عنوان اختراع: تهیه نانوساختارهاي حاوي هولمیوم براي درمان سرطان بروش 1 برکیتراپی زمینه فنی اختراع: سرطان بیماري است که گروه بزرگی از مردم جهان را بطور عام و بدون تبعیض تحت تاثیر قرار می دهد. در تلاش براي افزایش کیفیت زندگی میبایست بدنبال یافتن روشهاي پیشرفتهتر براي درمان این بیماري بود. یکی از راههاي مختلف کنترل رشد تومور روش درمانی برکیتراپی است که نقش مهمی در درمان سرطان اعضاي مختلف بدن از جمله مغز سر گردن پروستات و رحم دارد. برکیتراپی شامل بکارگیري کاشتنی هاي حامل یک عنصر رادیواکتیو (با قابلیت تولید دز بالاي تابش و در نتیجه توانایی نابودي سلولهاي سرطانی باقیمانده در بافت سالم محیط اطراف تومور) در موضع تومور می- باشد. در این روش موضع (تومور) به دو صورت در معرض تابش قرار میگیرد. در روش اول محلول حاوي رادیو دارو به محل تحت درمان تزریق میشود. در روش دوم رادیو دارو در یک پوشش نگهدارنده به شکل ابزار کاشتنی قرار گرفته و در مجاورت تومور میشود. کاشته با توجه به نقش تعیین کننده منبع تابش در برکیتراپی انتخاب روشی دقیق براي دستیابی به توزیع یکنواخت دز تابش و نیز کنترل شدت آن از اهمیت ویژه اي برخوردار است. مشکل فنی و بیان اهداف: در کارهایی که قبلا انجام شدهاست عدم زیستسازگاري سامانه حامل رادیودارو حضور سامانه در بدن را به عاملی نگران کننده مبدل میسازد زیرا اقدام بدن در جهت مقابله با کاشتنی خود عملکرد و بهرهوري سامانه را تحت تاثیر قرار میدهد. از سوي دیگر نیمهعمر طولانی عناصر رادیواکتیوي که تا بحال براي برکیتراپی مورد استفاده قرار گرفتهاند کنترل دز تابش در موضع تحت درمان را سختتر میکند. به علاوه ١ Brachy thrapy
استفاده از رادیوایزوتوپهاي با نیمهعمر طولانی با مدت ماندگاري نامحدود و غیرقابل اندازهگیري و ذرات اندازه نسبی بزرگی همچنین حاوي عناصر رادیواکتیو مورد استفاده ممکن است موقعیت پزشکی نامطلوبی در عضو ایجاد کند. در اختراع حاضر روشی سریع و تکرارپذیر براي تولید نانوساختار حاوي رادیوایزوتوپ هولمیوم معرفی می- شود. این رادیوایزوتوپ با نیمه عمر نسبتا کوتاه (26 ساعت) براي کاربرد برکیتراپی مناسب است. بر اساس روش تولید نانوساختار مورد نظر اندازه ذرات در محدوده 100-50 نانومتر قابل کنترل است. دز تابش از طریق 1- کنترل مقدار رادیوایزوتوپ هولمیوم در نانوساختار و 2 -کنترل مقدار نانوساختار در بستر پلیمر به دقت قابل کنترل است. علاوه بر این سادگی و ارزان بودن روش سنتز اراي ه شده در این اختراع که از معیارهاي مهم صنعتی کردن فرایندهاي تولید به حساب میآید از دیگر دستاوردهاي مهم اختراع حاضر می باشد. شرح وضعیت پیشین: اخیرا عناصر رادیواکتیو ید 125 سزیم 137 پالادیوم 103 و ایریدیوم 192 براي برکی تراپی مورد استفاده قرارگرفتهاند. 3 2 1 استفاده از برکیتراپی در درمان سرطان گردن پروستات سینه و پوست متداول بوده و در همان حال در درمان برخی مواضع درگیر در بدن نیز مورد توجه قرار گرفتهاست. قابل توجه آنکه این شیوه درمان را می توان به تنهایی و یا بعنوان روش تکمیلی روشهاي رادیوتراپی و شیمیدرمانی اعمال نمود. باید بین این شیوه و روشهاي رادیوتراپی منبع باز که در آن رادیوایزوتوپ درمانی در بدن تزریق می شود تا به محل مورد نظر رسیده و فعالیت درمانی را به انجام برساند تفاوت قایل شد. 1 1 در واقع برکی تراپی شامل اسکان دقیق یک منبع تابش با برد کوتاه مستقیما در محل تومور است. منبع در یک کپسول محافظ قرار میگیرد تا تابش موضعی منبع به بافت هدف را میسر کند. اما در همان حال از ١ Placement
