Συνάψεις Απ. Χατζηευθυμίου Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Φυσιολογίας Φεβρουάριος 2018

Σύναψη Σύναψη είναι μια ανατομικά εξειδικευμένη σύνδεση μεταξύ δύο νευρώνων.

Σύναψη Στη σύναψη η ηλεκτρική δραστηριότητα ενός νευρώνα, του προσυναπτικού νευρώνα, επηρεάζει επιδρά στην ηλεκτρική (ή μεταβολική δραστηριότητα) ενός δεύτερου νευρώνα, του μετασυναπτικού νευρώνα Ανατομικά οι συνάψεις περιλαμβάνουν μέρη του προσυναπτικού νευρώνα και μετασυναπτικού νευρώνα και τον εξωκυττάριο χώρο μεταξύ των δύο αυτών κυττάρων, τη συναπτική σχισμή.

Είδη συνάψεων Παρά τον τεράστιο αριθμό συνδέσεων στο ΚΝΣ, η συναπτική διαβίβαση σε ολόκληρο το νευρικό σύστημα χρησιμοποιεί μόνο δύο θεμελιώδεις μηχανισμούς: (1) την ηλεκτρική διαβίβαση (2) τη χημική διαβίβαση

Ο μέσος νευρώνας σχηματίζει 1.000 περίπου συναπτικές συνδέσεις και δέχεται ακόμη περισσότερες, ίσως και 10.000. Ο εγκέφαλος του ανθρώπου περιέχει τουλάχιστον 10 11 νευρώνες, αυτό σημαίνει ότι σχηματίζονται 10 14 περίπου συναπτικές συνδέσεις στον εγκέφαλο Η διαδικασία αφυδάτωσης κατά την επεξεργασία του δείγματος που προηγείται της παρατήρησης στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχει προκαλέσει την αποσυγκρότηση των συνάψεων και την απομάκρυνση των νευρικών απολήξεων των προσυναπτικών νευρώνων από το σώμα του μετασυναπτικού νευρώνα.

Ηλεκτρικές συνάψεις

Οι ηλεκτρικές συνάψεις εξασφαλίζουν την ακαριαία διαβίβαση του σήματος Οι ηλεκτρικές συνάψεις είναι συχνά αμφίδρομες Μπορούν να διαβιβάσουν και μεταβολικά σήματα μεταξύ των κυττάρων πχ δευτερογενείς αγγελιοφόρους (ΙΡ 3 ) ή camp και μικρά πεπτίδια (ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ ΚΑΤA ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΚΝΣ)

Δίαυλος χασματοσύνδεσης (gap junction) Οι δίαυλοι χασματοσυνδέσεων συνδέουν τα επικοινωνούντα κύτταρα στις ηλεκτρικές συνάψεις

Η χασματοσύνδεση είναι πολύ πιο στενή (3,5 nm) από ότι ο χώρος μεταξύ των νευρώνων (20 nm) Το χάσμα αυτό γεφυρώνεται με εξειδικευμένες πρωτεϊνικές δομές, τους διαύλους χασματοσυνδέσεων

Ζεύγος κυλίνδρων (ημιδιαύλων) που συναντώνται στο χάσμα μεταξύ των κυττάρων Ο ημιδίαυλος ονομάζεται κοννεξόνιο

Το κοννεξόνιο αποτελείται από 6 ίδιες πρωτεΐνες, τις κοννεξίνες Η κοννεξίνη για να σχηματίσει τον ημιδίαυλο πρέπει να αναγνωρίσει (1) τις άλλες 5 υπομονάδες του ημιδιαύλου και (2) τις κοννεξίνες του απέναντι ημιδιαύλου ώστε να σχηματιστεί δίαυλος

Λειτουργία διαύλου σαν το διάφραγμα της φωτογραφικής μηχανής

Η αγωγιμότητα των διαύλων χασματοσυνδέσεων μπορεί να διαμορφωθεί. Οι περισσότεροι δίαυλοι κλείνουν: στη μείωση του ενδοπλασματικού ΡΗ ή στην αύξηση της κυτταροπλασματικής συγκέντρωσης ασβεστίου

