مفهوم گذر از حالت اپي تليالي به حالت مزانشيمي در روند سرطان: مقاله مروري

مفهوم گذر از حالت اپي تليالي به حالت مزانشيمي در روند سرطان: مقاله مروري ٣ ٢ ١ محمدرضا نوري دلويي طيب بهرامي مينا تبريزي ٣ ١ استاد گروه ژنتيك پزشكي ٢ دانشجوي كارشناسي ارشد ژنتيك انساني استاديار گروه ژنتيك پزشكي دانشگاه علوم پزشكي تهران تهرانف ايران. مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم ٩٣ صفحات 168-179. چكيده نويسنده مسئول: دكتر محمدرضا نوري دلويي گروه ژنتيك پزشكي دانشگاه علوم پزشكي تهران تهران - ايران تلفن: +٩٨ ٢١ ٨٨٩٥٣٠٠٥ پست الكترونيكي: از آن جا كه بسياري از مرگ و ميرهاي مبتلايان به سرطان ناشي از متاستاز است مطالعه در مورد فرآيندهاي درگير در متاستاز از جمله (EMT) Epithelial to Mesenchymal Transition بسيار مهم و حياتي است تا امروز مطالعات گستردهاي در رابطه با فرآيند EMT و ارتباط آن با سرطان انجام گرفته است و نتايج نشان داده است كه EMT در شروع متاستاز تهاجم و عود سرطان نقش دارد. همچنين ميتواند به مقاومت دارويي منجر شود. در اين فرآيند كه به صورت طبيعي هنگام اندامزايي در تكوين جنين و ترميم زخم رخ ميدهد فنوتيپ سلولي دستخوش تغييرات گسترده از جمله افزايش توان مهاجرت و تهاجمي شدن ميشود و سلول اپيتليالي درگير حالت مزانشيمي شبه فيبروبلاستي پيدا ميكند. سلولهاي مزانشيمي از نظر نيمرخ بيان ژني و فنوتيپي با سلولهاي بنيادي سرطاني (CSCs) ويژگيهاي مشتركي دارند. اين احتمال ارتباط بين فرآيند EMT با سرطان را تقويت كرده است. CSCs سلولهاي توموري هستند كه توانايي خود نوزايي و تومورزايي از طريق تمايز را دارند. اين فرآيند از طريق القاء CSCs به شروع متاستاز منجر ميشود. در اين مقاله مروري دانش جاري پيرامون تا ثير EMT در پيشرفت سرطان مانند نحوه شكلگيري CSCs عاملهاي تنظيمي در آن و همچنين مهار EMT و درمان سرطان مورد بررسي و بحث قرار گرفته است. كليدواژهها: (EMT) سلولهاي بنيادي سرطاني (CSCs) متاستاز. nooridaloii@sina.tums.ac.ir نوع مقاله : مروري دريافت مقاله: ٩٢/١١/٦ اصلاح نهايي: ٩٣/١/٢٠ پذيرش مقاله: ٩٣/١/٢٨ ارجاع: نوري دلويي محمدرضا بهرامي طيب تبريزي مينا. مفهوم گذر از حالت اپي تليالي به حالت مزانشيمي در روند سرطان: مقاله مروري. مجله پزشكي هرمزگان 1393 168-179:(2)18. مقدمه: فرآيند تقسيم سلولي به عنوان راهكاري جهت افزايش تعداد سلولها و اندازهي بافت در حدود ١٥٠ سال پيش آشكار شد و مشخص شد كه همه سلولهاي بدن از يك سلول يعني تخمك لقاح يافته منشاء ميگيرند. يافتههاي بعدي نشان داد كه سلولها ميتوانند در هنگام تكوين حالتهاي فنوتيپي متنوعي در خلال تمايز به دست آورند. سلولهاي مزانشيمي و سلولهاي اپي تليالي دو نوع اصلي از سلول در مهره داران هستند كه تفاوت اين دو از لحاظ شكلشناسي و سازمان سلولي در اواخر صدهي ١٩ مشخص شد. سلولهاي اپيتليالي معمولا به وسيله اتصالات بين سلولي و قطبيت سلولي مشخص شناسايي ميشوند. اما سلولهاي مزانشيمي اتصالات بين سلولي ندارند يا در صورت وجود بسيار ضعيف ميباشد و محتواي ساختار اسكلت سلولي با ويمنتين (Vimentin) يك فيلامنت حد واسط ميباشد و زماني كه در مرحله استراحت هستند تفاوت چنداني در سطح پايه و جانبي خود ندارند (٣-١)..مطالعات تكميلي نشان داده است كه اين دو نوع سلول ميتوانند به هم تبديل شوند و همچنين مي توانند درجاتي از انعطافپذيري را در شرايط In vitro و In vivo نشان دهند. اين پديده گذر از حالت اپيتليالي به حالت مزانشيمي = Transition (Epithelial to Mesenchymal EMT) يا برعكس گذر از حالت مزانشيمي به حالت اپيتليالي MET) (Mesenchymal to Epithelial Transition = نام دارد (٤). شناخت اوليه پديدههاي EMT و MET به اوايل سال ١٩٠٨ بر ميگردد كه در كتاب جنين شناسي Lilile تحت عنوان تكوين جوجه منتشر شد (٣ ٥ ٦). اگرچه توصيف دقيقتر اين پديده در سال ١٩٨٢ توسط Green burg و Hay ارائه شد (٧). در سال ١٩٩٠ نيز مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير ١٣٩٣ ١68

EMT به عنوان يك ساز و كار مهم در پيشرفت بدخيمي متاستاز و سرطان تشخيص داده شد (٨). متاستاز يك رخداد زيستي پويا چندگانه و پيچيده است كه موفقيت در اين فرآيند مستلزم آن است كه سلولهاي سرطاني توانايي جدا شدن از سلولهاي مجاور را داشته باشند به نحوي كه ماتريكس برون سلولي ECM) (ExtracellularMatrix = و غشاي پايه را هدف قرار بدهند و وارد جريان خون شده ورود به لومن رگهاي خوني (Intravasation) از سيستم ايمني بدن فرار كنند و سرانجام به بافتهاي دورتر وارد شده خروج از خون به بافتهاي مزانشيمي هد (Extravasation) و در آن جا تكثير يابند و به تشكيل تومور ثانويه در آن محل منجر گردند. در واقع اين فرآيند مسئول گسترش ميزان شيوع و مرگ و مير ناشي از سرطان ميباشد و تا به امروز پژوهشهاي وسيعي در زمينه آسيب شناسي و درمان متاستاز به ويژه از جنبه سازوكارهاي مولكولي انجام گرفته است. يكي از مراحل حياتي در آبشار متاستاز فرآيند انتقال از حالت اپيتليالي به حالت مزانشيمي يا همان EMT است (٣ ٩). اين مرحله شروع متاستاز را نشان ميدهد كه به ويژه در دهه اخير توجه بسياري از پژوهشگران در به خود جلب كرده است. (EMT) EMT يك فرآيند زيستي است كه در آن يك سلول اپيتليالي قطبي كه از طريق سطح پايهي خود به غشاي پايه متصل است دستخوش تغييرات بيوشيميايي قرار ميگيرد. اين تغييرات موجب ميشود تا سلول اپيتليالي فنوتيپ مزانشيمي شبه فيبروبلاستي پيدا كند. اين فنوتيپ شامل افزايش در ظرفيت و توان مهاجرت تهاجم مقاومت به آپوپتوز و تغيير در اجزاي ECM است (١٢-١٠ ٦). تكميل فرآيند EMT با تجزيهي غشاي پايه سلول اپيتليالي و