Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΠΡΟΛΙΓΕΣΤΟΝΗΣ ΣΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΓΑΤΑΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΓΕΩΤΕΧΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΙΚΡΩΝ ΚΑΙ ΜΕΓΑΛΩΝ ΖΩΩΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΗΤΗΣ ΣΠΕΡΜΑΤΕΓΧΥΣΗΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Φ. ΣΑΡΑΤΣΗΣ Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΠΡΟΛΙΓΕΣΤΟΝΗΣ ΣΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΓΑΤΑΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ Ι. ΣΤΑΜΟΥ ΚΤΗΝΙΑΤΡΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΓΕΩΤΕΧΝΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΜΙΚΡΩΝ ΚΑΙ ΜΕΓΑΛΩΝ ΖΩΩΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΤΕΧΝΗΤΗΣ ΣΠΕΡΜΑΤΕΓΧΥΣΗΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Φ. ΣΑΡΑΤΣΗΣ Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΠΡΟΛΙΓΕΣΤΟΝΗΣ ΣΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΗΣ ΓΑΤΑΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ Ι. ΣΤΑΜΟΥ ΚΤΗΝΙΑΤΡΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ που εκπονήθηκε στην Κλινική Μαιευτικής & Τεχνητής Σπερµατέγχυσης, του Τµήµατος Κτηνιατρικής του Α.Π.Θ. και στο Εργαστήριο Εφαρµοσµένης Βιοχηµείας & Ανοσολογίας, του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας & Βιοτεχνολογίας, του Ιδρύµατος Τεχνολογίας & Έρευνας, Ηρακλείου Κρήτης. ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Επιβλέπων: Κ. Μπόσκος Καθηγητής Μέλη: Φ. Σαράτσης Καθηγητής Α. Στεφανάκης ιδάκτορας Κτηνιατρικής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ν. Κοκόλης Καθηγητής Α. Κουτίνας Καθηγητής Κ. Μπόσκος Καθηγητής Τ. Ράλλης Καθηγητής Φ. Σαράτσης Καθηγητής Κ. Αλεξόπουλος Επ. Καθηγητής Ι. Φλάσκος Επ. Καθηγητής 2

3 «Η έγκρισις της ιδακτορικής ιατριβής υπό του Τµήµατος Κτηνιατρικής της Σχολής Γεωτεχνικών Επιστηµών του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως» (Νόµος 5343/32, αρθρ και ν. 128/82, αρθρ. 50 8) 3

4 Στο ηµοσθένη Στους γονείς µας Στην Ευδοκία µας Στις γάτες µου Σε αυτούς που δεν πίστεψαν σε µένα γιατί µε έκαναν πιο δυνατή Σε εκείνους που πίστεψαν σε µένα γιατί µε βοήθησαν να ανακαλύψω τα φτερά µου 4

5 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ... 5 ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο ΩΟΘΗΚΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΣΤΗΝ ΚΑΤΟΙΚΙ ΙΑ ΓΑΤΑ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Επίδραση του φωτισµού Ο ρόλος της ωοθυλακιορρηξίας ΕΤΗΣΙΟΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ Πρόοιστρος Οίστρος Μεσοίστριο διάστηµα ίοιστρος Άνοιστρος ΜΕΘΟ ΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΚΑΤΟΙΚΙ ΙΑΣ ΓΑΤΑΣ ΡΥΘΜΙΣΗ ΦΩΤΟΠΕΡΙΟ ΟΥ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΩΝ- ΙΟΙΣΤΡΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ Προγεσταγόνα ΠΡΟΛΙΓΕΣΤΟΝΗ ΧΗΜΙΚΗ ΟΜΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ ΧΡΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΛΙΓΕΣΤΟΝΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΟΥ ΩΟΘΗΚΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΕΝΤΟΠΙΣΗ, ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΡΑΣΗΣ ΜΕΘΟ ΟΙ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗΣ Ποσοτική βιοχηµική µέθοδος σε κυτταροπλασµατικό διάλυµα (cytosol) ή σε πυρηνικό διάλυµα Ποιοτική ανοσο-ιστοχηµική µέθοδος ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗ ΓΑΤΑ Ρύθµιση των συγκεντρώσεων των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης... 3 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΥΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟ ΟΙ ΕΠΙΛΟΓΗ ΖΩΩΝ ΚΑΙ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΙΕΝΕΡΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΣΜΟΥ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟΣ ΣΧΕ ΙΑΣΜΟΣ

6 3. ΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΙΕΣ ΑΙΜΟΛΗΨΙΕΣ ΒΙΟΨΙΕΣ ΜΗΤΡΑΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΟΡΜΟΝΩΝ ΚΑΙ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ ΕΠΙΣΤΡΩΣΗ ΠΛΑΚΩΝ ΕΙΑ MΕΤΡΗΣΗ ΟΙΣΤΡΑ ΙΟΛΗΣ-17B ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΜΕΤΡΗΣΗ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΜΕΤΡΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ... 0 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ ΤΩΝ ΖΩΩΝ Κατά τον πρώτο οίστρο του πειραµατισµού Στη διάρκεια του πειραµατισµού ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΠΡΟΛΙΓΕΣΤΟΝΗΣ Αντίδραση πόνου κατά τη χορήγηση Μεταβολές στη συµπεριφορά Απώλειες ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΕΙΣ ΟΙΣΤΡΑ ΙΟΛΗΣ-17β ΚΑΙ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ ΤΟΥΣ ΣΤΗ ΜΗΤΡΑ ΟΙΣΤΡΑ ΙΟΛΗ-17β (Ε 2 ) Συγκεντρώσεις Ε 2 στα ζώα µάρτυρες στα στάδια του ωοθηκικού κύκλου Συγκεντρώσεις Ε 2 στα ζώα των οµάδων Π1, Π2 και Π Συγκρίσεις συγκεντρώσεων Ε 2 µεταξύ των οµάδων του πειραµατισµού Συγκρίσεις συγκεντρώσεων Ε 2 στην ίδια οµάδα πειραµατισµού ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ (Π 4 ) Συγκεντρώσεις Π 4 στα ζώα µάρτυρες στα στάδια του ωοθηκικού κύκλου Συγκεντρώσεις Π 4 στα ζώα των οµάδων Π1, Π2 και Π Συγκρίσεις συγκεντρώσεων Π 4 µεταξύ των οµάδων του πειραµατισµού Συγκρίσεις συγκεντρώσεων Π 4 στην ίδια οµάδα πειραµατισµού ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ (ΥΟ) Συγκεντρώσεις YO στα ζώα µάρτυρες στα στάδια του ωοθηκικού κύκλου Συγκεντρώσεις ΥΟ στα ζώα των οµάδων Π1, Π2 και Π Συγκρίσεις συγκεντρώσεων ΥΟ µεταξύ των οµάδων του πειραµατισµού Συγκρίσεις συγκεντρώσεων ΥΟ στην ίδια οµάδα πειραµατισµού ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ (ΥΠ) Συγκεντρώσεις YΠ στα ζώα µάρτυρες στα στάδια του ωοθηκικού κύκλου Συγκεντρώσεις ΥΠ στα ζώα των οµάδων Π1, Π2 και Π

7 Συγκρίσεις συγκεντρώσεων ΥΠ µεταξύ των οµάδων του πειραµατισµού Συγκρίσεις συγκεντρώσεων ΥΠ στην ίδια οµάδα πειραµατισµού ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΙΣ ΜΕΤΑΞΥ ΟΡΜΟΝΩΝ ΚΑΙ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ ΤΟΥΣ ΣΤΙΣ ΟΜΑ ΕΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΣΜΟΥ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ABSTRACT ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ-ΕΠΕΞΗΓΗΣΕΙΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

