ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΜΕ ΤΙΣ ΕΜΠΟΡΙΚΕΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΗΚΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΙΟΝΤΩΝ, ΤΗΝ Ο Ο ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΚΑΤΟΧΟΥΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ 2
Κράτος µέλος Αυστρία Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Brunner Straße 59 1235 Wien Αυστρία Επινοηθείσα ονοµασία Περιεκτικ ότητα Φαρµακοτεχνική µορφή Οδός χορήγησης Αυστρία Brunner Straße 59 1235 Wien Αυστρία Frexocel 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Βέλγιο Novartis Pharma NV Medialaan 40 bus 1 B-1800 Vilvoorde Βέλγιο Βέλγιο Novartis Pharma NV Medialaan 40 bus 1 B-1800 Vilvoorde Βέλγιο Stellige 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Τσεχική ηµοκρατία Novartis s.r.o. Pharma Nagano III. U Nákladového nádraží 10 130 00 Prague 3 Τσεχική ηµοκρατία Κύπρος Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU-167-SR 3
ανία Novartis Healthcare A/S, Lyngbyvej 172, DK-2100 København Ø ανία Εσθονία Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Φινλανδία Φινλανδία Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FIN-02130 Espoo Φινλανδία Roonstr. 25 D-90429 Nuernberg Roonstr. 25 D-90429 Nuernberg Frexocel 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Roonstr. 25 D-90429 Nuernberg Hirzia 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Roonstr. 25 D-90429 Nuernberg Stellige 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό 4
Ελλάδα Ελλάδα Ουγγαρία Novartis Hellas Aebe National Road a, 12 th Km Metamorphosi Attikis 144 51 Ελλάδα Novartis Hellas Aebe National Road a, 12 th Km Metamorphosi Attikis 144 51 Ελλάδα Novartis Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47 Ουγγαρία Frexocel 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Ισλανδία Novartis Healthcare A/S, c/o Vistor hf., Hörgatúni 2, 210 Garðabær Ισλανδία Λετονία Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, FI-02130, Espoo Φινλανδία Λιθουανία Novartis Finland Oy, Metsanneidonkuja-10, FIN-02130 Espoo Φινλανδία Λουξεµβούργ ο Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg 5
Μάλτα Ολλανδία Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Frimley Business Park, Frimley, Camberly, GU16 7SR Surrey Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem Ολλανδία Νορβηγία Novartis Norge AS Brynsalléen 4 0667 Oslo Νορβηγία Πολωνία Roonstrasse 25 D-90429 Nurnberg Stellige 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Πολωνία Roonstrasse 25 D-90429 Nurnberg Laboratório Normal Produtos Farmacêuticos, S.A Rua do Centro Empresarial- Edificio 8 - Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Frexocel 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό 6
Σλοβακία Σλοβενία Sociedade de Produtos Farmacêuticos Wander, Lda. Rua do Centro Empresarial- Edificio 8 - Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Novartis Farma, Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial- Edificio 8 - Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Sanabo-Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua do Centro Empresarial- Edificio 8 - Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Novartis s.r.o., Nagano III. U Nákladového nádraží 10 130 00 Praha 3 Τσεχική ηµοκρατία, Roonstrasse 25, 90429 Nürnberg Hirzia 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Stellige 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Frexocel 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Σλοβενία, Roonstrasse 25 90429 Nürnberg 7