تشكيل سلول مزانشيمي همراه است كه اين سلول مزانشيمي ميتواند از لايه اپيتليالي كه از آن منشاء گرفته است مهاجرت كند (١٣). EMT كه در هنگام تكوين جنين انجام ميگيرد EMT) نوع ١) در آن سلولهاي اپيتليالي با تبديل به سلول مزانشيمي به ساير بافتها مهاجرت ميكنند و ميتوانند تحت فرآيند معكوس EMT يعني MET قرار بگيرند و دوباره به سلول اپيتليالي تبديل شوند و از اين طريق به گسترش بافت اكتودرم منجر گردند (١٤). EMT نوع ٢ در ترميم زخم و بازسازي بافت نيز مشاركت دارد (١٣). مطالعات نشان داده است كه تكثير بيش از حد سلول اپيتليالي و رگزايي اصليترين نشانه شروع و رشد اوليه سرطانها است (١٥). لزوم بدخيم شدن اين سرطانها تجزيه ماتريكس برون سلولي و غشاي پايه است. اين تغييرات كه در EMT نيز رخ ميدهد احتمال ارتباط EMT با سرطانهاي اپي تليالي را تقويت كرده است. EMT نوع ٣. EMT به وسيله تغيير در نشانگرهاي سلولي مانند كاهش نشانگرهاي سلولي اپيتليالي شامل اتصالات ويژه و اجزاي اتصالات محكم مانند E كادهرين (E-Cadherin) و افزايش نشانگرهاي مزانشيمي مانند فيبرونكتين (Fibronectin) و پروتئين رشته اي حد واسط ويمنتين قابل شناسايي است (١٦). اين فرآيند سلولهاي بس توان (Pluripotent) بالقوه و با تمايز ضعيف را به جاي فيبروبلاستهاي واقعي توليد ميكند كه اين فنوتيپ سلولي يك فنوتيپ قابل متاستاز است (١٧). در واقع يك فرآيند شبه EMT (همان نوع ٣) در هنگام ظهور متاستاز و پيشرفت سرطان رخ مي دهد (١٨). اما به دليل فقدان شواهد باليني مستقيم و قطعي درباره EMT هنوز برخي پژوهشگران معتقد به ارتباط اين فرآيند با پيشرفت سرطان نيستند (١٩). سلولهاي بنيادي سرطاني CSCs) (Cancer Stem Cells; ماهيت ناهمگن تومورها منجر به ارائه اين نظريه شد كه جمعيت بسيار نادري از سلولها وجود دارند كه شبه سلول بنيادي ميباشند اين سلولها را سلول بنيادي سرطاني Cells:CSCs) (Cancer Stem مينامند كه اخيرا سلولهاي آغازكننده تومور نيز خوانده شدهاند (٢٠). اين سلولها توانايي خود نوزايي (Selfrenewal) و حفظ ناهمگني و رشد تومور را دارند و مسئول تومورزايي و متاستاز هستند و در مقاومت سرطان نيز نقش دارند (٢١ ٢٢). CSCs اولين بار در سيستم هماتوپويتيك شناسايي شدند. با اين حال در سالهاي اخير در تومورهاي جامد مانند سرطان پستان روده و مغز نيز كشف شدهاند اين سلولها در سرطانهاي متفاوت فنوتيپ CD آنتي ژنيك ويژهي خود را دارند و بر اساس همين آنتيژنها شناسايي ميشوند. براي نمونه CSCs سرطان پستان فنوتيپ آنتيژني مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير 169 ١٣٩٣

انكوپروتئين p21bcr-abl1 منجر ميشود در سلولهاي بنيادي خوني( cells=hscs (Hematopoietic stem high low CD44 /CD24 را نشان ميدهند (٢٣). تلاشهاي زيادي در جهت شناسايي و جداسازيي CSCها از نمونههاي سرطان هاي انسان و نيز الگوي موشي انجام شده است كه خلاصه آن در جدول ١ ارائه شده است (٢٤). جدول ١ -نشانگرهاي سطح سلولهاي بنيادي سرطاني در نشانگر سطحي 34+ 38- CD CD CD138- CD44+CD24-133+ CD 20+ CD 44+ high 133+ CD a2ßi CD 44+ 24+ + CD CD ESA CD133+ 133+ high 44+ CD oresa CD 44+ CD 133+ CD منشا CSCs سرطانهاي متفاوت نوع سرطان لوسمي ميلوئيد حاد (AML) ميلوماي چندگانه پستان مغز ملانوما پروستات پلنكراس كارسينوماي هپاتوسلولار روده ناحيه سر و گردن ريه شايان ذكر است كه CSCها نبايد با سلولهاي بنيادي معمولي اشتباه گرفته شود. سلولهاي بنيادي معمولا با سه ويژگي مشتمل بر عدم تمايز خودنوزايي و كنترل هموستاتيك (Hemostasis) تعريف ميشوند (٢٥ ٢٦). اما سلول هاي بنيادي سرطاني يك مفهوم عملي است كه شامل چند تواني نميشود. بنابراين اين سلولها ممكن است قادر به نشان دادن دودمان تكوين سلولي نباشد (٢٧). به استثناي سلولهاي بنيادي سرطاني مغز اكثر شواهد قادر به نشان دادن نشانههاي مبني بر دودمان تكوين سلولي در CSCهاي شناسايي شده نبودهاند (٢٨). جهت پرهيز از اشتباه گرفتن اين سلولها با سلولهاي بنيادي پيشنهاد شده است كه CSCها به عنوان سلولهاي آغازكننده تومور يا سلولهاي شبه بنيادي سرطاني يا سلولهاي آغازكننده سرطان در نظر گرفته شوند (٢٥). منشاء سلولهاي بنيادي سرطاني تا حد زيادي نامشخص است و به نظر ميرسد كه از سلولهاي بنيادي عادي و يا از سلولهاي اجدادي (Progenitor) پس از كسب جهشهاي چندگانه منشاء گرفته باشند (٢٩). براي نمونه جابه جايي كروموزومي ٩:٢٢ (يا كروموزوم فيلادلفيا) كه به تشكيل مبتلا به لوسمي ميلوئيد مزمن (CML) رخ ميدهد (٣٠). بيماران افزون بر اين يافتههاي سال ٢٠٠٥ نيز نشان داده است كه CSCs ميتواند از سلولهاي اجدادي متعهد منشاء گيرند كه ظرفيت خودنوزايي را به دست ميآورند. چنين سلولهايي معمولا از HSC مشتق ميشوند كه توانايي خودنوزايي دارند اما خودنوزا نيستند يا خودنوزايي بسيار محدود دارند. اين سلول هاي اجدادي سرانجام به سلولهاي تمايز يافته عملكردي تبديل ميشوند. ژنهاي انكوژني هميوغ oncogenes) (Fusion مانند ETV6-RUNX1 يا P190BCR-ABL در جمعيت سلولهاي 34+ 38-19+ اجدادي B با فنوتيپ CD CD CD در بيماران مبتلا به لوسمي لنفوييدي حاد = leukemia (Acutelymphoblastic ALL) شناسايي شدند (٣١). همچنين در سال ٢٠٠٥ پژوهشگران نشان دادهاند كه مسيرهاي علامتدهي خودنوزايي ميتواند سازوكار مهمي در تشكيل CSC باشد مسيرهاي علامتدهي مانندNotch Wnt, Sonic Hedge Hog, كه در پيشرفت سرطان نيز نقش دارند (٣٢). نشان داده شده است كه مهاركننده توموري PTEN ظاهرا تنظيم منفي بر خودنوزايي سلولهاي بنيادي عصبي (NSC) دارد (٣٣). از ديگر تنظيم كنده هاي خودنوزايي ميتوان به Bmi-1 مهاركننده رونويسي MSC.(٣٤) اشاره كرد (polycomb) كه در EMT از سلولهاي اپيتليال حاصل ميشوند از لحاظ فنوتيپي و نيمرخ بيان ژني بسيار مشابه با سلولهاي بنيادي سرطاني است. اين ويژگي اين نظريه را كه EMT ممكن است در سرطان و متاستاز نقش داشته باشد تقويت كرده است.(٣٥) CSCs و ارتباط آن با EMT سلولهاي سرطاني متاستازي كه متحمل EMT شدهاند فنوتيپي مشابه با CSC دارند (٣٦). همچنين CSC ها برنامههاي علامتدهي و ژنتيكي مرتبط با متاستاز و تهاجم سرطان مانند مسيرهاي علامتدهي Wnt, Notch, Hedgehog را نشان مي دهند (٣٧). بيش از يك دهه است كه شواهد تجربي مبني بر اين كه EMT سلولهاي بنيادي سرطاني را القا ميكند توسط مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير ١٣٩٣ ١٧0

