος (λιανική τιμή: 0,18 / tabl Μάρτιος 2013 Ελ - λάδα). Διαπιστώθηκε ότι υπερείχε σε σχέση με το ανθρακικό ασβέστιο, ενώ σε σύγκριση με τη σεβελαμέρη διαπιστώθηκε παρόμοια φωσφοροδεσμευτική ικανότητα σε 104 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν επί 24 εβδομάδες 40. Συμπερασματικά, το ανθρακικό μαγνήσιο μόνο ή σε συνδυασμό με οξικό ή ανθρακικό ασβέστιο είναι αποτελεσματικό φωσφοροδεσμευτικό και καλά ανεκτό. Επιτρέπει τη μείωση της ημερήσιας λήψης ασβεστίου, έχει μικρό κίνδυνο υπερασβεστιαιμίας και χαμηλό κόστος. Χρησιμοποιείται από ετών χωρίς τοξικότητα και τα συμπτώματα υπερμαγνησιαιμίας είναι σπάνια (μόνο αν τα επίπεδα μαγνησίου ορού γίνουν τριπλάσια του ανώτερου φυσιολογικού). Τέλος, ενδέχεται να έχει προστατευτικό ρόλο έναντι των επασβεστώσεων και να συνδέεται με καλύτερη επιβίωση. Εν τούτοις, δεν υπάρχουν προς το παρόν μελέτες με επαρκείς πληροφορίες ως προς τη σχέση με τον FGF-23, τη συσσώρευση και την επίδραση του μετάλλου στα οστά, την καρδιαγγειακή νόσο και την επιβίωση. Λανθάνιο Το λανθάνιο ανακαλύφθηκε το 1839, είναι λευκό μεταλλικό στοιχείο, που ανήκει στις σπάνιες γαίες, με σύμβολο La, ατομικό αριθμό 57 και ατομικό βάρος 139 Da. Ανιχνεύεται σε φυσικές τροφές και στο πόσιμο νερό. Το ένυδρο ανθρακικό La [La 2 (CO 3 ) 3 4H 2 O] έχει εγκριθεί ως φωσφοροδεσμευτικό σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ (3-5D), με το όνομα Fosrenol, κυκλοφορεί υπό μορφή άγευστων μασώμενων δισκίων, περιεκτικότητας 500 και 750 mg. Είναι φάρμακο υψηλού κόστους (λιανική τιμή: 1,96 / tabl 500 mg, 2,98 / tabl 750 mg Μάρτιος 2013 Ελλάδα). Είναι αποτελεσματικό φωσφοροδεσμευτικό, αφού μείωσε τα επίπεδα Ρ από ~ 2,5 σε ~ 1,7 mmol/l (από ~ 7,75 σε ~ 5,43 mg/dl) σε διάστημα 3 μηνών θεραπείας και τα διατήρησε σε βάθος 6ετίας. Oι μελέτες με το λανθάνιο είναι οι πλέον μακροχρόνιες σε σχέση με τις μελέτες όλων των άλλων φωσφοροδεσμευτικών αλλά, βεβαίως, ο αριθμός των ενταγμένων ασθενών μειωνόταν συνεχώς με την πάροδο του χρόνου και ήταν σημαντικά ελαττωμένος τα τελευταία 3 χρόνια: έναρξη μελέτης με 93 ασθενείς, τέλος μελέτης με 5 ασθενείς 41. Το λανθάνιο, όπως και το αλουμίνιο, δεσμεύει τα Ρ σε μεγάλο εύρος τιμών ph (από 3 έως 7). Απορροφάται σε ελάχιστα ποσά και δεν αποβάλλεται από τους νεφρούς αλλά από το ήπαρ. Επί χορήγησης εφ άπαξ δόσης 1000 mg per os, στις 6 ώρες παρατηρείται η υψηλότερη συγκέντρωση στο αίμα τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς. Στις 12 ώρες τα επίπεδα μειώνονται, αλλά παραμένουν ανιχνεύσιμα σε όλους στις 24 ώρες και έως τις 36 ώρες. Σε χρόνια βάση το μέταλλο πιθανόν συσσωρεύεται 42. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι είναι εξίσου αποτελεσματικό με το αλουμίνιο χωρίς να έχει την τοξικότητά του, ενώ στον άνθρωπο κλινικές μελέτες έδειξαν ότι έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα με το ασβέστιο και μάλιστα με μικρότερο αριθμό δισκίων 43. Παράλληλα, έχει τα πλεονεκτήματα της καλής ανοχής, της μη πρόκλησης υπερασβεστιαιμίας, των μικρότερων γινομένων Ca P, της έλλειψης αρνητικής επίδρασης στις διανοητικές λειτουργίες και της βελτίωσης του οστικού μεταβολισμού 44. Συγκεκριμένα, σε μελέτη με βιοψίες οστού και ιστομορφομετρική ανάλυση σε σύνολο 61 ασθενών από τους οποίους 30 ήσαν σε φωσφοροδεσμευτική 105

Μ.Α. Σonikian Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 θεραπεία με ασβέστιο και 31 με λανθάνιο, διαπιστώθηκε ότι η οστική νόσος χαμηλού μεταβολισμού με τη μορφή της αδυναμικής οστικής νόσου ή της οστεομαλακίας δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε καμιά από τις 2 ομάδες. Αντίθετα από τους 23 ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό ή μικτή οστική νόσο υπό ασβεστούχο φωσφοροδεσμευτικό, 6 ασθενείς ανέπτυξαν αδυναμική νόσο έναντι μόνο 3 ασθενών από τους 24 που ελάμβαναν λανθάνιο. To λανθάνιο εντοπίζεται σε διάφορα σημεία του οστού, π.χ. στο οστεοειδές, στους οστεοκλάστες, στα μακροφάγα του μυελού, στο επιμεταλλωμένο οστούν σε αντίθεση με το αλουμίνιο που επικάθεται στο μέτωπο επιμετάλλωσης 45. Η ευνοϊκή επίδραση του λανθανίου ως προς την αδυναμική νόσο επιβεβαιώθηκε και από πρόσφατη προοπτική, ανοικτού τύπου ιαπωνική μελέτη με αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς με υπερφωσφαταιμία υπό θεραπεία με λανθάνιο 750-4500 mg/24h, στους οποίους έγινε ιστομορφομετρική οστική ανάλυση πριν και μετά από 1 χρόνο θεραπείας. Εκτός από την υπερφωσφαταιμία, βελτιώθηκε ιστομορφολογικά η αδυναμική νόσος σε 2 ασθενείς, με παραμονή των ευρημάτων επί 3ετία. Επί φυσιολογικής ιστομορφομετρικής ανάλυσης, τα ευρήματα παρέμειναν φυσιολογικά επί 3ετία επίσης. Ταυτόχρονα όμως διαπιστώθηκε μεγάλη αύξηση της μέσης περιεκτικότητας