8 8

9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η κατοικίδια γάτα χαρακτηρίζεται από υψηλούς ρυθµούς αναπαραγωγής. Όταν υπάρχει δυνατότητα επαφής µε γόνιµα αρσενικά, περνάει το µεγαλύτερο µέρος της ζωής της (από την ενήβωση µέχρι την ηλικία των ετών), εγκυµονούσα ή γαλουχούσα τα νεογνά της. Ο αριθµός των τοκετών που πραγµατοποιεί ανά έτος κυµαίνεται από 2 µέχρι 4 και εξαρτάται από τη διάρκεια της αναπαραγωγικής περιόδου και της γαλουχίας των νεογνών. Με µέσο µέγεθος τοκετοοµάδας 4 γατάκια (50% θηλυκά), αναµένεται να προκύπτουν από µια και µόνο γάτα, κάθε χρόνο 4-8 θηλυκά που σε σύντοµο χρονικό διάστηµα µπορούν να αναπαράγονται µε τους ίδιους ρυθµούς. Οι δυσκολίες υιοθέτησης από νέους ιδιοκτήτες συνήθως οδηγούν στην εγκατάλειψή τους, µε αποτέλεσµα την επιδείνωση του προβλήµατος των αδέσποτων ζώων. Σε περίπτωση που η γάτα δεν έχει δυνατότητα επαφής µε αρσενικό, εµφανίζει, κατά τη φωτο-εξαρτώµενη περίοδο της αναπαραγωγικής δραστηριότητάς της, αλλεπάλληλους οίστρους µεταξύ των οποίων παρεµβάλλονται βραχυχρόνια διαστήµατα σεξουαλικής ηρεµίας. Η συχνότατη εκδήλωση οίστρου σε συνδυασµό µε την ιδιαίτερα έντονη συµπεριφορά της γάτας κατά την περίοδο αυτή δηµιουργεί προβλήµατα οµαλής συµβίωσής της µε τους ανθρώπους. Τα αναπαραγωγικά χαρακτηριστικά της γάτας, προφανώς, δεν συµβαδίζουν µε τον τρόπο ζωής του σύγχρονου ανθρώπου, γεγονός που καθιστά αναγκαία τη λήψη µέτρων αντισύλληψης και ελέγχου της σεξουαλικής συµπεριφοράς της. Τα µέτρα αυτά οφείλουν να είναι ακίνδυνα για τη ζωή του ζώου, εύκολα στην εφαρµογή τους και να έχουν λογικό κόστος. Η µόνη διαθέσιµη, προς το παρόν, φαρµακευτική µέθοδος για τον «προσωρινό» έλεγχο του ωοθηκικού κύκλου στην κατοικίδια γάτα είναι η χορήγηση συνθετικών προγεσταγόνων. Στο συγκεκριµένο ζωικό είδος, ελάχιστα στοιχεία είναι διαθέσιµα σχετικά µε τον τρόπο δράσης, τις ιδιότητες και τη φαρµακοκινητική των προγεσταγόνων ενώ δεν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες ώστε να καθοριστούν οι χαµηλότερες αποτελεσµατικές δόσεις τους για τον έλεγχο του ωοθηκικού κύκλου του. Η προλιγεστόνη είναι προγεσταγόνο «δεύτερης γενιάς» και υποστηρίζεται ότι προκαλεί την εµφάνιση λιγότερων παρενεργειών συγκριτικά µε την οξεική µεγεστρόλη και την οξεική µεδροξυπρογεστερόνη. Επιπλέον, η µακράς διάρκειας δράση της σε συνδυασµό µε την εύκολη χορήγησή της την καθιστούν ένα από τα πλέον συχνότερα χρησιµοποιούµενα προγεσταγόνα στη γάτα. Τα παραπάνω σε συνδυασµό µε το κενό που παρατηρείται στη βιβλιογραφία σε ό,τι αφορά στον τρόπο δράσης της για τον 9

10 έλεγχο του ωοθηκικού κύκλου στη γάτα αποτέλεσαν τα πρώτα ερεθίσµατα για την ανάληψη πρωτοβουλίας διερεύνησης της επίδρασης της χορήγησής της στη λειτουργία του γεννητικού συστήµατός της. Στην τελική απόφαση για την εκπόνηση της παρούσας εργασίας βάρυνε και η µακροχρόνια και εποικοδοµητική συνεργασία µε το Εργαστήριο Εφαρµοσµένης Βιοχηµείας & Ανοσολογίας του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας & Βιοτεχνολογίας του Ιδρύµατος Τεχνολογίας & Έρευνας, Ηρακλείου, Κρήτης που κατέστησε δυνατή την πραγµατοποίηση εξειδικευµένων εργαστηριακών δοκιµών και µετρήσεων. Ο σκοπός της διατριβής ήταν α) ο έλεγχος της αποτελεσµατικότητας της προλιγεστόνης στην καταστολή των συµπτωµάτων του οίστρου και στην πρόληψη της επανεµφάνισης των ωοθηκικών κύκλων (της κατοικίδιας γάτας) και β) η διερεύνηση της επίδρασης της προλιγεστόνης στις συγκεντρώσεις της οιστραδιόλης-17β και της προγεστερόνης στον ορό του αίµατος καθώς και στις συγκεντρώσεις των κυτταροπλασµατικών υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης στο τοίχωµα της µήτρας της κατοικίδιας γάτας. Η παρούσα διατριβή χωρίζεται σε δύο µέρη. Το γενικό µέρος αποτελεί βιβλιογραφική ανασκόπηση που αφορά: α) στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της αναπαραγωγικής δραστηριότητας και στα στάδια του ωοθηκικού κύκλου της κατοικίδιας γάτας, β) στις µεθόδους ελέγχου της αναπαραγωγικής δραστηριότητάς της µε ιδιαίτερη έµφαση στα συνθετικά προγεσταγόνα και στις παρενέργειές τους, γ) στη χρήση της προλιγεστόνης στη γάτα και δ) στην εντόπιση και στο µηχανισµό δράσης των υποδοχέων οιστρογόνων και προγεστερόνης και στις µεταβολές των συγκεντρώσεών τους στη µήτρα της γάτας, όπως αυτές παρατηρούνται µετά από τη χορήγηση οιστραδιόλης-17β ή προγεστερόνης. Το ειδικό µέρος αποτελεί τη δική µας έρευνα και περιλαµβάνει τα υλικά και τις µεθόδους, τα αποτελέσµατα από α) την εκδήλωση ωοθηκικών κύκλων στα ζώα των οµάδων της µελέτης και τις παρενέργειες που σηµειώθηκαν µετά από τη χορήγηση της προλιγεστόνης, β) τον προσδιοριορισµό των συγκεντρώσεων της οιστραδιόλης-17β και της προγεστερόνης στον ορό του αίµατος και των υποδοχέων τους στο τοίχωµα της µήτρας των ζώων των οµάδων της µελέτης, γ) τη µελέτη και σύγκριση των παραπάνω αποτελεσµάτων και τέλος, τη συζήτηση των αποτελεσµάτων µε βάση τα δεδοµένα της διεθνούς βιβλιογραφίας και τα συµπεράσµατα της µελέτης. Η διατριβή αυτή εκπονήθηκε στην Κλινική Μαιευτικής & Τεχνητής Σπερµατέγχυσης, του Τµήµατος Κτηνιατρικής του Α.Π.Θ. και στο Εργαστήριο 10

11 Εφαρµοσµένης Βιοχηµείας & Ανοσολογίας του Ινστιτούτου Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας (Ίδρυµα Τεχνολογίας και Έρευνας, Κρήτη). Η ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής, πραγµατοποιήθηκε χάρη στη συνεργασία και στη συνεισφορά πολλών ανθρώπων. Θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες µου προς: το δάσκαλό µου, καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Μπόσκο για τη συνεχή και συνεπή καθοδήγηση και υποστήριξή του καθώς και για τις παρατηρήσεις και τις υποδείξεις του κατά τη διαµόρφωση του τελικού κειµένου. τον καθηγητή και διευθυντή της Κλινικής Μαιευτικής & Τεχνητής Σπερµατέγχυσης, κ. Φίλιππο Σαράτση για την παραχώρηση της άδειας χρησιµοποίησης των εγκαταστάσεων και της υλικοτεχνικής υποδοµής της Κλινικής στην οποία προΐσταται καθώς και για τη συνολική του βοήθεια. τον κ. Αλέξανδρο Στεφανάκη, διδάκτορα Κτηνιατρικής και συνεργαζόµενο ερευνητή στο Εργαστήριο Εφαρµοσµένης Βιοχηµείας & Ανοσολογίας για την πολύτιµη συµβολή του στο εργαστηριακό σκέλος της παρούσας εργασίας καθώς και για τις παρατηρήσεις και τις υποδείξεις του κατά τη διαµόρφωση του τελικού κειµένου. τον κ. Ηλία Κραµποβίτη, ερευνητή Β και διευθυντή του παραπάνω εργαστηρίου για την παραχώρηση της άδειας χρησιµοποίησης των εγκαταστάσεων και της υλικοτεχνικής υποδοµής του εργαστηρίου στο οποίο προΐσταται καθώς και για τη συνολική του βοήθεια. τα άλλα µέλη της επταµελούς επιτροπής για τις ουσιαστικές υποδείξεις τους. τον κ. Χρήστο Μπάτζιο, αναπληρωτή καθηγητή του Τµήµατος Κτηνιατρικής του Α.Π.Θ. και τον κ. Στέφανο Σγαρδέλη, αναπληρωτή καθηγητή του Τµήµατος Βιολογίας του Α.Π.Θ. για τη συµπαράσταση και τις πολύτιµες υποδείξεις τους που αφορούσαν στη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσµάτων της παρούσας µελέτης. τους διδάκτορες και φίλους Χαράλαµπο Βερβερίδη, Στέφανο Ντελλή, Θεοδώρα Τσιλιγιάννη και Ιωάννη Αµαραντίδη για τη συµπαράσταση και τη συµβολή τους στη διαδικασία συλλογής και επεξεργασίας του υλικού της παρούσας διατριβής. την ερευνήτρια Γ του ΕΘ.Ι.ΑΓ.Ε. κα. Φωτεινή Σαµαρτζή, τον διδάκτορα Κτηνιατρικής και τµηµατάρχη µου στο Κτηνιατρικό Εργαστήριο Λάρισας κ. Αναστάσιο Μηνά και την κτηνίατρο κα. Ελένη Πατσόγλου για τη συµπαράσταση και τη συµβολή τους στην τελική διαµόρφωση του κειµένου. 11

12 τις συνεργάτιδες µου στο Εργαστήριο Εφαρµοσµένης Βιοχηµείας & Ανοσολογίας (Ι.Μ.Β.Β., Ι.Τ.Ε., Κρήτη) κες Ζαχαρούλα Βλατά και Μαρία Σιουµπάρα για την εργαστηριακή εκπαίδευση, την τεχνική και ηθική υποστήριξη που µου προσέφεραν. το Τµήµα Κτηνιατρικής του Α.Π.Θ. καθώς και το Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας & Βιοτεχνολογίας του Ι.Τ.Ε. Κρήτης για την αποδοχή διεξαγωγής της έρευνας αυτής. το Ίδρυµα Κρατικών Υποτροφιών για τη χορήγηση υποτροφίας. την εταιρεία Trofeklekt (θυγατρική της Marsterfood SA) για τη δωρεάν παροχή σηµαντικού µέρους των τροφών των ζώων του πειραµατισµού µου. την κτηνίατρο κα. Σοφία Νάτσικα που µεσολάβησε για την παραπάνω χορηγία. Τέλος, αισθάνοµαι ολόψυχα την ανάγκη να ευχαριστήσω τις 23 συνεργάτιδες γάτες µου χωρίς τις οποίες θα ήταν αδύνατη η εκπόνηση της παρούσας διατριβής. Επιπλέον, αυτές µε µύησαν στο µεγαλείο του είδους τους. Με την αγάπη και την εµπιστοσύνη τους πιστεύω ότι έγινα καλύτερος άνθρωπος. 12

