ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Transcript

1 ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ MΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «Μελέτη λοιμώξεων από μυκοβακτηρίδια στο ΠΓΝΠ το χρονικό διάστημα » ΟΝΟΜΑ ΦΟΙΤΗΤΗ: ΚΑΡΔΑΡΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑΣ: ΣΠΗΛΙΟΠΟΥΛΟΥ ΙΡΙΣ ΠΑΤΡΑ, ΦΕΒΡΟΥΑΡΙΟΣ 2018

2 Μελέτη λοιμώξεων από μυκοβακτηρίδια στο ΠΓΝΠ το χρονικό διάστημα ΚΑΡΔΑΡΗ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΑ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΞΕΤΑΣΗΣ ΣΠΗΛΙΟΠΟΥΛΟΥ ΙΡΙΣ ΚΟΛΟΝΙΤΣΙΟΥ ΦΕΒΡΟΝΙΑ ΜΑΡΑΓΚΟΣ ΜΑΡΚΟΣ Καθηγήτρια Μικροβιολογίας Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Μικροβιολογίας Καθηγητής Παθολογίας-Λοιμωδών Νοσημάτων [2]

3 [3]

4 [4] Στον Γιάννη

5 Η εργασία με τίτλο «Μελέτη λοιμώξεων από μυκοβακτηρίδια στο ΠΓΝΠ το χρονικό διάστημα » είναι προϊόν προσωπικής εργασίας και όλες οι πηγές που έχω χρησιμοποιήσει αναφέρονται στις βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφορές. Στα σημεία που έχω χρησιμοποιήσει ιδέες, κείμενο ή/και πηγές άλλων συγγραφέων, αυτές αναφέρονται ευδιάκριτα στο τέλος της εργασίας στο τμήμα βιβλιογραφικών αναφορών με πλήρη περιγραφή. Κάρδαρη Κωνσταντίνα [5]

6 Ευχαριστίες Θεωρώ χρέος να εκφράσω τις ευχαριστίες μου σε όσους συνετέλεσαν στην πραγματοποίηση αυτής της εργασίας που αποτελεί το επιστέγασμα των γνώσεων και εμπειριών που αποκόμισα από την παρακολούθηση του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών με θέμα: «ΔΗΜΟΣΙΑ ΥΓΕΙΑ» Αρχικά θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου στην Τριμελή Επιτροπή όπου ιδιαίτερη θέση κατέχει η Επιβλέπουσα Καθηγήτρια Μικροβιολογίας κα Ίρις Σπηλιοπούλου. Χωρίς την ουσιαστική συμβολή και καθοδήγηση της κυρίας Σπηλιοπούλου σε όλα τα στάδια της σχεδίασης και υλοποίησης της Μεταπτυχιακής μου εργασίας η εκπόνηση της παρούσας μελέτης θα ήταν αδύνατη. Στον κ. Μάρκο Μαραγκό, Καθηγητή Παθολογίας - Λοιμωδών Νοσημάτων, Διευθυντή του Τμήματος Λοιμώξεων στο ΠΓΝΠ, και στην κα Φεβρονία Κολονίτσιου, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Μικροβιολογίας, θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες για τις υποδείξεις και εποικοδομητικές παρεμβάσεις τους κατά την εκπόνηση της παρούσας εργασίας. Θεωρώ επίσης χρέος μου να ευχαριστήσω τον κ. Νικόλαο Χαροκόπο, Πνευμονολόγο, Επιμελητή Α', στο Γ.Ν.Πύργου «Ανδρέας Παπανδρέου», για την ουσιαστική του συμβολή και καθοδήγηση στην συλλογή στοιχείων από ασθενείς που είχαν εκτιμηθεί από τον ίδιο στο εν λόγω Νοσοκομείο και διατηρούσαν Ιατρικό Αρχείο εκεί. Η υλοποίηση της παρούσας εργασίας θα ήταν αδύνατη χωρίς την πολύτιμη συμβολή πολλών συναδέλφων στο ΠΓΝΠ, από τους οποίους δέχτηκα αμέριστη βοήθεια κατά την συλλογή των στοιχείων για το ερευνητικό μέρος της παρούσας εργασίας. Ξεκινώντας από το Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά την κα Παναγιώτα Ξαπλαντέρη, Επιμελήτρια Β ΕΣΥ και την κα Αικατερίνη Σπυροπούλου, Ειδικευόμενη ιατρό Βιοπαθολόγο, για την πολύτιμη βοήθειά τους κατά την συλλογή των στοιχείων από τα αρχεία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου. Αλλά και όλο το υπόλοιπο προσωπικό που ήταν πρόθυμο να με εξυπηρετήσει σε οποιαδήποτε δυσκολία αντιμετώπισα. [6]

7 Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα επίσης να εκφράσω σε όλους στους συναδέλφους κάθε Γραμματείας του ΠΓΝΠ που απευθύνθηκα κατά την ανεύρεση των Ιατρικών αρχείων των ασθενών. Στον κ. Μιχάλη Χατζημιχάλη, Υπεύθυνο του Αρχείου Νοσηλευόμενων Ασθενών. Στην κα Ελένη Κυριλή, Γραμματέα του Καρδιολογικού Τομέα. Στην κα Ιωάννα Καρδαράκου, Γραμματέα Νοσοκομειακών Τμημάτων. Στην κα Βασιλική Αθανασάτου, Προϊσταμένη του Τμήματος Κίνησης Ασθενών. Στον κ. Γαραντζιώτη Κωνσταντίνο, Προϊστάμενο Γραμματείας Εξωτερικών Ιατρείων. Στην κα Μαλιακρίδα Ευαγγελία, Αναπληρώτρια Προϊσταμένη Γραμματείας Εξωτερικών Ιατρείων. Το προσωπικό της Γραμματείας του Τμήματος Λοιμώξεων της Παθολογικής Κλινικής του ΠΓΝΠ. Στην κα Ειρήνη Κανελλοπούλου, Γραμματέα του Τμήματος Αιματολογίας και στον κο Βασίλη Νικολακόπουλο, Γραμματέα του Πνευμονολογικού τμήματος και τέλος στην κα Αρετή Ευθυμάκη, Γραμματέα του Ογκολογικού τμήματος. Στην κα Σταματία Ζιάκα ένα μεγάλο ευχαριστώ για την καθοριστική της συμβολή στην συγγραφή της εργασίας μου. Επίσης ευχαριστώ θερμά την κα Κυριακή Αριστομενοπούλου που επιμελήθηκε την μετάφραση της περίληψης με τις άριστες γνώσεις της στην Νοσηλευτική όπως και την Αγγλική γλώσσα. Ένα μεγάλο ευχαριστώ θέλω να απευθύνω σε όλους όσους με στήριξαν ηθικά και μου συμπαραστάθηκαν στην διαδρομή αυτή και θα ξεκινήσω από την Προϊσταμένη μα πάνω από όλα φίλη από καρδιάς κα Δήμητρα Μαλαμή, που καθ όλη τη διάρκεια των Μεταπτυχιακών μου σπουδών με υποστήριξε με όλη της την ψυχή. Στην αγαπημένη μου συνάδελφο κα Δώρα Εγκάρχου, Αναπληρώτρια Προϊσταμένη στην Καρδιολογική Μονάδα. Ένα επίσης μεγάλο ευχαριστώ στην αδελφική μου φίλη, Καλλιρρόη Σταυριανού, Δρ. Βιοϊατρικής Τεχνολογίας, που στάθηκε αρωγός σε κάθε δυσκολία μου κατά την διάρκεια εκπόνησης της Διπλωματικής μου Εργασίας. Ένα μεγάλο ευχαριστώ και στον συμφοιτητή μου κο Βασίλη Γιαννακόπουλο για την αμέριστη υποστήριξη και βοήθειά του κατά τη διάρκεια της συγγραφής της εργασίας μου. Τέλος, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Γιάννη.. [7]