Weinberg و همكاران گزارش شده است. بنابراين سلولهاي اپيتليالي تمايز يافته پستانداران كه يا به وسيله تيمار با TGF-β و يا با بيان القاي مهاركنندهاي رونويسي E -كادهرين تحت high low EMT قرار ميگيرند ميزان سلولهاي CD44 در CD24 آنها افزايش مييابد (٣٨). اين سلولها همان فنوتيپ مشابه CSC در سرطان پستان را دارند (٣٩). افزون بر اين سلولهاي بنيادي جدا شده از بافت سرطاني يا غيرسرطاني پستان شماري از نشانگرهاي EMT را بيان ميكند (٤٠). به اختصار تا كيد مي گردد كه سرطانهاي تهاجمي كه سلولهايي با عدم تمايز بالا دارند بيان ژني مشابه با سلولهاي بنيادي جنيني را نشان مي دهند (٤١) و نيز شواهد فزاينده ارتباط EMT با فنوتيپ شبه CSC را كه پيش نياز متاستاز سلولهاي سرطاني است تا ييد ميكند (٣٥). اين شواهد چنان چه اشاره شد به صورت تجربي به وسيله Weinberg و همكاران تا ييد شده است. اين گروه براي تا ييد اين نظريه از سلولهاي اپيتليالي غيرمتحرك انساني (Human Mammary Epithelial Cells Snail, كردند. آنها ژن عامل رونويسي ( HMLE =استفاده ;(EMT-TF) Slug, Twist را با استفاده از يك حامل به درون اين سلولها تزريق كردند. اين سه عامل قادر به تحريك EMT در سلولهاي اپيتليالي هستند (٤٢). چنانچه كه انتظار ميرفت با بيان اين عاملها سلول ظاهر مزانشيمي شبه فيبروبلاستي به دست آورد. در اين سلولها ميزان بيان mrna هاي مربوط به نشانگرهاي اپيتليالي (مانند E -كادهرين) كاهش يافته و ميزان بيان mrna هاي مربوط به نشانگرهاي مزانشيمي (مانند N- كادهرين ويمنتين و فيبرونكتين) افزايش مييابد. در ادامه براي اثبات بيشتر با استفاده از آناليز 24 فلوسيتومتري سلولها را بر حسب نشانگرهاي سطحي CD و 44 CD جدا كردند اين نشانگرها هم در CSC هاي مربوط به سرطان پستان و هم در سلولهاي اپيتليالي معمولي پستان به high low شكل CD44 /CD24 يافت شدند (٤٣). نتيجه اين شد كه اكثر سلولهاي شبه مزانشيمي كه حاصل فرآيند EMT بودند high low الگوي بياني CD44 /CD24 را -يعني دقيقا همان فنوتيپ آنتيژني كه در سلولهاي بنيادي پستاني نئوپلاستيك وجود دارد به دست آوردند. اين تغييرات در سلولهاي كه حامل كنترلي را دريافت كرده بودند مشاهده نشد (شكل ١) (٣٩). شكل ١ -الف) مقايسه فنوتيپ سلولي بين سلولهاي كه ناقل عاملهاي رونويسي (EMT-TF) در آنها بيان شده است با ناقل كنترلي كه فاقد ژن مربوط به عاملها است. ب) مقايسه سطح نسبي mrna مربوط به نشانگرهاي اپيتليالي و مزانشيمي در سلولهاي داراي بيان عامل رونويسي و سلول داراي تنها ناقل كنترلي مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير ١٧1 ١٣٩٣

عاملهاي تنظيمي در EMT شبكهها و عاملهاي رونويسي: مراحل EMT با يك سري از عاملهاي رونويسي (EMT- TF) انجام ميشود. اين عاملها در پاسخ به علامترسانيهاي خاصي بيان و به تغيير در رفتار سلولي منجر ميشود كه در شرايط آزمايشگاهي قابل انجام است (٤٤). سيگنالهاي كه به بيان اين عاملها منجر ميشوند از اجزاي ريز محيط تومور مانند سلولهاي ايمني و التهابي هيپوكسي اجزاي برون سلولي EMT-TF و همچنين عاملهاي محلول ميباشند. اكثر (ECM) مشتمل بر موارد زير مهاركنندههاي رونويسي هستند: Twist1, Twist2, Snail, Slug, ZEB1, ZEB2, Goosecoid, Foxc2, YB-1, LBX1, HIF-1α, HIF-2α, E2A, KLF8 Sip1, (پروتئين انگشت روي متصل شونده به (٤٥) Sim2, Six4, Six2, Six1 E47)(35 ( E-Box و اخيرا (٤٤). Sox4 شماري از اين عاملها مانند: Snail, Slug, Zeb1, Twist, SIP1, E2A به طور مستقيم واسطههاي اتصال اپي تليالي را مهار ميكنند و مهمترين آنها E -كادهرين است كه كاهش بيان آن به شكست اتصالات چسبنده منجر ميشود. نشان داده شده است كه Slug و Snail مستقيما بيان كلاودينها (Claudins) را كه براي بيان اتصالات سلولي لازم است مهار ميكنند (٣٥ ٤٤ ٤٥). مراحل اوليه متاستاز بعد از عملكرد اين عاملهاي رونويسي شروع ميشود (٤٤). در واقع باور بر اين است كه ميانكنش بين اين عاملها و مسيرهاي علامتدهي مراحل مختلف متاستاز را تنظيم ميكند (٦ ٤٦ ٤٧). مسيرهاي علامتدهي EMT كه به عنوان يك فرآيند چندمرحلهاي توصيف شده است (٤٨) با انواعي از مسيرهاي علامتدهي مانند موارد زير Transforming Growth Factor-β Derived تنظيم ميشود : (β Hepatocyte Growth Factor (HGF) (TGF- Epidermal Growth Factor Growth Factor (PDGF) Wnt/β- (١٩) Src, Ras, integrin, Notc و همچنين (EGF) catenin, (متعارف و غيرمتعارف) (٤٨). نتيجه عملكرد هر يك از اين رخدادهاي علامتدهي افزايش بيان در عاملهاي رونويسي است كه به توليد CSC منجر ميشود (٣٥). فعال سازي اين عاملهاي رونويسي به مهار بيان ژنهاي ويژهي اپيتليوم مانند ژنهاي مرتبط با پروتئينهاي سطح سلولي و اسكلت سلولي مي انجامد. سلولهاي اپيتليالي با بيان سيتوكراتينها و E -كادهرين قابل شناسايي هستند و از بين رفتن اين نشانگرها يك نشانه اصلي براي رخداد فرآيند EMT ميباشد. E -كادهرين و سيتوكراتين در سلولهاي مزانشيمي