13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1. Ο ΩΟΘΗΚΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΣΤΗΝ ΚΑΤΟΙΚΙ ΙΑ ΓΑΤΑ 1.1. ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ Η γάτα είναι εποχικά πολυοιστρικό ζώο. Στην εύκρατη ζώνη του βόρειου ηµισφαιρίου η περίοδος της αναπαραγωγικής (ωοθηκικής) δραστηριότητάς της εκτείνεται από τον Ιανουάριο ή το Φεβρουάριο µέχρι και το Σεπτέµβριο ή τον Οκτώβριο. Στο διάστηµα αυτό µια γάτα που δεν συζευγνύεται µπορεί να παρουσιάζει ωοθηκικούς κύκλους κάθε 2-3 εβδοµάδες (Scott 1970, Herron 1977, Jemmet & Evans 1977, Banks 198, Tsutsui & Stabenfeldt 1993, Verstegen 2000b). Αντίθετα, οι γάτες που έχουν δυνατότητα σύζευξης µε γόνιµα αρσενικά εκδηλώνουν 2 ή το πολύ, 3 ωοθηκικούς κύκλους στο ίδιο διάστηµα. Συγκεκριµένα, γονιµοποιούνται αµέσως µετά την έναρξη της περιόδου της αναπαραγωγικής δραστηριότητας και αµέσως µετά από την περίοδο κυοφορίας-γαλουχίας, ενώ είναι πιθανό να παρουσιάσουν και ένα τρίτο γόνιµο οίστρο λίγο πριν από την έναρξη της άνοιστρης περιόδου (Banks 198) ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΟΥ ΦΩΤΙΣΜΟΥ Στη γάτα, η αναπαραγωγική δραστηριότητα είναι στενά συνυφασµένη µε τη διάρκεια του φυσικού φωτισµού (φωτοπερίοδος) που απαραίτητα, πρέπει να ξεπερνάει τις ώρες/24ωρο. Αντίστοιχη επίδραση µε το φυσικό φωτισµό ασκεί και ο τεχνητός φωτισµός. Έτσι, η τοποθέτηση µιας γάτας για 10 ώρες/24ωρο, σε χώρο 4x4 m που φωτίζεται από λάµπα 100 Watt, έχει ως αποτέλεσµα τη δραστηριοποίηση του γεννητικού συστήµατός της (Shille & Sojka 1995). Η έκθεση της γάτας σε τεχνητό φωτισµό ολόκληρο το 24ωρο διεγείρει την ανάπτυξη ωοθυλακίων ενώ η µείωση του φωτισµού στις 8 ώρες/24ωρο, την αναστέλλει (Leyva et al 1989a). Η επίδραση του φυσικού φωτισµού καθίσταται περισσότερο σαφής στις γάτες που ζουν ελεύθερες στο περιβάλλον και δεν επηρεάζονται από τεχνητό φωτισµό. Οι οικόσιτες γάτες υπό την επίδραση πρόσθετου τεχνητού φωτισµού µπορεί να εµφανίζουν ωοθηκικούς κύκλους σε όλη τη διάρκεια του έτους. Αντίθετα, γάτες που ζουν σε χώρους µε ανεπαρκή φωτισµό παρουσιάζουν παρατεταµένες περιόδους ανοίστρου (Shille & Sojka 1995). Ενδιαφέρον προκαλεί το γεγονός ότι οι γάτες που ανήκουν σε µακρύτριχες φυλές παρουσιάζουν µεγαλύτερη ευαισθησία στο φυσικό 13

14 φωτισµό σε σχέση µε τις βραχύτριχες (εµφάνιση εποχικού ανοίστρου στο 90% και στο 39,2% των ζώων, αντίστοιχα, Jemmet & Evans 1977). Οι ορµόνες που υπεισέρχονται στο µηχανισµό ευαισθητοποίησης των ωοθηκών έναντι του φωτισµού είναι η προλακτίνη και η µελατονίνη. Οι συγκεντρώσεις των δύο ορµονών είναι µεγαλύτερες κατά τη διάρκεια του σκότους (Banks & Stabenfeldt 1983, Leyva et al 1984) και µικρότερες στη διάρκεια του οίστρου σε σχέση µε το µεσοίστριο διάστηµα (Leyva et al 1989a). Σύµφωνα µε παρατηρήσεις, η χορήγηση µελατονίνης σε γάτες που εκτίθενται σε τεχνητό φωτισµό ολόκληρο το 24ωρο προκαλεί καταστολή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων (Leyva et al 1989b) Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΑΣ Οι ωοθυλακιορρηξίες στη γάτα όπως και στα άγρια αιλουροειδή (Wildt et al 1999), στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, δεν συµβαίνουν αυτόµατα αλλά έπονται της διέγερσης των νευρικών απολήξεων του κόλπου µε το κατάλληλο ερέθισµα (προκαλούµενη ή αντανακλαστική ωοθυλακιορρηξία). Τα τελευταία χρόνια όµως, έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις αυξηµένης συχνότητας αυτόµατων ωοθυλακιορρηξιών σε ορισµένους πληθυσµούς ζώων (Lawler et al 1993, Gudermuth et al 1997). Φυσιολογικά, το ερέθισµα που προκαλείται από την είσοδο του πέους στο κόλπο κατά τη σύζευξη µεταφέρεται στον υποθάλαµο και επιφέρει αύξηση της επεισοδιακής έκκρισης της απελευθερωτικής ορµόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) (Scott 1970). Στη συνέχεια, η GnRH διεγείρει την επεισοδιακή έκκριση της ωχρινοποιητικής ορµόνης (LH) από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης µε αποτέλεσµα οι συγκεντρώσεις της τελευταίας στο αίµα: να αυξάνονται λίγα λεπτά µετά από τη σύζευξη (Shille et al 1983, Concannon et al 1989), να φθάνουν στα υψηλότερα επίπεδα (112±30 ng/ml), σε 2-4 ώρες (Concannon et al 1989), να µειώνονται στις βασικές τιµές ( 3 ng/ml), ώρες µετά τη σύζευξη (Concannon et al 1989). Η LH, µεταξύ άλλων, αυξάνει τη σύνθεση του πρωτεολυτικού ενζύµου «ενεργοποιός του πλασµινογόνου/πλασµίνη» στο τοίχωµα των ωοθυλακίων, το οποίο άµεσα ή/και µε την ενεργοποίηση της προκολλαγενάσης σε κολλαγενάση, προκαλεί διάβρωση και ρήξη του τοιχώµατος των ωοθυλακίων. Επιπλέον, η LH προκαλεί αύξηση της σύνθεσης προσταγλανδινών στο τοίχωµα των ωοθυλακίων, που συµµετέχουν στην πρόκληση ωοθυλακιορρηξιών (Σµοκοβίτης 1990). 14

15 Οι ωοθυλακιορρηξίες (περισσότερες από µια, σχεδόν πάντοτε) αρχίζουν στις 24 ώρες και ολοκληρώνονται στις 3-8 ώρες µετά από την έναρξη των συζεύξεων και της επεισοδιακής έκκρισης της LH (Wildt et al 1981, Shille et al 1983). Κάθε σύζευξη διεγείρει την επεισοδιακή έκκριση της LH αλλά ενδέχεται να µην επαρκεί για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξιών. Η επίτευξη συγκεντρώσεων LH ικανών για να προκαλέσουν ωοθυλακιορρηξία συνδέεται µε τον αριθµό και τη συχνότητα των συζεύξεων (Concannon et al 1980, Wildt et al 1980), καθώς και µε την ηµέρα του οίστρου στην οποία αυτές πραγµατοποιούνται (Paape et al 1975, Banks & Stabenfeldt 1982, Glover et al 1985). Για παράδειγµα, έχει διαπιστωθεί ότι η πραγµατοποίηση µιας σύζευξης την 3 η ηµέρα του οίστρου προκαλεί ωοθυλακιορρηξίες στο <50% των ζώων. Η πραγµατοποίηση 4 ή περισσότερων συζεύξεων (σε διάστηµα 4 ωρών), την 3 η ηµέρα του οίστρου προκαλεί ωοθυλακιορρηξίες στο 100% των ζώων (Concannon et al 1980). Ένας άλλος παράγοντας που διαδραµατίζει σηµαντικό ρόλο στην πρόκληση ωοθυλακιορρηξιών είναι ο βαθµός ωρίµανσης των ωοθυλακίων (Paape et al 1975). Οι γάτες καθίστανται δεκτικές σε συζεύξεις από την έναρξη του οίστρου (2 η ή 3 η ηµέρα της ανάπτυξης των ωοθυλακίων), αλλά υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες οι ποσότητες της LH δεν επαρκούν για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας µέχρι την 3 η ή την 4 η ηµέρα του οίστρου (4 η ή 5 η ηµέρα της ανάπτυξης των ωοθυλακίων) (Banks & Stabenfeldt 1982, Glover et al 1985). Η καθυστέρηση της ανταπόκρισης στο ερέθισµα των συζεύξεων συµπίπτει µε το χρόνο που απαιτείται για την ωρίµανση των ωοθυλακίων. Η υπερβολική αύξηση του αριθµού των συζεύξεων (Concannon et al 1989), ή η επανάληψή τους τις επόµενες ηµέρες (Wildt et al 1981, Banks & Stabenfeldt 1982), δεν συνοδεύεται από αύξηση των συγκεντρώσεων της LH πέρα από τα επίπεδα που επαρκούν για την επίτευξη και την ολοκλήρωση των ωοθυλακιορρηξιών, πιθανά εξαιτίας της εξάντλησης των αποθεµάτων του υποθαλάµου σε GnRH (Concannon et al 1989). Στη γάτα, πρόκληση ωοθυλακιορρηξιών µπορεί να επιτευχθεί µε τεχνητή διέγερση του κόλπου ή/και του τραχήλου (Herron 1977, Concannon 1991, Feldman & Nelson 199) καθώς και µετά από χορήγηση ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (HCG), σε δόση 250 IU, im, τις δύο πρώτες ηµέρες του οίστρου (Wildt & Seager 1978), ή απελευθερωτικής ορµόνης της ωχρινοποιητικής ορµόνης (LH-RH), σε δόση 25 µg, εφάπαξ (Chakraborty et al 1979). Περιστασιακά, ερεθίσµατα ικανά να προκαλέσουν ωοθυλακιορρηξίες στη γάτα αποδεικνύονται α) τα επίµονα χάδια του ιδιοκτήτη της στην περιοχή της οσφύος και της βάσης της ουράς της, β) το επίµονο γλείψιµο (καθαρισµός) των εξωτερικών γεννητικών 15