του λανθανίου στα οστά από 54,1 μg/kg σε 4270,9 μg/kg στα 3 χρόνια 46. Στα πειραματόζωα συσσώρευση λανθανίου έχει παρατηρηθεί και σε άλλους ιστούς (ήπαρ, εγκέφαλος). Και ενώ το λανθάνιο στο αίμα ελαττώνεται στη διάρκεια των δύο ετών που ακολουθούν τη διακοπή της θεραπείας 47, στα οστά παραμένει αυξημένο στα δύο χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η κλινική σημασία της διαπίστωσης αυτής δεν έχει προς το παρόν εκτιμηθεί. Πάντως, μετά την εμπειρία από τη χρήση του αλουμινίου, υπάρχει επιφύλαξη για οποιοδήποτε φωσφοροδεσμευτικό που μπορεί να συσσωρευθεί και μάλιστα σε ασθενείς με μειωμένη ικανότητα αποβολής ούρων. Ευτυχώς, για το λανθάνιο διενεργούνται μελέτες προκλινικές και τοξικολογικές σε πειραματόζωα, πράγμα που δεν γινόταν με το αλουμίνιο, του οποίου η τοξική δράση στα οστά έγινε εμφανής μετά από μία δεκαετία ευρείας χρήσης. Στα πλεονεκτήματα του λανθανίου περιλαμβάνεται και η επιβράδυνση της εξέλιξης των αγγειακών επασβεστώσεων 48. Ως προς την επιβίωση, σε ανοικτού τύπου τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη δύο παράλληλων ομάδων ασθενών υπό λανθάνιο ή άλλο φωσφοροδεσμευτικό αντίστοιχα, δεν διαπιστώθηκε μεν διαφορά μεταξύ των ομάδων στο σύνολο των ασθενών (n=1354) αλλά οι ασθενείς άνω των 65 ετών (n=336) που έλαβαν λανθάνιο είχαν καλύτερη επιβίωση (p=0,04) 49. Τέλος, σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3 τo ανθρακικό λανθάνιο μείωσε σημαντικά τα επίπεδα FGF-23 ορού και την απέκκριση P στα ούρα 50. Συμπερασματικά, στις μελέτες 6ετίας με λανθάνιο, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν από το γαστρεντερικό σύστημα, δεν διαπιστώθηκε αύξηση της συχνότητας εμφάνισής τους, ούτε νέες ανεπιθύμητες ενέργειες. Στον άνθρωπο δεν παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιδράσεις του λανθανίου στα οστά, το κεντρικό νευρικό σύστημα, το ήπαρ και στις αιματολογικές παραμέτρους. Χρειάζεται στενότερη παρακολούθηση των ασθενών με μειωμένη ηπατική λειτουργία, αφού το ήπαρ συμμετέχει στην απέκκριση του στοιχείου. Το θέμα της συσσώρευσης του λανθανίου διερευνάται αλλά επί του παρόντος δεν έχει διαπιστωθεί τοξικότητα. Σεβελαμέρη Πρόκειται για κατιονικό πολυμερές χωρίς ασβέστιο ή άλλα μέταλλα, που δρα ως ιοντοανταλλακτική ρητίνη. Αρχικά (1998) κυκλοφόρησε η υδροχλωρική σεβελαμέρη (Renagel ) υπό μορφή καψουλών 403 mg και κατόπιν δισκίων 400 και 800 mg. Στη συνέχεια (2005) η υδροχλωρική σεβελαμέρη αντικαταστάθηκε από την ανθρακική σεβελαμέρη (Renvela ), η οποία κυκλοφορεί υπό μορφή δισκίων 800 mg και φακελλίσκων (sachets) 2,4 g. Ανήκει στα ακριβά φωσφοροδεσμευτικά (λιανικές τιμές Renagel : 1,15 / tabl, Renvela : 0,95 / tabl και 3,25 /sachet Μάρτιος 2013 Ελλάδα). Στην υδροχλωρική σεβελαμέρη τα Ρ της τροφής συνδέονται με τις αμινομάδες αντικαθιστώντας τα Cl που αποδίδονται ως HCl 51. Εκτός από τις γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, η χορήγησή της σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς συνδέθηκε με πρόκληση μεταβολικής οξέωσης και υπερκαλιαιμίας που μπορούσαν σχετικά εύκολα να αντιμετωπιστούν με αύξηση της συγκέντρωσης διττανθρακικών στο διάλυμα αιμοκάθαρσης 52-53. Το θέμα λύθηκε με την κυκλοφορία της ανθρακικής σεβελαμέρης, στην οποία τα συνδεδεμένα με τις αμινομάδες Cl έχουν αντικατασταθεί από διττανθρακικά 106

Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΦωΣΦoρoΣ, ΥπερΦωΣΦΑτΑιΜιΑ και ΦωΣΦoρoδεΣΜεΥτικΑ Στη ΧρoνιΑ νεφρικη νoσo (HCO 3 ), ενώ το ενεργό μόριο παραμένει το ίδιο, με αποτέλεσμα να υπάρχει απόλυτη ισοδυναμία ανάμεσα στις δύο μορφές της σεβελαμέρης. Η περιεκτικότητα σε HCO 3 στο μόριο της ανθρακικής σεβελαμέρης είναι 140-210 mg HCO 3 ανά γραμμάριο της ουσίας και με τη χορήγησή της παρατηρείται αύξηση των HCO 3 του ορού 54. Η υδροχλωρική σεβελαμέρη είναι αποτελεσματική στη μείωση της υπερφωσφαταιμίας των αιμοκαθαιρομένων ασθενών και συντελεί στην αποφυγή υπερασβεστιαιμίας και στη διατήρηση ικανοποιητικών γινομένων Ca P 55. Oμοίως, η ανθρακική σεβελαμέρη, η οποία έχει ένδειξη χορήγησης όχι μόνο στο στάδιο 5D αλλά και στα στάδια 3-5 της ΧΝΝ, είναι εξίσου αποτελεσματική στη μείωση της υπερφωσφαταιμίας και φαίνεται να μειώνει τα Ρ του ορού εντός των ορίων - στόχων που θέτουν οι οδηγίες K/DOQI, τόσο στους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση όσο και σε πρωϊμότερα στάδια ΧΝΝ 54,56. Σε σύγκριση με τα άλλα φωσφοροδεσμευτικά, η σεβελαμέρη έχει μικρότερη φωσφοροδεσμευτική ικανότητα ανά γραμμάριο δραστικής ουσίας. Αν η φωσφοροδεσμευτική ικανότητα 1 g ανθρακικού ή οξικού ασβεστίου οριστεί ως 1, τότε η αντίστοιχη της σεβελαμέρης είναι 0,75 έναντι 1,5 του υδροξειδίου αργιλίου, 1,9 του ανθρακικού αργιλίου, 1,7 του