كاهش پيدا ميكنند و در ع وض بيان نشانگرهاي مزانشيمي مانند فيبرونكتين (Fibronectin) و ويمنتين افزايش مييابد (٩). در ميان اين مسيرهاي علامتدهي TGF-βبه دلايل متعددي مانند موارد زير بسيار مورد توجه است (٤٥). TGF-β يك القا كننده بالقوه و بسيار مهم EMT در پيشرفت سرطان است. اين مسير علامتدهي فرآيند EMT را از طريق مسيرهاي وابسته به Smad وغير وابسته به Smad القا ميكند. TGF-β به طور مستقيم بيان عاملهاي رونويسي مانند (EMT تنظيمكنندههاي كليدي ) ZEB1/2, Twist, SNAIL1/2 را فعال ميكند. اين القاكننده و نيز ليگاندهاي گيرنده تيروزين كيناز( RTK ) تغييراتي را در بيان ژني از طريق شبكههاي علامت دهي پيچيده ايجاد ميكنند. نتيجه اين رخدادهاي علامترساني افزايش بيان در مهاركنندههاي رونويسي مانند انگشت روي C2H2 پروتئينهاي Snail.Slug.Zeb1/Sip1 و نيز عاملهاي E-box است. اين پروتئينها به تواليهاي E47.Twist.bHLH در پروموتر ژنهاي كد كننده E -كادهرين متصل ميشود و به كمك هيستون داستيلاز( deacetylases=hdac (Histone و ديگر كمك مهاركنندهها (co-repressor) تراكم كروماتين را تسهيل نموده و مهار بيان E -كادهرين را موجب ميشوند. بيان كاهش يافته E -كادهرين اتصالات چسبنده را از بين ميبرد و همراه با ديگر رخدادهاي علامتدهي مانند تغيير در عملكرد Rho-GTPase قطبيت سلول را از بين ميبرند. اين تغييرات با افزايش پايداري و تجمع اجزاي β -كاتنين اتصالات چسبنده در سيتوپلاسم همراه ميباشد. β -كاتنين در همكاري با مسير علامتدهي Wnt يك كمپلكس رونويسي متمركز در هسته را با TCF/LEF تشكيل ميدهند كه به تغييرات شديد بيان ژني منجر ميشود (٤٤). سيتوكينهاي خانواده TGF-β واسطههاي تكوين و نمو در جنين و هموستاز بافت در بزرگسالان هستند و يك تنظيم كننده در فرآيندهايEMT پاتولوژيكي و فيزيولوژيكي محسوب مي شوند. گيرندهاي (TGF-βR1,R2) TGF-β كينازهاي دو كاره 172 مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير ١٣٩٣

هستند كه هم فعاليت تيروزين كينازي دارند و هم فعاليت ترئونين/سرين كينازي را نشان ميدهند. پس از بستن كمپلكس هتروديمري گيرندهاي TGF-βR1,R2 يك آبشار علامت رساني ايجاد ميشود كه با فسفريلاسيون TGF-βR1 به وسيله R2 آغاز ميشود و موجب اتوفسفريلاسيون سرين TGF-βR1 ميشود كه در طي آن تعدادي از پروتئينهاي ويژه ي فسفريلاسيون (به ويژه خانواده عاملهاي رونويسي (Smad فعال ميگردند. TGF-βR1 موجب فعال شدن Smadهاي ٢ و ٣ ميشود. Smad ها به يك Co-Smad به نام Smad4 متصل ميشوند. كمپلكسهاي 2/3Smad همراه با عاملهاي رونويسي فرعي ميتوانند ژنهاي دخيل در تمايز را فعال كنند. Smad ها با پروتئينهاي Zeb(Zeb1,Zeb2/Sip1) بيان E كادهرين را هنگام آغاز EMT مهار ميكنند. سلولهاي سرطاني پس از قرار گرفتن در معرض TGF-β بدون تحمل مرگ سلولي متاستازي ميشوند. وقتي كه TGF-β فرآيند EMT را براي به كارگيري واسطههاي تومور (كه در فرآيند ترميم بافت مورد نياز است) به جلو ميبرد مسيرهاي علامتدهي ضد آپوپتوزي به كار ميافتد. اين مسيرها (به ويژه مسيرهاي شايع در سرطانهاي انساني مانند- NF (κβ,pi3k/akt بدون رخداد مرگ سلولي به القاي متاستاز منجر ميشوند (٥١-٤٩). TGF-β ناشي از علامتدهي PI3K ميتواند به طور بالقوه آپوپتوز را در سلولهاي اپيتليال پستانداران مهار كند. اين رخداد به فنوتيپ مزانشيمي قابل متاستاز و جلوگيري از مرگ سلولي ناشي از TGF-β منتهي ميشود. علامترساني PI3K از طريق مهار عملكرد كمپلكس سه تايي FoxO/Smad2/3 ميتواند توقف رشد ناشي از TGF-β را (به ويژه در سلولهاي گليكوبلاستوما و نورواپيتليال) مهار ميكند. بنابراين به نظر ميرسد كه PI3K مهاركننده آپوپتوز و توقف چرخهي سلولي ناشي از TGF-β ميباشد (٢٧). پس از تحريك به وسيله TGF-β سلولهاي اپيتليالي تغييرات ريخت زايي را متحمل ميشوند كه موجب تغيير شكل از حالت مكعبي به حالت شبه فيبروبلاستي ميشوند (٥٢). ريز RNA ها به عنوان عاملهاي تنظيمي جديد ريز RNAها mirna) (microrna = يك رده از RNA هاي غير كدكننده كوچك و بسيار حفاظت شده هستند كه از طريق مهار ترجمه mrna منجر به كنترل بيان ژني مي شوند. تعداد بسياري زيادي از انكوژنها و ژن بازدارندهي تومور mirna تحت كنترل (Tumor Suppressor Gene = TSG) شناسايي شدهاند و بسياري از مطالعات تغيير بيان اين مولكولها را در بافت سرطاني نسبت به بافت سالم و در شكل تهاجمي نسبت به شكل غيرتهاجمي به اثبات رساندهاند (٥٧-٥٣ ٢ ٣). ميزان ژنهاي مربوط به mirna ها در ژنوم انسان ٢ تا ٥ درصد برآورد شده است و معمولا در اينترونهاي ژنهاي كدكننده پروتئين به صورت خوشهاي قرار دارند. رونوشتهاي اوليه mirna ها (pri-mirna) به وسيله RNAPOLII توليد شده و به وسيله ريبونوكلئاز Drosha به صورت ساختارهاي حلقوي اوليه ٧٠ نوكلئوتيدي كه pre-mirna نام دارند پردازش ميشوند. pre-mirna به وسيله آنزيم اندونوكلئاز سيتوپلاسمي DiseR تحت پردازش بيشتر قرار مي گيرند تا به شكل بالغ خود كه mirna هاي ١٨ تا ٢٥ نوكلئوتيدي هستند تبديل شوند. يكي از رشتههاي mirnaي بالغ به درون كمپلكس خاموش سازي القايي به وسيله RNA(RISC) وارد ميشود و از طريق توالي نسبتا مكمل با انتهاي غيرترجمهاي ٣ (3 UTR) به mrna هدف متصل مي شود يعني عملكردي مشابه با RNA هاي كوتاه مداخله گر برون زايي SiRNA) (Small Interfering RNA = اما با بازدهي كمتر دارد (٢ ٥٤ ٥٥). بيش ازmiRNA١٤٠٠ در انسان شناسايي شده است و اخيرا نشان داده شده است كه mirnaها تنظيم كنندههاي قوي و حياتي EMT هستند (٥٨). اين مولكولها به شكل پويا توازن بين EMT و فرآيند معكوس آن يعني MET را تحت تا ثير قرار ميدهند (٥٨). mirnaهاي خانواده ٢٠٠ در تنظيم EMT نقش دارند اين خانواده شامل ٥ عضو ميباشد كه به دو دسته 200a/200b/429 و 141/200c تقسيم ميشوند (٥٩). mirna-200c به نحو قابل توجهي فرآيند EMT را از طريق مهار ) ZEB1/2 مهاركنندههاي رونويسي E -كادهرين ( تنظيم ميكند. مشاهده شده است كه افزايش بيان آن در الگوهاي موشي به تحريك فنوتيپ اپيتليالي منجر ميشود (٩ ٦٠). همچنين گزارشهاي متعدد نشان ميدهد مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير 173 ١٣٩٣