8 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια αναφέρονται από τα χρόνια της αρχαιότητας και υπάρχουν αρκετά ευρήματα που το αποδεικνύουν. Οι πιο σοβαρές μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις προκαλούνται από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης χωρίς αυτό να σημαίνει ότι ορισμένα μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια δεν είναι δυνητικά παθογόνα για τον άνθρωπο. Η παρούσα εργασία αποτελείται από δύο μέρη, το γενικό και το ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος αναφέρονται επιδημιολογικά στοιχεία καθώς και πληροφορίες για τα μυκοβακτηρίδια γενικά, και κυρίως για το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, όπως επίσης και πληροφορίες για την θεραπευτική αγωγή που συνιστάται σε μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις. Στο ειδικό μέρος έγινε καταγραφή των περιστατικών που ανέπτυξαν θετική για μυκοβακτηρίδια καλλιέργεια στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ την χρονική περίοδο και στη συνέχεια μελετήθηκαν, από τα ιατρικά αρχεία των ασθενών, όπου αυτό ήταν εφικτό, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών, το είδος του μυκοβακτηριδίου που αναπτύχθηκε, η εντόπιση της λοίμωξης, καθώς και η ευαισθησία και η αντοχή στα αντιφυματικά φάρμακα. Από την μελέτη των ιατρικών αρχείων έγινε επίσης προσπάθεια να διαπιστωθεί εάν εξωγενείς παράγοντες ή κάποια χρόνια νόσος λειτούργησε σαν επιβαρυντικός παράγοντας στην εμφάνιση της μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης. Στην συντριπτική τους πλειοψηφία οι καλλιέργειες ανέδειξαν λοίμωξη από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, M. tuberculosis, με κύρια εντόπιση την πνευμονική, χωρίς ωστόσο να απουσιάζουν και οι περιπτώσεις εξωπνευμονικής εντόπισης. Το πολύ σοβαρό ζήτημα της πολυανθεκτικής και υπερανθεκτικής μορφής μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης διαφαίνεται μέσα από την ανάλυση των αποτελεσμάτων να μην αποτελεί μείζων πρόβλημα για την περιοχή της Νοτιοδυτικής Ελλάδας (6 ης ΥΠΕ), καθώς ανιχνεύθηκε μόνο μία πολυανθεκτική μορφή μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης κατά το χρονικό αυτό διάστημα και καμία υπερανθεκτική. Όσων αφορά τις μη-φυματιώδεις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις στο πλείστο των περιπτώσεων αναπτύχθηκε το Μ. gordonae, αλλά σπανιότερα απομονώθηκαν και τα M. fortuitum, M. abscessus, M. marinum και M. chelonae. Λέξεις κλειδιά: λοιμώξεις, μυκοβακτηρίδια, φυματίωση [8]

9 ABSTRACT Mycobacterium infections have been reported since the ancient years and there are enough findings to prove it. The most serious of these infections are caused by the mycobacterium of tuberculosis but there are also certain non-tuberculosis mycobacteria that can possibly be pathogenic for humans. This present study is composed of two parts, the general and the specific one. The general part contains epidemiological data, information on the mycobacteria in general, mostly on the mycobacterium of tuberculosis, as well as information about the treatment that is usually recommended for mycobacterium infections. In the specific part there is a record of all the cases that were found positive for mycobacteria at the Microbiological Laboratory of the University Hospital in Patras from 2013 to For all these cases, we used the patients medical data, whenever it was possible, in order to gain information for the patients demographic data, the kind of mycobacterium that was developed, the location of the infection, as well as the sensitivity and resistance against tuberculosis medication. Studying the patients medical data, we also tried to verify whether any external factor or chronic disease burdened the development of mycobacterial infection. The vast majority of all cases suffered an infection caused by the mycobacterium of tuberculosis, M.tuberculosis, mostly lung located. The seriousness of this multi and hyper resistant mycobacterial infection does not appear to be of great importance in Southwestern Greece, since only one multi resistant type of mycobacterial infection was detected during this time period, and none hyper resistant type. As for the non-tuberculosis mycobacterial infections, the most common mycobacterium was gordonae, but there were also cases infected by M.fortuitum, M.abscessus, M.marinum and M.chelonae. Key words: infection, mycobacteria, tuberculosis [9]

10 [10]

11 Περιεχόμενα Ευχαριστίες... 6 Εισαγωγή ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ Επιδημιολογικά στοιχεία Παγκόσμια Στοιχεία Δήλωση των κρουσμάτων φυματίωσης Ευρωπαϊκή Περιφέρεια (Γεωγραφική Ευρώπη) Ελλάδα Η σημασία του μεταναστευτικού κύματος Δομή και ιδιότητες των μυκοβακτηριδίων του συμπλέγματος της φυματίωσης Παθογένεια και ανοσολογική απόκριση Κλινική εικόνα της φυματίωσης Διάγνωση της φυματίωσης Θεραπεία της φυματίωσης και άλλων μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων Θεραπεία πρώτης γραμμής Ισονιαζίδη Ριφαμπικίνη Πυραζιναμίδη Εθαμβουτόλη Στρεπτομυκίνη Θεραπεία δεύτερης γραμμής Φθοριοκινολόνες Αμινογλυκοσίδες (αμικασίνη, καναμυκίνη, καπρεομυκίνη) Εθιοναμίδη Παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ Κυκλοσερίνη Αναζήτηση νέων φαρμάκων Θεραπεία λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια (non tuberculosis) Θεραπεία της λανθάνουσας μορφής φυματίωσης Αντοχή στα αντιφυματικά φάρμακα [11]

