Κεφάλαιο 1 Βιοϋλικά Ιστορική ανασκόπηση

Κεφάλαιο 1 Βιοϋλικά Σύνοψη Στόχος των βιοϋλικών είναι η αντικατάσταση ή ανάπλαση ενός οργάνου του σώματος που έχει αλλοιωθεί από ασθένεια, με ένα ειδικά κατεργασμένο «αδρανές» υλικό, ώστε να αποκατασταθεί επιτυχώς η λειτουργία του αντιστοίχου οργάνου, χωρίς όμως να τεθεί σε κίνδυνο η ζωή του ανθρώπου. Στο κεφάλαιο αυτό, γίνεται μια σύντομη ιστορική ανασκόπηση στις τρεις γενιές βιοϋλικών και περιγράφονται οι διάφοροι τύποι βιοϋλικών, τα οποία, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, κατατάσσονται σε διάφορες κατηγορίες, ανάλογα με τις ιδιότητες των επιφανειών τους. Αναλύεται η βιοσυμβατότητα των υλικών, ιδιότητα η οποία συνδέεται άμεσα με το βιολογικό περιβάλλον εμφύτευσης, ενώ περιγράφονται και οι τέσσερις κατηγορίες βιοϋλικών (μέταλλα, πολυμερή, κεραμικά, σύνθετα) ανάλογα με τη συμπεριφορά τους, όταν τοποθετούνται στο σώμα και έρχονται σε επαφή με τα υγρά και τους ιστούς του σώματος. 1.1. Ιστορική ανασκόπηση Το ενδιαφέρον του ανθρώπου να αναπτύξει τμήματα ή όλο το σώμα, ανάγεται στον μύθο του Προμηθέα με τη συνεχή ανάπλαση του ήπατος και την Π. Διαθήκη, όπου η Εύα προήλθε από το πλευρό του Αδάμ. Παρ όλα αυτά, ιστορικά αναφέρεται ότι ο Συνεσίας είναι ο πρώτος άνθρωπος που εμφανίστηκε στην κωμωδία του Αριστοφάνη Όρνιθες με ξύλινο πόδι και γι αυτό ονομάστηκε «ξύλινος άνθρωπος». Εξάλλου, η λέξη «ορθοπαιδικός» προέρχεται από το ορθόν-παιδίον και δείχνει την προσπάθεια να αντιμετωπίσουν, σκελετικά γενετικά προβλήματα που εμφάνιζε το παιδί, με διάφορους νάρθηκες. Ο Ιπποκράτης κατασκεύασε ξύλινο ικρίωμα, για να διορθώσει τις σκελετικές βλάβες (Εικόνα 1.1.), ενώ χρυσά σύρματα χρησιμοποιήθηκαν για τη σταθεροποίηση των σπασμένων δοντιών. Εικόνα 1.1. Ιπποκράτειο βάθρο επιδιόρθωσης σκελετικών διαταραχών (Λαυρεντιανή Βιβλιοθήκη Φλωρεντίας). Οι Αιγύπτιοι, Ρωμαίοι και Αζτέκοι χρησιμοποίησαν το ξύλο και πολύτιμους λίθους για την αντικατάσταση τμημάτων του σώματος και των δοντιών. Στην Εικόνα 1.2. δίνονται γέφυρες από χρυσά ελάσματα που κατασκεύαζαν οι Ετρούσκοι οδοντίατροι (Polak, 2005). 20

Εικόνα 1.2. Χρυσές γέφυρες και σύρματα συγκράτησης των δοντιών που χρησιμοποιήθηκαν από Ετρούσκους οδοντιάτρους. Από τις αρχές του 1900 είχαν χρησιμοποιηθεί μεταλλικές λάμες για τη σταθεροποίηση των σπασμένων οστών και τη γρήγορη αποκατάσταση του ασθενούς. Πολλές από αυτές τις λάμες έσπαζαν, επειδή ήταν λεπτές και δεν είχαν τον κατάλληλο μηχανικό σχεδιασμό, ώστε να ανταποκρίνονται στο σχήμα και τις δυνάμεις που δέχεται το μέλος που σταθεροποιούσαν. Τη δεκαετία του 1930 σχεδιάστηκαν καλύτερα βιοϋλικά χρησιμοποιώντας ανοξείδωτα κράματα χρωμίου. Μετά τον Α' και Β' Παγκόσμιο Πόλεμο χρησιμοποιήθηκε ένας μεγάλος αριθμός από φυσικά πολυμερή, όπως λάστιχο (ελαστικό κόμμι ή καουτσούκ), σελουλόζη, και τεχνητά σύνθετα υλικά, όπως πολυμερή του βινυλίου και πολυουρεθάνη για τεχνητή καρδιά και καθετήρες. Οι Ιάπωνες κατά τη διάρκεια του Β' Παγκοσμίου Πολέμου χρησιμοποίησαν τη σιλικόνη για την αύξηση της μαστικής μάζας των ελευθερίων γυναικών. Στις δεκαετίες του 1950 και 1960 χρησιμοποιήθηκαν τα πολυμερή στην ιατρική για την αντικατάσταση αιμοφόρων αγγείων και καρδιακών βαλβίδων. Στην πράξη, η χρήση των βιοϋλικών δεν θα ήταν ποτέ δυνατή, αν δεν είχαν αναπτυχθεί οι αντισηπτικές δυνατότητες στα χειρουργεία. Ακόμη και στα αρχικά στάδια σύνθεσης των βιοϋλικών, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη τα προβλήματα που απορρέουν από τη μορφολογία του οργάνου, τη μηχανική αντοχή και ελαστικότητα, τη διάβρωση του υλικού από τα υγρά