16 οργάνων (Concannon 1991) και γ) η απλή σωµατική επαφή-συναναστροφή µε άλλες ενήλικες αρσενικές και θηλυκές γάτες (Lawler et al 1993, Gudermuth et al 1997) ΕΤΗΣΙΟΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ Οι διαδοχικές µεταβολές στο γεννητικό σύστηµα αλλά και στον οργανισµό της γάτας γενικότερα, τόσο κατά την περίοδο της αναπαραγωγικής δραστηριότητας όσο και κατά το υπόλοιπο έτος, συνιστούν τον «ετήσιο αναπαραγωγικό κύκλο» µε τέσσερις διακριτές περιόδους που επαναλαµβάνονται µε συχνότητα που ποικίλλει ή διακόπτονται προσωρινά από την κυοφορία και τη γαλουχία (πρόοιστρος, οίστρος, µεσοίστριο διάστηµα, δίοιστρος) και µια πέµπτη, τον άνοιστρο. Η αλληλουχία των σταδίων του ωοθηκικού κύκλου στη γάτα (πλην του ανοίστρου) καθορίζεται από την πραγµατοποίηση ή µη ωοθυλακιορρηξιών/γονιµοποίησης και µπορεί να διαµορφωθεί ως ακολούθως: Σε απουσία σύζευξης και ωοθυλακιορρηξιών: Πρόοιστρος, οίστρος, µεσοίστριο διάστηµα, πρόοιστρος, Σε περιπτώσεις ωοθυλακιορρηξιών χωρίς γονιµοποίηση: Πρόοιστρος, οίστρος, δίοιστρος, πρόοιστρος, Σε περιπτώσεις γόνιµης σύζευξης: Πρόοιστρος, οίστρος, κυοφορία, γαλουχία, πρόοιστρος, ΠΡΟΟΙΣΤΡΟΣ Είναι η περίοδος που οι θηλυκές γάτες προσελκύουν το ενδιαφέρον των αρσενικών αλλά επιδεικνύουν επιθετική συµπεριφορά σε οποιαδήποτε προσπάθεια επίβασης (Scott 1970, Shille & Sojka 1995). Σύµφωνα µε σχετικές µελέτες η συχνότητα εµφάνισης του προοίστρου κυµαίνεται από 1% (Shille et al 1979) έως 32% (Stamou et al 2001a). Η αποδοχή της επίβασης και της σύζευξης σηµατοδοτεί τη λήξη του προοίστρου και την έναρξη του οίστρου. ιάρκεια Ο πρόοιστρος δεν αποτελεί σταθερή περίοδο στις γάτες (συνήθως σηµειώνεται απότοµη µετάβαση από ένα εµφανή άνοιστρο ή µεσοίστριο διάστηµα σε οίστρο). Όταν εκδηλώνεται είναι σχετικά βραχύς µε διάρκεια που κυµαίνεται από ώρες (Shille et al 1979). Συµπτώµατα Οι αλλαγές στη συµπεριφορά του ζώου είναι συνήθως εµφανείς και συνίστανται στην επίµονη τριβή της κεφαλής και του λαιµού σε διάφορα αντικείµενα (Shille et al 1979, Johnston et al 2001). Όχι σπάνια, οι εκδηλώσεις περιορίζονται σε µια 1

17 περισσότερο τρυφερή προσέγγιση της γάτας προς τον ιδιοκτήτη της από τον οποίο επιζητεί επίµονα, χάδια. Ωοθήκες και ορµονικές µεταβολές Ο πρόοιστρος αποτελεί την περίοδο έναρξης της ανάπτυξης των ωοθυλακίων και της σύνθεσης και έκκρισης οιστραδιόλης-17β (Ε 2 ) από αυτά (Feldman & Nelson 199). Τα επίπεδα της Ε 2 στον ορό ή το πλάσµα του αίµατος αυξάνουν (µέση συγκέντρωση 29 pg/ml) (Stamou et al 2001a) ΟΙΣΤΡΟΣ Είναι η περίοδος που οι θηλυκές γάτες δέχονται την επίβαση από τα αρσενικά και τη σύζευξη. Η πρώτη απόρριψη του αρσενικού από τη γάτα οριοθετεί το τέλος του οίστρου (Scott 1970, Shille & Sojka 1995). ιάρκεια Η µέση διάρκεια του οίστρου είναι 7 ηµέρες (2-19 ηµέρες) (Paape et al 1975, Shille et al 1979, Root et al 1995, Wildt et al 1999). Τόσο η διάρκεια όσο και η συχνότητα εµφάνισης των οίστρων ποικίλλουν σηµαντικά από ζώο σε ζώο αλλά και στο ίδιο ζώο, στη διάρκεια του ετήσιου αναπαραγωγικού κύκλου. Η διάρκεια ενός οίστρου δεν φαίνεται να επηρεάζεται από την πραγµατοποίηση συζεύξεων και τις επακόλουθες ωοθυλακιορρηξίες (Wildt et al 1981, Root et al 1995), παρότι έχουν αναφερθεί και αντίθετες απόψεις (Herron 1977, Concannon 1982, Shille et al 1979). Συχνά, στο τέλος του οίστρου, παρατηρείται ένα µεταβατικό στάδιο σεξουαλικής δεκτικότητας που χαρακτηρίζεται από συµπτώµατα ανάλογα µε αυτά του προοίστρου (τελικά συµπτώµατα οίστρου) (Shille et al 1979, Stamou et al 2001a) µέσης διάρκειας 2 ηµερών (1-5 ηµέρες) (Stamou et al 2001a). Σε µερικά ζώα, συχνότερα σε γάτες της φυλής Σιάµ (Herron 1977), οι εκδηλώσεις του οίστρου παρατείνονται για εξαιρετικά µεγάλο χρονικό διάστηµα ( ηµέρες). Ως πιθανή εξήγηση αναφέρεται η συνεχής ανάπτυξη και ωρίµανση «κυµάτων» ωοθυλακίων πριν από την παλινδρόµηση των προηγούµενων µε αποτέλεσµα τη σύνθεση και έκκριση Ε 2 για παρατεταµένο χρονικό διάστηµα. Παρόλα αυτά, το ίδιο φαινόµενο παρατηρείται και σε γάτες µε διακριτές και απέχουσες χρονικά, ωοθυλακικές φάσεις. Αυτή η έλλειψη συγχρονισµού µεταξύ των εκδηλώσεων του οίστρου και των συγκεντρώσεων των οιστρογόνων δεν έχει διευκρινιστεί επαρκώς (Shille et al 1979). Συµπτώµατα Περιλαµβάνουν αυτά του προοίστρου που εκδηλώνονται εντονότερα και, επιπλέον, έντονο και απαιτητικό νιαούρισµα (ερωτικό κάλεσµα που µοιάζει µε κλάµα 17