12 1.6.7 Εμβόλιο BCG ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Μεθοδολογία της Έρευνας Εισαγωγή Σκοπός και επιμέρους στόχοι Ερευνητικά ερωτήματα Πληθυσμός δείγμα Περιγραφή ερευνητικής διαδικασίας Μεθοδολογία ανάλυσης δεδομένων Περιορισμοί έρευνας Αποτελέσματα παρόμοιων ερευνών ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Αποτελέσματα Έρευνας Ερευνητικό Ερώτημα 1: Ποιος είναι ο αριθμός των δειγμάτων που εξετάστηκαν στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ και πόσα ήταν τελικά τα θετικά για μυκοβακτηρίδια δείγματα; Ερευνητικό Ερώτημα 2: Σε τι είδους κλινικά δείγματα διενεργήθηκε καλλιέργεια; Ερευνητικό Ερώτημα 3: Ποια ήταν η προέλευση των δειγμάτων; Ερευνητικό Ερώτημα 4: Πόσα από τα κλινικά δείγματα ανέπτυξαν M. tuberculosis και πόσα non tuberculosis Mycobacteria; Ερευνητικό Ερώτημα 5: Ποια είναι η εντόπιση της μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης; Πνευμονική ή εξωπνευμονική; Ερευνητικό ερώτημα 6: Ποια ήταν τα ποσοστά αντοχής σε κάθε ένα αντιφυματικό φάρμακο πρώτης γραμμής; Ανιχνεύτηκαν ανθεκτικές μορφές μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης; Ερευνητικό Ερώτημα 7: Ποια είναι τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών; Πόσοι από αυτούς ήταν άντρες, πόσες γυναίκες και ποιας ηλικιακής ομάδας; Πόσοι ήταν γηγενείς και πόσοι αλλοδαποί; Ερευνητικό Ερώτημα 8: Είχε διενεργηθεί βρογχοσκόπηση στους ασθενείς; ποια ήταν τα ευρήματα; Ερευνητικό Ερώτημα 9: Είχε γίνει φυματινοαντίδραση Μantoux; Ήταν θετική και αν ναι, πόσο; Ερευνητικό Ερώτημα 10: Είχαν γίνει απεικονιστικές εξετάσεις, ακτινογραφία ή/και αξονική θώρακος; Ποια ήταν τα ευρήματα; Ερευνητικό Ερώτημα 11: Με ποια συμπτωματολογία οδηγήθηκαν οι ασθενείς στο νοσοκομείο; [12]

13 Ερευνητικό ερώτημα 12: Πόσοι από τους ασθενείς με θετική καλλιέργεια για μυκοβακτηρίδια έλαβαν φαρμακευτική αγωγή; Εάν όχι, για ποιο λόγο; Ερευνητικό ερώτημα13: Αναφέρεται υποκείμενη νόσος ή κατάχρηση ουσιών κατά την διάγνωση της φυματίωσης; Ερευνητικό ερώτημα 14: ποια είναι τα ποσοστά θνητότητας από μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη στο πληθυσμιακό δείγμα που μελετήθηκε; Συμπεράσματα-συζήτηση Προτάσεις ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΗΓΕΣ [13]

14 Εισαγωγή Στις 24 Μαρτίου 1882, ο Δρ. Ρόμπερτ Κόχ ανακοίνωσε την ανακάλυψη του «μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης», του βακτηριδίου που ήταν υπεύθυνο για την λοίμωξη της φυματίωσης. Έναν αιώνα αργότερα ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) και η Διεθνής Ένωση κατά της Φυματίωσης και τον Νόσων του Πνεύμονα (the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) καθιέρωσαν την 24 η Μαρτίου ως την Παγκόσμια Ημέρα για την Φυματίωση (Centers of Disease Control and Prevention, 2016). Η ημέρα αυτή δεν είναι εορτασμός αλλά κυρίως μια αφορμή υπενθύμισης και ευαισθητοποίησης του πληθυσμού για τις καταστροφικές συνέπειες της φυματίωσης, την επίδρασή της στις αναπτυσσόμενες χώρες, αλλά και για τις επιπτώσεις της στην Παγκόσμια Δημόσια Υγεία. Η παρούσα διπλωματική εργασία θα εστιάσει στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης παρόλο που έχουν αναγνωρισθεί πάνω από 150 είδη μυκοβακτηριδίων, η πλειονότητα των οποίων βρίσκεται στο περιβάλλον με αρκετά από αυτά να είναι παθογόνα για τα θηλαστικά (King Η. et al., 2017). Τα μυκοβακτηρίδια ταξινομούνται σε δύο μεγάλες κατηγορίες. Η πρώτη είναι το σύμπλεγμα του «μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης» που περιλαμβάνει τα μυκοβακτηρίδια «Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum και M. microttii», ενώ στην δεύτερη κατηγορία κατατάσσονται όλα τα υπόλοιπα είδη με τον χαρακτηρισμό «μη-φυματιώδη μυκοβακτηρίδια» (nontuberculosis), ή «βακτήρια διαφορετικά από της φυματίωσης» (mycobacterium other than tuberculosis-mott). Το μυκοβακτηρίδιο της Λέπρας εξαιρείται από τις δύο παραπάνω κατηγορίες (National Center for Biotechnology Information, 2017). Οι λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια πιστεύεται ότι συνυπάρχουν με τον άνθρωπο από αρχαιοτάτων χρόνων, ειδικότερα λοιμώξεις από το σύμπλεγμα του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης (M.tuberculosis complex) και από το μυκοβακτηρίδιο της Λέπρας (M. leprae) που είναι υπεύθυνο για την νόσο του Hansen (Μαρίνης Ε. συν., 2006). Υπάρχουν μάλιστα ευρήματα που επιβεβαιώνουν την ύπαρξη των μυκοβακτηριδίων τουλάχιστον 150 εκατομμύρια χρόνια πριν! (Ηaymann J., 1984). Ωστόσο, το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης είναι ένα σχετικά νέο είδος που χρονολογείται πριν από [14]