Ποιος είναι ο λόγος ύπαρξης των ηλεκτρικών συνδέσεων; Η ηλεκτρική διαβίβαση επιτρέπει την ταχεία και συγχρονισμένη εκπόλωση διασυνδεδεμένων κυττάρων Πολλά και μικρά ηλεκτρικώς συνεζευγμένα κύτταρα μπορούν να δρουν σαν ένα μεγάλο κύτταρο Η ταχύτητα αυτή έχει σημασία, όταν αφορά αντιδράσεις από τις οποίες εξαρτάται η αποφυγή κινδύνου

Οι συμπεριφορές που οφείλονται σε μια ομάδα ηλεκτρικώς συζευγμένων κυττάρων έχουν ένα σημαντικό πλεονέκτημα όσον αφορά την προσαρμογή τους: μόλις ξεπεραστεί ο υψηλός ουδός, η συμπεριφορά τους εκδηλώνεται με εκρηκτικό τρόπο, σύμφωνα με την αρχή του όλου ή ουδέν (παράδειγμα Aplysia)

Χημικές συνάψεις

Χημική σύναψη Προσυναπτικός νευρώνας Συναπτικά κυστίδια Συναπτική σχισμή (20-50nm) Μετασυναπτικός νευρώνας

Χημικές συνάψεις Στάδιο διαβίβασης Ο προσυναπτικός και μετασυναπτικός νευρώνας βρίσκονται κοντά Συναπτική σχισμή 20-50 nm Η άφιξη του δυναμικού ενεργείας στη συναπτική απόληξη οδηγεί στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή Στάδιο υποδοχής Ό νευροδιαβιβαστής συνδέεται σε υποδοχείς της μετασυναπτικής μεμβράνης

Υπάρχει συναπτική καθυστέρηση (λόγω των σταδίων της χημικής συναπτικής διαβίβασης) που διαρκεί λίγα msec Χαρακτηρίζεται από τη σημαντική ιδιότητα της ενίσχυσης (συνήθως το άνοιγμα ενός μετασυναπτικού διαύλου απαιτεί την πρόσδεση δύο μόνο μορίων διαβιβαστή) Η μετάδοση των νευρωνικών σημάτων είναι ταχεία και κατευθυνόμενη με ακρίβεια. Η απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή επιτυγχάνεται με εξειδικευμένο μηχανισμό που εντοπίζεται σε θέσεις οι οποίες ονομάζονται ενεργείς ζώνες Η δράση ενός νευροδοαβιβαστή στο μετασυναπτικό κύτταρο δεν εξαρτάται από τις χημικές ιδιότητες του νευροδιαβιβαστή, αλλά μάλλον από τις ιδιότητες των υποδοχέων που αναγνωρίζουν και δεσμεύουν τον νευροδιαβιβαστή

Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή από τον προσυναπτικό νευρώνα Δυναμικό ενεργείας στο τελικό κομβίο εκπόλωση άνοιγμα τασεοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου είσοδος ασβεστίου απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Σύνδεση νευροδιαβιβαστή στους υποδοχείς της μετασυναπτική μεμβράνη μεταβολή δυναμικού μετασυναπτικού κυττάρου 10 msec Ο μη συνδεδεμένος νευροδιαβιβαστής: Μεταφέρεται ενεργά στο γειτονικό αστρογλοιακό κύτταρο Διαχέεται μακριά από τον υποδοχέα Αδρανοποιείται από ένζυμα

Χημικές συνάψεις https://www.youtube.com/watch?v=p5z FgT4aofA

Συναπτική διαβίβαση

Τύποι συνάψεων στο ΚΝΣ

Μετασυναπτικά δυναμικά Διεγερτικό (EPSP) Ανασταλτικό (ΙPSP) Ένα διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (EPSP) που δημιουργείται από την ενεργοποίηση ενός διεγερτικού προσυναπτικού νευρώνα τείνει να φέρει το δυναμικό μεμβράνης του μετασυναπτικού νευρώνα πλησιέστερα στον ουδό. Ένα ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό (IPSP) που δημιουργείται από την ενεργοποίηση ενός ανασταλτικού μετασυναπτικού νευρώνα τείνει να απομακρύνει το δυναμικό μεμβράνης του μετασυναπτικού νευρώνα από τον ουδό.

