SigmaLive.com Πάμε για νέες ανακαλύψεις 25/03/2012 Της Νατάσας Ευριπίδου Εργαστήριο Υπολογιστικής Βιοφυσικής Πανεπιστημίου Κύπρου. Στο μικροσκόπιο επιστημόνων του εργαστηρίου Υπολογιστικής Βιοφυσικής του Πανεπιστημίου Κύπρου βρίσκονται έρευνες για ασθένειες που συνδέονται με το ανοσοποιητικό σύστημα ΕΛΠΙΔΕΣ για τη θεραπεία της ηλιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας Η κατανόηση σε μοριακό επίπεδο ασθενειών που συνδέονται με το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως η ηλιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, και αμυλοειδών παθήσεων, όπως είναι η νόσος του Αλτσχάιμερ και ο διαβήτης τύπου ΙΙ, αποτελούν αντικείμενο ερευνών στο εργαστήριο Υπολογιστικής Βιοφυσικής του Πανεπιστημίου Κύπρου. Η ερευνητική ομάδα του καθηγητή Γεώργιου Αρχοντή στο Τμήμα Φυσικής του Πανεπιστημίου Κύπρου, διεξάγει προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής με σκοπό την επίλυση διαφόρων προβλημάτων στους τομείς της Βιοχημείας, Φαρμακευτικής, Ιατρικής και των Νανοϋλικών. Η ανακάλυψη και η βελτίωση φαρμάκων για τη μη ελεγχόμενη δραστηριοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, ο σχεδιασμός μορίων -υποσχόμενων φαρμάκων- που μπορούν να καταστείλουν τις αμυλοειδείς ασθένειες, ο σχεδιασμός πρωτεϊνών και συγκεκριμένα «γονιδιακά τροποποιημένων» πρωτεϊνών, η μελέτη βιολογικών νανοδομών με σκοπό την ανακάλυψη πρωτοποριακών βιο-νανοϋλικών, οι επιδράσεις αλάτων στη δομή πεπτιδίων, είναι μόνο μερικά από όσα διεξάγονται στο εργαστήριο. Ο ερευνητής Δρ Φανούριος Ταμάμης επιχειρεί να μας εξηγήσει τι είναι οι προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής και πώς επιτυγχάνονται.
Οι προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής παρέχουν την ικανότητα κατανόησης σε ατομικό επίπεδο της δομής, δυναμικής, λειτουργίας και αλληλεπιδράσεων βιολογικών μορίων, όπως για παράδειγμα οι πρωτεΐνες, τα πεπτίδια, το DNA και αποτελούν ένα πολύ ισχυρό εργαλείο για τη διερεύνηση προβλημάτων αναδίπλωσης, αυτο-οργάνωσης και σχηματισμού βιομοριακών συμπλόκων. Οι προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής, μέσω της χρήσης ηλεκτρονικών υπολογιστών, και πιο συγκεκριμένα υπερυπολογιστών, μπορούν, συμφώνα με τον Δρα Ταμάμη, να παρακολουθήσουν με ατομική ακρίβεια τη χρονική εξέλιξη ενός συστήματος ατόμων που αλληλεπιδρούν και κινούνται με βάση τους θεμελιώδεις νόμους της φυσικής. Οι υπερυπολογιστές ΟΙ ΥΠΕΡΥΠΟΛΟΓΙΣΤΕΣ αποτελούνται από συστοιχίες (clusters) υπολογιστών με σκοπό την όσο το δυνατόν πιο γρήγορη επεξεργασία των δεδομένων και εκτέλεση υπολογισμών. Ως αποτέλεσμα, με χρήση υπερυπολογιστών, μια προσομοίωση που θα μπορούσε να διαρκέσει μερικές δεκαετίες σε έναν κοινό, τελευταίου τύπου προσωπικό υπολογιστή (pc), σε έναν υπερυπολογιστή (ανάλογα με την υπολογιστική του δύναμη) ενδέχεται να διαρκέσει περίπου μόνο μερικές εβδομάδες. Επιπλέον, εκτελώντας προσομοιώσεις είναι σαν να πετυχαίνουμε μια τεχνητή εστίαση «zoom in» στο υπό διερεύνηση εξεταζόμενο μόριο. Αξίζει να σημειωθεί ότι το μήκος ενός σχετικά μικρού μορίου είναι περίπου εκατό χιλιάδες έως ένα εκατομμύριο φορές πιο μικρό από τη διάμετρο μιας τυπικής ανθρώπινης τρίχας. Η χρήση προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής μάς επιτρέπει να εξετάσουμε ένα σύστημα με ακρίβεια περίπου δέκα εκατομμύρια φορές πιο μικρή από τη διάμετρο μιας τυπικής ανθρώπινης τρίχας. Τι προβλήματα μπορούν να επιλύσουν σήμερα οι προσομοιώσεις ΜΔ; Οι προσομοιώσεις Μ.