Ισπανία Novartis Farmaceutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Ισπανία Novartis Farmaceutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Stellige 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Σουηδία Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Novartis Sverige AB Box 1150 183 11 Täby Σουηδία Novartis Pharmaceuticals UK Limited Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Lumiracoxib 100 mg tablets 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Frexocel 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Από στόµατος χρήση oral use oral use 8
Ηνωµένο Βασίλειο Ηνωµένο Βασίλειο Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR Stellige 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό Hirzia 100 mg Επικαλυµµένο µε λεπτό oral use oral use 9
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΑΝΑΚΛΗΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 10
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΛΟΥΜΙΡΑΚΟΞΙΜΠΗ (Βλ. Παράρτηµα Ι) Η λουµιρακοξίµπη είναι µη στεροειδές αντιφλεγµονώδες φάρµακο (ΜΣΑΦ) που ανήκει στην κατηγορία των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγονάσης-2 (COX-2) και ενδείκνυται για τη συµπτωµατική ανακούφιση της οστεοαρθρίτιδας γονάτου και ισχίου. Τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν 100 mg λουµιρακοξίµπης έλαβαν άδεια κυκλοφορίας το 2003 στο (ΗΒ) και στη συνέχεια σε αρκετά κράτη µέλη της ΕΕ µέσω της διαδικασίας αµοιβαίας αναγνώρισης (βλέπε Παράρτηµα Ι για τον κατάλογο φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν λουµιρακοξίµπη και έχουν λάβει άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ). Τα φαρµακευτικά αυτά προϊόντα διατίθενται υπό τις εµπορικές ονοµασίες Frexocel, Hirzia, Prexige και Stellige υπό µορφή επικαλυµµένων µε λεπτό υµένιο δισκίων για από του στόµατος χορήγηση. Στις 9 Νοεµβρίου 2007, η αρµόδια αρχή του Ηνωµένου Βασιλείου (MHRA) δηµοσίευσε µια ταχεία προειδοποίηση µε την οποία ενηµέρωνε τα κράτη µέλη, τον ΕΜΕΑ και την Ευρωπαϊκή Επιτροπή βάσει του άρθρου 107 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, όπως έχει τροποποιηθεί, για την πρόθεσή της να αναστείλει τις άδειες κυκλοφορίας για όλα τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν λουµιρακοξίµπη και κυκλοφορούν στα κράτη µέλη. Στην αξιολόγησή της η MHRA κατέληξε στο συµπέρασµα ότι η λουµιρακοξίµπη σε δοσολογία 100 mg σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας. Η CHMP συζήτησε το θέµα κατά τη συνεδρίαση της ολοµέλειάς της τον Νοέµβριο του 2007, οπότε και εκκινήθηκε η διαδικασία βάσει του άρθρου 107 παράγραφος 2 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, όπως αυτή τροποποιήθηκε. Ασφάλεια Σύµφωνα µε τις κλινικές δοκιµές υπάρχουν αποδείξεις ότι η λουµιρακοξίµπη σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο ηπατικών ανεπιθύµητων ενεργειών σε σύγκριση µε τη ναπροξένη, την ιβουπροφαίνη και την κελεκοξίµπη. Επιπλέον, παρελήφθησαν ορισµένες αυθόρµητες αναφορές ηπατικών διαταραχών που σχετίζονται µε τη χρήση λουµιρακοξίµπης (συνολικά 181 αναφορές έως τις 15 Νοεµβρίου 2007), 74 εκ των οποίων κρίθηκε ότι αφορούν την λουµιρακοξίµπη και είναι σοβαρές. Παρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία των εν λόγω ανεπιθύµητων ενεργειών παρατηρήθηκε σε περιπτώσεις χορήγησης 200 ή 400 mg, έχουν υποβληθεί αναφορές και για τη δόση των 100 mg, που αποτελεί την εγκεκριµένη δόση στην ΕΕ. Η έκταση του κινδύνου µε βάση µόνο τα στοιχεία από τις αυθόρµητες αναφορές δεν είναι δυνατό να υπολογιστεί µε αξιοπιστία. Τα διαθέσιµα δεδοµένα (αποτελέσµατα κλινικών δοκιµών και αυθόρµητες αναφορές) υποδεικνύουν επίδραση η οποία σχετίζεται µε τη δόση και πιθανώς µε τη διάρκεια της θεραπείας, παρά το γεγονός ότι ορισµένα περιστατικά (ακόµη και µε τη δόση των 100 mg) παρατηρήθηκαν µετά από µικρής διάρκειας θεραπεία. Είναι αποδεκτό ότι η λουµιρακοξίµπη, λαµβανόµενη σε δόση 100 mg άπαξ ηµερησίως, είναι καταλληλότερη σε ό,τι αφορά τη γαστρεντερική ασφάλεια από τα 1000 mg ναπροξένης και 2400 mg ιβουπροφαίνης. Ωστόσο, είναι άγνωστο και αµφισβητήσιµο εάν τα συγκεκριµένα πλεονεκτήµατα διατηρούνται σε περίπτωση που το ΜΣΑΦ συγχορηγείται µε αναστολέα της αντλίας πρωτονίων ή σε περίπτωση που χορηγείται σε ασθενείς που λαµβάνουν συντρέχουσα χαµηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος. εν καταδείχθηκε κανένα πλεονέκτηµα της λουµιρακοξίµπης σε σύγκριση µε την σελεκοξίµπη, άλλου αναστολέα COX-2, σε ό,τι αφορά την γαστρεντερική επίδραση. Επί του παρόντος εφαρµόζονται αρκετά µέτρα περιορισµού του κινδύνου, όπως αντενδείξεις σε ασθενείς µε υπάρχουσα ή προηγούµενη ηπατική δυσλειτουργία ή ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε άλλα ηπατοτοξικά φάρµακα καθώς και συστάσεις για τη διεξαγωγή ηπατικών εξετάσεων τόσο κατά την έναρξη της θεραπείας όσο και κατά τη διάρκεια αυτής. Ωστόσο, οι διαθέσιµες αποδείξεις (σύµφωνα µε την πιο πρόσφατη ανάλυση των αναφορών σχετικά µε τις ανεπιθύµητες 11
ενέργειες) υποδεικνύουν ότι οι υπάρχουσες απαιτήσεις παρακολούθησης και τα λοιπά µέτρα ελαχιστοποίησης του κινδύνου ενδέχεται να είναι ανεπαρκή για την εγγύηση της ασφάλειας των ασθενών. Στα πρόσθετα µέτρα ελαχιστοποίησης του κινδύνου που προτάθηκαν από τον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας περιλαµβάνεται η µείωση του µεγέθους της συσκευασίας ώστε να επαρκεί για 2 εβδοµάδες θεραπείας, η δηµιουργία αρχείου καταγραφής της θεραπείας και η διεξαγωγή µακροχρόνιας επιδηµιολογικής µελέτης κοόρτης. Όµως, η θεραπεία τόσο σύντοµης διάρκειας δεν είναι συµβατή µε την αποτελεσµατική διαχείριση µιας χρόνιας νόσου (οστεοαρθρίτιδα γονάτου και ισχίου) και, λαµβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά της νόσου, η επαναχορήγηση της λουµιρακοξίµπης θα ήταν απαραίτητη. Είναι επίσης σηµαντικό ότι το χρονικό διάστηµα µεταξύ των περιόδων θεραπείας και η συχνότητα διεξαγωγής των εξετάσεων ήπατος που απαιτούνται για την επαρκή εγγύηση της ασφαλούς χρήσης δεν είναι γνωστά. Επιπλέον, ο κίνδυνος «µη εγκεκριµένης» χρήσης του φαρµάκου σε δόσεις υψηλότερες από τις εγκεκριµένες για µεγαλύτερο χρονικό διάστηµα από το συνιστώµενο ήγειρε πρόσθετες ανησυχίες λόγω της πιθανής αύξησης του κινδύνου που συνδέεται µε τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Συµπερασµατικά, οι υπάρχοντες και καινούριοι προτεινόµενοι περιορισµοί δεν κρίνονται επαρκώς καθησυχαστικοί για την