και τους ιστούς του αίματος ή του οξυγόνου που κυκλοφορεί στον οργανισμό και την απομάκρυνση από αυτόν των υπολειμμάτων που προκύπτουν από τη διάβρωση των υλικών. Σημαντικός παράγοντας σχεδιασμού είναι η βιοσυμβατότητα και η βιοαπορροφησιμότητα των υλικών και προφανώς η λειτουργικότητα του νέου οργάνου, η οποία πρέπει να επηρεάζεται όσο το δυνατόν λιγότερο από τις βιολογικές ενώσεις ή ουσίες του περιβάλλοντος στο οποίο τοποθετούνται. Η πρώτη γενεά βιοϋλικών (1940-1950) συμπεριλάμβανε κυρίως μεταλλικά υλικά, κράματα και πολυεστερικά πολυμερή. Χαρακτηριστικό των υλικών αυτών ήταν η βιοανοχή (biotolerance, bioacceptance), δηλαδή η ικανότητά τους να γίνονται ανεκτά από τον οργανισμό, χωρίς απαραίτητα να συνδέονται χημικά με τους ιστούς (bioinert), και να ικανοποιούν κυρίως μηχανικές ανάγκες. Γενικά, αν και τα υλικά αυτά δεν προκαλούσαν τοξικότητα, όμως η βιο-πρόσδεσή τους με το βιολογικό περιβάλλον ήταν αδύνατη. Στη δεύτερη γενεά βιοϋλικών (1960-1990) τα υλικά που χρησιμοποιούνται είναι περισσότερο βιοενεργά (bioactive) και αποδεκτά από τον οργανισμό γι αυτό ονομάστηκαν «φαρμακευτικής τάξης». Τα υλικά αυτά έχουν ως στόχο τη μόνιμη αποκατάσταση της βλάβης και να είναι βιοαπορροφήσιμα. Στην κατηγορία αυτή συμπεριλαμβάνονται τα χειρουργικά ράμματα, πλέγματα κ.ά. Παρ όλα αυτά, για τα περισσότερα προσθετικά υλικά δεν επιτεύχθηκε η πλήρης βιοαπορροφησιμότητα και απαιτείται τις περισσότερες φορές η αντικατάστασής τους, συνήθως μετά την παρέλευση δεκαετίας. Αν και αυτά τα υλικά έχουν καλύτερη ανάπτυξη και δεν είναι τοξικά, όμως δεν γίνονται απόλυτα αποδεκτά από τους ιστούς. Η τρίτη γενεά βιοϋλικών, η οποία άρχισε να αναπτύσσεται μετά το 2000, στοχεύει στην παραγωγή υβριδικών υλικών τα οποία πρέπει, όχι μόνο να είναι συμβατά, αλλά και να συνεργάζονται καλύτερα με τους ιστούς στην περιοχή της εμφύτευσης (Υφαντής, 2007). 21

Τα υλικά τρίτης γενεάς κατασκευάζονται με βάση τη μηχανική των ιστών, ιστική μηχανική (tissue engineering), η οποία στηρίζεται στην καλλιέργεια κατάλληλων κυττάρων και μέσα από τα σηματοδοτικά βιομόρια και βιοχημικά μονοπάτια να σχηματίσουν το υλικό το οποίο θα συνεργάζεται σε μοριακό επίπεδο με το περιβάλλον του χώρου εμφύτευσης (van Blitterswijk, 2008 Υφαντής & Υφαντής, 2010). Η ανάπτυξη γίνεται είτε εξωσωματικά με ανάπτυξη κυττάρων και μετατροπή τους σε βιοϋλικό, το οποίο θα εμφυτευτεί στην περιοχή της ιστικής βλάβης, είτε με διέγερση κυττάρων στην προς υποδοχή περιοχή (αποδέκτρια) για ανάπτυξή τους και αποκατάσταση της βλάβης. Οι βασικοί παράγοντες οι οποίοι καθορίζουν τις παραμέτρους ανάπτυξης του βιοϋλικού στην ιστική μηχανική είναι τα κύτταρα, αδιαφοροποίητα μεσεγχυματικά κύτταρα, τα σηματοδοτικά μόρια (signaling molecules) και οι αυξητικοί παράγοντες (growth factors). Οι αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών χαρακτηρίζονται ως ενδοκυτταρική ιστική μεταφορά πληροφορίας (σήματος) με βιοχημική διαδικασία, μέσω πολύπλοκων μονοπατιών και κυτταρικών διεργασιών. Αν και τα βιοϋλικά χρησιμοποιήθηκαν αρχικά στην ιατρική, όμως σήμερα βρίσκουν εφαρμογή στην ανάπτυξη κυτταρικών σειρών, στα ιατρικά εργαστήρια για την ανίχνευση πρωτεϊνών, στη βιοτεχνολογία για ανάπτυξη βιομορίων, στην ομαλοποίηση της αποδοχής των εμφυτευμάτων από τα ζώα, σε διαγνωστική ανίχνευση γονιδίων, στην ανάπτυξη στρειδιών σε νερό κ.ά. Στις συνήθεις εφαρμογές των βιοϋλικών λαμβάνονται υπόψη οι αντιδράσεις μεταξύ βιολογικών συστημάτων και των συνθέτων ή τροποποιημένων υλικών. Λόγω της φύσεως των βιοϋλικών δεν είναι δυνατόν να παραλειφθούν ορισμένες ιατρικές συσκευές, οι οποίες έρχονται σε άμεση επαφή με τον άνθρωπο και επομένως επηρεάζουν ή επηρεάζονται από τα βιομόρια που τα περιβάλλουν. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν και οι βιο-αισθητήρες (bio-sensors) που χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση φαρμάκων όπως είναι η ινσουλίνη, ή χρησιμοποιούνται ως νευροδιαβιβαστές. Η έρευνα σήμερα στρέφεται στη σύνθεση όσο το δυνατόν περισσότερο βιομιμητικών υλικών ή στην πλήρη βιολογική ή βιοχημική ανάπλαση κατεστραμμένων βιολογικών ιστών ή οργάνων, και συνεχίζεται εντατικά σε όλα τα προηγμένα Ερευνητικά Κέντρα και Πανεπιστήμια του κόσμου. 1.2. Η σημασία των βιοϋλικών Στόχος των βιοϋλικών είναι η αντικατάσταση ενός οργάνου του σώματος, που έχει αλλοιωθεί από ασθένεια, με ένα υλικό, έτσι ώστε να αποκατασταθεί η λειτουργία του αντιστοίχου οργάνου, χωρίς όμως να τεθεί σε κίνδυνο η ζωή. Το υλικό αυτό ονομάζεται βιοϋλικό, εφόσον αντικαθιστά επιτυχώς το φυσιολογικό όργανο και γίνεται αποδεκτό από τον ανθρώπινο οργανισμό. Στην ουσία γίνεται μεταμόσχευση ενός ιστού ή οργάνου με ένα βιοϋλικό, το οποίο θα είναι συμβατό με το βιολογικό περιβάλλον και τη λειτουργία του οργανισμού (Αναστασοπούλου & Θεοφανίδης, 1999 Υφαντής & Υφαντής, 2010 Ratner et. al., 2004 Fries, 2006 Hollinger et. al., 2006 van Blitterswijk, 2008). Ο ορισμός αυτός συμπεριλαμβάνει ορισμένα ιατρικά υλικά και εργαλεία, τα οποία τελικά έρχονται σε επαφή με τα υγρά του σώματος, όπως είναι οι συσκευές αιμοδιάλυσης κ.ά. Το βιοϋλικό μετά την τοποθέτησή του βρίσκεται σε συνεχή επαφή με τους ζωντανούς ιστούς του οργανισμού. Οι ιδιότητες της ενδοεπιφάνειας (interface) βιοϋλικού-ιστού παίζουν σπουδαίο ρόλο στη σύνδεση και συμβατότητα του βιοϋλικού. Η σταθερότητα και η αντοχή της ενδοεπιφάνειας του υλικού είναι ιδιότητες που πρέπει να γνωρίζουμε, ώστε να προβλέπουμε τη συμπεριφορά των βιοϋλικών. Για τον τελικό χαρακτηρισμό ενός υλικού ως βιοϋλικού και της βιοσυμβατότητάς του απαιτούνται συστηματικές μελέτες τόσο in vitro, όσο και in vivo και σε επίπεδο μεταλλάξεων. Τα καρδιολογικά εμφυτεύματα ή τα ορθοπαιδικά, οφθαλμολογικά, οδοντιατρικά, συστήματα αιμοκάθαρσης και άλλα, πρέπει να μελετώνται επιπλέον για την αντοχή τους με τον χρόνο, ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με τη συμπεριφορά τους σε σχέση με την αποδέκτρια περιοχή (host) του οργανισμού και σχετικά με την όλη κατάσταση του ασθενούς. Τα βιοϋλικά σχεδιάζονται για να αντικαθιστούν κατεστραμμένα ή ασθενή τμήματα του σώματος και επομένως, από βιολογική άποψη, στοχεύεται να είναι αποδεκτά από τον οργανισμό (βιοσυμβατά). Τα βιοϋλικά ταξινομούνται σε τέσσερις γενικά κατηγορίες: Μέταλλα (και κράματα) Κεραμικά και βιοΰαλοι Πολυμερή Σύνθετα υλικά. Τα υλικά αυτά μπορούν επίσης ανάλογα με τις ιδιότητες των επιφανειών τους να καταταγούν σε πέντε επί μέρους κατηγορίες: Τύπος 1: υλικά σχεδόν αδρανή με λείες επιφάνειες, Τύπος 2: υλικά σχεδόν αδρανή με μικροπορώδεις επιφάνειες, 22

Τύπος 3: υλικά με ελεγχόμενες επιφάνειες, σε ό, τι αφορά στις επιφανειακές αντιδράσεις, Τύπος 4: βιοαπορροφήσιμα υλικά, δηλαδή αυτά που μπορούν να αφομοιωθούν από τον οργανισμό, Τύπος 5: υλικά που αντικαθιστούν τα αντίστοιχα όργανα και μιμούνται τα βιολογικά υλικά τα οποία αντικαθιστούν (βιομιμητικά, biomimetics). Τα υλικά αυτά, όταν κατασκευαστούν θα είναι τα πλέον ιδανικά. Τα πλέον κοινά βιοϋλικά που κυκλοφορούν στο εμπόριο, ανήκουν στους Τύπους 1 και 2. Είναι προφανές ότι τα υλικά αυτά πρέπει να ικανοποιούν την απαίτηση της βιοσυμβατότητας. Ορίζεται ως βιοσυμβατότητα (biocompatibility) η