ανθρακικού μαγνησίου και 2 του ανθρακικού λανθανίου 57. Γι αυτό το λόγο χρειάζεται μεγαλύτερος αριθμός δισκίων σεβελαμέρης ημερησίως, πράγμα που δυσκολεύει τη συμμόρφωση του ασθενούς. Έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες συγκριτικές μελέτες μεταξύ σεβελομέρης και λοιπών φωσφοροδεσμευτικών. Έτσι, έχει διαπιστωθεί ότι η σεβελαμέρη μειώνει το Ρ του ορού και το γινόμενο Ca P με βραδύτερους ρυθμούς σε σύγκριση με το οξικό ασβέστιο, αλλά υπό τη χορήγησή της οι τιμές ασβεστίου ορού διατηρούνται σε χαμηλότερα επίπεδα, ενώ οι τιμές ΡΤΗ σε υψηλότερα επίπεδα σε σχέση με το οξικό ασβέστιο, σε διάρκεια θεραπείας ενός χρόνου 58. Επίσης, στη μελέτη CALMAG η σεβελαμέρη βρέθηκε να υπολείπεται του συνδυασμού οξικού ασβεστίου/ανθρακικού μαγνησίου ως προς την ταχύτητα επίτευξης των τιμών-στόχων για το Ρ. Συγκεκριμένα υπό το συνδυασμό ασβεστίου/μαγνησίου οι επιθυμητές τιμές Ρ σύμφωνα με τα K/DOQI επιτυγχάνονται σε 16 ημέρες έναντι 30 ημερών υπό σεβελαμέρη (p=0,0018) και οι επιθυμητές τιμέ P σύμφωνα με τα KDIGO σε 57 ημέρες έναντι 140 ημερών υπό σεβελαμέρη (p=0,0052). Ταυτόχρονα, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στα επεισόδια υπερασβεστιαιμίας ούτε διαφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό ή άλλα συστήματα, ενώ η αύξηση μαγνησίου ορού με το συνδυασμό ασβεστίου/μαγνη σίου ήταν μικρή και ασυμπτωματική 40. Υπάρχει μία μόνο συγκριτική μελέτη σεβελαμέρης-λανθανίου με 182 ασθενείς που έλαβαν για 4 εβδομάδες σεβελαμέρη 4,8-6,4 g/24h ή λανθάνιο 2250-3000 mg/24h. Παρατηρήθηκε ίδια επίδραση στη μείωση P ορού, ανάλογη της δόσης και της συμμόρφωσης των ασθενών 59. H σεβελαμέρη είναι ένα πολυμερές, το μόνο μη μέταλλο φωσφοροδεσμευτικό και το μόνο με τα σημαντικά πλεονεκτήματα ότι δεν απορροφάται και δεν συσσωρεύεται. Στις 3 ώρες όμως από τη λήψη της δεσμεύει τα χολικά άλατα και ελαττώνεται η ικανότητά της να δημιουργεί σύμπλοκο με τα Ρ, δηλαδή η φωσφοροδεσμευτική της ικανότητα 60. Για τον ίδιο λόγο εμποδίζει την απορρόφηση λιποδιαλυτών ουσιών, όπως πχ η βιταμίνη D. Ως προς την επίδραση στην ιστομορφομετρία οστού, η σεβελαμέρη έχει συγκριθεί με το ανθρακικό ασβέστιο τόσο σε 29 παιδιατρικούς ασθενείς υπό χρό νια περιτοναϊκή κάθαρση που υποβλήθηκαν σε οστική βιοψία πριν και μετά από 8 μήνες θεραπείας με το αντίστοιχο φωσφοροδεσμευτικό 61, όσο και σε 119 ενή λικους ασθενείς υπό χρόνια αιμοκάθαρση που υποβλήθηκαν σε οστική βιοψία πριν και μετά από 54 εβδομάδες θεραπείας με το αντίστοιχο φωσφοροδεσμευτικό 62. Στην πρώτη μελέτη παρατηρήθηκε ισοδυναμία των δύο φαρμάκων ως προς την οστική τους επίδραση, αλλά διαπιστώθηκε ότι η σεβελαμέρη επιτρέπει καλύτερη ρύθμιση των επιπέδων Ca ορού και κατ ακολουθίαν ασφαλέστερη χορήγηση της βιταμίνης D. Στη δεύτερη μελέτη δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές του οστικού μεταβολισμού και της μεταλλοποίησης με κανένα από τα δύο φωσφοροδεσμευτικά, αλλά στην ομάδα της σεβελαμέρης διαπιστώθηκε αύξηση του ρυθμού οστικού σχηματισμού ανά μονάδα οστικής επιφάνειας και βελτίωση της δοκιδώδους μικροαρχιτεκτονικής. Το μείζον θέμα στο οποίο ξεχώρισε η σεβελαμέρη από την αρχή της χρησιμοποίησής της είναι η παροχή προστασίας από τη δημιουργία στεφανιαίων/ αγγειακών επασβεστώσεων, σε αντίθεση με τα 107

Μ.Α. Σonikian Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά 63-64. Oι μελέτες έχουν διεξαχθεί με ασθενείς εντασσόμενους σε πρόγραμμα χρόνιας αιμοκάθαρσης 65, με ασθενείς σε στάδια 3-5 της ΧΝΝ 66 και με χρόνια αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 67-69, που παρακολουθήθηκαν για διάστημα 6-12 μηνών. Σε μετα-ανάλυση των κυριότερων από πλευράς σχεδιασμού μελετών 70 έχει διαπιστωθεί ότι στις περισσότερες από αυτές οι τιμές ποσοτικής ανάλυσης των επασβεστώσεων (CACs: Coronary artery calcification scores ή TCS: Total calcium scores) που μετρήθηκαν με EBCT (electron beam CT scans) αυξάνονται με την πάροδο του χρόνου ταχύτερα και περισσότερο στους ασθενείς που λαμβάνουν ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά σε σχέση με τη σεβελαμέρη. Εξαιρούνται δύο μελέτες όπου δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς τις επασβεστώσεις μεταξύ σεβελαμέρης και οξικού ασβεστίου 68-69. Σε μία μάλιστα από αυτές διαπιστώθηκε εξίσου υψηλό ποσοστό επασβεστώσεων και με τη σεβελαμέρη (39% έναντι 35% με οξικό ασβέστιο) 68. Τα αποτελέσματα αυτά μπορούν να αποδοθούν σε λόγους μεθοδολογίας των μελετών (π.