ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α

Transcript

1 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α ΘΕΟΦΙΛΟΣ ΚΩΛΕΤΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΠΑΠΑΛΟΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ ΜΠΑΛΤΟΓΙΑΝΝΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙ ΗΣ ΜΑΡΙΑ ΑΓΓΕΛΑΚΗ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΒΛΑΧΟΣ ΑΓΑΘΟΚΛΕΙΑ ΜΗΤΣΗ

2 Περίληψη µελέτης και κύριοι στόχοι Μετά το έµφραγµα του µυοκαρδίου, η καρδιακή ανεπάρκεια και οι κοιλιακές αρρυθµίες προκαλούν αυξηµένη νοσηρότητα και θνητότητα. Το προτεινόµενο πρόγραµµα θα αξιολογήσει την αποτελεσµατικότητα του συνδυασµού πρόκλησης φυσιολογικής υπερτροφίας µε χορήγηση αυξητικών παραγόντων και τοπικής χορήγησης αντιαρρυθµικών φαρµάκων στην µυοκαρδιακή αναγέννηση και αρρυθµιογένεση. Η µελέτη θα πραγµατοποιηθεί σε πειραµατικό πρότυπο εµφράγµατος σε επίµυες και αναµένεται να βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση των µηχανισµών αρρυθµιογένεσης και µυοκαρδιακής αναγέννησης. Η προτεινόµενη συνδυασµένη θεραπευτική προσέγγιση µπορεί να συµβάλλει στην καλύτερη αντιµετώπιση του εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Οι δύο κύριοι στόχοι της µελέτης είναι: να εξετάσει τους παθοφυσιολογικούς µηχανισµούς αρρυθµιογένεσης κατά την οξεία και χρόνια φάση του εµφράγµατος του µυοκαρδίου. να εξετάσει την επίδραση της τοπικής ενδοµυοκαρδιακής χορήγησης αυξητικής ορµόνης, ινσουλινόµορφου αυξητικού παράγοντα και αµιωδαρόνης - στους δείκτες αναδιαµόρφωσης και την αιµοδυναµική της αριστεράς κοιλίας - στην αγγειογένεση - στην αρρυθµιογένεση ΥΠΑΡΧΟΥΣΑ ΓΝΩΣΗ Έµφραγµα του µυοκαρδίου, επούλωση και αναδιαµόρφωση της αριστεράς κοιλίας Το έµφραγµα του µυοκαρδίου µυοκαρδιακό αποτελεί µια από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας παγκοσµίως. Η αναδιαµόρφωση της αριστερής κοιλίας µετά το έµφραγµα συνίσταται σε µορφολογικές αλλαγές που µπορεί να οδηγήσουν στην εµφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας ή/και σε κοιλιακές αρρυθµίες. Η κοιλιακή αναδιαµόρφωση αρχίζει κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών µετά από την απόφραξη της στεφανιαίας αρτηρίας και διαρκεί για περίοδο εβδοµάδων ή µηνών. Ταυτόχρονα µε την κοιλιακή αναδιαµόρφωση αναπτύσσονται και οι ενδογενείς µηχανισµοί επούλωσης της εµφραγµατικής περιοχής και η ισορροπία µεταξύ