15 περίπου χρόνια και που αρχικά ανιχνευόταν στο έδαφος και σταδιακά σε κάποια είδη θηλαστικών (Kapur V, et al., 1994). Η φυματίωση αποτελεί μια από τις αρχαιότερες καταγεγραμμένες στην Ιστορία μάστιγες που αποδεκάτισαν στο πέρασμά τους περισσότερους ανθρώπους από οποιαδήποτε άλλη μολυσματική νόσο (Daniel et al., ). Ακόμα και στην αρχές του 21 ου αιώνα παραμένει μια από τις κύριες αιτίες θανάτου από μολυσματική νόσο, με θνησιμότητα που φτάνει τουλάχιστον τα 2 εκ. άτομα ανά έτος (World Health Organization, 2006). Η φυματίωση δεν εμφανίζεται μόνο στους πνεύμονες αλλά μπορεί να έχει και εξωπνευμονική εντόπιση, όπως στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο ουροποιογεννητικό σύστημα, στα οστά κ.α. Σκληροί ιστοί όπως τα οστά μπορούν να διατηρηθούν για εκατοντάδες χρόνια ανέπαφα και αυτός είναι και ο λόγος που κατέστη δυνατή η αναγνώριση της νόσου σε ανθρώπους που έζησαν έως και χρόνια πριν (Smith, 2003). Το αρχαιότερο εύρημα φυματίωσης στον άνθρωπο ανιχνεύτηκε σε ένα βρέφος και μία γυναίκα, σε αποικία της Ανατολικής Μεσογείου και χρονολογείται κατά τη Νεολιθική περίοδο (9.000 χρόνια πριν)( Cambau & Drancourt, 2014). [15]

16 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ Επιδημιολογικά στοιχεία Παγκόσμια Στοιχεία Η φυματίωση που συνυπάρχει με την αρχή της ιστορίας του ανθρώπου, εξακολουθεί να είναι μια σημαντική απειλή για την Δημόσια Υγεία σε Παγκόσμιο επίπεδο. Υπολογίζεται ότι το ένα τέταρτο περίπου του Παγκόσμιου πληθυσμού της γης έχει προσβληθεί από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης και σχεδόν δύο εκατομμύρια άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο από τη νόσο (Holloway K, 2011). Ο ΠΟΥ στην τελευταία του επίσημη αναθεώρηση για την φυματίωση (Μάρτιος 2017), αναφέρει ότι η νόσος είναι μία από τις 10 κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως. Η επιδημική φύση της φυματίωσης και το γεγονός ότι σε πολλά μέρη του κόσμου η έξαρσή της είναι ανεξέλεγκτη είχε ήδη αναγνωριστεί από τις αρχές του 1990 όπου ο ΠΟΥ (Απρίλιος 1993), σε επίσημη ανακοίνωσή του την παρουσίασε ως μια κατάσταση Παγκόσμιας έκτακτης ανάγκης (WHO, 1993). Είκοσι τρία χρόνια μετά (25/10/15) φαίνεται ότι ο αγώνας κατά της φυματίωσης έχει αποδώσει καρπούς καθώς ο δείκτης της θνητότητας από φυματίωση σχεδόν μειώθηκε στο μισό σε σχέση με την δεκαετία του Εντούτοις ο αριθμός των θανάτων παραμένει ακόμα πολύ υψηλός, κάτι που θα μπορούσε να είχε περιοριστεί περισσότερο σύμφωνα με την «Παγκόσμια Έκθεση για την Φυματίωση» που εξέδωσε ο ΠΟΥ το Επιπρόσθετα η συγκεκριμένη έκθεση υπογραμμίζει την ανάγκη να μειωθεί ο αριθμός των περιστατικών που δεν δηλώνονται στα αρμόδια κέντρα (ECDC) και να διευρυνθούν οι προοπτικές για νέες διαγνωστικές και θεραπευτικές μεθόδους (WHO, 2015). Ο στόχος για την εξάλειψη της φυματίωσης ως το 2030 αποτελεί μέρος των «Στόχων βιώσιμης ανάπτυξης» (Sustainable Development Goals SDG), που εξέδωσε ο Οργανισμός Ηνωμένων εθνών (Σεπτέμβρης 2015, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ). Ένα αρκετά φιλόδοξο πρόγραμμα [16]

17 που εμπεριέχει 17 σκοπούς και 169 στόχους. Η υγεία κατέχει μια σημαντική θέση στο SDG 3 και πιο συγκεκριμένα στην υποενότητα 3.3 όπου αναφέρεται ο στόχος επίτευξης του τέλους των επιδημιών του AIDS, της φυματίωσης, της ελονοσίας και παραμελημένων τροπικών νόσων, καθώς επίσης και στην καταπολέμηση της ηπατίτιδας, υδατογενών νόσων και άλλων μεταδοτικών νοσημάτων (United Nations, 2015; World Health statistics, 2017). Παρόλο που την δεκαετία σημειώθηκε μείωση του ποσοστού των θανάτων κατά 20,9%, έρευνα που βασίστηκε σε παλαιότερες τάσεις και πραγματοποίησε προβλέψεις με πολλαπλούς δείκτες για 188 χώρες από το 2017 έως το 2030 στα πλαίσια του SDG, ανέδειξε ότι ο στόχος για δραματική μείωση της επίπτωσης της φυματίωσης δεν φαίνεται να επιτυγχάνεται σε καμία χώρα ως το 2030 (GBD SDG Collaborators, 2016). Κρούσματα φυματίωσης μπορούν να ανιχνευθούν σε οποιοδήποτε μέρος του πλανήτη αλλά δύο είναι οι Ήπειροι με τα μεγαλύτερα ποσοστά νέων περιπτώσεων, η Ασία (60%) και η Αφρική (26%). Εικόνα 1. Εκτιμώμενη θνητότητα της φυματίωσης (εξαιρουμένου του HIV) ανά πληθυσμού το [17]