χ. επιλογή ασθενών νεοεντασσόμενων ή από καιρό αιμοκαθαιρόμενων, με διαφορετική έκταση των επασβεστώσεων κατά την ένταξη στη μελέτη, με διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου, στατιστικές αναλύσεις κατά ζεύγη και όχι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, συγχορήγηση ή μη στατίνης, διαφορετικές συγκεντρώσεις ασβεστίου διαλύματος κλπ). Τέλος, έχει αναφερθεί ότι η μικρότερη πρόοδος των επασβεστώσεων παρατηρήθηκε με τη χορήγηση φωσφοροδεσμευτικών μαγνησίου (4-8%) 37, έπειτα σεβελαμέρης (5-33%) και τέλος ασβεστούχων φωσφοροδεσμευτικών (25-75%) 65. Η ευνοϊκή επίδραση της σεβελαμέρης επί των επασβεστώσεων είναι λογικό να επηρεάζει θετικά και την επιβίωση των ασθενών. Πράγματι, είναι σημαντική η διαπίστωση ότι στους ασθενείς υπό θεραπεία με υδροχλωρική σεβελαμέρη παρατηρήθηκε διπλάσια επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς υπό θεραπεία με ασβέστιο 71. Εξάλλου έχει διαπιστωθεί και μια πλειάδα πλειοτροπικών δράσεων του φαρμάκου. Συγκεκριμένα η σεβελαμέρη: προκαλεί μείωση της ολικής και LDL-χοληστερίνης ορού και αύξηση της HDL-χοληστερίνης ορού 72. έχει δράση κατά της φλεγμονής με μείωση των τιμών CRP και β 2 -μικροσφαιρίνης στον ορό 73. προκαλεί μείωση του ουρικού οξέος ορού 74. προκαλεί μείωση της λευκωματουρίας και παρέχει προστασία για τη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας σε πειραματικά μοντέλα 75. προκαλεί βελτίωση της οστικής πυκνότητας 64. προκαλεί ελάττωση των επιπέδων FGF-23 στον ορό 76. Βεβαίως δεν υπάρχει ομοφωνία μεταξύ όλων των μελετών ως προς τη βελτίωση της επιβίωσης. Υπάρχουν μελέτες που έδειξαν ότι η σεβελαμέρη δεν προκαλεί σημαντική μείωση της θνησιμότητας, των νοσηλειών και των τιμών Ca P σε σχέση με το ασβέστιο, με το οποίο παρατηρείται αφενός σημαντική μείωση των επιπέδων Ρ και αφετέρου μείω ση και των επιπέδων ΡΤΗ, καθώς επίσης ότι δεν υπάρχουν διαφορές επί της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και των στεφανιαίων επασβεστώσεων μεταξύ ασβεστίου και σεβελαμέρης 77. Το θέμα του κόστους έχει σχολιαστεί αυστηρά από την αρχή της κυκλοφορίας του φαρμάκου. Εν τούτοις, σε μελέτη ενός έτους με 100 χρόνιους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς υπό θεραπεία με σεβελαμέρη και με την επιτευχθείσα επιβράδυνση των αγγειακών επασβεστώσεων παρατηρήθηκε μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά 12% και πρόληψη 9 καρδιαγγειακών επεισοδίων με αποτέλεσμα την εξοικονόμηση ~ 200.000 $. Επίσης η θεραπεία με σεβελαμέρη παρέσχε προφύλαξη σε 1 ανά 12 ασθενείς, με αποτέλεσμα τη μείωση των νοσηλειών και του συνολικού κόστους κατά 74% (μείω ση κόστους ~ 2200 $ / έτος για τον ασθενή). Συνεπώς, η χρήση της σεβελαμέρης ως φωσφοροδεσμευτικού συνδέεται με ευνοϊκές κλινικές και οικονομικές επιδράσεις 78. Συμπερασματικά, θεωρείται ότι τελικά η σεβελαμέρη επιτυγχάνει τον ίδιο έλεγχο της υπερφωσφαταιμίας με τα ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά, προσφέροντας επιπλέον τα πλεονεκτήματα της αποφυγής της υπερασβεστιαιμίας, των μικρότερων γινομένων Ca P, της ευνοϊκής επίδρασης στα λιπίδια και στην εξέλιξη των αγγειακών επασβεστώσεων καθώς και της πιθανής βελτίωσης της θνησιμότητας. Σίδηρος Έχει γίνει προσπάθεια να χρησιμοποιηθεί ως φωσφοροδεσμευτικό από 20ετίας περίπου. Από το 1996 επιχειρήθηκε η χρήση δεξτρανικού σιδήρου ως συμπληρωματικού ή σε αντικατάσταση του οξικού ή του ανθρακικού ασβεστίου. Διαπιστώθηκε μειωμένη φωσφοροδεσμευτική αποτελεσματικότητα του δεξ- 108

Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΦωΣΦoρoΣ, ΥπερΦωΣΦΑτΑιΜιΑ και ΦωΣΦoρoδεΣΜεΥτικΑ Στη ΧρoνιΑ νεφρικη νoσo τρανικού σιδήρου και μάλιστα σε χαμηλό ph. Στην Ιαπωνία έχει χρησιμοποιηθεί ο κιτρικός σίδηρος (JTT-751) σε δόσεις 1,5-6 g/24h επί 28 ημέρες, ο οποίος μειώνει το Ρ ορού σε επίπεδα κάτω των 5,5 mg/dl με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Στους πλείστους ασθενείς τα επίπεδα Ρ ορού ρυθμίζονται με ημερήσια δόση 6 g. Στη Δύση έχει αρχίσει η χρήση του ΡΑ21, ενός νέου πολυπυρηνικού Fe(III)-oxydroxide (Galenica- Fresenius Medical Care). Σε δόσεις 5-12 g/24h μειώνει τα επίπεδα Ρ στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 79. Δόσεις 5 και 7,5 g/24h έδειξαν την ίδια αποτελεσματικότητα και παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέρ - γειες με δόση σεβελαμέρης 4,8 g/24h. Συνη θέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες για το σίδηρο ήσαν η υποφωσφαταιμία (18%) και ο χρωματισμός των κοπράνων (11,7%), ενώ για τη σεβελαμέρη η διάρροια (11,5%), η υποφωσφαταιμία (11,5%) και η υπόταση (11,5%). Συνδυασμός σιδήρου μαγνησίου (Fermagate Amgen) χρησιμοποιήθηκε σε τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη, με 63 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, στους οποίους παρατηρήθηκε σε διάστημα 21 ημερών μείωση επιπέδων Ρ από ~ 2,16 σε 1,71 και σε 1,47 mmol/l με αντίστοιχες δόσεις 1 and 2 g τρεις φορές την ημέρα. Oι ανεπιθύμητες ενέργειες προήλθαν κατά βάση από το γαστρεντερικό σύστημα και κυρίως στους ασθενείς που ελάμβαναν μεγαλύτερες δόσεις, ενώ σε όλους παρατηρήθηκε αύξηση των επιπέδων μαγνησίου του ορού 80. Συμπεράσματα O στόχος για τα επίπεδα Ρ ορού είναι η ελάττωσή τους στα φυσιολογικά όρια. Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα που να προτείνουν μία συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκου για όλους τους ασθενείς. Τα δεσμευτικά που περιέχουν ασβέστιο αποφεύγονται ή χορηγούνται με περιορισμούς σε καταστάσεις επίμονης υπερασβεστιαιμίας, αγγειακών επασβεστώσεων και αδυναμικής οστικής νόσου. Η χρήση σκευασμάτων αλουμινίου πρέπει να αποφεύγεται. Τα μη ασβεστούχα φωσφοροδεσμευτικά έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείω ση της φωσφαταιμίας, εφόσον χορηγούνται στην κατάλληλη δοσολογία και επιτυγχάνεται συμμόρφωση του ασθενούς. Επί του παρόντος δεν μπορούμε να επιλέξουμε συγκεκριμένο μη ασβεστούχο φωσφοροδεσμευτικό φάρμακο βάσει κλινικής αποτελεσματικότητας. Τα κριτήρια επιλογής μας για μη ασβεστούχο φωσφοροδεσμευτικό είναι παράγοντες όπως η έλλειψη απορρόφησης, η απουσία γαστρεντερικών ενοχλημάτων, το χαμηλό κόστος. Δεν υπάρχουν μακροχρόνιες, καλά σχεδιασμένες μελέτες για την επίδραση των φωσφοροδεσμευτικών στη βελτίωση της κλινικής έκβασης των ασθενών με επασβεστώσεις και καρδιαγγειακό κίνδυνο ούτε για τη μακροχρόνια ασφάλεια χωρίς χρόνια συσσώρευση στα οστά. Γενικά, η χρήση των φωσφοροδεσμευτικών πρέπει να εξατομικεύεται και έχουν μεγάλη σημασία οι παράγοντες που επηρεάζουν τη σχέση «όφελος-κίνδυνος» για τον ασθενή. Summary Phosphorus, hyperphosphataemia and phosphate binders in chronic kidney disease. M.A. Sonikian. Department of Sismanogleion, «Amalia Fleming» General Hospital, Athens, Greece. Hel lenic Nephro - logy 2013; 25 (2): 99-112. Hyperphosphataemia is a major factor that predisposes patients to early and progressive vascular calcification via several mechanisms, such as osteo - chon drogenic phenotypic transition of vascular smooth muscle cells, elevation of serum fibroblast growth factor 23 levels and decreases in Klotho expression. Despite the lack of direct evidence from interventional trials it seems that lowering serum phosphate levels can improve cardiovascular morbidity and morta lity even in normophosphataemic chronic kidney disease patients. Calcium-containing phosphate bin ders are effective in reducing serum phosphate levels, costeffective and well tolerated but they are linked to hypercalcemia, calcium overload, low-turnover bone disease and vascular calcification. Among calcium free binders, aluminium, although very effective, costeffective and well tolerated, is only rarely used because of accumulation and toxic effects. Magnesium carbonate can provide a good phosphate control, tolerability and cost-effectiveness and a potential benefital effect on calcification delay, but it needs prospective investigation in terms of accumu lation and bone effect. Lanthanium has a strong phosphate binding capacity in small dosages with low tablet burden and good compliance, with no risk of hyper - calcemia, but with high costs, potential intestinal absorption and tissue accumulation, so the long-term safety in humans needs to be established. Seve lamer carbonate is effective, the only non-metal and nonabsorbed phoshate binder, with no risk of hyper - calcemia, preventive action in relation to calcif ication and several pleiotropic effects, but with high cost, high tablet burden and poor compliance. Finally, there is 109

Μ.Α. Σonikian Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 very little experience with iron based phosphate binders. In conclusion, all currently used phos phate binders show a similar clinical efficacy under adequate doses and adherence to treatment. Thus, selection should be individualized and based on their relative «benefit-risk» profile. Key words: aluminium, calcifications, hyperphospha temia, kidney bone disease, lanthanium, magnesium, sevelamer. Βιβλιογραφία 1. Liamis G, Milionis HJ, Elisaf M. Medication-induced hypo - phosphatemia: a review. Quart J Med 2010; 103: 449-459. 2. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 520-528. 3. Quarles LD. Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation. J Clin Invest 2008; 118: 3820-3828. 4. Hasegawa H, Nagano N, Urakawa I, et al. Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease. Kidney Int 2010; 78: 975-980. 5. Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V, et al. The para - thyroid is a target organ for FGF-23 in rats. J Clin Invest 2007; 117: 4003-4008. 