Μετασυναπτικά δυναμικά https://www.youtube.com/watch?v=a DKz3GUVAzg

Τύποι χημικών συνάψεων: Ανασταλτικές και διεγερτικές συνάψεις Διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό Excitatory postsynaptic potential EPSP Ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό Inhibitory postsynaptic potential IPSP

Οι συνάψεις στα κυτταρικά σώματα είναι συχνά ανασταλτικές Οι ανασταλτικές συνάψεις στο κυτταρικό σώμα ανοίγουν διαύλους χλωρίου, αυξάνοντας έτσι την αγωγιμότητα του χλωρίου και μειώνοντας αρκετά την εκπόλωση την οποία προκαλεί το εξαπλούμενο διεγερτικό ρεύμα

Οι νευρώνες του ΚΝΣ έχουν συχνά 20-40 κύριους δενδρίτες, οι οποίοι διακλαδίζονται σε λεπτότερες αποφυάδες. Κάθε κλάδος έχει δύο πρωτεύουσες θέσεις συναπτικής εισόδου, το κύριο στέλεχος και τις άκανθες Η άκανθα είναι μια πολύ εξειδικευμένη ζώνη εισόδου, η οποία αποτελείται συνήθως από ένα λεπτό αυχένα και μια πιο διογκωμένη κεφαλή. Κάθε άκανθα έχει στην επιφάνεια της μια τουλάχιστον σύναψη.

Οι συνάψεις στις δενδριτικές άκανθες είναι συχνά διεγερτικές

Οι συνάψεις στις νευραξονικές απολήξεις είναι συχνά ρυθμιστικές Οι συνάψεις αυτές επηρεάζουν τη δραστηριότητα του μετασυναπτικού νευρώνα ελέγχοντας την ποσότητα του νευροδιαβιβαστή την οποία απελευθερώνει από τις απολήξεις του στην επιφάνεια του επόμενου μετασυναπτικού κυττάρου

Διεγερτικές και ανασταλτικές συνάψεις στο ΚΝΣ

Ενεργοποποίηση μετασυναπτικού κυττάρου Χωρική άθροιση Χρονική άθροιση

Άθροιση μετασυναπτικών δυναμικών Η άθροιση των EPSP που δημιουργούνται ταυτόχρονα σε διαφορετικές προσυναπτικές συνδέσεις ονομάζεται χωρική άθροιση Η άθροιση των EPSP που παράγονται χρονικά κοντά το ένα στο άλλο από διαδοχική πυροδότηση ενός μεμονωμένου προσυναπτικού νευρώνα ονομάζεται χρονική άθροιση

Ενεργοποποίηση μετασυναπτικού κυττάρου

Ενεργοποποίηση μετασυναπτικού κυττάρου https://www.youtube.com/watch?v =v5_ynmbgt88

Ενεργοποποίηση μετασυναπτικού κυττάρου Ο μετασυναπτικός νευρώνας επεξεργάζεται τις ανταγωνιζόμενες ώσεις με μια διεργασία που ονομάζεται νευρωνική ολοκλήρωση. Η νευρωνική ολοκλήρωση, η απόφαση δηλαδή για την εκπόλωση (δυναμικό ενεργείας), αντικατοπτρίζει στο κυτταρικό επίπεδο το έργο που αντιμετωπίζει συνολικά το ΝΣ: τη λήψη αποφάσεων. Κάθε δεδομένη στιγμή το κύτταρο έχει δύο επιλογές: να εκπολωθεί ή να μην εκπολωθεί