كه mirna-200c در سلولهاي بنيادي معمولي و سرطاني BMI1 را ) يك پروتئين پلي كامب درگير در حفظ ويژگيهاي بنيادي بودن است) مهار ميكند و بسياري مطالعات ديگر بر نقش mirna-200c در تنظيم EMT و فنوتيپ بنيادي بودن صحه گذاشته است (٦١). همچنين p53 به عنوان يك ژن محوري بازدارنده تومور (TSG) به مهار EMT منجر مي شود سازوكار عملكرد آن از طريق افزايش در بيان ژنهاي مربوط به mirnaهاي خانواده ٢٠٠ و ١٩٢ و در نتيجه مهار بيان ZEB1 و ZEB2 ميباشد (٢ ٣ ٦٢). mirna-200a نيز به مهار SIRT1 (يك انكوژن درگير در خاموش سازي ژن مهاركننده توموري در سرطان پستان) منجر ميشود اين مهار از طريق اتصال mirna به ناحيه مكملي خود در 3 UTRmiRNA SIRT1 رخ ميدهد. خود ناحيه پروموتوري mirna-200aنيز توسط SIRT1 مهار ميشود. در واقع چنين به نظر ميرسد كه mirna-200a و SIRT1 در يك حلقه پس نورد منفي Feedback) (Negative درگير هستند كه به شكل بالقوه نتايج مهاري براي بيان E -كادهرين و فعال سازي EMT دارد (شكل (٢.(٦٣) شكل ٢ -نحوه عملكرد mirna در تنظيم EMT مهار EMT و درمان سرطان مهار EMT يك هدف آرماني براي درمان سرطان به حساب ميآيد. اگر بتوان به نحوي مناسب اين فرآيند را مهار كرد متاستاز تحت كنترل قرار ميگيرد. مهار اين فرآيند به طور كلي از طريق مهار پروتئينها و مسيرهاي علامتدهي ميسر است. همچنين ميتوان مرحله پس از EMT يعني تشكيل CSCs را براي مهار متاستاز هدف قرار داد. اصولا درمان سرطان با دو شكل از مقاومت دارويي: ١ -مقاومت دارويي de novo يا ذاتي ٢ -مقاومت دارويي اكتسابي همراه است. بيماراني كه از همان ابتدا به درمان مقاومت نشان ميدهند داراي مقاومت دارويي از نوع de novo و آنهايي كه به درمان پاسخ ميدهند اما دچار عود بيماري ميشوند داراي مقاومت دارويي از نوع اكتسابي هستند. حالت تمايز يك تومور در مقاومت de novo مو ثر ميباشد. براي نمونه بيان افزايش يافته E -كادهرين همراه با حساسيت به مهاركنندههاي آنزيمي است (٦٤). ويمنتين نيز كه يك فيلامنت حد واسط محسوب ميشود و در برخي از سرطان هاي اپيتليالي افزايش بيان پيدا ميكند. اشاره ميشود كه افزايش بيان اين پروتئين همراه با افزايش خاصيت تهاجمي و متاستازي سلولهاي سرطاني است. به عنوان يك هدف براي درمان سرطان در نظر گرفته شده است. Withaferin-A كه يك تركيب زيست فعال قابل استخراج از گياه Withaniasomnifera است به مكانهاي ويژهاي در ويمنتين متصل شده و آن را مهار ميكند. پژوهشها در سال ٢٠١١ نيز نشان داده شده است كه آپوپتوز القا شده با اين دارو در سلولهاي داراي بيان ويمنتين نسبت به سلولهاي ديگر يا سلولهاي كه ژن ويمنتين در آنها از كار افتاده (knockdown) شده است محسوستر ميباشد (٦٥). همچنين گزارش شده است كه Silibinin جزء فعال و اصلي Silymarin جدا شده از گياه خار شير (Silybummarianum) فعاليت ضد سرطاني داشته و ميتواند تهاجم تحرك و مهاجرت سلولهاي بنيادي سرطاني در سرطان پروستات را از طريق كاهش بيان ويمنتين و متالوپروتئيناز ٢ مهار كند (٦٦ ٦٧). ريز RNA ها كه امروزه در پژوهشهاي مرتبط با سرطان توجه بسياري از دانشمندان را به خود جلب كرده است به عنوان يك عامل درماني در نظر گرفته ميشوند. اين عامل از طريق كاهش بيان ژنهاي محرك EMT مانند Slug, Snail, Twist در كاهش توليد CSC ها مو ثر بوده و بنابراين فعاليت بازدارندگي تومور داشته و معمولا در سرطان بيان آنها كاهش مييابد (٦٨). ريز RNA ها بازدارندهي تومور مورد توجه در پژوهشهاي سرطان شامل: 29, 17-5p, Let-7, mir-15, 16, 124a, 127, 143, 145, 181 34, هستند اين سياهه البته با سرعتي چشمگير در حال افزايش است. ريز RNA ها همچنين ميتوانند فعاليت انكوژني داشته باشند و در سرطانهايي بيان 174 مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير ١٣٩٣

آنها افزايش يابد (مانند 222,17-92,155,221 (mir-21, (٢ ٣ ٦٩). بيان متفاوت آنها در متاستاز نقش حياتي سرطان ايفا ميكند (٧٠). فهم دقيق سازوكار عملكرد اين عاملها در اتخاذ روشهاي نوين درماني بسيار مو ثر و كارگشا است. براي نمونه در سال ٢٠١٠ گزارش شده است كه تقويت بيان mir-200c در سلولهاي كارسينوماي به طور چشمگيري به افزايش حساسيت اين سلولها به عاملهاي ضد ميكروتوبولي منجر ميشود (٧١). چشم انداز در دو دههي اخير به ويژه چند سال گذشته مطالعات گسترده و فزاينده نشان داده است كه EMT با متاستاز و پيشرفت سرطان مرتبط است. اگرچه مطالعه EMT به دليل پيچيدگي گستردهي آن دشوار بوده و با چالشهايي همراه است اما دستاوردههاي نسبي پژوهشها و سرعت خيرهكنندهي آن اين نويد را ميدهد كه مطالعه جزييات مولكولي اين فرآيند هم در جنين و هم در الگوههاي موشي سرطاني از محورهاي اصلي پژوهشهاي پيش رو خواهد بود. اكنون ميتوان ژنهاي نامزد را كه ممكن است در EMT نقش داشته باشند با استفاده از بررسي عملكرد آنها در موشهاي داراي نقص ايمني يا الگوهاي موشي ترانسژنيك سرطاني مورد ارزيابي قرار داد. در حال حاضر يكي از چالشهاي اصلي اين است كه دقيقا مشخص نيست عاملهاي رشد يا عاملهاي تجزيهكننده و اجزاي ECM چگونه با هم در القاي EMT همكاري ميكنند. با فهم دقيق اين نحوه همكاري ميتوان اميدوار بود كه از EMT پيشگيري كرد و در نتيجه متاستاز را مهار نمود. اين مطلب كه ماهيت علامتدهي ريزمحيطي القا كننده EMT چيست و چگونه تغببرات ويژه سلولي آنها را متمايل ميكند كه به اين علامترسانيها پاسخ بدهند و اين كه ماشين علامتدهي موجود در سلولهاي اپي تليالي چگونه مراحل EMT را هماهنگ ميكنند از جمله پرسش هايي هستند كه بايد پاسخ آنها را در پژوهشهاي آينده سراغ گرفت. پينوشت: منابع مورد استفاده در اين مقاله از موتورهاي جستجوگر مقالات علمي به آدرس اينترنتي www.pubmed.com و wwww.googlescholar.com اخذ و ارجاع داده شده است. دسترسي به متن كامل منابع در اين پايگاهها امكانپذير ميباشد. مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير 175 ١٣٩٣