18 Το 2015 αναφέρθηκαν περίπου 10,4 εκ. νέες περιπτώσεις φυματίωσης παγκοσμίως, με έξι χώρες να φέρουν το μεγαλύτερο φορτίο. Κατέχοντας την πρώτη θέση η Ινδία ακολουθείται από την Ινδονησία, την Κίνα, την Νιγηρία, το Πακιστάν και περιοχές της Ν. Αφρικής. Εκτιμάται ότι το 2015, 1,8 εκ. άνθρωποι έχασαν τη ζωή τους εκ των οποίων 0,4 εκ. έπασχαν ταυτόχρονα από τη νόσο του AIDS (WHO, 2016); European Centre for Disease Prevention and Control, 2017) Ένας ιδιαίτερα ευάλωτος πληθυσμός, τα παιδιά, έχουν δυστυχώς το δικό τους μερίδιο στον παραπάνω αναφερόμενο αριθμό θανάτων. Περίπου παιδιά κάτω των 15 ετών πεθαίνουν από φυματίωση ετησίως και το 80% των θανάτων αφορά τις ηλικίες κάτω των 5 ετών! Για το λόγο αυτό η φυματίωση σήμερα κατατάσσεται στις δέκα κυριότερες αιτίες θανάτου που αφορούν αυτή την ευαίσθητη ηλικιακή ομάδα κάτω των 5 ετών (Jenkins, 2016). Το 70% των παιδιών που έχασαν την ζωή τους από φυματίωση διέμεναν σε περιοχές της Νοτιοανατολικής Ασίας και σε περιοχές της Αφρικής και στην συντριπτική τους πλειοψηφία (>90%), δεν έλαβαν ποτέ αντιφυματική αγωγή (Dodd et al., 2017) Δήλωση των κρουσμάτων φυματίωσης Σωστή δήλωση των κρουσμάτων σημαίνει ότι κάθε νέο κρούσμα φυματίωσης γνωστοποιείται στο αρμόδιο Εθνικό σύστημα επιτήρησης λοιμωδών νοσημάτων και στη συνέχεια στον ΠΟΥ (WHO, 2013). Η σωστή δήλωση των κρουσμάτων είναι ζωτικής σημασίας γιατί μόνο έτσι δίνεται η δυνατότητα της τακτικής παρακολούθησης έτσι ώστε να προσδιορίζεται το φορτίο της φυματίωσης σε μια κοινότητα ή χώρα. Μπορεί να φανεί χρήσιμη στην ανίχνευση της αρχικής εστίας της λοίμωξης και είναι ουσιαστική η συμβολή της στον σχεδιασμό, στην εφαρμογή και στην αξιολόγηση των προγραμμάτων πρόληψης και θεραπευτικής αντιμετώπισης (Mukund et al., 2016). Δυστυχώς όμως στην πραγματικότητα δεν επιτυγχάνεται ο στόχος της σωστής δήλωσης. Επομένως, οι αριθμοί των κρουσμάτων που εμφανίζονται σε όλες τις επίσημες στατιστικές αναλύσεις είναι ενδεικτικοί γιατί στην πραγματικότητα είναι δύσκολο να εκτιμηθεί ο ακριβής αριθμός επίπτωσης και θνητότητας από φυματίωση, καθώς από τις 10,4 [18]

19 εκ. νέες περιπτώσεις φυματίωσης που αναφέρθηκαν παγκοσμίως μόνο 6,1 εκ. αναγνωρίστηκαν και κοινοποιήθηκαν επισήμως δημιουργώντας ένα «κενό» 4,3 εκ. Αυτό το κενό μπορεί να αποδοθεί στην ανεπαρκή αναφορά των νέων κρουσμάτων και στην δυσχερή πρόσβαση στις υπηρεσίες υγείας που αντιμετωπίζει σημαντικό μέρος του πληθυσμού ειδικά στις αναπτυσσόμενες χώρες. Παρά τις προόδους που έχουν σημειωθεί στον αγώνα κατά της φυματίωσης κάθε άλλο παρά ικανοποιητική είναι η προσέγγιση του στόχου για την εξάλειψη της νόσου και σε αυτό έχει μέρισμα ευθύνης και η υποδήλωση των κρουσμάτων. Σύμφωνα με τον Δρ Mario Raviglione, Διευθυντή του Παγκόσμιου Προγράμματος κατά της φυματίωσης του ΠΟΥ, "ερχόμαστε αντιμέτωποι καθημερινά με θανάτους την ημέρα, κάτι που είναι απαράδεκτο σε μια εποχή που μπορεί να διαγνωσθεί και να θεραπευτεί σχεδόν κάθε άτομο που έχει προσβληθεί με φυματίωση" (WHO, 2015). 1.2 Ευρωπαϊκή Περιφέρεια (Γεωγραφική Ευρώπη) Η φυματίωση στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια εξακολουθεί να αποτελεί πρόβλημα της Δημόσιας Υγείας καθώς φαίνεται να ενδημεί σε όλες τις περιοχές της, τόσο σε χώρες με χαμηλό όσο και με υψηλό εισόδημα. Ένα πρόβλημα που είχε επισημανθεί από τις αρχές του 1990 όταν συστάθηκε ένα workshop σε συνεργασία με την «Διεθνή Ένωση κατά της φυματίωσης» (της Ευρωπαϊκής Περιφέρειας) και του ΠΟΥ. Τότε είχε τονιστεί η σημασία να καταγραφούν οι ιδιαιτερότητες και να αξιολογηθούν οι ανάγκες και οι προτεραιότητες κάθε χώρας ξεχωριστά, ώστε να συμβάλλουν δραστικά στην αντιμετώπιση της φυματίωσης. Tuberculosis elimination in the countries of Europe and other industrialized countries (Clancy, 1991). Ως προς τα επιδημιολογικά στοιχεία των Ευρωπαϊκών χωρών, θα ήταν χρήσιμο να τονισθεί ότι τα δεδομένα συλλέγονται και αναλύονται από κοινού από το ECDC και τον ΠΟΥ. Η συνεργασία αυτή εδραιώθηκε και είναι σε ισχύ από την 1 η Ιανουαρίου 2008 και έχει στόχο την εξασφάλιση της τυποποίησης των δεδομένων μέσα από υψηλής ποιότητας υπηρεσίες για όλες τις χώρες της Ευρωπαϊκής Περιφέρειας. [19]