Συναπτική αποτελεσματικότητα Προσυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν τη συναπτική αποτελεσματικότητα Μια προσυναπτική απόληξη δεν απελευθερώνει σταθερή ποσότητα νευροδιαβιβαστή (συγκέντρωση ασβεστίου) Τροποποίηση της ποσότητας του νευροδιαβιβαστή από αξονοαξονική ή προσυναπτική σύναψη: προσυναπτική αναστολή ή προσυναπτική διευκόλυνση Αυτοϋποδοχείς

Προσυναπτική αναστολή Η Α είναι μια διεγερτική προσυναπτική απόληξη στο μετασυναπτικό κύτταρο Γ, η οποία νευρώνεται από την ανασταλτική απόληξη Β. Η διέγερση μόνο της απόληξης Α προκαλεί στο κύτταρο Γ ένα EPSP. Αν όμως συμβεί ταυτόχρονη διέγερση της απόληξης Β, τότε παρεμποδίζεται η απελευθέρωση διεγερτικού νευροδιαβιβαστή από την απόληξη Α και κατά συνέπεια δεν παράγεται EPSP στο κύτταρο Γ παρά τη διέγερση της απόληξης Α. Τέτοιου είδους προσυναπτική αναστολή καταστέλλει ειδικά τη δραστηριότητα από την απόληξη Α χωρίς να επηρεάζει τις υπόλοιπες διεγερτικές συνάψεις στο κύτταρο Γ. Η διέγερση της απόληξης Δ προκαλεί ένα EPSP στο κύτταρο Γ παρά την ταυτόχρονη διέγερση της ανασταλτικής απόληξης Β, επειδή η απόληξη Β αναστέλλει ειδικά μόνο την απόληξη Α

Συναπτική αποτελεσματικότητα Μετασυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν τη συναπτική αποτελεσματικότητα Τύποι και υποκατηγορίες υποδοχέων νευροδιαβιβαστή Αριθμός υποδοχέων Απευαισθητοποίηση υποδοχέα Συνδιαβιβαστής

Τροποποίηση της συναπτικής διαβίβασης από φάρμακα ή νόσους Α) αυξημένη διαρροή του νευροδιαβιβαστή προς το κυτταρόπλασμα Β) αυξημένη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Γ) αναστολή απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστή Δ) αναστολή σύνθεσης νευροδιαβιβαστή Ε) αναστολή επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστή Ζ) αναστολή ενζύμων που μεταβολίζουν το νευροδιαβιβαστή Η) σύνδεση του υποδοχέα με αγωνιστές ή ανταγωνιστές Θ) αναστολή ή διευκόλυνση της δράσης του δεύτερου χημικού μηνύματος

Παράδειγμα: φάρμακα που επηρεάζουν την έκκριση-δράση των κατεχολαμινών

Παράγοντες που καθορίζουν τη συναπτική αποτελεσματικότητα 1) Προσυναπτικοί παράγοντες Α. Διαθεσιμότητα του νευροδιαβιβαστή 1. Διαθεσιμότητα πρόδρομων μορίων 2. Ποσότητα (ή δραστικότητα) ενζύμου στην οδό σύνθεσης του νευροδιαβιβαστή Β. Δυναμικό μεμβράνης τελικού κομβίου Γ. Συγκέντρωση ασβεστίου στο τελικό κομβίο Δ. Ενεργοποίηση υποδοχέων προσυναπτικής μεμβράνης 1. Προσυναπτικοί (αξονοαξονική) σύναψη 2. Αυτοϋποδοχείς 3. Άλλοι υποδοχείς Ε. Φάρμακα ή νόσοι που δρουν μέσω των Α-Δ μηχανισμών 2) Μετασυναπτικοί παράγοντες Α. Διευκόλυνση ή αναστολή από χωρική ή χρονική άθροιση Β. επιδράσεις άλλων νευροδιαβιβαστών ή νευροτροποποιητών που δρουν στο μετασυναπτικό νευρώνα Γ. Φάρμακα ή νόσοι 3) Γενικοί παράγοντες Α. Περιοχή συναπτικής επαφής Β. Ενζυμική αποδόμηση υποδοχέα Γ. Γεωμετρία της οδού διάχυσης Ε. Επαναπρόσληψη του νευροδιαβιβαστή