απαίτηση του βιοϋλικού να μην αποβάλλεται από τον οργανισμό, να μην είναι τοξικό και αλλεργιογόνο, να μην προκαλεί μεταλλάξεις (καρκινογόνο) και με φυσικές ιδιότητες όμοιες ή παραπλήσιες με τους ιστούς που αντικαθιστούν στο σώμα. Τα υλικά Τύπου 1 και 2, αν και πολλές φορές δεν είναι τοξικά, όμως δεν συνδέονται με τους ιστούς, ώστε να αποτελέσουν ενιαίο σύμπλεγμα. Τα υλικά των Τύπων 2,3 και 4 έχουν προκύψει μετά από πολυετείς έρευνες για τη βελτίωση και διατήρηση της σταθερότητας των ενδοεπιφανειακών τους ιδιοτήτων. Οι πορώδεις, μικροπορώδεις και ελεγχόμενες επιφάνειες της πορώδους καταστάσεως, παρέχουν βελτιωμένα βιοϋλικά ως προς τη δομή και σταθερότητα του υλικού συναρτήσει του βιολογικού περιβάλλοντος στο οποίο εμφυτεύονται. Τα υλικά Τύπου 3 έχουν σχεδιαστεί έτσι, ώστε η ενδοεπιφάνεια των υλικών αυτών να έχει χαρακτηριστικές ιδιότητες των αντιδράσεων με τους ιστούς που το περιβάλλουν. Τα υλικά αυτά δεν έχουν αδρανείς επιφάνειες, όπως τα βιοϋλικά Τύπου 1 και 2, αλλά αντίθετα εμφανίζουν επιφάνειες βιοδραστικές (bioactive) δηλαδή, αλληλεπιδρούν με ειδικές αντιδράσεις με τους ιστούς του σώματος με τους οποίους έρχονται σε επαφή και δεν παράγουν τοξικές ενώσεις. Τα υλικά του Τύπου 4 σχεδιάζονται με τρόπο, ώστε κατά τη διάρκεια της χρήσης τους να μπορούν να αντικατασταθούν τελικά με τον υποκείμενο ιστό και να απορροφηθούν (resorbable biometrials) από το μικροπεριβάλλον ή να αφομοιωθούν (biodegradable) με αυτό. Οι ενδοεπιφανειακές ιδιότητες των υλικών του Τύπου 4 είναι διαφορετικές από τις ιδιότητες των Τύπων 1, 2 και 3. Τα μέταλλα ή τα κράματα και τα κεραμικά υλικά χαρακτηρίζονται ως σκληρά βιοϋλικά. Τα αδρανή μέταλλα Pt, Ti, Au κ.ά. χρησιμοποιούνται ως σκληρά βιοϋλικά. Τα σκληρά βιοϋλικά είναι δυνατόν μετά παρέλευση μερικών ετών, συνήθως μετά από πενταετία, λόγω της επαφής με το βιολογικό περιβάλλον του σώματος, που περιέχει νερό κατά 75%, ιστούς, μεμβράνες, πρωτεΐνες και άλλα βιομόρια να αντιδράσουν με αυτά και να σχηματίσουν τοξικές για τον οργανισμό ενώσεις. Στην κατηγορία των μαλακών βιοϋλικών ανήκουν τα πολυμερή, τα οποία παρουσιάζουν μεγάλο ενδιαφέρον στην ιατρική (ιατρικά υλικά). Χρησιμοποιούνται άμεσα ή ως επικαλύψεις, επειδή μπορούν να μειώσουν τις τριβές (στις κεφαλές ισχίου). Μπορούν επίσης να προσδώσουν ελαστικότητα στο εμφύτευμα. Οι χημικές ιδιότητες και αντιδράσεις των υλικών αυτών πρέπει να ελέγχονται συναρτήσει του χρόνου και του βιολογικού περιβάλλοντος, στο οποίο τοποθετούνται. Στις ιδιότητες των μαλακών βιοϋλικών λαμβάνουμε πάντα υπόψη επιπρόσθετα τους πλαστικοποιητές (plasticizers), σταθεροποιητές (stabilizers) και τα πληρωτικά υλικά (fillers), ακριβώς όπως και στα πολυμερή. Η μεταβολή της φυσικής και χημικής δομής των υλικών αυτών μπορεί να γίνει με συμπολυμερισμό (copolymerization) ή με χημικούς τροποποιητές (chemical modifiers). Πολλές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, κυτταρικές ή ιστοχημικές, προκαλούν σοβαρά προβλήματα στα εμφυτεύματα. Οι έρευνες επομένως στρέφονται στον τομέα αυτό και προσπαθούν να κατανοήσουν τη χημική, φυσική και δυναμική συμπεριφορά των διεπιφανειών των υλικών αυτών, ώστε να παρασκευάσουν σταθερά βιοϋλικά. Η αλματώδης ανάπτυξη της μοριακής βιολογίας και μοριακής ιατρικής έχει συμβάλει αρκετά στη βελτίωση των βιοϋλικών. Με την πρόοδο της έρευνας και των υπολογιστικών προγραμμάτων προσομοίωσης, αντιλαμβανόμαστε περισσότερο τη λειτουργία του βιολογικού συστήματος, γι αυτό σήμερα δεν αρκούμαστε στη γνώση μόνο των μακρομοριακών ιδιοτήτων των βιοϋλικών, αλλά στις αντιδράσεις τους σε