3 αυτών των δύο διαδικασιών αποτελεί τη σηµαντικότερη παράµετρο που καθορίζει την πρόγνωση. Η επούλωση είναι µια δυναµική βιολογική διαδικασία που οδηγεί στο σχηµατισµό συνδετικού ιστού, αλλά η ανάπτυξη ίνωσης αυξάνει την ανισοτροπία του µυοκαρδίου. Κοιλιακές αρρυθµίες Κοιλιακές αρρυθµίες οξείας φάσης. Οι κακοήθεις κοιλιακές αρρυθµίες κατά την οξεία φάση του εµφράγµατος ευθύνονται για την µεγάλη πλειονότητα των περιστατικών αιφνιδίου θανάτου. Οι ηλεκτροφυσιολογικές µεταβολές που προκαλούνται από τη µυοκαρδιακή ισχαιµία είναι σύνθετες και δεν έχουν µελετηθεί επαρκώς. Επιπλέον, η συσχέτιση µεταξύ των στρατηγικών µυοκαρδιακής αναγέννησης και των κοιλιακών αρρυθµιών της οξείας φάσης δεν είναι γνωστή. Κοιλιακές αρρυθµίες χρόνιας φάσης. Η δοµικές µεταβολές της αριστεράς κοιλίας µετά το έµφραγµα παρέχουν το υπόστρωµα για την εµφάνιση µονόµορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας. Το υπόστρωµα συνήθως ευρίσκεται ανάµεσα στην εµφραχθείσα και την µη εµφραχθείσα ζώνη και µπορεί να εµφανίσει επιβραδυµένη αγωγή και συνθήκες δηµιουργίας κυκλώµατος επανεισόδου 6. Κλινικές µελέτες έχουν δείξει ότι η κοιλιακή αναδιαµόρφωση είναι σηµαντικός παράγοντας εµφάνισης αρρυθµιών, αλλά οι υπεύθυνοι παθολογικοί µηχανισµοί δεν είναι διευκρινισµένοι. Αντιαρρυθµική φαρµακευτική αγωγή Η αµιωδαρόνη αναστέλλει κυρίως τους διαύλους καλίου αλλά διαθέτει επιπλέον όλες τις κατηγορίες αντιαρρυθµικών δράσεων. Είναι αποτελεσµατική στην αντιµετώπιση κοιλιακών αρρυθµιών της οξείας φάσης του εµφράγµατος, αλλά η µικρότερη αποτελεσµατικότητα και το ευρύ φάσµα παρενεργειών περιορίζει την κλινική της αξία κατά τη χρόνια χορήγηση. Η τοπική χορήγηση µπορεί να αυξήσει την αποτελεσµατικότητά της µειώνοντας τις συστηµατικές παρενέργειες. Προηγούµενη εµπειρία της ερευνητικής µας οµάδας έχει δείξει ότι η τοπική χορήγηση ουσιών στο περικάρδιο έχει σαν αποτέλεσµα σηµαντικά µικρότερες συγκεντρώσεις στο πλάσµα σε συγκριτικά µε την ενδοφλέβια χορήγηση. Φυσιολογική υπερτροφία

4 Η πρόκληση φυσιολογικής καρδιακής υπερτροφίας χωρίς δυσµενή αποτελέσµατα, όπως αυτή που επιτυγχάνεται µετά από χρόνια άσκηση, είναι επιθυµητή και τέτοια υπερτροφία ορίζεται ως αναλογική αύξηση µυοκυττάρων, συνδετικού ιστού και αγγείων. Η φυσιολογική υπερτροφία ως θεραπευτική στρατηγική µυοκαρδιακής αναγέννησης έχει προταθεί πριν πολλά χρόνια, αλλά ο βέλτιστος τρόπος πρόκλησης τέτοιας υπερτροφίας παραµένουν αµφισβητούµενος. Πειραµατικές και κλινικές µελέτες έδειξαν ότι η ενεργοποίηση του άξονα της αυξητικής ορµόνης/ινσουλινόµορφου αυξητικού παράγοντα κατά τη διάρκεια των πρώτων ωρών µετά από το έµφραγµα έχει ευεργετικά αποτελέσµατα στο ισχαιµικό µυοκάρδιο και προάγει την µυοκαρδιακή αναγέννηση. Εποµένως, µια πιθανή θεραπευτική προσέγγιση θα αποτελούσε η χορήγηση αυξητικής ορµόνης ή ινσουλινόµορφου αυξητικού παράγοντα, αλλά η συγκριτική αξία αυτών των ουσιών δεν είναι γνωστή. Επιπλέον, δεν είναι επαρκώς µελετηµένα τα µακροχρόνια αποτελέσµατα της πρώιµης χορήγησης των ουσιών αυτών τοπικά στην εµφραχθείσα περιοχή, όπως επίσης και η πιθανή επίδρασή τους στον σχηµατισµό υποστρώµατος για κοιλιακές αρρυθµίες. ΥΠΟΘΕΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Η υπόθεση της προτεινόµενης έρευνας είναι ότι η πρώιµη χορήγηση µίας συνδυασµένης θεραπείας µε (α) αυξητική ορµόνη ή ινσουλινόµορφο αυξητικό παράγοντα και (β) αµιωδαρόνη µπορεί να προλάβει την αναδιαµόρφωση της αριστεράς κοιλίας, να συµβάλει στην µυοκαρδιακή αναγέννηση και να µειώσει την εµφάνιση κοιλιακών αρρυθµιών. ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Η προτεινόµενη µελέτη αποσκοπεί στο να εξετάσει την επίδραση του υπό µελέτη θεραπευτικού σχήµατος 1: στις κοιλιακές αρρυθµίες κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης του εµφράγµατος. 2: στις κοιλιακές αρρυθµίες κατά τη διάρκεια της χρόνιας φάσης του εµφράγµατος. 3: στην αναδιαµόρφωση της αριστεράς κοιλίας. 4: στην αιµοδυναµική της αριστεράς κοιλίας.