حرکت آزادانه منبع یونساز تابش و یا انحلال آن در سیالات بدن ممانعت نماید. به این ترتیب یک ویژگی اساسی برکیتراپی آن است که منطقه کاملا معینی را تحت تاثیر قرار میدهد. در پایان دوره درمان کپسول 5 4 را میتوان در بدن باقی گذاشت یا خارج ساخت. دوره برکیتراپی معمولا کوتاهتر از سایر روشهاي رادیوتراپی بوده و امکان زنده ماندن رشد و تکثیر سلول هاي سرطانی در فواصل زمانی بین تناوبهاي رادیوتراپی را کاهش میدهد. به این ترتیب دفعات ویزیت بیمار براي دریافت درمان کاهش یافته و در نتیجه روش درمان براي بیمار مطلوبتر از رادیوتراپی محسوب میشود. تاریخچه استفاده از این روش درمان که توسط پیر کوري به یک پزشک توصیه شد به 1901 باز می- 6 گردد(اندکی پس از معرفی رادیواکتیویته توسط هنري بکرل). در آن زمان محققین از جمله الکساندر گراهام بل دریافتند که تابش 7 باعث انقباض تومور میشود. در اوایل قرن بیستم در موسسه کوري در پاریس 3 2 دانلوس و در بیمارستان مموریال نیویورك رابرت ابه در بهرهبرداري از روش برکیتراپی پیشگام بودند. در دهه 4 1930 استفاده از رادیوم در برکیتراپی کاملا متداول شد. در بازه زمانی 1942 تا 1958 9 8 4 از رادون حبس شده در دانه هاي طلا براي این هدف استفاده شد. بعدها 10 5 فاییلا از پوشش طلا براي ممانعت از نشر تابش بتا و عبور انتخابی تابش گاما سود برد. اندکی پس از جنگ جهانی دوم استفاده از کبالت سوزنی نیز متداول شد. در مسیر تکاملی برکیتراپی رادون و کبالت 4 ابتدا با تانتالم و طلاي رادیواکتیو و سپس با ایریدیوم جایگزین شدند. ١ Short range radiation source ٢ Danlos ٣ Robert Abbe ٤ Gold filled with radon ٥ Failla
ایریدیوم که اولین بار در 1958 بکار رفت هنوز هم بیشترین کاربرد را در برکیتراپی دارد. با این حال بدلیل خطر ناشی از قرار گرفتن پرسنل درمانی در معرض تابش رادیواکتیو رشد این روش در میانه قرن بیستم 11 محدود شد. 1960 در فاصله سالهاي 1950 تا 1 و با معرفی سیستمهاي کنترل از راه دور و یافتن منابع جدید 6 رادیواکتیو بکارگیري این روش دوباره با اقبال روبرو شد. همزمان دستاوردهاي اخیر در بهبود سیستمهاي کامپیوتري برنامهریزي درمان و تجهیزات رهاسازي برکیتراپی را به یک روش ایمن و موثر براي درمان سرطان به روش برکیتراپی 4 تبدیل نمود. عنصر هولمیوم 166 یک کاندیداي مناسب براي تولید سامانههاي کاشتنی به حساب میآید. این 8) تابش ϒ β رادیوایزوتوپ با قابلیت گسیل ذرات پرانرژي کیلو الکترون ولت) و نیمه عمر کوتاه معادل ساعت انتخابی مناسب براي برکیتراپی به نظر میرسد. بعلاوه نیمهعمر کوتاه این رادیوایزوتوپ 26/8 تنظیم و کنترل دز تابش مورد نیاز را میسر مینماید. اراي ه راه حل نانوساختار حاوي عنصر هولمیوم بر اساس دستورالعمل زیر تهیه میشود. در واقع طی فرایند تولید نانوساختار فلز هولمیوم وارد فرمول عمومی زیر میشود: M X Ho Z (RO) Y در این فرمول عمومی M یک فلز(مانند سدیم پتاسیم منیزیم کلسیم آلومینیوم مس...) R یک غیر فلز (مانند گوگرد بور نیتروژن فسفر کلر ید...),X,Z Y و مقادیر متناظر هر یک از اجزاي یادشده در نانوساختار مورد نظر است. تولید نانوساختار فوق طی مراحل زیر صورت می گیرد: ١ Remote afterloading systems