νάνο και μοριακό επίπεδο σε σχέση με το στενό βιολογικό περιβάλλον εμφύτευσης. Οι επιστήμονες σήμερα στρέφονται στη σύνθεση βιοϋλικών τα οποία θα πρέπει να ικανοποιούν συγκεκριμένες λειτουργίες, γι αυτό οι μελέτες συμπεριλαμβάνουν απαραίτητα τη γνώση για τη συμπεριφορά τους και τις μεταβολές οι οποίες μπορεί να προκύψουν από την αλληλεπίδραση του υλικού με το περιβάλλον. Οι μελέτες συμπεριλαμβάνουν τα εξής στάδια: φυσικοχημικές ιδιότητες, βιολογικές ιδιότητες, χημικές αντιδράσεις λόγω του περιβάλλοντος εμφύτευσης, μεταβολές των χαρακτηριστικών των επιφανειών και την απώλεια βάρους του υλικού, μελέτη της διεπιφάνειας, σταθερότητα και αντοχή συναρτήσει του χρόνου και για περίοδο αντοχής τουλάχιστον μεγαλύτερης της 5ετίας μέχρι και 20ετία, 23

σύνθεση νέων βιοϋλικών, ατομική, μοριακή και μικροδομή των επιφανειών, σχέση μηχανικής αντοχής και βιολογικής ή χημικής αντίδρασης. Τα βιοϋλικά μπορούν να είναι φυσικά ή συνθετικά υλικά. Τα συνθετικά υλικά όπως ο υδροξυαπατίτης και το φωσφορικό ασβέστιο έχουν χρησιμοποιηθεί εδώ και αρκετά χρόνια στην ορθοπαιδική, στην οδοντιατρική και κρανιο-γναθο-χειρουργική, ως πληρωτικά υλικά ή υλικά επικάλυψης. 1.3. Βιολογικά υλικά και βιοϋλικά Έχει γίνει αποδεκτό ότι με τον όρο εμφύτευμα ορίζεται κάθε ξένο υλικό που χρησιμοποιείται για τη μερική ή ολική αντικατάσταση ενός οργάνου ή ιστού. Είναι γεγονός ότι τα μόνα υλικά τα οποία προσαρμόζονται απόλυτα στο σώμα είναι μόνο εκείνα τα υλικά (βιολογικά) που παράγει ο ίδιος ο οργανισμός (αυτογένεση, autogenous). Οι μηχανικές ιδιότητες των εμφυτευμάτων παίζουν σημαντικό ρόλο στη λειτουργικότητά τους. Για παράδειγμα, τα ορθοπαιδικά εμφυτεύματα πρέπει να είναι σχεδιασμένα, ώστε να δέχονται ισχυρά φορτία και να μη σπάνε, ούτε να μεταβάλλουν σχήμα, ενώ παράλληλα πρέπει να έχουν και μερική ελαστικότητα, ώστε να εξυπηρετούν την κινητικότητα του ατόμου (Παπανικολάου & Μουζάκης, 2007). Πάντως, ανεξάρτητα από τις μηχανικές ιδιότητες των μοσχευμάτων, οποιοδήποτε άλλο υλικό αναγνωρίζεται από τον οργανισμό ως ξένο και αμέσως μετά την τοποθέτησή του, αρχίζει η διαδικασία του ξενιστή-αποδέκτη (host-tissue response). Τα συνθετικά υλικά, όταν τοποθετούνται στο σώμα, έρχονται σε επαφή με τα υγρά και τους ιστούς του σώματος προκαλώντας διάφορες αντιδράσεις, ενώ το σώμα πολλές φορές έχει την τάση να τα αποβάλλει. Τα βιοϋλικά ανάλογα με τη συμπεριφορά που παρουσιάζουν κατατάσσονται στις εξής κατηγορίες: Βιοαδρανή βιοϋλικά (Bioinert biomaterials), Βιοδραστικά βιοϋλικά (Bioreactive biomaterials), Βιοαπορροφήσιμα βιοϋλικά (Bioresorbable biomaterials). 1.3.1. Βιοαδρανή βιοϋλικά Με τον όρο βιοαδρανές υλικό χαρακτηρίζουμε οιοδήποτε υλικό, το οποίο, αφού έχει τοποθετηθεί στον οργανισμό, αντιδρά ελάχιστα ή καθόλου με τους ιστούς ή τα υγρά του σώματος που το περιβάλλουν. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν υλικά όπως το τιτάνιο (Ti), η αλουμίνα (ή οξείδιο του αλουμινίου, Al 2 O 3 ), η μερικώς σταθεροποιημένη ζιρκονία (ZrO 2 ), και το υπερμοριακό πολυμερές πολυαιθυλενίου. Η αλουμίνα χρησιμοποιείται ευρύτατα λόγω της υψηλής σκληρότητας, του χαμηλού συντελεστή τριβής και της αντίστασης στη διάβρωση, ιδιότητες οι οποίες την καθιστούν κατάλληλο βιοϋλικό στην ορθοπαιδική και οδοντιατρική. Η αλουμίνα λαμβάνεται εύκολα, γιατί απαντάται άφθονη στη φύση σε μορφή διαφανών κρυστάλλων ως ορυκτό κορούνδιο (κατηγορία του το ζαφείρι και το ρουμπίνι). 