18 µωρού), κύλισµα στο δάπεδο και λήψη της χαρακτηριστικής στάσης σύζευξης (χαµήλωµα του πρόσθιου µέρους του σώµατος, στήριξη στους αγκώνες, ανύψωση της πυέλου, τοποθέτηση της ουράς στο πλάι, ρυθµικό χτύπηµα των οπίσθιων άκρων, εκτέλεση κινήσεων ποδηλατισµού) (Michael 191, Shille et al 1979, Wildt et al 1999). Η ιδιοσυγκρασία του ζώου σε συνδυασµό µε τις συνθήκες διαβίωσής του, επηρεάζουν σηµαντικά την ένταση των συµπτωµάτων του οίστρου. Γάτες που συµβιώνουν οµαδικά και κατέχουν χαµηλή θέση στην ιεραρχία, ή γάτες αποµονωµένες που δεν έχουν δυνατότητα επαφής µε άλλα ζώα του είδους ενδέχεται να εµφανίσουν υποτονικά συµπτώµατα που δεν γίνονται εύκολα αντιληπτά (Shille et al 1979). Τα ζώα αυτά ενδέχεται να παρουσιάσουν φυσιολογική συµπεριφορά σε επόµενες περιόδους. Το µέγεθος και η εµφάνιση των εξωτερικών γεννητικών οργάνων δεν µεταβάλλονται αισθητά (Shille et al 1979). Σε λίγες περιπτώσεις παρατηρείται ελαφρύ ερύθηµα και οίδηµα των χειλέων του αιδοίου (Verstegen 2000b). Συχνότερα, παρατηρείται µικρή ποσότητα λεπτόρρευστης διαφανούς βλέννας στο αιδοιϊκό σχίσµα την 3 η -4 η ηµέρα του οίστρου (προσωπικές παρατηρήσεις). Σε περίπτωση σύζευξης, µετά από την έξοδο του πέους από τον κόλπο και την αποµάκρυνση του αρσενικού, η γάτα εκβάλλει χαρακτηριστική οξεία κραυγή. Στη συνέχεια περιστρέφεται γύρω από τον επιµήκη άξονα του σώµατός της και γλύφει µε επιµονή το αιδοίο της για min. Αυτή η συµπεριφορά παρατηρείται σταθερά στις γάτες και είναι γνωστή ως «αντίδραση µετά από τη σύζευξη». Ωοθήκες και ορµονικές µεταβολές Στη διάρκεια του οίστρου τα ωοθυλάκια παρουσιάζουν γρήγορη ανάπτυξη και αποκτούν τη µέγιστη διάµετρό τους που φτάνει τα 2-3 mm (Shille & Sojka 1995, Wildt et al 1999). Ταυτόχρονα, παρατηρούνται υψηλά επίπεδα E 2 που κυµαίνονται συνήθως από pg/ml (µε µέση συγκέντρωση >40 pg/ml) (Verhage et al 197, Shille et al 1983, Glover et al 1985, Goodrowe et al 1988, Leyva et al 1989a, Stamou et al 2001a). Οι συγκεντρώσεις αυτές µειώνονται απότοµα µε την έναρξη της παλινδρόµησης των ωοθυλακίων, διαδικασία που διαρκεί 2-3 ηµέρες (Shille et al 1979) ΜΕΣΟΙΣΤΡΙΟ ΙΑΣΤΗΜΑ Ορίζεται ως η σύντοµη περίοδος αναπαραγωγικής ηρεµίας που παρεµβάλλεται µεταξύ δύο διαδοχικών οίστρων (ωοθυλακικών φάσεων). ιάρκεια Η µέση διάρκεια του µεσοίστριου διαστήµατος είναι 8-13 ηµέρες (4-22 ηµέρες) (Shille et al 1979, Wildt et al 1981) και δεν µεταβάλλεται σε περιπτώσεις σύζευξης εάν δεν υπάρξουν ωοθυλακιορρηξίες. 18

19 Συµπτώµατα Η γάτα εµφανίζεται ήρεµη, δεν ελκύει τα αρσενικά και δεν ελκύεται από αυτά. Ωοθήκες και ορµονικές µεταβολές Το µεσοίστριο διάστηµα έπεται της παλινδρόµησης των ωοθυλακίων και οι συγκεντρώσεις της Ε 2 κυµαίνονται στα βασικά επίπεδα (συνήθως <20 pg/ml) (Verhage et al 197, Shille et al 1979, Wildt et al 1981, Schmidt et al 1983, Stamou et al 2000a,b, 2001a). Σε χαµηλά επίπεδα (συνήθως <1 ng/ml) παραµένουν και οι συγκεντρώσεις της προγεστερόνης (Π 4 ) αφού τα ωοθυλάκια παλινδροµούν χωρίς να υποστούν ωοθυλακιορρηξία ή/και ωχρινοποίηση (Verhage et al 197, Wildt et al 1981, Verstegen et al 1993) ΙΟΙΣΤΡΟΣ Στη γάτα η ύπαρξη περιόδου διοίστρου προϋποθέτει την πρόκληση ωοθυλακιορρηξιών και το σχηµατισµό ωχρών σωµατίων, χωρίς γονιµοποίηση (περιπτώσεις άγονης σύζευξης, πρώιµων εµβρυϊκών θανάτων και ερεθισµού του κόλπου µε τεχνητά µέσα) (Tsutsui and Stabenfeldt 1993). ιάρκεια Η µέση διάρκεια του διοίστρου είναι ηµέρες και εξαρτάται από τη µέση διάρκεια ζωής των ωχρών σωµατίων που είναι σαφώς µικρότερη από εκείνη των ωχρών σωµατίων της κυοφορίας (25-35 ηµέρες έναντι 0 ηµερών, περίπου) (Stabenfeldt 1974, Paape et al 1975, Shille and Stabenfeldt 1979, Wildt et al 1981, Verstegen et al 1993). Η εφαρµογή υστερεκτοµής στη διάρκεια του διοίστρου δεν µεταβάλλει τη διάρκεια ζωής των ωχρών σωµατίων, αποδεικνύοντας έµµεσα ότι η µήτρα δεν εµπλέκεται στην διαδικασία της ωχρινόλυσης (Verstegen 2000b). Επίσης, η χορήγηση προσταγλανδίνης F 2 α στην ίδια περίοδο δεν προκαλεί λύση των ωχρών σωµατίων (Shille & Stabenfeldt 1979, Wildt et al 1979). Η σχετικά µικρής διάρκειας ωχρινική φάση θεωρείται πλεονέκτηµα έναντι άλλων σαρκοφάγων αφού επιτρέπει στη γάτα να επανέλθει γρήγορα σ ένα, εν δυνάµει, γόνιµο στάδιο (Paape et al 1975). έκα ηµέρες, περίπου µετά το τέλος του διοίστρου αναµένεται η ανάπτυξη ενός νέου κύµατος ωοθυλακίων (Paape et al 1975, Banks 198, Concannon 1991, Tsutsui & Stabenfeldt 1993). Σε ένα ετήσιο αναπαραγωγικό κύκλο η γάτα µπορεί να έχει µέχρι 4 ή το πολύ, 5 διοίστρους (Paape et al 1975). Ένας δίοιστρος που εκδηλώνεται στο τέλος της περιόδου αναπαραγωγικής δραστηριότητας συγχέεται µε τον εποχικό άνοιστρο που ακολουθεί και παρουσιάζει µια φαινοµενική διάρκεια αρκετών µηνών (Concannon 1991). 19

20 Συµπτώµατα Η γάτα εµφανίζεται ήρεµη και η συµπεριφορά της είναι όµοια µε αυτή του µεσοίστριου διαστήµατος. Συνήθως, δεν παρατηρείται ανάπτυξη των µαστικών αδένων και παραγωγή γάλακτος (Banks et al 1983, Concannon 1991, Tsutsui & Stabenfeldt 1993, Verstegen 2000b). Έτσι συχνά, η φάση του διοίστρου εκλαµβάνεται από τον ιδιοκτήτη της γάτας, ως παρατεταµένο µεσοίστριο διάστηµα. Ωοθήκες και ορµονικές µεταβολές Λειτουργικά ωχρά σωµάτια ικανά να εκκρίνουν Π 4 ανευρίσκονται στις ωοθήκες ώρες µετά από την ωοθυλακιορρηξία (Paape et al 1975, Shille & Stabenfeldt 1979). Η λειτουργικότητά τους µεγιστοποιείται την 1 η µε 18 η ηµέρα, ενώ µετά από την 21 η ηµέρα αρχίζει η παλινδρόµησή τους και ταυτόχρονα, η σταδιακή µείωση της σύνθεσης και της έκκρισης Π 4. Οι τιµές της Π 4 επανέρχονται στα βασικά επίπεδα (<1 ng/ml) µεταξύ 35 ης -40 ης ηµέρας µετά από την ωοθυλακιορρηξία (Paape et al 1975, Shille & Stabenfeldt 1979, Wildt et al 1981). Στη διάρκεια του διοίστρου παρατηρείται έντονη πάχυνση του ενδοµητρίου, σκλήρυνση καθώς και αύξηση των διαστάσεων της µήτρας. Οι µεταβολές αυτές καθιστούν ευκολότερη τη ψηλάφησή της (Shille & Sojka 1995) ΆΝΟΙΣΤΡΟΣ Στις γάτες, παρατεταµένες περίοδοι αναστολής της λειτουργίας των ωοθηκών και ανάπαυσης του γεννητικού συστήµατος παρατηρούνται: Όταν η διάρκεια του φυσικού (εποχικός άνοιστρος) ή/και του τεχνητού φωτισµού στον οποίο εκτίθενται δεν ξεπερνάει τις 10 ώρες, ηµερησίως. Κάτω από φυσικές συνθήκες το ποσοστό των ζώων που παρουσιάζει εποχικό άνοιστρο µηδενίζεται στην περιοχή του ισηµερινού και αυξάνεται σταδιακά από τις εύκρατες προς τις πολικές ζώνες. Γάτες που µεταφέρονται από την εύκρατη ζώνη του βόρειου ηµισφαιρίου σε εκείνη του νότιου ηµισφαιρίου, εµφανίζουν ωοθηκικούς κύκλους µετά από την πάροδο ενός χρόνου, τουλάχιστον (Shille & Sojka1995). Στη διάρκεια των πρώτων εβδοµάδων της γαλουχίας (άνοιστρος γαλουχίας), αφού το ερέθισµα του θηλασµού ασκεί ισχυρή ανασταλτική επίδραση στην εκδήλωση ωοθηκικής δραστηριότητας (Schmidt et al 1983). Ο αµέσως επόµενος οίστρος αναµένεται να εκδηλωθεί 10 ηµέρες, περίπου, µετά το τέλος ή τη διακοπή της γαλουχίας (Banks et al 1983). Μια γάτα που δεν γαλουχεί τα νεογνά της αναµένεται να εκδηλώσει οίστρο 10 ηµέρες µετά από τον τοκετό (Banks et al 1983, Tsutsui & Stabenfeldt 1993). 20