50 ابتدا نمک( 10 تا درصد وزنی) محلول در آب فلز M (کلرید یا نیترات سدیم 1- تهیه محلولA : پتاسیم منیزیم کلسیم آلومینیوم و یا مس) تهیه شده سپس مقدار محاسبه شده از نمک 3-1 (مثلا هولمیوم 1-10 گرم) به محلول اضافه و مخلوط براي مدت ساعت در حمام روغن با دماي مناسب (محدوده دماي محیط تا 100 درجه سانتیگراد) همزده میشود. تهیه محلولB : محلول ترکیب حاوي غیر فلز R (گوگرد بور نیتروژن فسفر کلر ید 10-4 درصد -2 وزنی) در آب تهیه و مخلوط براي مدت 3-1 ساعت همزده می شود. سپس محلولB به تدریج به فلاسک حاوي محلولA اضافه می شود. براي اطمینان از تهیه محلولهاي همگن همزدن محلول به مدت حداقل 2 ساعت ادامه می یابد. در پایان واکنش ذرات حاصل با استفاده از 5000 براي مدت 20-2 دقیقه از محلول جدا میشود. براي خالصسازي دستگاه سانتریفیوژ با دور rpm محصول 3 بار عمل شستشو با آب دو بار تقطیر و سانتریفیوژ تکرار شد. نانوذرات حاصل در گرمخانه خشک شد. سرانجام این نانوذرات (در غلظت مورد نظر) با یک پلیمر زیست تخریبپذیر(پلی یورتان گرمانرم قابل انبساط) مخلوط و نانوکامپوزیت حاصل به شکل پوشش شکلدهی میشود. با توجه به آنکه پوشش پلیمري بر روي ابزار قابل کاشت در بدن پوشش داده میشود نانوکامپوزیت تهیه شده به شکل یک لایه نازك فیلم پلیمري بر روي ابزار قابل کاشت پوشش داده میشود. روش مورد استفاده میتواند یکی از روشهاي متداول نشاندن فیلم پلیمري مانند پوششدهی به روش غوطهوري باشد. اندازه نانوذرات حاصل با عواملی مانند دماي واکنش غلظت محلولها و سرعت همزدن محلول واکنش قابل تنظیم است. به همین دلیل اثر پارامترهاي مختلف از جمله دماي واکنش و سرعت افزایش اجزاي سازنده نانوساختار به یکدیگر جهت بهینه شدن واکنش بررسی شد. نانو ذرات بدست آمده تحت آزمون آزمونهاي مختلف از جمله آنالیز پرتو ایکس و میکروسکوپی الکترونی قرار گرفت.
جدول 1. اثر دما و سرعت اختلاط بر اندازه و شکل نانوذرات عامل مورد بررسی محدوده تغییرات اندازه/شکل ذرات 30-1 دقیقه سرعت افزایش محلولA به محلولB 700 نانومتر تا چند میکرون(ذرهاي) سرعت افزایش محلولA به محلولB 30 دقیقه تا چند ساعت چند نانومتر تا چندصدنانومتر(ذرهاي) دماي واکنش دماي محیط تا 50 درجه بسته به شرایط واکنش از چند نانومتر تا سانتیگراد چندصدنانومتر(میله) 50 دماي واکنش تا 100 درجه سانتیگراد بسته به شرایط واکنش از چند نانومتر تا چندصدنانومتر(لیف) خلاصه نتایج: 1) در این اختراع نانوساختارهاي داراي فلز هولمیوم در یک مرحله و در محیط آبی سنتز شد. با استفاده از میکروسکوپ الکترونی روبشی ) SEM ( اندازه و توزیع اندازه نانوساختارهاي تهیه شده (2 مطالعه شد: ابعاد نانومتري براي ذرات تعیین شد. 3) با استفاده از تکنیک آنالیز پرتو ایکس-پراکندگی انرژي توزیع و پراکندگی فلز هولمیوم در زمینه نانوکامپوزیت حاوي نانوساختار حامل هولمیوم بررسی و حضور و یکنواختی توزیع رادیوایزوتوپ تایید شد. 4) براي شناسایی عنصري و تعیین کمی عنصر هولمیوم در نمونهها از روش فلورسان پرتو ایکس پراکندگی انرژي استفاده شد: حدود 2 تا %18 از وزن نانوساختارهاي تهیه شده را هولمیوم تشکیل میدهد. احتمال رهایش فلز هولمیوم در محیط با آزمون برونتنی در محیط PBS بررسی شد. تفاوت غلظت (5 هولمیوم در نانو نانوساختارهاي تهیه شده قبل و بعد از غوطهوري در PBS در حد دقت این آنالیز پرتو ایکس پراکنش انرژي ناچیز و قابل صرفنظر میباشد. 6) همچنین با توجه به نتایج آزمون آنالیز پرتو ایکس پراکنش انرژي غلظت هولمیوم در باقیمانده جامد در محلول PBS صفر بود. این نتیجه نشان میدهد که رهایش هولمیوم در بافت اطراف تومور عامل نگران- کنندهاي در استراتژي استفاده از نانو ساختارهاي تهیه شده حاوي هولمیوم به حساب نمیآید.