Δ. (Μοριακής Δυναμικής) χρησιμοποιούνται για να επιλύσουν προβλήματα σε διάφορους τομείς, συμπεριλαμβανομένων της δομικής βιοχημείας, της βιοφυσικής, της φαρμακευτικής και ιατρικής, της ενζυμολογίας, της μοριακής βιολογίας, της ανοσολογίας, των βιοϋλικών και της βιοτεχνολογίας. Γενικά, οι προσομοιώσεις ΜΔ μπορούν να ερμηνεύσουν πειραματικά αποτελέσματα, να συμπληρώσουν τη γνώση που παρέχεται από τα πειράματα, μέσω της ατομικής ακρίβειας και της αναλυτικής πληροφορίας, και να προτείνουν νέα πειράματα με στόχο νέες ανακαλύψεις στους πιο πάνω τομείς. Πρόσφατα, στο εργαστήριο Υπολογιστικης Βιοφυσικής του Πανεπιστημίου Κύπρου σε συνεργασία με τα πανεπιστήμια University of California at Riverside και Princeton University επιτεύχθηκε ο σχεδιασμός νέων φαρμάκων που αφορούν στην ασθένεια της ηλιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας. Προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής και επιπρόσθετες πειραματικές μελέτες κατάφεραν να τροποποιήσουν την αρχική έκδοση του
μορίου της compstatin, πραγματοποιώντας μεταλλάξεις και επεκτάσεις στο υφιστάμενο μόριο, έτσι ώστε να ανακαλυφθούν νέες γενιές του μορίου που να είναι ταυτόχρονα πιο δραστικές και ταυτόχρονα ευδιάλυτες. Αυτό το επίτευγμα συνιστά ένα σημαντικό βήμα προς τη δημιουργία φαρμάκου για θεραπεία της ηλιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας. Αυτό έγινε κατορθωτό από μια ομάδα ερευνητών, μεταξύ αυτών του μεταδιδακτορικού ερευνητή Δρα Φανούριου Ταμάμη, του καθηγητή Γεώργιου Αρχοντή στο Πανεπιστήμιο Κύπρου σε συνεργασία με τις ερευνητικές ομάδες δύο Ελληνοαμερικανών καθηγητών, των Δημήτριου Μωρίκη και Χριστόδουλου Α. Φλούδα, καθηγητών στα πανεπιστήμια University of California at Riverside και Princeton University, αντίστοιχα. Μέρος των αποτελεσμάτων δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στο επιστημονικό περιοδικό Chemical Biology and Drug Design. Θετικά και υποσχόμενα πειραματικά αποτελέσματα σε επιθηλιακά κύτταρα του αμφιβλητροειδούς παρουσιάστηκαν για πρώτη φορά πολύ πρόσφατα σε διεθνές συνέδριο του ιδρύματος Beckman, με θέμα την ηλιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας από τον καθηγητή Δημήτριο Μωρίκη. Οι επιστήμονες που έλαβαν μέρος στο κύριο σκέλος της ερευνητικής εργασίας έχουν καταθέσει πατέντα στις Η.Π.Α. για μερικά από τα νέα υποσχόμενα φάρμακα, μερικά από τα οποία είναι αδημοσίευτα και εμπιστευτικά. Στο παρόν στάδιο γίνονται επιπρόσθετες πειραματικές δοκιμές στα University of California at Riverside και University of California at Santa Barbara με σκοπό την εξεύρεση ακόμη πιο δραστικών φαρμάκων, που βασίζονται σε προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής που εκτελούνται στο Πανεπιστήμιο Κύπρου. Όταν το ανοσοποιητικό μάς επιτίθεται ΤΟ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ σύστημα είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του ανθρώπινου οργανισμού. Κατά παράδοξο τρόπο, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί σε μερικές περιπτώσεις να αποτελέσει εχθρό για τον ανθρώπινο οργανισμό. Δυστυχώς, σε μερικές ασθένειες ή/και παθολογικές καταστάσεις, σύμφωνα με τον Δρα Ταμάμη, όπως η ηλιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, το οξύ αναπνευστικό σύνδρομο, εγκεφαλικά επεισόδια κ.ά. παρατηρείται μη ελεγχόμενη δραστηριοποίηση του συστήματος αυτού. «Με άλλα λόγια, σε αυτές τις περιπτώσεις το ανοσοποιητικό σύστημα δραστηριοποιείται παρά τη θέλησή μας, προκαλώντας προβλήματα στον άνθρωπο. Πιο συγκεκριμένα στην ηλιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, μια πάθηση του ματιού, το σύστημα συμπληρώματος του ανοσοποιητικού συστήματος στην προσπάθειά του να καταστρέψει συσσωματώματα στον οφθαλμό, που ονομάζονται ''drusen'', δημιουργεί την ίδια στιγμή πρόβλημα στον αμφιβληστροειδή χιτώνα με αποτέλεσμα τη σταδιακή τύφλωση».