1.3.2. Βιοδραστικά βιοϋλικά Τα βιοδραστικά υλικά αναφέρονται σε εκείνα τα υλικά που μόλις τοποθετηθούν στο σώμα, αντιδρούν αμέσως με τους ιστούς και τα υγρά του σώματος, όπου σχηματίζουν ενδο και δι-επιφανειακούς δεσμούς. Ο χρόνος της αντίδρασης εξαρτάται από το περιβάλλον και το υλικό (κινητική της αντίδρασης), το είδος του δεσμού και το πάχος του αποδέκτη του εμφυτεύματος. Για τα ορθοπαιδικά βιοϋλικά, η αντίδραση ανταλλαγής ιόντων (ion exchange reaction) παρατηρείται, όταν το εμφύτευμα αντιδρά με τα υγρά του σώματος και αρχίζει η δημιουργία βιολογικά ενεργού ανθρακικού υδροξυαπατίτη (CHAp). Ο απατίτης αυτός, σχηματίζει στοιβάδα στην επιφάνεια του εμφυτεύματος και αποτελεί χημικά και κρυσταλλογραφικά, την ανόργανη φάση του οστού. Στην κατηγορία αυτή συμπεριλαμβάνονται πολλά υλικά, όπως οι συνθετικοί υδροξυαπατίτες [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ], τα υαλώδη κεραμικά [SiO 2, SiO 4 ], οι βιοΰαλοι [SiO 2, Al 2 O 3, B 2 O 3, PbO και K 2 O] κ.ά. Οι συνθετικοί υδροξυαπατίτες χρησιμοποιούνται ως πληρωτικό υλικό, υποκατάστατο οστικού μοσχεύματος και επικάλυψη του μετάλλου μηριαίου στελέχους σε ολική αρθροπλαστική ισχίου, ή γναθοπροσωπική χειρουργική. Γενικά, τα βιοδραστικά υλικά βρίσκονται ανάμεσα στα βιοαδρανή και βιοαπορροφήσιμα υλικά. 1.3.3. Βιοαπορροφήσιμα βιοϋλικά Ως βιοαπορροφήσιμα χαρακτηρίζονται εκείνα τα υλικά που, όταν τοποθετηθούν στο σώμα, αρχίζουν να αντιδρούν χημικά, διαλύονται (απορροφώνται) σταδιακά και αντικαθίστανται με αναπτυγμένο ιστό που σχημα- 24

τίζει ο ίδιος ο οργανισμός. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν το φωσφορικό ασβέστιο [Ca 3 (PO4) 2 και το πολυγαλακτικό-πολυγλυκολικό οξύ [(Gly)n]. Επίσης, το οξείδιο του ασβεστίου, (CaO), το ανθρακικό ασβέστιο (CaCO 3 ) και η γύψος (CaSO 4.2H 2 O), είναι υλικά που εμφανίζουν βιοαπορροφήσιμη συμπεριφορά. Σήμερα, έχουν αρχίσει να χρησιμοποιούνται κράματα του μαγνησίου που δείχνουν καλή βιοαπορροφησιμότητα, ενώ τα μέταλλα που αποτελούν το κράμα δεν είναι τοξικά αυτά καθ αυτά, επομένως διαλυόμενα δεν προκαλούν προβλήματα συσσώρευσης τοξικών ουσιών. Αντίθετα, επειδή τα άλατα του μαγνησίου είναι ευδιάλυτα, μπορούν να απομακρυνθούν από τα νεφρά. Πάντως, η σύγχρονη απαίτηση της χειρουργικής και γενικής αποκατάστασης είναι ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη νέων υλικών, τα οποία εισερχόμενα στον οργανισμό να τον υποβοηθούν μέχρι την ανάπλαση του κατεστραμμένου τμήματος του σώματος ή να ενσωματωθούν πλήρως με το σώμα και να παραμείνουν για πάντα και να λειτουργήσουν με τον ίδιο ακριβώς τρόπο, όπως το όργανο το οποίο αντικατέστησαν. Στον σχεδιασμό συμπεριλαμβάνονται όλες εκείνες οι διαδικασίες από την κατασκευή, τις φυσικές και μηχανικές ιδιότητες, το σχήμα, την εφαρμογή και το κόστος κατασκευής, και αν είναι δυνατόν, την ανακύκλωση του υλικού. 1.4. Βιοσυμβατότητα Η δυνατότητα ενός υλικού να επιτελέσει ή να συγκατοικήσει με έναν κατάλληλο βιολογικό αποδέκτη για μια διακεκριμένη εργασία, καλείται βιοσυμβατότητα. Η βιοσυμβατότητα είναι η ιδιότητα του υλικού να προσαρμόζεται κατάλληλα με τον βιολογικό υποδοχέα για τη συγκεκριμένη εφαρμογή. O Williams (1987) όρισε ως βιοσυμβατότητα την ικανότητα του υλικού να συνυπάρχει με τον υποδοχέα για τη συγκεκριμένη εφαρμογή. Ο ορισμός αυτός σήμερα έχει επεκταθεί για να συμπεριληφθούν και άλλες συνθήκες, οι οποίες εκδηλώθηκαν με τη χρήση «έξυπνων» υλικών. Τα εμφυτεύματα βιοϋλικά, όταν εισαχθούν στον οργανισμό, πρέπει να είναι αδρανή. Οι αλληλεπιδράσεις των εμφυτευμένων βιοϋλικών με τους ιστούς εκφράζονται με τον όρο βιοσυμβατότητα. Οι αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα μεταξύ του βιολογικού υποδοχέα και του βιοϋλικού είναι πολύπλοκες και πολλές διαρκούν αρκετές ώρες ή και μήνες και εκδηλώνονται πολλές φορές με φλεγμονές. Πάντως, ένα υλικό για να χαρακτηρίζεται βιοσυμβατό, θα πρέπει να μην προκαλεί φλεγμονές, αλλεργίες, επιμεταλλώσεις (εναπόθεση ανόργανων αλάτων, mineralization) κ.