21 2. ΜΕΘΟ ΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΚΑΤΟΙΚΙ ΙΑΣ ΓΑΤΑΣ Ο έλεγχος του ωοθηκικού κύκλου της κατοικίδιας γάτας αφορά στην καταστολή των εκδηλώσεων του προοίστρου-οίστρου και στην πρόληψη της εµφάνισης ωοθηκικών κύκλων. Στην πρώτη περίπτωση η παρέµβαση πραγµατοποιείται στο στάδιο του προοίστρου-οίστρου, το οποίο γίνεται αντιληπτό από τη συµπεριφορά της γάτας. Στη δεύτερη περίπτωση, η παρέµβαση πραγµατοποιείται σε οποιοδήποτε στάδιο εκτός από αυτό του προοίστρου-οίστρου. ιευκρινίζεται ότι η διαφοροποίηση µεταξύ των υπόλοιπων σταδίων του κύκλου (µεσοίστριο διάστηµα, δίοιστρος, άνοιστρος) δεν είναι εύκολη µε βάση µόνο τη συµπεριφορά της γάτας και την κυτταρολογική εξέταση των κολπικών επιχρισµάτων. Ο δίοιστρος µπορεί σαφέστατα να διαφοροποιηθεί από το µεσοίστριο διάστηµα και τον άνοιστρο µε προσδιορισµό της συγκέντρωσης της προγεστερόνης στον ορό του αίµατος, µέθοδος όµως που δεν είναι συχνά εφαρµόσιµη στην κλινική πράξη. Ο έλεγχος του ωοθηκικού κύκλου επιτυγχάνεται µε τη ρύθµιση της φωτοπεριόδου, την τεχνητή πρόκληση ωοθυλακιορρηξιών και στη συνέχεια, διοίστρου, καθώς και µε την εφαρµογή χειρουργικών ή φαρµακευτικών (χηµικών) µεθόδων ΡΥΘΜΙΣΗ ΦΩΤΟΠΕΡΙΟ ΟΥ Η δηµιουργία περιβάλλοντος µε διάρκεια σκότους 1 ωρών το 24ωρο προκαλεί τεχνητό άνοιστρο στη γάτα (Leyva et al 1989a). Η µέθοδος αυτή είναι αποτελεσµατική, συχνά όµως δυσεφάρµοστη στην πράξη δεδοµένου ότι απαιτεί προγραµµατισµό, καθηµερινή επαγρύπνηση και τη µετατροπή κάποιου χώρου σε σκοτεινό θάλαµο για τον περιορισµό της γάτας. Αξίζει να σηµειωθεί ότι ανάλογη καταστολή της ωοθηκικής δραστηριότητας έχει επιτευχθεί (σε ερευνητικό επίπεδο) µε χορήγηση µελατονίνης (Leyva et al 1989b) ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΡΡΗΞΙΩΝ- ΙΟΙΣΤΡΟΥ Ωοθυλακιορρηξίες και στη συνέχεια δίοιστρος είναι δυνατό να επιτευχθούν: Μετά από συζεύξεις µε άγονο αρσενικό, (συνήθως προηγείται απολίνωση και εκτοµή των σπερµατικών πόρων) (Le Roux 1971, Herron 1977). Με τεχνητή διέγερση του κόλπου ή/και του τραχήλου. Ένα παράδειγµα αποτελεί η χρησιµοποίηση βαµβακοφόρου στειλεού, ο οποίος εισάγεται σε βάθος 1-1,5 cm από τα χείλη του αιδοίου και ακολουθεί η εκτέλεση παλινδροµικών κινήσεων για διάστηµα 2-5 sec. Η επανάληψη της διαδικασίας 4-8 φορές την ηµέρα, ανά 20 min, 21

22 στη διάρκεια του οίστρου αυξάνει τις πιθανότητες πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας (Herron 1977, Feldman & Nelson 199). Με χορήγηση ορµονών (βλέπε ) Με τους παραπάνω τρόπους επιτυγχάνεται επιµήκυνση του χρονικού διαστήµατος που παρεµβάλλεται µεταξύ δύο διαδοχικών οίστρων (35-45 ηµέρες), χωρίς όµως να επηρεάζεται η διάρκεια του τρέχοντος οίστρου. Ωστόσο, η συχνή εφαρµογή τους (ιδιαίτερα σε διαδοχικούς οίστρους) αντενδείκνυται, καθώς επαναλαµβανόµενες περίοδοι διοίστρου ενοχοποιούνται για την εµφάνιση του συνδρόµου κυστικής υπερπλασίας του ενδοµητρίου-πυοµήτρας (Dow 192, Lawler et al 1991, Lawler & Johnston 1995) ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ Οι χειρουργικές µέθοδοι που έχουν προταθεί για τον µόνιµο έλεγχο της αναπαραγωγικής δραστηριότητας στη γάτα είναι η ωοθηκυστερεκτοµή, η ωοθηκεκτοµή, η υστερεκτοµή, η απολίνωση και η εκτοµή των ωαγωγών. Μεταξύ αυτών, η ωοθηκυστερεκτοµή αποτελεί τη µέθοδο εκλογής κυρίως επειδή εξαφανίζει οριστικά τις εκδηλώσεις του οίστρου και εκµηδενίζει τις πιθανότητες εµφάνισης µελλοντικών παθήσεων της µήτρας και των ωοθηκών (Concannon & Meyers-Wallen 1991, Shille & Sojka 1995, Feldman & Nelson 199). Η τεχνική της ωοθηκυστερεκτοµής είναι απλή και εύκολη στην εφαρµογή της και διευκολύνεται από τα ανατοµικά χαρακτηριστικά του γεννητικού συστήµατος της γάτας (χαλαροί κρεµαστήρες σύνδεσµοι των ωοθηκών, ορατές ωοθήκες, απουσία συσσώρευσης λίπους στους πλατείς συνδέσµους της µήτρας κ.λπ.). Η επέµβαση µπορεί να πραγµατοποιηθεί, µε ασφάλεια, σε όλα τα στάδια του κύκλου, εκτός από εκείνο του οίστρου. Στην τελευταία περίπτωση καθίσταται δύσκολη η ασφαλής αναισθητοποίηση της γάτας (συνήθως απαιτούνται υψηλότερες δόσεις αναισθητικών, πολλές φορές χωρίς αποτέλεσµα) και επιπλέον, υπάρχουν αυξηµένες πιθανότητες εµφάνισης επιπλοκών εξαιτίας του οιδηµατικού γεννητικού σωλήνα, των διευρυµένων αγγείων, της αυξηµένης αιµορραγικής διάθεσης λόγω υπεροιστρογοναιµίας κ.λπ. (Olson et al 198, White 1998, προσωπικές παρατηρήσεις) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟ ΟΙ Προς το παρόν, η µόνη διαθέσιµη φαρµακευτική µέθοδος για τον προσωρινό έλεγχο του ωοθηκικού κύκλου στην κατοικίδια γάτα είναι η χορήγηση συνθετικών προγεσταγόνων. Άλλες µέθοδοι που βρίσκονται σε δοκιµαστικό στάδιο (κυρίως σε άλλα είδη ζώων) είναι η ανοσοποίηση έναντι φυσικών ορµονών (GnRH, FSH, LH), 22

23 καθώς και η χρήση ανταγωνιστών ή αγωνιστών της GnRH και αντιοιστρογόνων (Concannon & Meyers-Wallen 1991, Verstegen 2000a, Munson et al 2001) ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ Τα προγεσταγόνα είναι ουσίες φυσικές ή συνθετικές που είναι ικανές να προκαλέσουν µεταβολές στη µήτρα, απαραίτητες για την κατασκήνωση και την ανάπτυξη των γονιµοποιηµένων ωαρίων. Τα φυσικά προγεσταγόνα εκκρίνονται πρωταρχικά από τις ωοθήκες και τον πλακούντα και, όπως όλες οι στεροειδείς ορµόνες, αποτελούνται από ένα σύµπλεγµα δακτυλίων, που ονοµάζεται στεροειδής πυρήνας και απαρτίζεται από 3 δακτυλίους κυκλοεξανίου και ένα δακτύλιο κυκλοπεντανίου. ιάφορες υποκαταστάσεις-αντικαταστάσεις στο στεροειδή πυρήνα δηµιουργούν πολυπληθείς συνθετικές στεροειδείς ορµόνες µε ποικίλες (διαφορετικές) βιολογικές λειτουργίες (Burris 1999). Τα συνθετικά προγεσταγόνα που έχουν χρησιµοποιηθεί κατά καιρούς για τον έλεγχο της δραστηριότητας των ωοθηκών στη γάτα είναι: η οξεική µεγεστρόλη (megestrol acetate, ΜΑ) (Houdeshell & Hennessey 1977, Oen 1977, Remfry 1978, McDonald 1980), η οξεική µεδροξυπρογεστερόνη (medroxyprogesterone acetate, ΜPΑ) (Sulman 191, Harris & Wolchuk 193, Bonnot 1975), η προλιγεστόνη (proligestone, PRL) (Mundt 1982), η οξεική χλωρµαδινόνη (chlormadinone acetate) (Sawada et al 1992), η οξεική δελµαδινόνη (delmadinone acetate) (Gerber et al 1973) και η λεβονοργεστρέλη (levonorgestrel) (Baldwin et al 1994). Ο αριθµός και ο τύπος των διαθέσιµων ιδιοσκευασµάτων ποικίλλει σηµαντικά από χώρα σε χώρα. Στις Ηνωµένες Πολιτείες κανένα από τα παραπάνω στεροειδή δεν έχει έγκριση χρήσης για τη ρύθµιση του ωοθηκικού κύκλου στη γάτα (Concannon & Meyers-Wallen 1991, Shille & Sojka 1995), ενώ στην Ευρώπη (συµπεριλαµβανοµένης και της Ελλάδας) έχουν εγκριθεί και χρησιµοποιούνται η MA, η MPA και η PRL (Verstegen 2000a, Κτηνιατρικό Συνταγολόγιο 2001). Άλλες ενδείξεις χρήσης των συνθετικών προγεσταγόνων στη γάτα αφορούν στη θεραπεία ποικίλων δερµατικών παθολογικών καταστάσεων (σύνδροµο κεγχροειδούς δερµατίτιδας, σύµπλεγµα των εωσινοφιλικών κοκκιωµάτων, ακµή, ενδοκρινής αλωπεκία, ψυχογενής αλωπεκία και δερµατίτιδα-νευροδερµατίτιδα) (Aspinall & Turner 1972, Chesney 197, Scott 1980, Henic et al 1985, Kunkle 198), καθώς και στον έλεγχο προβληµάτων συµπεριφοράς (ψεκασµός ούρων και ούρηση εκτός αµµοδόχου, τάση περιπλάνησης, επιθετικότητα) (Jöhle & Jöhle 1975, Hart 1980, Mundt 1982, Henic et al 1985, Borchelt & Voith 198, Veterinary Drug Handbook 1999). 23

