ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ Χρωμόσωμα Χ-αδρανοποίηση X-inactivation Μπράλιου Γεωργία, PhD, Τμήμα Πληροφορικής με Εφαρμογές στη Βιοϊατρική, Πανεπιστήμιο θεσσαλίας
Η θέση της χρωματίνης στον πυρήνα είναι τυχαία ή όχι; In vitro πειράματα δείχνουν ότι στον μεσοφασικό πυρήνα η κατανομή της χρωματίνης είναι συγκεκριμένη. Τα τελομερή και τα κεντρομερίδια βρίσκονται κοντά στην πυρηνική μεμβράνη και μάλιστα τα τελομερή είναι ομαδοποιημένα στον ένα πόλο και τα κεντρομερίδια είναι ομαδοποιημένα στον άλλο πόλο. Συνεπώς η θέση των γονιδίων στον πυρήνα πρέπει να είναι σημαντική για τη φυσιολογική τους έκφραση. Kάθε χρωμόσωμα καταλαμβάνει μία περιοχή του πυρήνα. Όμως οι θέσεις των χρωμοσωμάτων δεν φαίνεται να είναι συγκεκριμένες. Ποικίλουν από κύτταρο σε κύτταρο του ίδιου οργανισμού αλλά και κατά τη διάρκεια της ζωής του κυττάρου. Ίσως να αντανακλά τη γονιδιακή δραστηριότητα των διαφορετικών χρωμοσωμάτων.
Χρωμόσωμα 1 του Donahue 1968 3
Η μεγάλη ετεροχρωματική περιοχή αμέσως κάτω από το κεντρομερίδιο του χρωμοσώματος 1 είναι ποικιλόμορφο χαρακτηριστικό Ονομάζεται ετερομορφισμός Η κληρονόμηση αυτού του ετεροχρωματισμού ακολουθούσε την κληρονόμηση της ομάδας αίματος Duffy (ερυθροκυτταρικό αντιγόνο) => Το γονίδιο για της ομάδας αίματος Duffy βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 4
Αδρανοποίηση του Χ χρωμοσώματος Σύγχρονος μηχανισμός αντιστάθμισης του γονιδιακού πλεονάσματος Η αδρανοποίηση θεωρείται κατεξοχήν μηχανισμός των θηλαστικών Μελέτες έδειξαν την ύπαρξη μηχανισμών «εξουδετέρωσης» των φυλετικών χρωμοσωμάτων σε έντομα όπως οι μύγες Sciara
Υπόθεση Lyon αδρανοποίηση Χ Το ένα από τα 2 χρωμοσώματα Χ των θηλυκών αδρανοποιείται (~ 16 η ήμερα μετά τη γονιμοποίηση, στάδιο 500-1000 κυττάρων). Dosage compensation(αντιστάθμιση δόσης χρωμοσώματος Χ) Σωμάτιο Barr: συμπυκωμένο, αδρανοποιημένο Χ. Το χρωμόσωμα Χ που αδρανοποιείται επιλέγεται τυχαία από τα πατρικής(π) και μητρικής(μ) προέλευσης χρωμοσώματα. Όταν ένα Π ή Μ χρωμόσωμα αδρανοποιηθεί σε ένα κύτταρο τότε και όλοι οι απόγονοι αυτού του κυττάρου κληρονομούν το ίδιο πρότυπο αδρανοποίησης.
Τυχαία αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ Τυπικά τα προερχόμενα από τον πατέρα και τη μητέρα χρωμοσώματα Χ αδρανοποιούνται περίπου με τη ίδια συχνότητα 1:1.
Μη τυχαία αδρανοποίηση Έχουμε όταν έχουμε εκλεκτικά ή αποκλειστική αδρανοποίηση του ενός από τα γονεϊκά χρωμοσώματα Χ. Τότε φυσικά υπάρχει παρέκκλιση από την αναλογία 1:1
Φυλοσύνδετα νοσήματα- αδρανοποίηση Χ Εξ αιτίας της τυχαίας αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ, τα φυλοσύνδετα χαρακτηριστικά εκφράζονται ποικιλόμορφα στις (ετερόζυγες για φυλοσύνδετο γονίδιο) γυναίκες
Όλα εκτός από ένα τα Χ αδρανοποιούνται δηλ. τα περισσότερα γονίδιά τους δεν εκφράζονται
Σωμάτιο Barr: Xi
Gene expression levels from normal X i chromosomes. Each gene is linearly arrayed and approximate correspondence to chromosome location is indicated. Each gene was assayed in all heterozygous individuals. Colour-coding reflects relative X i expression level as indicated. Nature 434, 400-404(17 March 2005)
Αδρανοποίηση Χ ΧIST (ειδικό για την αδρανοποίηση μετάγραφο) ελέγχει αδρανοποίηση ΧIST εκφράζεται μόνο από το αδρανοποιημένο Χ (Xi), παράγει ένα μη κωδικό RNA που καλύπτει το Xi και οδηγεί σε αλλαγή διαμόρφωσης χρωματίνης ετεροχρωματινικό- σιώπηση γονιδίων A) The non-coding RNA Xist is transcribed from the X inactivation center of the inactive X chromosome, Xi. B) Xist binds throughout the length of Xi.C) The silenced Xi displays suppressive histone modifications (red triangles) and DNA methylation at intragenic and promoter loci (red stars). T B) he active X chromosome (Xa) displays activating histone modifications (green triangles) and gene body methylation (green stars).