بیان یک روش اجرایی یک نمونه از نانوکامپوزیت حاوي نانوساختار داراي هولمیوم به شکل زیر تهیه شد: تهیه محلولA : (45 ابتدا محلول درصد وزنی) یک نمک محلول در آب فلز M (کلرید یا نیترات -1 کلسیم) تهیه شده سپس مقدار محاسبه شده( 11 گرم) از نمک هولمیوم به محلول اضافه و مخلوط براي مدت -3 1 ساعت در حمام روغن با دماي مناسب (50 درجه سانتیگراد) همزده میشود. تهیه محلولB : محلول ترکیب حاوي R (کلر غیر فلز 10 درصد وزنی) در آب تهیه و مخلوط براي -2 مدت -3 1 ساعت همزده می شود. سپس محلولB به فلاسک حاوي محلولA اضافه میشود. براي اطمینان از تهیه محلولهاي همگن همزدن محلول به مدت حداقل 2 ساعت ادامه مییابد. در پایان واکنش ذرات حاصل با استفاده از دستگاه 20 5000 سانتریفیوژ با دور rpm براي مدت دقیقه از محلول جدا میشود. سرانجام این نانوذرات (در غلظت %0/5) با پلی یورتان مخلوط و نانوکامپوزیت حاصل به شکل فیلم روي ابزار قابل کشت در بدن پوشش داده میشود. مزایاي اختراع: تهیه یک نانوساختار که میتواند فلز هولمیوم را در خود جاي دهد. طراحی ساختار نانوذرات مورد 1 به نحوي که مقدار مورد نیاز از فلز هولمیوم را شامل شود. کنترل اندازه ساختار حاوي رادیودارو در مقیاس نانومتري وارد ساختن این نانوساختار در یک بستر پلیمري زیست سازگار کنترل ابعاد نانوساختار به نحوي که توزیع یکنواخت آن در بستر پلیمر زیست سازگار ممکن باشد..1.2.3.4.5
6. کنترل ابعاد نانوساختار به نحوي که بقدر کافی بزرگ باشد تا در بین زنجیرهاي پلیمر بستر درگیر شده و مانع از مهاجرت آن از بستر پلیمري به سطح و در نتیجه فرار به بافتهاي مجاور عضو تحت درمان شود. بیان صریح کاربرد: روشی سریع آسان و قابل کنترل براي تولید نانوساختار حاوي فلز هولمیوم اراي ه شده. روش با فراهم ساختن امکان تنظیم دقیق مقدار هولمیوم در نانوساختار کنترلپذیري دز تابش و در نتیجه اثربخشی درمان در شیوه درمانی برکیتراپی را افزایش می دهد. خطر حرکت آزاد نانو ذرات رادیوایزوتوپ در بافتهاي مجاور موضع تحت درمان و یا سایر اعضاي بدن در این روش به حداقل میرسد.
مراجع ١ Brachytherapy treatment planning method and apparatus, US Patent ٦٥٣٠٨٧٣, ٢٠٠٣. ٢ Carrier-freee ١٠٣Pd brachytherapy seeds, US patent ٧٩٨٨٦١٢, ٢٠٠١. ٣ Radioisotope dispersed in a matrix for brachytherapy, US Patent ٦٥٨٩٥٠٢, ٢٠٠٣. ٤ Gerbaulet, Alain; Pötter, Richard; Mazeron, Jean-Jacques et al., eds, The GEC ESTRO handbook of brachytherapy, Leuven, Belgium: European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. ISBN ٩٠-٨٠٤٥٣٢-٦, ٢٠٠٢. ٥ Stewart AJ et al., Radiobiological concepts for brachytherapy, Brachytherapy, Applications and Techniques. Philadelphia, ٢٠٠٧. ٦ Gupta VK, Brachytherapy past, present and future, Journal of Medical Physics, ١٩٩٥: ٢٠: ٣١ ٣٨. ٧ Gasta Forssell. La lutte social contre le cancer, Journal de Radiologie, ١٩٣١;١٥:٦٢١-٦٣٤ ٨ Goldstein, N. (١٩٧٥). "Radon seed implants. Residual radioactivity after ٣٣ years, Archives of dermatology, ١٩٧٥:١١١ (٦): ٧٥٧ ٧٥٩. ٩ Winston, P., Carcinoma of the Trachea Treated by Radon Seed Implantation, The Journal of Laryngology & Otology, ١٩٥٨:٧٢(٠٦): ٤٩٦ ٤٩٩. ١٠ http://www.orau.org/ptp/collection/brachytherapy/seeds.htm. ١١ Aronowitz, J., The Golden Age of prostate brachytherapy: A cautionary tale". Brachytherapy, ٢٠٠٨:٧ (١): ٥٥ ٥٩.