Συναπτικές συνδέσεις

Σύγκλιση και απόκλιση

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ

Υποδοχείς της μεμβράνης Η πρόσδεση ενός εξωκυτταρικού αγγελιοφόρου στον ειδικό γι αυτόν υποδοχέα της μεμβράνης επάγει την επιθυμητή απόκριση μέσω τριών γενικών μηχανισμών

(α) Ένας υποδοχέας-δίαυλος ανοίγει όταν ο κατάλληλος εξωκυτταρικός αγγελιοφόρος προσδένεται σε αυτόν. Η αγωγή ιόντων επιφέρει την τελική κυτταρική απόκριση. Ιονοτροπικοί υποδοχείς

(β) Η ενζυμική δραστικότητα ενός υποδοχέα-ενζύμου ενεργοποιείται όταν ο κατάλληλος εξωκυτταρικός αγγελιοφόρος προσδένεται στον υποδοχέα στο εξωτερικό του κυττάρου. Η ενζυμική επικράτεια του υποδοχέα εντοπίζεται στην κυτταροπλασματική πλευρά και διεκπεραιώνει την τελική κυτταρική αντίδραση.

(γ) Η πρόσδεση κατάλληλου αγγελιοφόρου στην εξωκυτταρική πλευρά ενός υποδοχέα συνδεδεμένου με πρωτεΐνη G ενεργοποιεί μια προσδεμένη στη μεμβράνη πρωτεΐνητελεστή μέσω της πρωτεΐνης G. Η πρωτεΐνη-τελεστής παράγει τελικά έναν δεύτερο ενδοκυτταρικό αγγελιοφόρο, ο οποίος διεκπεραιώνει την κυτταρική απόκριση. Μεταβοτροπικοί υποδοχείς

Ενίσχυση του αρχικού σήματος σε μια σηματοδοτική οδό δεύτερου αγγελιοφόρου Μέσω της ενίσχυσης, πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ενός εξωκυτταρικού χημικού αγγελιοφόρου, πυροδοτούν συγκεκριμένες κυτταρικές αντιδράσεις.

Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών: Ταξινόμηση Ιονοτροπικοί Μεταβοτροπικοί

Νευροδιαβιβαστές

Πότε μια ουσία θεωρείται νευροδιαβιβαστής (1)Πρέπει να ανιχνεύεται στους προσυναπτικούς νευρώνες. (2) Πρέπει να απελευθερώνεται με ασβεστιοεξαρτώμενο τρόπο (3) Πρέπει να υπάρχουν ειδικές περιοχές δέσμευσης της (υποδοχείς) στη μετασυναπτική περιοχή

Οι νευροδιαβιβαστές που είναι μικρά μόρια συντίθενται στις νευρικές απολήξεις (1) Τα απαραίτητα ένζυμα για τη σύνθεση του νευροδιαβιβαστή συντίθενται στο κυτταρικό σώμα και μεταφέρονται στη νευρική απόληξη με αργή αξονική μεταφορά (2) Ο νευροδιαβιβαστής αποθηκεύεται σε κυστίδια (3) Απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή (4) Διασπάται από ένζυμα (5) Επαναπροσλαμβάνεται (ο ίδιος ή πρόδρομη μορφή)

Οι νευροδιαβιβαστές-πεπτίδια ως προπεπετίδια συντίθενται στο κυτταρικό σώμα και μεταφέρονται με αργή αξονική μεταφορά στις συναπτικές απολήξεις Στη νευρική απόληξη ένζυμα μετατρέπουν τα προ-πεπτίδια σε ένα ή περισσότερα πεπτίδια νευροδιαβιβαστές Απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή, διάχυση και διάσπαση του από πρωτεολυτικά ένζυμα