6. Fukagawa M, Kazama JJ. With or without the kidney: the role of FGF23 in CKD. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1295-1298. 7. Gutiérrez O, Isakova T, Rhee E, et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2205-2215. 8. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584-592. 9. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006; 444 (7120): 770-774. 10. Hu MC, Shi M, Zhang J, et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 124-136. 11. Sliem H, Tawfik G, Moustafa F, Zaki H. Relationship of associated secondary hyperparathyroidism to serum fibroblast growth factor-23 in end stage renal disease: a case-control study. Indian J Endocrinol Metab 2011; 15: 105-109. 12. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 520-528. 13. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemo dialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607-617. 14. Chertow GM, Raggi P, Chasan-Taber S, Bommer J, Holzer H, Burke SK. Determinants of progressive vascular calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1489-1496. 15. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension 2001; 38: 938-942. 16. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. Coronaryartery calcification in young adults with end stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342: 1478 1483. 17. Kendrick J, Chonchol M. The role of phosphorus in the development and progression of vascular calcification. Am J Kidney Dis 2011; 58: 826-834. 18. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl): 1-201. 19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD- MBD Work Group. KDIGO clinical practice guide line for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 113(Suppl): 1-130. 20. Slatopolsky E, Caglar S, Pennell JP, et al. On the pathogenesis of hyperparathyroidism in chronic experimental renal insufficiency in the dog. J Clin Invest 1971; 50: 492-499. 21. Isakova T, Gutiérrez OM, Chang Y, et al. Phosphorus binders and survival on hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 388-396. 22. Lafage MH, Combe C, Fournier A, Aparicio M. Ketodiet, physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy. Kidney Int 1992; 42: 1217-1225. 23. Schiller LR, Santa Ana CA, Sheikh MS, Emmett M, Fordtran JS. Effect of the time of administration of calcium acetate on phosphorus binding. N Engl J Med 1989; 320: 1110-1113. 24. Slatopolsky E, Weerts C, Lopez-Hilker S, et al. Calcium carbonate as a phosphate binder in patients with chronic renal failure undergoing dialysis. N Engl J Med 1986; 315: 157-161. 25. Mai ML, Emmett M, Sheikh MS, Santa Ana CA, Schiller L, Fordtran JS. Calcium acetate, an effective phosphorus binder in patients with renal failure. Kidney Int 1989; 36: 690-695. 26. Plagemann T, Prenzler A, Mittendorf T. Considerations about the effectiveness and cost effectiveness of therapies in the treatment of hyperphosphataemia. Health Econ Rev 2011; 1: 1-9. 27. Emmett M. A comparison of clinically useful phosphorus binders for patients with chronic kidney failure. Kidney Int 2004 (Suppl): 25-32. 28. Balasa RW, Murray RL, Kondelis NP, Bischel MD. Phosphate-binding properties and electrolyte content of aluminum hydroxide antacids. Nephron 1987; 45: 16-21. 29. Sheikh MS, Maguire JA, Emmett M, et al. Reduction of dietary phosphorus absorption by phosphorus binders. A theoretical, in vitro, and in vivo study. J Clin Invest 1989; 83: 66-73. 30. Drüeke TB. Intestinal absorption of aluminium in renal failure. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl 2): 110

Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΦωΣΦoρoΣ, ΥπερΦωΣΦΑτΑιΜιΑ και ΦωΣΦoρoδεΣΜεΥτικΑ Στη ΧρoνιΑ νεφρικη νoσo 13-16. 31. London GM, Marty C, Marchais SJ, Guerin AP, Metivier F, de Vernejoul MC. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1943-1951. 32. Mudge DW, Johnson DW, Hawley CM, et al. Do aluminium-based phosphate binders continue to have a role in contemporary nephrology practice? BMC Nephrol 2011; 12: 20-27. 33. Ritz E, Hergesell O. Oral phosphate binders without aluminium and calcium - a pipe-dream? Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 766-768. 34. Morinière P, Vinatier I, Westeel PF, et al. Magnesium hydroxide as a complementary aluminium-free phosphate binder to moderate doses of oral calcium in uraemic patients on chronic haemodialysis: lack of deleterious effect on bone mineralisation. Nephrol Dial Transplant 1988; 3: 651-656. 35. Delmez JA, Kelber J, Norword KY, Giles KS, Slatopolsky E. Magnesium carbonate as a phosphorus binder: a pros - pective, controlled, crossover study. Kidney Int 1996; 49: 163-167. 