20 Παρά το γεγονός ότι από το 2000 τα ποσοστά επίπτωσης της φυματίωσης παρουσιάζουν πτωτική πορεία και ειδικά την περίοδο με ποσοστό μείωσης 5,4% κάθε έτος, διαφαίνεται επιτακτική η ανάγκη μεγαλύτερης μείωσης της επίπτωσης ούτως ώστε να επιτευχθεί η εξάλειψη της φυματίωσης ως το Ενέργεια που αποτελεί στόχο της «Στρατηγικής για την εξάλειψη της φυματίωσης ως το 2035» από τον ΠΟΥ. Εκτιμάται ότι το 2015 ο αριθμός νέων κρουσμάτων φυματίωσης αλλά και υποτροπών στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια ανέρχεται στις , αριθμός που ισοδυναμεί με 35,5 περιπτώσεις ανά πληθυσμού. Υπολογίζεται ότι άνθρωποι έχασαν τη ζωή τους, αριθμός που ισοδυναμεί με 3,5 θανάτους ανά πληθυσμό. Σε αυτόν τον αριθμό δεν περιλαμβάνονται θάνατοι από άτομα με συννοσηρότητα με τον ιό HIV. Τα άτομα που νοσούν παράλληλα με AIDS αντιμετωπίζουν μεγάλο κίνδυνο καθώς ο συνδυασμός των δύο νόσων είναι δυσμενής για την επιβίωσή τους. Από τον εκτιμώμενο αριθμό επίπτωσης των νέων κρουσμάτων και υποτροπών υπολογίζεται ότι (8,4%) αφορούν συννοσηρότητα με τον ιό του HIV και από αυτούς απεβίωσαν άτομα. Σημαντικές διακυμάνσεις σημειώνονται σε όλη την γεωγραφική Ευρώπη καταγράφοντας κάτω από 1 θάνατο ανά πληθυσμό στις χώρες της δυτικής Ευρώπης, σε πάνω από 10 θανάτους στις χώρες που αναφέρονται ως υψηλής προτεραιότητας (Αρμενία, Αζερμπαϊτζάν, Λευκορωσία, Βουλγαρία, Εσθονία, Γεωργία, Καζακστάν, Κιργισία, Λετονία, Λιθουανία, Μολδαβία, Ρουμανία, Ρωσία, Τατζικιστάν, Τουρκία, Τουρκμενιστάν, Ουκρανία, Ουζμπεκιστάν) (WHO, 2015). Το 90% όλων των θανάτων από φυματίωση στην Ευρωπαϊκή Περιφέρεια καταγράφεται σε όλες αυτές τις χώρες. Τα υψηλότερα ποσοστά αναφέρθηκαν στην Κιργισία (12 θάνατοι ανά ), ακολουθούν η Ρωσία και η Ουκρανία (11 θάνατοι ανά ) και το Ουζμπεκιστάν και Τουρκμενιστάν (9 θάνατοι ανά ) (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017). Εννέα χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης περιλαμβάνονται στη λίστα των 30 χωρών με την μεγαλύτερη επίπτωση περιστατικών πολυανθεκτικής μορφής φυματίωσης και σε αυτές ανήκουν το Αζερμπαϊτζάν, η Λευκορωσία, το Καζακστάν, η Κιργισία, η Μολδαβία, η Ρωσία, το Τατζικιστάν, η Ουκρανία και το Ουζμπεκιστάν. Χρειάζεται να σημειωθεί ότι η Ελλάδα και άλλες τέσσερις χώρες (Κύπρος, Γερμανία, Λουξεμβούργο και Σουηδία) παρουσιάζουν αύξηση του ποσοστού των κρουσμάτων (WHO 2017). [20]

21 1.1.2 Ελλάδα Η Ελλάδα τις αρχές του προηγούμενου αιώνα είχε εμφανίσει έναν από τους υψηλότερους δείκτες νοσηρότητας από φυματίωση στην Ευρώπη. Την δεκαετία η φυματίωση ήταν η πρώτη αιτία θανάτου στην Ελλάδα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ειδική συνεδρίαση «περί φθίσεως και φθισιατρείων εν Ελλάδι» αποτέλεσε το πρώτο θέμα του Α Πανελλήνιου Ιατρικού Συνεδρίου που διεξήχθη στην Αθήνα το Μέσα από τη συνεδρίαση αυτή καταδείχτηκε η σοβαρότητα της φυματίωσης και η ανάγκη λήψης μέτρων προφύλαξης και προστασίας από τη νόσο (Ζαχαριάς, 2007) Στα χρόνια που ακολούθησαν η Ελλάδα συνέχισε να υφίσταται τις επιπτώσεις της νόσου ιδίως κατά την περίοδο του μεσοπολέμου και της κατοχικής περιόδου. Η επιδημιολογική εικόνα της φυματίωσης άρχισε να αλλάζει από τα τέλη του περασμένου αιώνα παρουσιάζοντας μια σημαντική πτωτική πορεία στην ετήσια επίπτωση της φυματίωσης. Σύμφωνα με το ECDC το 1998 καταγράφηκαν νέα κρούσματα ενώ το 2015 αναφέρονται μόλις 482 περιστατικά. Σύμφωνα με τις επίσημες αυτές καταγραφές η Ελλάδα σήμερα ανήκει στις χώρες με χαμηλή επίπτωση φυματίωσης. Το χρονικό διάστημα δηλώθηκαν ετησίως κατά μέσο όρο 600 κρούσματα, με την δηλούμενη μέση επίπτωση να αντιστοιχεί σε 4,6 νέες περιπτώσεις ανά πληθυσμού ΚΕΕΛΠΝΟ, 2016). Παρατηρώντας τα στατιστικά στοιχεία από το ECDC την τριετία , στην συντριπτική τους πλειοψηφία τα κρούσματα αφορούσαν λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (πνευμονική εντόπιση). Οι αλλοδαποί καταλαμβάνουν ένα σημαντικό ποσοστό επί του συνόλου των περιπτώσεων στην Ελλάδα με ποσοστό που κυμαίνεται από 39,2-42,4%. Σε όλες τις ετήσιες καταγραφές ο ανδρικός πληθυσμός κατέχει την πρώτη θέση με ποσοστά πάνω από 70%. Η μέση ηλικία εμφάνισης της νόσου για τους Έλληνες ήταν τα 57,7-59,3 έτη, ενώ για τους αλλοδαπούς τα 31,3-34,5 έτη. Είναι σημαντικό να αναφερθούν οι περιπτώσεις συννοσηρότητας με τον ιό του HIV καθώς φαίνεται να οδηγεί σε αυξημένη θνησιμότητα. Στην Ελλάδα τα ποσοστά συννοσηρότητας κυμαίνονται από 5,4-9,6%, αριθμός καθόλου αμελητέος. Ένα ακόμα σημαντικό στοιχείο που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη είναι οι περιπτώσεις πολυανθεκτικής ή υπερανθεκτικής μορφής φυματίωσης. Όσων αφορά στην πολυανθεκτική [21]