Αδρανοποίηση Χ Επιγενετικό φαινόμενο (επιγενετική αποσιώπηση του ενός Χ) Το Χist παραγει ένα cisενεργό μετάγραφο RNA που επικαλύπτει το χρωμόσωμα και πυροδοτεί αλλαγές στη δομή της χρωματίνης.
Χρώμα γούνας : φυλοσύνδετο στο Χ γονίδιο.αλληλόμορφα: μαύρο ΧΒ(γενότυπος ΧΒΧΒ ή ΧΒΥ)- πορτοκαλλοκαφέ Χ0(XOXO και XOY). Θηλυκές γάτες: XBXO, εκφράζονται και τα δύο αλληλόμορφα. Τυχαία αδρανοποίηση
Επιγενετική είναι η μελέτη των αναστρέψιμων κληρονομήσιμων αλλαγών στη λειτουργία των γονιδίων, που εμφανίζονται χωρίς καποια αλλαγή στην αλληλουχία του πυρηνικού DNA. Είναι η διαδικασία της επίδρασης στη δράση ενός γονίδιου χωρίς να αλλάζει το ίδιο το DNA του γονιδίου (R. Jaenisch and A. Bird, 2003). 17
18
19
20
ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ http://www.youtube.com/watch?v=av8fm_d1leo http://www.youtube.com/watch?v=xjq5eesljhw Joan Betz 1 hour 30 min http://www.youtube.com/watch?v=7yxm5j8qzaa 21
The impact of the Human Genome Project http://www.youtube.com/watch?v=dz0cpadsm2g 3 sad surprises from the HGP http://www.youtube.com/watch?v=f5lzkupehtw Διαφήμιση προγεννητικού τεστ πατρότητας https://www.youtube.com/watch?v=okck g89kqai 22
Το επιγένωμα είναι η γενική επιγενετική κατάσταση ενός κυττάρου. Δεδομένου ότι ένα έμβρυο μπορεί να παραγάγει ένα πλήθος κυττάρων με διαφορετικές τύχες κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, θα μπορούσε να ειπωθεί ότι ένα γονιδίωμα δίνει γένεση σε πολλά επιγενώματα. 23
ΚΕΕΛΠΝΟ Επιγενετική είναι η μελέτη κληρονομήσιμων αλλαγών στην έκφραση των γονιδίων χωρίς αλλαγές στην αλληλουχία του DNA. μεθυλίωση του DNA, οι τροποποιήσεις της ιστόνης και η ύπαρξη μικρο-rnas (mirnas). 24
τροποποιούν την πρόσβαση στους υποκινητές γονιδίων (gene promoters) και στις ρυθμιστικές περιοχές. Η μεθυλίωση του DNA, έχει μελετηθεί καλύτερα αφορά στην προσθήκη μεθυλικών ομάδων στις κυτοσίνες με την ενέργεια ενζύμων γνωστών ως μεθυλοτρανσφεράσες (methyltransferases). 25
Η μεθυλίωση του DNA συνεισφέρει επίσης στη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος, εμποδίζοντας τη μεταγραφή των επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών του DNA (repetitive DNA sequences) και των ενδογενών μεταθετών (transposons) 26
Οι τροποποιήσεις της ιστόνης είναι μεταμεταφραστικές αλλαγές στις ιστόνες μεθυλίωση, ακετυλίωση, φωσφορυλίωση, κιτρουλινίωση, τροποποίηση με SUMO πρωτεΐνη ή την πρωτεΐνη ubiquitin (ubiquination) και ριβοζυλίωση με διφωσφορική αδενοσίνη 27
28
29
30
31
32
33
34
Επιγενετικοί μηχανισμοί έκθεση σε περιβαλλοντικούς ρύπους Η έκθεση σε τοξικά μέταλλα, (αρσενικό, κάδμιο, μόλυβδος, νικέλιο, χρώμιο, και μεθυλο-υδραργύρος), έχει συνδεθεί με αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA και με τροποποιήσεις της ιστόνης 35
Τα μέταλλα αυξάνουν την παραγωγή αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (reactive oxygen species), και οι οξειδωτικές βλάβες του DNA μπορούν να τροποποιήσουν την ικανότητα των μεθυλοτρανσφερασών να αλληλοεπιδρούν με το DNA έχοντας σαν αποτέλεσμα την παρέκκλιση από τα φυσιολογικά πρότυπα μεθυλίωσης του DNA 36
https://www.youtube.com/watch?v=djnbpionmyc https://www.youtube.com/watch?v=9afbstaq8zs https://www.youtube.com/watch?v=xjq5eesljhw https://www.youtube.com/watch?v=iyj _nd9glvw 37