πρόληψη του κινδύνου εµφάνισης ανεπιθύµητων ηπατικών ενεργειών όπως αυτές που έχουν αναφερθεί στις αυθόρµητες αναφορές. Σχέση ωφέλειας-κινδύνου Η λουµιρακοξίµπη ενδείκνυται για τη θεραπεία της οστεοαρθρίτιδας γονάτου και ισχίου, µιας χρόνιας αλλά µη απειλητικής για τη ζωή νόσου, που συνήθως απαιτεί µακροχρόνια θεραπεία. Η λουµιρακοξίµπη κατέδειξε πλεονέκτηµα σε ό,τι αφορά τη γαστρεντερική επίδραση σε σύγκριση µε υψηλές δόσεις ΜΣΑΦ. Ωστόσο, υπάρχουν εναλλακτικές θεραπείες µε συγκρίσιµο προφίλ γαστρεντερικής ασφάλειας, στις οποίες περιλαµβάνονται και άλλοι αναστολείς COX-2 ή ΜΣΑΦ που χορηγούνται σε συνδυασµό µε γαστροπροστασία. Ο αυξηµένος κίνδυνος εκδήλωσης σοβαρών ανεπιθύµητων ηπατοτοξικών ενεργειών µε τη λουµιρακοξίµπη έχει αναγνωρισθεί και δεν µπορεί να αποκλειστεί το ενδεχόµενο εµφάνισής τους σε αρχικό στάδιο της θεραπείας. Τα προτεινόµενα µέτρα ελαχιστοποίησης του κινδύνου δεν θεωρείται ότι διασφαλίζουν επαρκώς την ασφάλεια των ασθενών ούτε κρίνονται ρεαλιστικά µε βάση την εγκεκριµένη κλινική ένδειξη. Λαµβάνοντας υπόψη όλα τα ως άνω στοιχεία, η CHMP έκρινε ότι η σχέση ωφέλειας-κινδύνου για την λουµιρακοξίµπη δεν κρίνεται θετική και εισηγήθηκε την ανάκληση των αδειών κυκλοφορίας για τα φαρµακευτικά προϊόντα που αναφέρονται στο Παράρτηµα Ι. 12
ΛΟΓΟΙ ΑΝΑΚΛΗΣΗΣ ΤΩΝ Α ΕΙΩΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Εκτιµώντας ότι, Η επιτροπή έλαβε υπόψη τη διαδικασία του άρθρου 107 της οδηγίας 2001/83/EΚ, όπως έχει τροποποιηθεί, για τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν λουµιρακοξίµπη σε δόση 100 mg. Η επιτροπή έκρινε ότι η λουµιρακοξίµπη ενδείκνυται για τη συµπτωµατική ανακούφιση της οστεοαρθρίτιδας γονάτου και ισχίου και ότι η εν λόγω πάθηση δεν είναι απειλητική για τη ζωή. Επιπλέον, η επιτροπή επεσήµανε ότι διατίθενται και άλλες εναλλακτικές θεραπείες. Η επιτροπή έκρινε ότι υπάρχει αυξανόµενος αριθµός αποδείξεων για τον κίνδυνο ηπατοτοξικότητας που σχετίζεται µε την λουµιρακοξίµπη σε δόση των 100 mg και, σε ορισµένες περιπτώσεις, δεν µπορεί να αποκλειστεί η µεσολάβηση µικρού χρονικού διαστήµατος µέχρι την εκδήλωση των ανεπιθύµητων ενεργειών. Η επιτροπή έκρινε ότι τα προτεινόµενα µέτρα για τον περιορισµό του κινδύνου δεν εγγυώνται επαρκώς την ασφάλεια του ασθενούς και δεν κρίνονται ρεαλιστικά µε βάση την εγκεκριµένη κλινική ένδειξη. Με βάση τα ανωτέρω ευρήµατα, η επιτροπή απεφάνθη ότι η σχέση ωφέλειας-κινδύνου των φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν λοιµιρακοξίµπη σε δόση των 100 mg δεν είναι θετική. Σύµφωνα µε τις διατάξεις του άρθρου 107 παράγραφος 2 της οδηγίας 2001/83/EΚ, όπως τροποποιήθηκε, η Επιτροπή Φαρµάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Οργανισµού διατύπωσε γνώµη στις 13 εκεµβρίου 2007 εισηγούµενη την ανάκληση των αδειών κυκλοφορίας για όλα τα φαρµακευτικά προϊόντα που περιέχουν λουµιρακοξίµπη και αναφέρονται στο Παράρτηµα 1. Επίσης, η CHMP εισηγήθηκε την αναγκαιότητα λήψης προσωρινών µέτρων προκειµένου να προστατευθεί η δηµόσια υγεία. Ως εκ τούτου, η επιτροπή εισηγήθηκε στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή την αναστολή της κυκλοφορίας και χρήσης των φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν λουµιρακοξίµπη πάραυτα σε όλα τα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη εν αναµονή της υιοθέτησης τελικών µέτρων. 13