ά. Για τον λόγο αυτόν, η μελέτη της βιοσυμβατότητας δεν απορρέει από μία και μόνο πειραματική μέθοδο, αλλά από μία σειρά σχεδιασμένων βημάτων, τα οποία συμπεριλαμβάνουν στο τελικό στάδιο τις in vivo δοκιμές, οι οποίες πρέπει να αποδείξουν στατιστικά ότι η εφαρμογή του βιοϋλικού, όταν εφαρμοστεί στον άνθρωπο θα είναι ασφαλής σε έναν μέσο όρο πληθυσμού και για αρκετά χρόνια. Η πλέον συνηθισμένη μέθοδος για τη μελέτη της βιοσυμβατότητας συμπεριλαμβάνει ιστολογική μελέτη συναρτήσει του χρόνου εμφύτευσης. Παράλληλα, για τους ίδιους χρόνους μελετώνται και οι μεταβολές των φυσικών και χημικών χαρακτηριστικών των βιοϋλικών (αντοχή, διάβρωση, κ.ά). Επιπλέον, μετράται και η τοξικότητα του εμφυτεύματος. Για τη μελέτη της τοξικότητας των βιοϋλικών και των προϊόντων διάσπασης που προκύπτουν καλλιεργούνται in vitro κύτταρα και συγκρίνονται με καλλιέργειες κυττάρων της ίδιας σειράς αλλά απουσία του υλικού. Η βιοσυμβατότητα αφορά βιοϋλικά που χρησιμοποιούνται για αντικατάσταση κυρίως οργάνων ή τμήματος οργάνου ή ιστού. Η βιοσυμβατότητα ενός βιοϋλικού εξαρτάται καταρχήν από τη σύσταση και τη δομή του υλικού, δεύτερον από τα χαρακτηριστικά του υποδοχέα και τρίτον από τις λειτουργικές απαιτήσεις του υλικού. Για τον λόγο αυτόν, δεν μπορεί ένα υλικό να χαρακτηριστεί βιοσυμβατό ή μη βιοσυμβατό, αν δεν προσδιοριστεί ο υποδοχέας και η λειτουργία του. Οι περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη βιοσυμβατότητα των υλικών προέρχονται από τις έρευνες που αφορούν οδοντιατρικά και ορθοπαιδικά υλικά. Για να μελετήσει κανείς τις ιδιότητες των βιοϋλικών, δεν αρκεί μόνο να γνωρίζει τη δομή και τις φυσικές, χημικές και φυσικοχημικές ιδιότητες αυτών καθ αυτών των υλικών, αλλά πρέπει να τις συνδέει με τις αντίστοιχες ιδιότητες του βιοπεριβάλλοντος στο οποίο θα τοποθετηθούν. Σημαντική πρέπει να είναι η γνώση σχετικά με τις αντιδράσεις οξειδοαναγωγής ή οξειδωτικού στρες και αντικατάστασης που λαμβάνουν χώρα στον οργανισμό, οι οποίες καθορίζουν τη διάβρωση και βιοσυμβατότητα του υλικού. Για παράδειγμα, τα οστά έχουν μια περιορισμένη αντοχή σε θλιπτικές τάσεις, ώστε, αν ασκηθούν δυνάμεις μεγαλύτερες από αυτές, τότε μπορούν να σπάσουν. Το βιοϋλικό που θα χρησιμοποιηθεί για αντικατάσταση οστού, πρέπει να εμφανίζει την ίδια συμπεριφορά για τις ίδιες τάσεις. Αλλιώς, οι δυνάμεις συνοχής των δύο υλικών θα δράσουν με διαφορετικό τρόπο και ο οργανισμός θα αναπτύξει δυνάμεις αποβολής του εμφυτεύματος. Κλασικά, η βιοσυμβατότητα ενός εμφυτεύματος έχει χαρακτηριστεί στα όρια της μορφολογικής μεταβολής που μπορεί να προκαλέσει μία φλεγμονή στο υλικό. Γι αυτό, στην εκτίμηση της βιοσυμβατότητας επιβάλλεται η σύγχρονη ιστολογική εκτίμηση των παράπλευρων με τα εμφυτευμένα υλικά ιστών, σε συνάρτηση με τον χρόνο. Η τοποθέτηση των εμφυτευμάτων προκαλεί οξειδωτικό στρες, παράγοντας σε μεγάλες συγκεντρώ- 25