References 1. Hogan BL, Kolodziej PA. Organogenesis: Molecular mechanisms of tubulogenesis. Nat Rev Genet 2002;3 (7): 513-23. 2. Noori Daloii M. Medical Molecular Genetics in The Third Millennium. Tehran: Samer and Nashre Akhar Press; 2009. [In Persian] 3. Noori Daloii M. Emery s Elements of Medical genetics. Tehran: Jame-e-Negar and Salemi Press; 2009. [In Persian] 4. Chai JY, Modak C, Mouazzen W, Narvaez R, Pham J. Epithelial or mesenchymal: where to draw the line? Biosci Trends 2010; 4 (3):130-42. 5. Lillie FR. The Development of The Chick: An Introduction to Embryology. J Anat 1953; 87 (Pt 2):217. 6. Noori Daloii MR, Fazilaty H, Tabrizi M. Cancer metastasis, genetic and microenvironmental factors of distant tissue: a review article. Tehran Univ Med J 2013, 70(11): 671-83. [In Persian] 7. Greenburg G, Hay ED. Epithelia suspended in collagen gels can lose polarity and express characteristics of migrating mesenchymal cells. J Cell Biol 1982; 95 (1):333-9. 8. Kalluri R, Neilson EG. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis. J Clin Invest 2003; 112 (12):1776-84. 9. Bullock MD, Sayan AE, Packham GK, Mirnezami AH. MicroRNAs: critical regulators of epithelial to mesenchymal (EMT) and mesenchymal to epithelial transition (MET) in cancer progression. Biol Cell 2012; 104 (1): 3-12. 10. Radisky DC, Kenny PA, Bissell MJ. Fibrosis and cancer: do myofibroblasts come also from epithelial cells via EMT? J Cell Biochem. 2007;101 (4):830-839. 11. Noori Daloii M, Yaghubi M. Apoptosis and its relation to cancer, Part I. Journal of Razi 1999; 11:7-27. [In Persian] 12. Noori-Daloii MR, Vand Rajabpour F. Roles of mirnas in gene expression regulation, apoptosis, diagnosis and treatment of cancer. Medical Science Journal of Islamic Azad Univesity-Tehran Medical Branch 2011; 21 (3):151-61. [In Persian] 13. Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 2009; 119 (6):1420-8. 14. Lee JM, Dedhar S, Kalluri R, Thompson EW. The epithelial mesenchymal transition: new insights in signaling, development, and disease. J Cell Biol 2006; 172 (7):973-81. 15. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144 (5):646-74. 16. Radisky DC. Epithelial-mesenchymal transition. J Cell Sci 2005; 118 (Pt 19):4325-6. 17. Savagner P. The epithelial mesenchymal transition (EMT) phenomenon. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 7:vii89-92. 18. Wang Y, Zhou BP. Epithelial-mesenchymal Transition---A Hallmark of Breast Cancer Metastasis. Cancer Hallm 2013; 1 (1):38-49. 19. Sipos F, Galamb O. Epithelial-to-mesenchymal and mesenchymal-to-epithelial transitions in the colon. World J Gastroenterol 2012; 18 (7):601-18. 20. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001; 414 (6859):105-11. 21. Guo W, Lasky JL, Wu H. Cancer stem cells. Pediatr Res 2006; 59 (4 Pt 2):59-64. 22. Geng SQ, Alexandrou AT, Li JJ. Breast Cancer Stem Cells: Multiple Capacities in Tumor Metastasis. Cancer Lett 2014; 349(1):1-7. 23. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani J, Hide T, et al. Identification of human brain tumour initiating cells. Nature 2004; 432 (7015):396-401. 24. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nature Med 1997; 3 (7):730-7. 25. Zhou J, Zhang Y. Cancer stem cells: Models, mechanisms and implications for improved treatment. Cell Cycle 2008; 7 (10):1360-70. 176 مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير ١٣٩٣

26. Noori-Daloii M, Haji Ebrahimi Z. Stem cells and molecular medicine, importance and perspective. Teb-o-Tazkie J 2005; 58:61-74. [In Persian] 27. Hill RP, Perris R. Destemming cancer stem cells. J Nati Cancer Inst 2007; 99 (19):1435-40. 28. Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, Bonn VE, Hawkins C, Squire J, et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res 2003; 63 (18):5821-8. 29. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, Rogers AB, Carlson J, Li H, et al. Gastric cancer originating from bone marrowderived cells. Science 2004; 306 (5701):1568-71. 30. Holyoake T, Jiang X, Eaves C, Eaves A. Isolation of a highly quiescent subpopulation of primitive leukemic cells in chronic myeloid leukemia. Blood 1999; 94 (6):2056-64. 