36. Tzanakis I, Pras A, Kounali D, et al. Mitral annular calcifications in haemodialysis patients: a possible protective role of magnesium. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2036-2037. 37. Spiegel DM, Farmer B. Long-term effects of magnesium carbonate on coronary artery calcification and bone mineral density in hemodialysis patients: a pilot study. Hemodial Int 2009; 13: 453-459. 38. Turgut F, Kanbay M, Metin MR, Uz E, Akcay A, Covic A. Magnesium supplementation helps to improve carotid intima media thickness in patients on hemodialysis. Intern Urol Nephrol 2008; 40: 1075-1082. 39. Ishimura E, Okuno S, Yamakawa T, Inaba M, Nishizawa Y. Serum magnesium concentration is a significant predictor of mortality in maintenance hemodialysis patients. Magnes Res 2007; 20: 237-244. 40. de Francisco AL, Leidig M, Covic AC, et al. Evaluation of calcium acetate/magnesium carbonate as a phosphate binder compared with sevelamer hydrochloride in haemodialysis patients: a controlled randomized study (CALMAG study) assessing efficacy and tolerability. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3707-3717. 41. Hutchison AJ, Barnett ME, Krause R, Kwan JT, Siami GA. SPD405-309 Lanthanum Study Group. Long-term efficacy and safety profile of lanthanum carbonate: results for up to 6 years of treatment. Nephrol Clin Pract 2008; 110: 15-23. 42. Pennick M, Poole L, Dennis K, Smyth M. Lanthanum carbonate reduces urine phosphorus excretion: evidence of highcapacity phosphate binding. Ren Fail 2012; 34: 263-270. 43. Hutchison AJ. Improving phosphate-binder therapy as a way forward. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 1): 19-24. 44. Finn WF. SPD 405-307 Lanthanum Study Group. Lanthanum carbonate versus standard therapy for the treatment of hyperphosphatemia: safety and efficacy in chronic maintenance hemodialysis patients. Clin Nephrol 2006; 65: 191-202. 45. D'Haese PC, Spasovski GB, Sikole A, et al. A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int 2003 (Suppl): 73-78. 46. Shigematsu T, Tokumoto A, Nakaoka A, Arisaka H. Effect of lanthanum carbonate treatment on bone in Japanese dialysis patients with hyperphosphatemia. Ther Apher Dial 2011; 15: 176-184. 47. Spasovski GB, Sikole A, Gelev S, et al. Evolution of bone and plasma concentration of lanthanum in dialysis patients before, during 1 year of treatment with lanthanum carbonate and after 2 years of follow-up. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2217-2224. 48. Toussaint ND, Lau KK, Polkinghorne KR, Kerr PG. Attenuation of aortic calcification with lanthanum carbonate versus calcium-based phosphate binders in haemodialysis: a pilot randomized controlled trial. Nephrology (Carlton) 2011; 16: 290-298. 49. Wilson R, Zhang P, Smyth M, Pratt R. Assessment of survival in a 2-year comparative study of lanthanum carbonate versus standard therapy. Curr Med Res Opin 2009; 25: 3021-3028. 50. Gonzalez-Parra E, Gonzalez-Casaus ML, Galán A, et al. Lanthanum carbonate reduces FGF23 in chronic kidney disease Stage 3 patients. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 2567-2571. 51. Chertow GM, Burke SK, Lazarus JM, et al. Poly[allylamine hydrochloride] (RenaGel): a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 29: 66-71. 52. Sonikian MA, Pani IT, Iliopoulos AN, Koutala KG, Marioli SI, Vlassopoulos DA. Metabolic acidosis aggravation and hyperkaliemia in hemodialysis patients treated by sevelamer hydrochloride. Ren Fail 2005; 27: 143-147. 53. Sonikian M, Metaxaki P, Iliopoulos A, Marioli S, Vlassopoulos D. Long-term management of sevelamer hydrochloride-induced metabolic acidosis aggravation and hyperkalemia in hemodialysis patients. Ren Fail 2006; 28: 411-418. 54. Delmez J, Block G, Robertson J, et al. A randomized, double-blind, crossover design study of sevelamer hydrochloride and sevelamer carbonate in patients on hemodialysis. Clin Nephrol 2007; 68: 386-391. 55. Chertow GM, Dillon M, Burke SK, et al. A randomized trial of sevelamer hydrochloride (RenaGel) with and without supplemental calcium. Strategies for the control of hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1999; 51: 18-26. 56. Ketteler M, Rix M, Fan S, et al. Efficacy and tolerability of sevelamer carbonate in hyperphosphatemic patients who have chronic kidney disease and are not on dialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1125-1130. 57. Daugirdas JT, Finn WF, Emmett M, Chertow GM. Frequent Hemodialysis Network Trial Group. The phosphate binder equivalent dose. Semin Dial 2011; 24: 41-49. 58. Qunibi WY, Hootkins RE, McDowell LL, et al. Treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients: the Calcium Acetate Renagel Evaluation-2 (CARE-2) 111