Άρα στόχος της επιστημονικής κοινότητας είναι να βρεθεί, όπως τονίζει ο Δρ Ταμάμης, ένα φάρμακο που να μπορεί να λειτουργεί ως βιολογικό «switch» και να «σβήνει» - απενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα στο μάτι όποτε είναι αναγκαίο, έτσι ώστε να αποφεύγεται η σταδιακή επιδείνωση της ασθένειας αυτής σε κάποιον ασθενή. Η compstatin είναι ένα μόριο που ανακαλύφθηκε το 1996 και μπορεί να καταστείλει τη μη ελεγχόμενη δραστηριοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, προσδένοντας σε μια κύρια πρωτεΐνη του συστήματος αυτού. Όμως, η αρχική μορφή του μορίου παρουσίαζε ορισμένες αδυναμίες, όπως για παράδειγμα η έλλειψη διαλυτότητας, αλλά και η μειωμένη δραστικότητα. Αυτο-οργάνωση πεπτιδίων και πρωτεϊνών ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΙΑ περίπου δέκα χρόνια η διεθνής ερευνητική κοινότητα επικεντρώθηκε στην κατανόηση των παραγόντων που συντελούν στην αυτο-οργάνωση (ή με απλά λόγια «συγκόλληση») πεπτιδίων και πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε (i) αμυλοειδείς ασθένειες, όπως η νόσος Alzheimer s και ο διαβήτης τύπου ΙΙ, και (ιι) ιούς, όπως ο αδενοϊός. Εκτός από το ιατρικό ενδιαφέρον που παρουσιάζουν τα πιο πάνω, η κατανόηση της αυτοοργάνωσης μπορεί να οδηγήσει κατά έναν εκπληκτικό τρόπο στον σχεδιασμό και στην παραγωγή νέων πρωτοποριακών βιολογικών νανοϋλικών, τα οποία εκμεταλλεύονται την ύπαρξη και την αυτο-οργάνωση - «συγκόλληση»- συγκεκριμένων μοριακών μοτίβων σε ασθένειες και ιούς. Συγκεκριμένα, η ερευνητική ομάδα του καθηγητή Ehud Gazit, αντιπροέδρου έρευνας στο Πανεπιστήμιο Tel Aviv, το 2002 ανακάλυψε ότι ένα μικρό μόριο, το κεντρικό κομμάτι από το πεπτίδιο Aβ της νόσου Alzheimer s, το πεπτίδιο διφαινυλαλανίνης (FF) έχει την καταπληκτική ικανότητα να αυτο-οργανώνεται σε διακριτούς, καλοσχηματισμένους και κούφιους νανοσωλήνες (nanotubes), με αξιοσημείωτες εφαρμογές όπως η παραγωγή βιολογικών νανοσυρμάτων για τεχνολογικούς σκοπούς. Έκτοτε πραγματοποιήθηκε ένα μεγάλο πλήθος από ερευνητικές εργασίες που αφορούν στο μόριο αυτό, που απέδειξαν ότι μπορεί να έχει επιπρόσθετες πολλαπλές εφαρμογές ως βιολογικό νανοϋλικό στον τομέα της Ιατρικής και συγκεκριμένα στον τομέα της μηχανικής ιστών (tissue engineering). Παρά το μεγάλο πλήθος των ερευνητικών εργασιών που πραγματοποιήθηκαν με θέμα το πεπτίδιο αυτό, ο μηχανισμός δυναμικής αυτοοργάνωσης του μορίου σε νανοκλίμακα δεν ήταν καλά κατανοητός μέχρι πρόσφατα. Το 2009 πραγματοποιήθηκαν προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής από μια ομάδα ερευνητών αποτελούμενη από τους Δρα Φανούριο Ταμάμη και καθηγητή Γεώργιο Αρχοντή στο Πανεπιστήμιο Κύπρου, σε συνεργασία με τις πειραματικές ερευνητικές ομάδες των καθηγητών Ehud Gazit και Louise Serpell, αντίστοιχα στο Tel Aviv University και University of Sussex.
Τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής που πραγματοποιήθηκαν στο Πανεπιστήμιο Κύπρου κατάφεραν να ανακαλύψουν την ύπαρξη ανοικτών ή δακτυλιοειδών μοριακών δικτύων, καθώς και επιπρόσθετων στοιχειωδών δικτυακών μονάδων και ως αποτέλεσμα να συνεισφέρουν σε σημαντικό βαθμό αφενός στη μοριακή κατανόηση των νανοδομών που διαμορφώνει το μόριο αυτό και αφετέρου στην περαιτέρω εκμετάλλευση των νανοδομών για νέες υποσχόμενες εφαρμογές στους τομείς της νανοτεχνολογίας ή/και βιοϊατρικής. Σε μια επιπρόσθετη, πρόσφατη, ερευνητική εργασία από τους Δρα Φανούριο Ταμάμη και καθηγητή Γεώργιο Αρχοντή έγινε κατορθωτή η διερεύνηση σε μοριακό επίπεδο νανοδομών από κομμάτια μορίων του αδενοϊού. Τα αποτελέσματα των προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής που πραγματοποιήθηκαν στο Πανεπιστήμιο Κύπρου εισηγήθηκαν τροποποιήσεις-μεταλλάξεις στα μόρια αυτά, με στόχο τη δημιουργία νέων νανοδομών με υποσχόμενες νανοτεχνολογικές ιδιότητες. Ως εκ τούτου, πειραματικές ερευνητικές εργασίες στα Πανεπιστήμια Κρήτης και Tel Aviv, από τις ερευνητικές ομάδες των καθηγητών Άννας Μητράκη και Ehud Gazit, αντίστοιχα, κατάφεραν εμπνευσμένες από τα αποτελέσματα προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής να παρασκευάσουν πρωτοποριακά πιθανά βιο-νανοϋλικά, με υποσχόμενες εφαρμογές στον τομέα της νανοτεχνολογίας και συγκεκριμένα στον κλάδο των νανοκυκλωμάτων. Ραγδαία ανάπτυξη τα επόμενα χρόνια Οι προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής αναμένεται να συνδράμουν σημαντικά σε μελλοντικές ανακαλύψεις σε ένα ευρύ φάσμα από τομείς που εκτείνονται από Βιοϋλικά-Βιοτεχνολογία έως Φαρμακευτική-Ιατρική. Συγκεκριμένα ο κλάδος του σχεδιασμού και ανακάλυψης φαρμάκων με προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής για την αντιμετώπιση προβλημάτων στον τομέα της Φαρμακευτικής και Ιατρικής αναμένεται να αναπτυχθεί ραγδαία τα επόμενα χρόνια και δεκαετίες. Συγκεκριμένα, οι προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής αναμένονται να συνδράμουν σε σημαντικό βαθμό στη διαδικασία ανακάλυψης νέων φαρμάκων, και πολύ πιθανόν να τροποποιήσουν την όλη διαδικασία ανακάλυψης νέων φαρμάκων. Αυτό αναφέρεται χαρακτηριστικά σε πρόσφατο άρθρο του David E. Shaw, ο οποίος είναι ένας από τους πλέον καταξιωμένους επιστήμονες στον τομέα των προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής, και αξίζει να σημειωθεί ότι έχει επιλεχθεί από δύο -ανάμεσα στους τρεις τελευταίους- προέδρους των Η.Π.Α., Bill Clinton και Barack Obama, ως Πρόεδρος της Επιτροπής Συμβούλων των Προέδρων των Η.Π.Α. για τους τομείς της επιστήμης και της τεχνολογίας.