31. Castor A, Nilsson L, Åstrand-Grundström I, Buitenhuis M, Ramirez C, Anderson K, et al. Distinct patterns of hematopoietic stem cell involvement in acute lymphoblastic leukemia. Nature Med 2005; 11 (6):630-7. 32. Woodward WA, Chen MS, Behbod F, Rosen JM. On mammary stem cells. J Cell Sci 2005; 118 (Pt 16):3585-94. 33. Groszer M, Erickson R, Scripture-Adams DD, Lesche R, Trumpp A, Zack JA, et al. Negative regulation of neural stem/progenitor cell proliferation by the Pten tumor suppressor gene in vivo. Science 2001; 294 (5549):2186-9. 34. Park I-k, Qian D, Kiel M, Becker MW, Pihalja M, Weissman IL, et al. Bmi-1 is required for maintenance of adult selfrenewing haematopoietic stem cells. Nature 2003; 423 (6937):302-5. 35. Singh A, Settleman J. EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer. Oncogene 2010; 29 (34):4741-51. 36. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Nati Acad Sci 2003; 100 (7):3983-8. 37. Okita K, Yamanaka S. Intracellular signaling pathways regulating pluripotency of embryonic stem cells. Curr Stem Cell Res Ther 2006; 1 (1):103-11. 38. Thiery JP. Epithelial mesenchymal transitions in tumour progression. Nat Rev Cancer 2002; 2 (6):442-54. 39. Mani SA, Guo W, Liao M-J, Eaton EN, Ayyanan A, Zhou AY, et al. The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell 2008; 133 (4):704-15. 40. Santisteban M, Reiman JM, Asiedu MK, Behrens MD, Nassar A, Kalli KR, et al. Immune-induced epithelial to mesenchymal transition in vivo generates breast cancer stem cells. Cancer Res 2009; 69 (7):2887-95. 41. Ben-Porath I, Thomson MW, Carey VJ, Ge R, Bell GW, Regev A, et al. An embryonic stem cell like gene expression signature in poorly differentiated aggressive human tumors. Nat Genet 2008; 40 (5):499-507. 42. Yang J, Mani SA, Weinberg RA. Exploring a new twist on tumor metastasis. Cancer Res 2006; 66 (9):4549-52. 43. Noori-Daloii M, Tabarestani S. Molecular genetics and gene therapy in breast cancer: a review article. Sabzevar University of Medical Sciences Journal 2010; 17:74-87. [In Persian] 44. Scheel C, Weinberg RA. Cancer stem cells and epithelial mesenchymal transition: concepts and molecular links. Semin Cancer Biol 2012;22(5-6):396-403. 45. Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL. Epithelial-mesenchymal transition in cancer: parallels between normal development and tumor progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2010; 15 (2):117-34. 46. Chambers AF, Groom AC, MacDonald IC. Metastasis: dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nature Rev Cancer 2002; 2 (8):563-72. 47. Guo F PKB, Yang D, Hu L, Shmulevich I, Sood AK, Xue F1, et al. Post-transcriptional regulatory network of epithelial-to-mesenchymal and mesenchymal-to-epithelial transitions. J Hematol Oncol 2014; 7:19. 48. Jing Y, Han Z, Zhang S, Liu Y, Wei L. Epithelial-Mesenchymal Transition in tumor microenvironment. Cell Biosci 2011; 1:29. 49. Derynck R, Zhang YE. Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling. Nature 2003; 425 (6958):577-84. 50. Noori-Daloii M, Zekri A. Aura kinase family roles in cancer diagnosis and treatment: a review article. Islamic Azad University of Medical Sciences Journal 2011; 21:71-81. [In Persian] مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير 177 ١٣٩٣

51. Moustakas A, Heldin P. TGFβ and matrix-regulated epithelial to mesenchymal transition. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(8):2621-34. 52. Dang H, Ding W, Emerson D, Rountree CB. Snail1 induces epithelial-to-mesenchymal transition and tumor initiating stem cell characteristics. BMC Cancer 2011; 11:396. 53. Guttilla IK, Adams BD, White BA. ERα, micrornas, and the epithelial mesenchymal transition in breast cancer. Trends Endocrinol Metab 2012; 23 (2):73-82. 54. Noori-Daloii MR, Nejatizadeh A. MicroRNA in disease and health: Diagnostic and therapeutic potentials. Gene Therapy Development and Future Perspectives Rijeka, Croatia: InTech 2011:93-120. [In Persian] 55. Nori-Daloii MR, Alvandi E. Micro RNA: Small but full of mystery and use (review article). Tehran University Medical Journal 2006; 64 (6):5-18. [In Persian] 56. Thiery JP, Acloque H, Huang RY, Nieto MA. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell 2009; 139 (5):871-90. 57. Ching-Wen L S-HK, Pan-Chyr Y1. The MiRNAs and Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancers. Curr Pharm Des 2014;20(33):5309-18. 58. Gibbons DL, Lin W, Creighton CJ, Rizvi ZH, Gregory PA, Goodall GJ, et al. Contextual extracellular cues promote tumor cell EMT and metastasis by regulating mir-200 family expression. Genes Dev 2009; 23 (18):2140-215. 59. Korpal M, Lee ES, Hu G, Kang Y. The mir-200 family inhibits epithelial-mesenchymal transition and cancer cell migration by direct targeting of E-cadherin transcriptional repressors ZEB1 and ZEB2. J Biol Chem 2008; 283 (22):14910-4. 