22 μορφή ανιχνεύθηκαν 10 κρούσματα το 2013, 4 κρούσματα το 2014 και 9 κρούσματα το Υπερανθεκτική μορφή φυματίωσης ανιχνεύθηκε μόνο μία φορά το Μια πρόσφατη έρευνα (GBD 2016 SDG Collaborators), υποστηρίζει ότι οι περιπτώσεις ανθεκτικής και πολυανθεκτικής μορφής φυματίωσης αφορούν κατά κύριο λόγο αλλοδαπούς (μετανάστες ή επαναπατριζόμενους) και ότι σε αυτόν τον πληθυσμό χρειάζεται να δοθεί η δέουσα προσοχή για τον περιορισμό της νόσου. Παρόλο που το ECDC κατατάσσει την Ελλάδα στις χώρες με χαμηλή επίπτωση φυματίωσης τα ποσοστά αυτά δεν θεωρούνται απολύτως αξιόπιστα από τον ΠΟΥ ο οποίος σε έκθεσή του εκτιμά ότι η πραγματική επίπτωση φυματίωσης στη χώρα μας είναι 2 με 3 φορές υψηλότερη από την δηλούμενη, γεγονός που αποδίδεται στην υποδήλωση των περιστατικών και στην παροχή ελλιπών στοιχείων (WHO, 2006). Στη χώρα μας, αν και η φυματίωση συμπεριλαμβάνεται στα «υποχρεωτικώς δηλούμενα νοσήματα» με το Β.Δ. 424 Α του 1958 και έχοντας Νομική ισχύ από το 1960 με το Νόμο 4053, παρατηρείται σημαντική υποδήλωση της νόσου. Σύμφωνα με μελέτη που διεξήχθη στην Δυτική Ελλάδα μόλις λίγα χρόνια νωρίτερα (Jelastopulu et al., 2009) καταδεικνύονται σοβαρά προβλήματα στην σωστή καταγραφή των περιστατικών στην περιφέρεια, τα οποία αντικατοπτρίζουν την ανεπάρκεια στο σύστημα επιτήρησης της φυματίωσης και σε ολόκληρη τη χώρα. Μια άλλη μελέτη από Έλληνες ερευνητές (Lytras et al, 2012) υποστηρίζει ότι η υποδήλωση των κρουσμάτων φυματίωσης στην Ελλάδα για την περίοδο εκτιμάται ότι αγγίζει το 80% (77-81%), που αντιστοιχεί σε μια «πραγματική» επίπτωση περίπου 30 κρουσμάτων ανά κατοίκους ετησίως, δηλαδή πέντε φορές υψηλότερη από τα ποσοστά που δημοσιεύτηκαν στο ECDC. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι γίνονται σημαντικές προσπάθειες συστηματικής καταγραφής και επιτήρησης της νόσου τα τελευταία χρόνια. Το ΚΕΕΛΠΝΟ, στο πλαίσιο του ελέγχου της φυματίωσης στη χώρα μας έχει πραγματοποιήσει τα ακόλουθα: Συγκρότησε στο τέλος του 2004 την Επιστημονική Επιτροπή Φυματίωσης, της οποίας κύριο έργο ήταν η εκπόνηση του Εθνικού Προγράμματος Ελέγχου της Φυματίωσης. Το εν λόγω πρόγραμμα συμπεριλήφθηκε στο Εθνικό Σχέδιο Δράσης για την Πρόληψη των Μεταδοτικών Νοσημάτων που δημοσιεύθηκε το [22]

23 Πραγματοποιεί παρεμβάσεις σε περιπτώσεις κρουσμάτων φυματίωσης, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες, σε συνεργασία με τις τοπικές υγειονομικές υπηρεσίες της χώρας. Τον Ιούνιο του 2011 προχώρησε στην δημιουργία Δικτύου Συντονιστών του Προγράμματος Ελέγχου της Φυματίωσης και βρίσκεται σε εξέλιξη η ολοκλήρωση Δικτύου Φυματίωσης ούτως ώστε σε κάθε περιφέρεια της χώρας να προχωρήσουν δράσεις για την πρόληψη και τον έλεγχο της νόσου με βάση τα ιδιαίτερες συνθήκες που διαμορφώνονται σε κάθε μία από αυτές. Προβαίνει στην δημιουργία συστήματος εργαστηριακής επιτήρησης της φυματίωσης, μέσω της λειτουργίας εργαστηριακού δικτύου φυματίωσης, με τη συμμετοχή όλων των εργαστηρίων που ασχολούνται με τη διάγνωση της φυματίωσης. Εθνικό Σχέδιο Δράσης για την Πρόληψη των Μεταδοτικών Νοσημάτων Άλλη μια σημαντική προσπάθεια καταβλήθηκε επίσης από το ΚΕΕΛΠΝΟ το 2005 με υπεύθυνο τον επίτιμο Διευθυντή του ΕΚΑΜ ΓΝΝΘΑ «Η ΣΩΤΗΡΙΑ» κ. Μαρίνη. Για πρώτη φορά πραγματοποιήθηκε συστηματική καταγραφή του εθνικού δικτύου εργαστηρίων για τη φυματίωση στη χώρα μας. Μέσα από αυτή την καταγραφή διαπιστώθηκε ο αριθμός των νοσοκομείων (δημόσιων και ιδιωτικών) που ασχολούνται με την εργαστηριακή διάγνωση της φυματίωσης, το είδος και το εύρος των εργαστηριακών εξετάσεων που πραγματοποιούνται και τη γεωγραφική κάλυψη της χώρας κατά τα διεθνή πρότυπα. Είναι ζήτημα Εθνικής προτεραιότητας να παρέχεται έγκαιρη και έγκυρη ενημέρωση των κρουσμάτων φυματίωσης από όλα τα κλινικά εργαστήρια που πραγματοποιούν τους ελέγχους (Τρυφινοπούλου Δρ. συν., 2017). [23]