24 Παρά την ευρεία χρήση των συνθετικών προγεσταγόνων, ελάχιστα στοιχεία είναι διαθέσιµα σχετικά µε τον τρόπο δράσης, τις ιδιότητες και τη φαρµακοκινητική τους στη γάτα, ενώ δεν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες ώστε να καθοριστούν οι χαµηλότερες αποτελεσµατικές δόσεις για τον έλεγχο του ωοθηκικού κύκλου της (Jöhle 1991, Verstegen 2000a). Τρόπος δράσης Τα συνθετικά προγεσταγόνα ενεργοποιούν τους υποδοχείς της προγεστερόνης (Selman et al 199) µε αποτέλεσµα την πρόκληση ορµονοεξαρτώµενων µεταβολών στα κύτταρα και στους ιστούς στόχους. Η δράση τους εκδηλώνεται κυρίως: στη µήτρα, όπου α) διεγείρουν τον πολλαπλασιασµό του εκκριτικού επιθηλίου του ενδοµητρίου και αυξάνουν την εκκριτική δραστηριότητα του, β) προκαλούν υπερτροφία και υπερπλασία του µυοµητρίου ενώ µειώνουν την ευαισθησία του στη δράση της ωκυτοκίνης, γ) προκαλούν ερµητικό κλείσιµο του τραχήλου της και δ) µειώνουν την αµυντική ικανότητά της έναντι µικροοργανισµών (Bonnot 1975, Bellenger & Chen 1990, Κτηνιατρικό Συνταγολόγιο 2001), στο µαστικό αδένα, όπου προάγουν την ανάπτυξη του εκφορητικού επιθηλίου (κυρίως) και του ινώδους συνδετικού ιστού (Hayden et al 1983,1989), στον υποθάλαµο και στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, όπου ασκούν κεντρική αντιγοναδοτρόπο δράση διαµέσου αρνητικής παλίνδροµης ρύθµισης της επεισοδιακής έκκρισης της απελευθερωτικής ορµόνης των γοναδοτρόπων ορµονών (GnRH) ή των γοναδοτρόπων ορµονών (FSH και LH) (Bonnot 1975, Scott 1980, Kunkle 198, Jöhle 1991), στις ωοθήκες, παρεµποδίζοντας τη δράση των γοναδοτρόπων ορµονών (περιφερική αντιγοναδοτρόπος δράση) (Bonnot 1975). Η δραστικότητα των συνθετικών προγεσταγόνων (όπως και της προγεστερόνης) αυξάνεται σηµαντικά µετά από έκθεση του οργανισµού σε υψηλές συγκεντρώσεις οιστρογόνων (π.χ. στη διάρκεια του οίστρου) (Verstegen 2000a), γεγονός που αποδίδεται στην αύξηση της παραγωγής υποδοχέων προγεστερόνης στα κύτταρα στόχος. Τα συνθετικά προγεσταγόνα επιπρόσθετα παρουσιάζουν σαφή χηµική συγγένεια µε τα στεροειδή του φλοιού των επινεφριδίων (συνδέονται και ενεργοποιούν τους αντίστοιχους υποδοχείς, Selman et al 199), εκδηλώνοντας ανάλογες ιδιότητες µε εκείνες των γλυκο- και αλατοκορτικοειδών (αντιφλεγµονώδη ή/και ανοσοκατασταλτική 24

25 δράση, καταστολή του άξονα υποθαλάµου υπόφυσης επινεφριδίων, ανταγωνισµό στη δράση της ινσουλίνης κ.λπ.) (Scott 1980, Henik et al 1985, Weeber 1985, Kunkle 198). Παράλληλα, τα συνθετικά προγεσταγόνα επηρεάζουν τη λειτουργία βασικών κέντρων που εδράζονται στον υποθάλαµο (ρύθµισης θερµοκρασίας, οικονοµίας ύδατος, µεταβολισµού υδατανθράκων κ.λπ.) και προκαλούν µεταβολές στη συναισθηµατική συµπεριφορά και στην ικανότητα εγρήγορσης διαµέσου της σύνδεσής τους µε υποδοχείς των νευρικών κυττάρων του διάµεσου εγκεφάλου (δράση που δικαιολογεί τη χρήση τους για την αντιµετώπιση διαταραχών της συµπεριφοράς) (Scott 1980, Henic et al 1985, Kunkle 198, Romatowski 1989). Η δράση των συνθετικών προγεσταγόνων (σε χαµηλές ή υψηλές δόσεις) ενδέχεται να µην έχει πάντοτε τα προσδοκώµενα αποτελέσµατα δεδοµένου ότι ο φυσιολογικός έλεγχος του ωοθηκικού κύκλου βασίζεται και σε µηχανισµούς αρνητικής παλίνδροµης ρύθµισης της λειτουργίας του υποθαλάµου και της υπόφυσης. Ένα επιπλέον πρόβληµα που προκύπτει στην αξιολόγηση της καταλληλότητας των διαφόρων ιδιοσκευασµάτων στεροειδών είναι ότι, κατά κανόνα, η αποτελεσµατικότητά τους έχει ελεγχθεί σε πειραµατόζωα όπως ο µυς, ο επίµυς, το κουνέλι, ο σκύλος (σε µικρότερο βαθµό) και σε πολύ µικρότερο βαθµό, στη γάτα. Οι εµφανείς διαφορές µεταξύ των ειδών απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή όταν υιοθετούνται συµπεράσµατα από ένα είδος σε άλλο (Van Os 1982). Οδοί χορήγησης. Πλεονεκτήµατα-µειονεκτήµατα Τα συνθετικά προγεσταγόνα είναι διαθέσιµα µε τη µορφή σακχαρόπηκτων δισκίων (ΜΑ, MAP) για per os χορήγηση και µε τη µορφή υδατικού διαλύµατος δυσδιάλυτης δραστικής ουσίας (PRL, MAP), για χορήγηση sc ή σπανιότερα, im. Η per os χορήγηση παρέχει τη δυνατότητα α) προσαρµογής της χορηγούµενης δόσης και της διάρκειας της αγωγής και β) διακοπής της αγωγής σε περίπτωση εµφάνισης παρενεργειών. Στα µειονεκτήµατα περιλαµβάνονται η δυσκολία χορήγησης, το ενδεχόµενο να παραµεληθεί η πιστή ακολουθία του προγράµµατος χορήγησης, καθώς και ο κίνδυνος να επηρεασθεί ο ρυθµός απορρόφησης του ιδιοσκευάσµατος, όταν τα δισκία χορηγούνται µετά το φαγητό ή σε γάτες µε πεπτικές διαταραχές (π.χ. διάρροια) (Bonnot 1975, Van Os 1982). Τα ιδιοσκευάσµατα που χορηγούνται παρεντερικά είναι µακράς διάρκειας δράσης που οφείλεται στη βραδεία απελευθέρωση της δραστικής ουσίας τους από το σηµείο της έγχυσης. Η παρεντερική χορήγηση είναι ακριβής και εύκολη στην εφαρµογή της καθώς διενεργείται από κτηνίατρο και δεν απαιτούνται επιπλέον χειρισµοίσυµµετοχή του ιδιοκτήτη. Στα µειονεκτήµατά της συγκαταλέγονται οι αυξηµένες 25