60. Julienne L. Carstens SL, Raghu Kalluri. Microenvironment-dependent cues trigger mirna-regulated feedback loop to facilitate the EMT/MET switch. J Clin Invest 2014; 124 (4):1458-60. 61. Chang C-J, Chao C-H, Xia W, Yang J-Y, Xiong Y, Li C-W, et al. P53 regulates epithelial-mesenchymal transition and stem cell properties through modulating mirnas. Nature Cell Biol 2011; 13 (3):317-23. 62. Kim T, Veronese A, Pichiorri F, Lee TJ, Jeon Y-J, Volinia S, et al. P53 regulates epithelial mesenchymal transition through micrornas targeting ZEB1 and ZEB2. J Exp Med 2011; 208 (5):875-83. 63. Eades G, Yao Y, Yang M, Zhang Y, Chumsri S, Zhou Q. mir-200a regulates SIRT1 expression and epithelial to mesenchymal transition (EMT)-like transformation in mammary epithelial cells. J Biol Chem 2011; 286(29):25992-6002. 64. Bhangu A, Wood G, Mirnezami A, Darzi A, Tekkis P, Goldin R. Epithelial mesenchymal transition in colorectal cancer: Seminal role in promoting disease progression and resistance to neoadjuvant therapy. Surg Oncol 2012; 21 (4):316-23. 65. Satelli A, Li S. Vimentin in cancer and its potential as a molecular target for cancer therapy. Cell Mol Life Sci 2011; 68 (18):3033-46. 66. Zi X, Agarwal R. Silibinin decreases prostate-specific antigen with cell growth inhibition via G1 arrest, leading to differentiation of prostate carcinoma cells: implications for prostate cancer intervention. Proc Nati Acad Sci 1999; 96 (13):7490-5. 67. Singh RP, Agarwal R. Prostate cancer prevention by silibinin. Curr Cancer Drug Target 2004; 4 (1):1-11. 68. Sarkar FH, Li Y, Wang Z, Kong D, Ali S. Implication of micrornas in drug resistance for designing novel cancer therapy. Drug Resis Updat 2010; 13 (3):57-66. 69. Wang Z, Li Y, Ahmad A, Azmi AS, Kong D, Banerjee S, et al. Targeting mirnas involved in cancer stem cell and EMT regulation: An emerging concept in overcoming drug resistance. Drug Resist Updat 2010; 13 (4-5):109-18. 70. Bao B, Azmi AS, Ali S, Ahmad A, Li Y, Banerjee S, et al. The biological kinship of hypoxia with CSC and EMT and their relationship with deregulated expression of mirnas and tumor aggressiveness. Biochim Biophys Acta 2012; 1826 (2):272-96. 71. Wright JA, Richer JK, Goodall GJ. MicroRNAs and EMT in mammary cells and breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2010; 15 (2):213-23. 178 مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير ١٣٩٣

Epithelial To Mesenchymal Transition Concept in Cancer: Review Article M. Noori Daloii 1 T. Bahrami 2 M. Tabrizi 3 Professor Department of Medical Genetics 1, MSc Student of Medical Genetics 2, Assistant Professor Department of Medical Genetics 3, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran. Review Article Abstract (Received 26 Jan, 2014 Accepted 17 Apr, 2014) Correspondence: M. Noori Daloii, PhD. Department of Genetics, Tehran University of Medical Sciences. Tehran, Iran Tel:+98 21 88953005 Email: nooridaloii@sina.tums.ac.ir Owing to this fact that most of the mortalities in cancers are as a result of metastasis, study on the involved pathways in metastasis including Epithelial to mesenchymal transition (EMT) would be so critical and important. Up to date, several extensive studies have been carried out to determine the correlation between EMT and cancer and their results have shown that the EMT plays pivotal role in initiation of metastasis, invasion and recurrence of cancer besides drug resistance. In this pathway which is occurred naturally during fetal development and wound healing, cellular phenotype undergone various changes as well as increased in capability of migration and invasion and the involved epithelial cells transform to semifibroblast mesenchymal cells. There are some reports that have shown that mesenchymal cells share the same gene expression and phenotype profile with cancer stem cells (CSCs). This probability has enhanced the correlation between cancer and EMT. CSCs are tumor cells that have the ability to self renew and tumorgenesis through differentiation. It was demonstrated that this pathway has led to metastasis through CSCs induction. In this review article, it was attempted to discuss about the current knowledge about the effect of EMT on cancer development such as formation of CSCs, its regulatory factors and also EMT inhibition and cancer treatment. Key words: Epithelil _ Mesenchymal Transition (EMT) - Cancer Stem Cells (CSCs) Metastasis. Citation: Noori Daloii M, Bahrami T, Tabrizi M. Epithelial To Mesenchymal Transition Concept in Cancer: Review Article. Hormozgan Medical Journal 2014; 18(2): 168-179. مجله پزشكي هرمزگان سال هجدهم شماره دوم خرداد و تير 179 ١٣٩٣