Σύνθεση ακετυλοχολίνης

Υποδοχείς ακετυλοχολίνης (χολινεργικοί)

Μουσκαρινικοί υποδοχείς

Η ακετυλοχολίνη ως νευροδιαβιβαστής (παραδείγματα) Νευρομυϊκή σύναψη Χολινεργικά συστήματα εγκεφάλου

Βιογενείς αμίνες: Κατεχολαμίνες επινεφρίδια

Σύνθεση ντοπαμίνης

Υποδοχείς ντοπαμίνης

Ντοπαμινεργικά συστήματα του εγκεφάλου

Σύνθεση νορεπινεφρίνης

Αδρενεργικοί υποδοχείς

Αδρενεργικοί νευρώνες

Σύνθεση σεροτονίνης

Υποδοχείς σεροτονίνης

Σεροτονινεργικοί οδοί

Σύνθεση ισταμίνης

Υποδοχείς ισταμίνης

Οδοί ισταμίνης στον εγκέφαλο

Νευροδιαβιβαστές: Αμινοξέα

Διαφορετικοί νευρώνες στο ΚΝΣ απελευθερώνουν και διαφορετικούς νευροδιαβιβαστές. Η γρήγορη συναπτική διαβίβαση στο ΚΝΣ μεσολαβείται με τα αμινοξέα-νευροδιαβιβαστές γλουταμικό, GABA και γλυκίνη

Σύνθεση γλουταμικού

Υποδοχείς γλουταμικού

Υποδοχείς γλουταμικού στα δίπολα κύτταρα του αμφιβληστροειδή

Σύνθεση GABA

Υποδοχείς GABA GABA A receptor

Υποδοχείς GABA

Σύνθεση γλυκίνης

Υποδοχείς γλυκίνης -Προκαλούν είσοδο χλωρίου και υπερπόλωση του κυττάρου -Ανταγωνιστής των υποδοχέων γλυκίνης: στρυχνίνη

Οπιοειδή πεπτίδια (EOPs) Προέρχονται από 3 διαφορετικές πρωτεΐνες: Proopiomelanocortin (POMC), Proenkephalin (PENK) Prodynorphin (PDYN)

Οπιοειδή πεπτίδια POMC: b-endorphin, a-endorphin, non-opioid peptides όπως ACTH & MSH) PENK:enkephalins (Met- & Leu-enkephalins & longer opioid peptides) PDYN: dynorphins (A, B, a- & b-neoendorphin)

Ενδορφίνες (endo-morphin)

Υποδοχείς οπιοειδών

Μηχανισμοί δράσεις υποδοχέων οπιοειδών

ΝΟ: μπορεί να δράσει και ως ανάδρομος αγγελιαφόρος (να επηρεάσει τον προσυναπτικό νευρώνα )

Μεταβοτροπικοί υποδοχείς Ιονοτροπικοί υποδοχείς

Βιβλιογραφία Vander τόμος Ι σελ 263-281 Lauralee Sherwood. Εισαγωγή στη Φυσιολογία του ανθρώπου. Από τα κύτταρα στα σήματα σελ 134-160. Ryszard Przewlock. «Opioid Peptides» Neuroscience in the 21st Century pp 1525-1553 http://pharmacologycorner.com/ http://www.rci.rutgers.edu/~uzwiak/bsifall14/bsifall06lect1 2.html Jerrold S. Meyer, et al. Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior. Second Edition http://the-plastic-brain.blogspot.gr/ Blackshaw L. Ashley, Page Amanda J, Young Richard L (2011). «Metabotropic glutamate receptors as novel therapeutic targets on visceral sensory pathways». Frontiers in Neuroscience. http://dx.doi.org/10.3389/fnins.2011.00040