26 πιθανότητες εµφάνισης παρενεργειών, η αθροιστική δράση σε συχνή χορήγηση του ιδιοσκευάσµατος, η αδυναµία αποµάκρυνσης της δραστικής ουσίας από τον οργανισµό και η πιθανότητα εµφάνισης τοπικών αντιδράσεων στην περιοχή της έγχυσης (Mundt 1982, Van Os 1982). Παρενέργειες Οι παρενέργειες που συνοδεύουν τη χρήση των συνθετικών προγεσταγόνων είναι ποικίλες και, σε κάποιες περιπτώσεις, ενδέχεται να απειλήσουν τη ζωή του ζώου. Οι ιδιοκτήτες των ζώων στα οποία πρόκειται να χορηγηθούν συνθετικά προγεσταγόνα, θα πρέπει να ενηµερώνονται ώστε να είναι σε θέση να σταθµίσουν τα πλεονεκτήµατα και τα µειονεκτήµατα της εφαρµογής µιας τέτοιας αγωγής, ενώ ασφαλέστερες εναλλακτικές αγωγές θα πρέπει να προτείνονται, όπου αυτό είναι δυνατό (Veterinary Drug Handbook 1999). Στις γάτες η χορήγηση των συνθετικών προγεσταγόνων αντενδείκνυται: πριν από την ενήβωση (κίνδυνος πρόκλησης µη αναστρέψιµου ανοίστρου) (Verstegen 2000a), σε περιπτώσεις παθήσεων του γεννητικού συστήµατος (Bonnot 1975), κατά τη διάρκεια της κυοφορίας, σε ηλικιωµένα ζώα που παρουσιάζουν ανώµαλες εκδηλώσεις οίστρων, σε περιπτώσεις παρουσίας όγκων στους µαστούς, σε περιπτώσεις άλλων παθολογικών καταστάσεων όπως σακχαρώδη διαβήτη ή ηπατικής νόσου (Bonnot 1975, Henic et al 1985, Κτηνιατρικό Συνταγολόγιο 2001). Οι κυριότερες από τις παρενέργειες που παρατηρούνται είναι οι εξής: Αλλαγή της µορφολογίας και καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων: Τα διαθέσιµα συνθετικά προγεσταγόνα καταστέλλουν τη λειτουργία των επινεφριδίων στη γάτα. Ειδικότερα, η χορήγηση MA ή PRL προκαλεί αναστρέψιµη µείωση της συγκέντρωσης της κορτιζόλης (τόσο της βασικής όσο και αυτής που ακολουθεί τη χορήγηση εξωγενούς ACTH) και της ACTH (Middleton et al 1987, Watson et al 1989, Church et al 1994). Μετά από τη χορήγηση ΜΑ παρατηρείται ατροφία της στηλιδωτής και της δικτυωτής ζώνης των επινεφριδίων που καθίσταται περισσότερο έντονη µια εβδοµάδα µετά τη διακοπή της αγωγής (Chastain et al 1981). εν έχουν διεξαχθεί ανάλογες έρευνες για την επίδραση της MPA στη γάτα. Στο θηλυκό σκύλο έχει διαπιστωθεί καταστολή του άξονα υποθαλάµου-υπόφυσης-φλοιού των επινεφριδίων ύστερα από επανειληµµένες χορηγήσεις της (Selman et al 1994b, 1995). Συνήθως, σε ζώα που διαβιούν σε φυσιολογικές συνθήκες, η καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων δεν συνοδεύεται από κλινικά συµπτώµατα. Σε 2

27 περιπτώσεις όµως αυξηµένων απαιτήσεων σε γλυκοκορτικοειδή (έντονη καταπόνηση, τραυµατισµοί, χειρουργικές επεµβάσεις κ.ά.) ενδέχεται να παρατηρηθεί ανεπαρκής ανταπόκριση του φλοιού των επινεφριδίων µε αποτέλεσµα την εκδήλωση της νόσου του Addison µε τη µορφή κρίσης (Addisonian crisis) που µπορεί να οδηγήσει ακόµα και στο θάνατο του ζώου (Chastain et al 1981). Η κρίση αυτή ενδέχεται να εµφανιστεί στη διάρκεια της αγωγής µε συνθετικά προγεσταγόνα, κυρίως όµως στο διάστηµα που έπεται της χορήγησής τους. Για την αντιµετώπισή της ή και την πρόληψή της κρίνεται αναγκαία η βραχυχρόνια χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, παρεντερικά ή per os, αντίστοιχα (Chastain 1981, Kunkle 198, Veterinary Drug Handbook 1999). Σακχαρώδης διαβήτης: Η χορήγηση ΜΑ προκαλεί αύξηση της περιφερικής αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, που εκδηλώνεται µε υπεργλυκαιµία, µείωση του ρυθµού αποµάκρυνσης της γλυκόζης από το αίµα ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση πυκνού διαλύµατος γλυκόζης και υπερινσουλιναιµία (Middleton & Watson 1985, Peterson 1987, Church et al 1994). Αντίθετα, σύµφωνα µε τις υπάρχουσες ενδείξεις, η PRL δεν προκαλεί υπεργλυκαιµία και υπερινσουλιναιµία (Watson et al 1989, Church et al 1994). Ανάλογες έρευνες δεν έχουν διεξαχθεί για την MPA στη γάτα. Με βάση τα υπάρχοντα δεδοµένα για τη γάτα, η χορήγηση ΜΑ µπορεί να προκαλέσει κλινικό σακχαρώδη διαβήτη, συνήθως παροδικής µορφής. Το ενδεχόµενο εκδήλωσης διαβήτη δεν επηρεάζεται από τη δοσολογία ή τη διάρκεια της αγωγής. Σε αρκετές περιπτώσεις, παράλληλα µε τη διακοπή της αγωγής µε ΜΑ, κρίνεται απαραίτητη η βραχυχρόνια χορήγηση ινσουλίνης (Moise & Reimers 1983, Kwochka & Short 1984). Σπανιότερα, ο σακχαρώδης διαβήτης καθίσταται µόνιµος και απαιτείται χορήγηση ινσουλίνης εφ όρου ζωής (Scott 1980, Moise & Reimers 1983, Kunkle 198). Υπερπλασία-υπερτροφία των µαστικών αδένων: Υπερπλασία υπερτροφία των µαστικών αδένων έχει παρατηρηθεί σε γάτες και των δύο φύλων ύστερα από χορήγηση συνθετικών προγεσταγόνων καθώς και σε θηλυκές γάτες στην περίοδο του διοίστρου ή της εγκυµοσύνης (Hinton & Gaskell 1977, Dorn et al 1983, Hayden et al 1981, 1983, 1989, MacDougall 2003). Η υπερπλασία-υπερτροφία ενδέχεται να αφορά στο σύνολο των µαστικών αδένων ή να εντοπίζεται σε µερικούς (1-2) από αυτούς. Οι προσβεβληµένοι µαστοί εµφανίζονται συµπαγείς, ινώδεις και σαφώς περιγεγραµµένοι. Η υπερπλασία υποχωρεί συνήθως αυτόµατα, λίγες εβδοµάδες µετά τη διακοπή της χορήγησης των συνθετικών προγεσταγόνων ή τη διενέργεια ωοθηκεκτοµής. Στην αντίθετη περίπτωση, η κατάσταση αντιµετωπίζεται µε χειρουργική εξαίρεση των προσβεβληµένων µαστών. Πρόσφατα για την αντιµετώπιση της υπερπλασίας των 27

28 µαστικών αδένων προτάθηκε η χορήγηση αγλεπριστόνης, ουσίας µε ανταγωνιστική δράση έναντι της προγεστερόνης σε επίπεδο υποδοχέων (Gorlinger et al 2002, Meisl et al 2003). Αδενοκαρκινώµατα στους µαστούς: Η µακροχρόνια χρήση συνθετικών προγεσταγόνων αυξάνει σηµαντικά τον κίνδυνο εµφάνισης αδενοκαρκινωµάτων στους µαστούς (Hernandez et al 1975, Misdorp 1991). Σύνδροµο κυστικής υπερπλασίας του ενδοµητρίου-πυοµήτρας: Η χρήση συνθετικών προγεσταγόνων οδηγεί συχνά στην εκδήλωση του συνδρόµου κυστικής υπερπλασίας του ενδοµητρίου-πυοµήτρας (Thorton 197, Houdeshell & Hennessey 1977, Oen 1977, Remfry 1978, Bellenger & Chen 1990). Περιστατικά πυοµήτρας έχουν αναφερθεί επανειληµµένως ακόµα και σε ωοθηκεκτοµηµένες ή ωοθηκυστερεκτοµηµένες γάτες (πυοµήτρα στο κολόβωµα του σώµατος της µήτρας) ύστερα από χορήγηση συνθετικών προγεσταγόνων για την αντιµετώπιση δερµατοπαθειών (Long 1972, Teale 1972, Wilkins 1972, van Haaften 1989). Οι περιπτώσεις πυοµήτρας αντιµετωπίζονται χειρουργικά. Οριστική διακοπή της εκδήλωσης ωοθηκικών κύκλων: Τέτοιες καταστάσεις ενδέχεται να προκύψουν ύστερα από χορήγηση υψηλών δόσεων συνθετικών προγεσταγόνων ή µετά από µακροχρόνια χρήση τους (Harris & Wolchuk 193, Bonnot 1975, Houdeshell & Hennessey 1977, Van Os 1982). Ανεπιθύµητη σύζευξη-σύλληψη: Η χορήγηση συνθετικών προγεσταγόνων κατά τη διάρκεια του οίστρου δεν αποκλείει την πιθανότητα συζεύξεων πριν από την αναµενόµενη καταστολή του οίστρου. Οι συζεύξεις προλαµβάνονται µόνο µε τον ασφαλή περιορισµό της γάτας µέχρι την υποχώρηση των συµπτωµάτων του οίστρου (Houdeshell & Hennessey 1977). Σε περίπτωση σύζευξης είναι πολύ πιθανό να ακολουθήσει κυοφορία. Ο µηχανισµός έναρξης τοκετού παρεµποδίζεται από τα συνθετικά προγεσταγόνα (ιδιαίτερα τα µακράς διάρκειας δράσης) µε αποτέλεσµα την παράταση της διάρκειας της κυοφορίας, το θάνατο των εµβρύων και την ανάπτυξη ενδοµητρίτιδας (Bonnot 1975, Oen 1977, McDonald 1980). Τα ενδεχόµενα αυτά προλαµβάνονται µε την έγκαιρη διενέργεια καισαρικής τοµής. Σε τέτοια περίπτωση η διατροφή των νεογέννητων γίνεται µε υποκατάστατα γάλακτος, αφού και η γαλακτοπαραγωγή αναστέλλεται από τη δράση των προγεσταγόνων (Verstegen 2000a). 28