σεις, ελεύθερες ρίζες 1 (υδροξυλίου, υδροϋπεροξυλίου και δραστικών σωματιδίων οξυγόνου, ROS, Reactive Oxygen Species 2 ), οι οποίες προκαλούν βλάβες τόσο στους ιστούς, όσο και στο εμφύτευμα μεταβάλλοντας τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες (Mamarelis et al. 2010, 2011 Αναστασοπούλου, 2003 Μαμαρέλης, 2011). Η επιλογή διαφορετικών προτύπων (μοντέλων) εμφυτεύσιμων υλικών, που θα δοκιμαστούν σε διάφορα πειραματόζωα, εξαρτάται από το είδος του εμφυτεύματος, τη χημική σύνθεση του υλικού και προφανώς την εφαρμογή του. Αυτό σημαίνει ότι θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ph και η θερμοκρασία του περιβάλλοντος, η ποιότητα των υγρών (αίμα κ.λπ.) καθώς και οι μηχανικές αντοχές αν πρόκειται για οστά, δόντια ή καρδιά. Έτσι, στα ιστολογικά εργαστήρια γίνονται τομές από ιστούς πειραματοζώων ή από βιοψίες ασθενών σε παραφίνη ή μεθυλ-μεθακρυλικό (methyl methacrilate, MMA), οι οποίες γειτνιάζουν με το εμφύτευμα και συγκρίνονται τα αποτελέσματα με υγιείς ιστούς. Για παράδειγμα, στην περίπτωση οστών, υπολογίζεται επιπλέον η μείωση της οστικής μάζας (απασβέστωση) ή αντίστροφα, το ποσό της παραμένουσας οστικής μάζας, λόγω της παρουσίας του εμφυτεύματος. Για τον σκοπό αυτόν χρησιμοποιούνται διάφορα ανοξείδωτα ή κεραμικά υλικά ή υλικά που μπορούν να προσομοιάζουν περισσότερο την οστική σύνθεση, όπως είναι ο υδροξυαπατίτης. Πολλές φορές, και κυρίως στις κρανιο-εγκεφαλικές κακώσεις, χρησιμοποιούνται αποστειρωμένα πτωματικά οστά. Η μελέτη για τη διατήρηση των φυσικών ιδιοτήτων του οστού επιτυγχάνεται με τη χρήση ακτίνων Χ ή μικροραδιογραφίας. Επίσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατάλληλα υλικά, ιχνηθέτες (markers), οι οποίοι, όταν προστεθούν στο βιολογικό σύστημα, δείχνουν την πορεία τους μέσα στον αντίστοιχο ιστό. Οι ενώσεις αυτές μπορούν να είναι έγχρωμες ή ραδιενεργές (π.χ. τετρακυκλίνες). 26

Βιβλιογραφικές Αναφορές Fries, R. (2006). Reliable Design of Medical Devices. 2 nd Edition, CRC, Taylor & Francis, Boca Raton London, New York. Hollinger, J.O., Einhorn, T.A., Doll, B. & Sfeir, C. (2006). Bone tissue engineering. CRC, Taylor & Francis, Boca Raton London, New York. Mamarelis, I., Pissaridi, K., Dritsa, V., Kotileas, P., Tsiligiris, V. & Anastassopoulou, J. (2010). Oxidative stress and atherogenesis. An FT-IR spectroscopic study, In Vivo. 248 (pp.83-888). Mamarelis, I., Kotoulas, Chr., Tsiligiris, V., Tzilalis, V. & Pissaridi, K., Dritsa, V. & Anastassopoulou, J. (2011). The role of free radicals on hyperoxidation of coronary and carotid arteries, In: Current research in cardiothoracic surgery in Greece. Ed. D. Dougenis, University of Patras, Patra, awarded papers, (pp 69-73). Park, J. & Lakes, RC. (2007). Biomaterials an Introduction, 3 rd Edition, Springer Verlag. Pollak, K. (2005). Η ιατρική στην αρχαιότητα. Αθήνα: Εκδόσεις Παπαδήμα Ratner, B.D., Hoffman, A.S., Schoen, F.J. & Lemons, J.E. (2004). Biomaterials science. An introduction to materials in medicine, 2 nd Edition, Elsevier Academic Press. Van Blitterswijk, C. (2008). Tissue engineering. Elsevier, Amsterdam, Boston, Heidelberg, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo. Williams, D.F. (1987). Definition in Biomaterials, Elsevier, Amsterdam. Αναστασοπούλου, Ι. (2003) Ακτινοχημεία. Χημεία ελευθέρων ριζών. Εφαρμογές στη Βιομηχανία, Το Περιβάλλον τη Βιολογία. Αθήνα ΕΜΠ, Επανέκδοση. Αναστασοπούλου, Ι. & Θεοφανίδης, Θ. (1999). Βιοϋλικά: Από το άτομο στο μόριο στο μακρομόριο. Αθήνα: Εκδόσεις ΕΜΠ Μαμαρέλης, I., Κοτιλέας, Π., Τσιλιγκίρης, Β., Τζιλάλης, Β., Πισσαρίδη, Κ., Δρίτσα, Β., & Αναστασοπούλου, Ι. (2011). Υπεροξείδωση των καρωτίδων αρτηριών κατά το οξειδωτικό στρες. FT-IR φασματοσκοπική μελέτη. Ελληνική Καρδιολογική Επιθεώρηση, HJC, 52,(pp.117-123). Παπανικολάου, Γ., Μουζάκης, Δ. (2007). Σύνθετα Υλικά. Αθήνα: Εκδ. Κλειδάριθμος. Υφαντής, Κ. (2007). Διάβρωση μεταλλικών βιοϋλικών- Εφαρμογές στην προσθετική και γναθοπροσωπική χειρουργική, (Διδακτορική Διατριβή). ΕΜΠ, Αθήνα. 27