Μ.Α. Σonikian Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 study. Kidney Int 2004; 65: 1914-1926. 59. Sprague SM, Ross EA, Nath SD, Zhang P, Pratt RD, Krause R. Lanthanum carbonate versus sevelamer hydrochloride for the reduction of serum phosphorus in hemodialysis patients: a crossover study. Clin Nephrol 2009; 72: 252-258. 60. Autissier V, Damment SJ, Henderson RA. Relative in vitro efficacy of the phosphate binders lanthanum carbonate and sevelamer hydrochloride. J Pharm Sci 2007; 96: 2818-2827. 61. Salusky IB, Goodman WG, Sahney S, et al. Sevelamer controls parathyroid hormone-induced bone disease as efficiently as calcium carbonate without increasing serum calcium levels during therapy with active vitamin D sterols. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 2501-2508. 62. Ferreira A, Frazão JM, Monier-Faugere MC, et al. Sevelamer Study Group. Effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on renal osteodystrophy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 405-412. 63. Katsumata K, Kusano K, Hirata M, et al. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kidney Int 2003; 64: 441-450. 64. Asmus HG, Braun J, Krause R, et al. Two year comparison of sevelamer and calcium carbonate effects on cardiovascular calcification and bone density. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1653-1661. 65. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis. Kidney Int 2005; 68: 1815-1824. 66. Russo D, Miranda I, Ruocco C, et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int 2007; 72: 1255-1261. 67. Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245-252. 68. Qunibi W, Moustafa M, Muenz LR, et al. CARE-2 Investigators. A 1-year randomized trial of calcium acetate versus sevelamer on progression of coronary artery calcification in hemodialysis patients with comparable lipid control: the Calcium Acetate Renagel Evaluation- 2 (CARE-2) study. Am J Kidney Dis 2008; 51: 952-965. 69. Barreto DV, Barreto Fde C, de Carvalho AB, et al. Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary calcification results from the BRiC study. Nephron Clin Pract 2008; 110: 273-283. 70. Raggi P, Vukicevic S, Moysés RM, Wesseling K, Spiegel DM. Ten-year experience with sevelamer and calcium salts as phosphate binders. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5 (Suppl 1): 31-40. 71. Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 71: 438-441. 72. Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E. Longterm effects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2907-2914. 73. Ferramosca E, Burke S, Chasan-Taber S, Ratti C, Chertow GM, Raggi P. Potential anti-atherogenic and anti-inflammatory properties of sevelamer in maintenance hemodialysis patients. Am Heart J 2005; 149: 820-825. 74. Garg JP, Chasan-Taber S, Blair A, et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on uric acid concentrations in patients undergoing hemodialysis: a randomized clinical trial. Arthr Rheum 2005; 52: 290-295. 75. Cozzolino M, Staniforth ME, Liapis H, et al. Sevelamer hydrochloride attenuates kidney and cardiovascular calcifications in long-term experimental uremia. Kidney Int 2003; 64: 1653-1661. 76. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, et al. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy? Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 286-291. 77. Jamal SA, Fitchett D, Lok CE, Mendelssohn DC, Tsuyuki RT. The effects of calcium-based versus non-calciumbased phosphate binders on mortality among patients with chronic kidney disease: a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3168-3174. 78. Huybrechts KF, Caro JJ, Wilson DA, O'Brien JA. Health and economic consequences of sevelamer use for hyperphosphatemia in patients on hemodialysis. Value Health 2005; 8: 549-561. 79. Wüthrich RP, Chonchol M, Covic A, Gaillard S, Chong E, Tumlin JA. Randomized clinical trial of the iron-based phosphate binder PA21 in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8: 280-289. 80. McIntyre CW, Pai P, Warwick G, Wilkie M, Toft AJ, Hutchison AJ. Iron-magnesium hydroxycarbonate (fermagate): a novel non-calcium-containing phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 401-409. *Παρελήφθη στις 22/4/2013 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 25/5/2013 * Received for publication 22/4/2013 Accepted in revised form 25/5/2013 Αλληλογραφία Μ.Α. Σονικιάν 25 ης Μαρτίου 25 152 32 Χαλάνδρι Αθήνα Τηλ.: 210 6859568 Κιν.: 6972 745009 e-mail: msonikian@gmail.com 112