5 5: στην νεοαγγειογένεση. 6: να εξετάσει διάφορους πιθανούς αντιαρρυθµικούς µηχανισµούς ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Το έµφραγµα του µυοκαρδίου παραµένει ένα από τα κύρια αίτια νοσηρότητας και της θνησιµότητας παγκοσµίως. Παρά τις σηµαντικές θεραπευτικές προόδους, ο αριθµός ασθενών που εµφανίζει καρδιακή ανεπάρκεια ή/και κοιλιακές αρρυθµίες παραµένει υψηλός. Την τελευταία δεκαετία έχουν γίνει σηµαντικές ερευνητικές προσπάθειες τόσο σε πειραµατικό όσο και σε κλινικό επίπεδο προς την κατεύθυνση της µυοκαρδιακής αναγέννησης της εµφραχθείσας περιοχής. Οι αρχικές µελέτες επικεντρώθηκαν στην ενδοµυοκαρδιακή έγχυση αρχέγονων κυττάρων, µια τεχνική γνωστή ως κυτταρική µεταµόσχευση. Οι µηχανισµοί βελτίωσης της λειτουργικότητας της εµφραχθείσας περιοχής µετά κυτταρική µεταµόσχευση δεν είναι διευκρινισµένοι. Ανάµεσα στους πιθανούς µηχανισµούς, η παρακρινική λειτουργία των εµφυτευµένων κυττάρων έχει συγκεντρώσει µεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον. Παρά τον αρχικά ενθαρρυντικά αποτελέσµατα, νεότερες µελέτες έδειξαν όχι µόνο µικρό όφελος µετά κυτταρική µεταµόσχευση, αλλά και πιθανή προαρρυθµική δράση. Αποτέλεσµα αυτών των ευρηµάτων ήταν η στροφή του ερευνητικού ενδιαφέροντος προς εναλλακτικές προσεγγίσεις για την µυοκαρδιακή αναγέννηση. Επί πλέον, επιτακτική παραµένει η ανάγκη για την καλύτερη κατανόηση των µηχανισµών αρρυθµιογένεσης τόσο κατά την οξεία όσο και κατά τη χρόνια φάση του εµφράγµατος του µυοκαρδίου. Η προτεινόµενη έρευνα αναµένεται να συµβάλει στην κατανόηση της επίδρασης των αυξητικών παραγόντων στην µυοκαρδιακή αναγέννηση µετά το έµφραγµα του µυοκαρδίου, καθώς και στην επίδραση της θεραπείας αυτής στο σχηµατισµό υποστρώµατος για κοιλιακές αρρυθµίες. Ο συνδυασµός της θεραπείας αυτής µε την χορήγηση αντιαρρυθµικών φαρµάκων τοπικά στην εµφραχθείσα περιοχή µπορεί να αποτελέσει µια πιο ολοκληρωµένη προσέγγιση µυοκαρδιακής αναγέννησης.