24 1.2 Η σημασία του μεταναστευτικού κύματος Η χώρα μας τον περασμένο αιώνα υπήρξε «θεατής» χιλιάδων Ελλήνων μεταναστών προς αναζήτηση μιας πιο ευοίωνης ποιότητας ζωής. Αυτό αφορούσε σχεδόν αποκλειστικά την εξασφάλιση της διαβίωσης τόσο των ίδιων όσο και των οικογενειών τους. Το σκηνικό αυτό άρχισε να αλλάζει από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 όπου ξεκίνησε μια αθρόα «είσοδος» μεταναστών από άλλες χώρες. Σε αυτό συνέβαλλαν διάφοροι παράγοντες όπως οι μεγάλες γεωπολιτικές αλλαγές που συνέβησαν στην Ευρώπη αλλά και σε άλλες ηπείρους. Η κατάρρευση της πρώην Σοβιετικής Ένωσης και οι συνεχείς πολεμικές διαμάχες στην Ουκρανία και τη Γιουγκοσλαβία ανάγκασαν μεγάλη μερίδα του πληθυσμού αυτού να μετακινηθεί προς περιοχές που δυνητικά θα τους εξασφάλιζαν μια ευκαιρία για να ζήσουν αξιοπρεπώς. Η Ελλάδα θεωρείτο «ιδανικός» προορισμός καθώς διέθετε μια γεωγραφική θέση που έδινε τη δυνατότητα για εύκολη πρόσβαση στους μετανάστες μέσα από ελλιπώς επιτηρούμενα σύνορα (Ζωγραφάκης & Κασίμης, 2014; Andrioti et al, 2012). Η Ελληνική Στατιστική Αρχή στην απογραφή του 2001 συμπεριέλαβε για πρώτη φορά το ερώτημα της εθνικότητας στους ερωτηθέντες. Την περίοδο εκείνη είχαν καταγραφεί μετανάστες (περίπου το 7% του συνολικού πληθυσμού της Ελλάδας). Η χώρα προέλευσης με το υψηλότερο ποσοστό ήταν η Αλβανία (57%) και ακολουθούσε η Βουλγαρία (4,6%), η Γεωργία, η Ρωσία και η Ρουμανία 2,6% έκαστη και τέλος η Ουκρανία, το Πακιστάν και η Ινδία 1,3% έκαστη. Σύμφωνα με μελέτη του 2003, (Kapsalis, 2003) το 10% του συνολικού πληθυσμού των μεταναστών διαβιούσαν στην Αθήνα. Τα αποτελέσματα της απογραφής αυτής έδωσαν το έναυσμα για την θεσμοθέτηση νόμων που αφορούσαν τους μετανάστες. Έτσι το 2001 ψηφίστηκε ο πρώτος Νόμος (Ν.2910/2001) που αναφερόταν στην «Είσοδο και παραμονή αλλοδαπών στην Ελληνική Επικράτεια, την κτήση της Ελληνικής Ιθαγένειας µε πολιτογράφηση και άλλες διατάξεις». Ακολούθησαν κι άλλοι Νόμοι και Προεδρικά Διατάγματα και Υπουργικές αποφάσεις όπου μεταξύ άλλων αναφέρεται η «Πρόσβαση στο Δημόσιο Σύστημα Υγείας ανασφάλιστων και οικονομικά αδύναμων πολιτών, Ελλήνων και αλλοδαπών». Είναι γνωστό ότι ο μεγαλύτερος αριθμός μεταναστών προέρχεται από χώρες όπου ο επιπολασμός της φυματίωσης είναι υψηλός. Ο κίνδυνος να αναπτύξουν τη νόσο, λαμβάνοντας υπόψη τις συνθήκες κάτω από τις οποίες μετακινούνται και διαβιούν είναι σοβαρός. Μελετώντας τον «Χάρτη Επιτήρησης Λοιμωδών Νοσημάτων» του ECDC για τα [24]

25 έτη γίνεται αντιληπτό ότι ο αριθμός ατόμων ξένης εθνικότητας που πάσχουν από φυματίωση καταλαμβάνει ένα υψηλό ποσοστό στο σύνολο των καταγεγραμμένων περιστατικών. Το 2013 το ποσοστό ήταν 42,4%, ενώ αντίστοιχα τα επόμενα δύο έτη ήταν 37,96% και 39,2%. Οι χώρες προέλευσης των ασθενών (πηγή: ΚΕΕΛΠΝΟ) ήταν κυρίως από Πακιστάν, Ρουμανία, Γεωργία, Αλβανία, Βουλγαρία, Αφγανιστάν, Μπαγκλαντές, Ινδία, χώρες της Ασίας, Πολωνία και Σουδάν. Το ΚΕΕΛΠΝΟ επίσης αναφέρει ότι τα ποσοστά ασθενών με πολυανθεκτική ή υπερανθεκτική μορφή φυματίωσης είναι υψηλότερα μεταξύ ασθενών αλλοδαπής εθνικότητας. Ο έλεγχος και η επιτήρηση της φυματίωσης στους μετανάστες ενέχει σαν απώτερο στόχο την μείωση της συχνότητας της νόσου, την ελάττωση της νοσηρότητας και τον έλεγχο εξάπλωσης στον τοπικό πληθυσμό (Εθνικό Σχέδιο Δράσης για την Πρόληψη των Μεταδοτικών Νοσημάτων ). Η Ελλάδα σήμερα αντιμετωπίζει την εξής οξύμωρη κατάσταση. Από τη μια μεριά «υποδέχεται» έναν μεγάλο αριθμό μεταναστών που πλέον με τις τελευταίες Συνθήκες που υπογράφηκαν έχουν «εγκλωβιστεί» στην Ελλάδα και από την άλλη πλήθος Ελλήνων καταφεύγουν στη λύση της μετανάστευσης προσδοκώντας καλύτερες θέσεις εργασίας και βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους (Triandafyllidou, 2016). [25]

26 1.3 Δομή και ιδιότητες των μυκοβακτηριδίων του συμπλέγματος της φυματίωσης Τα μυκοβακτηρίδια αποτελούν είδη ακτινοβακτηριδίων τα οποία ανήκουν στην οικογένεια των μυκοβακτηριοειδών. Αν και αποτελούνται από πολλά συγγενικά είδη και υποείδη και παρόλο που μοιράζονται πανομοιότυπες ακολουθίες RNA και κατά 99,9% την ίδια ταυτότητα νουκλεοτιδίων στο επίπεδο ολόκληρου του γονιδιώματός τους, φαίνεται να προσαρμόζονται σε διαφορετικά είδη ξενιστών. Με αυστηρά κριτήρια, τα μόνα είδη μυκοβακτηριδίων που μπορούν να προκαλέσουν λοίμωξη στον άνθρωπο είναι το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (M.tuberculosis) και το αφρικάνουμ (M.africanum). Για λόγους που παραμένουν άγνωστοι η λοίμωξη από (M.africanum) περιορίζεται στην Δυτική Αφρική και ευθύνεται για το 50% των περιπτώσεων φυματίωσης στις περιοχές αυτές (Pieters & McKinney, 2013). Τα μυκοβακτηρίδια είναι λεπτά, μη σπορογόνα, ακίνητα, αερόβια και ανθεκτικά στα οξέα, τα αλκάλια και στην αφυδάτωση βακτήρια. Χαρακτηριστικό στοιχείο των μυκοβακτηριδίων της φυματίωσης είναι ότι στο κυτταρικό τοίχωμά τους περιέχεται υψηλή ποσότητα λιπιδίων, μυκολικά οξέα και πολύπλοκα μόρια κηρού D (wax D) που σχετίζονται με τον υδρόφοβο χαρακτήρα της επιφάνειας των κυττάρων αλλά και την ιδιαίτερη συμπεριφορά τους στις διάφορες χρώσεις. Η ασυνήθιστη αυτή δομή του κυτταρικού τοιχώματος η οποία προσδίδει στο μυκοβακτηρίδιο την ικανότητα αντοχής στα οξέα και στα αλκάλια αποδεικνύεται εξαιρετικά χρήσιμη στην απομόνωση του μυκοβακτηριδίου από μολυσματικά κλινικά δείγματα όπως είναι τα πτύελα. Τα μυκοβακτηρίδια μπορούν να επιβιώσουν και να αναπτυχθούν μέσα σε αραιά διαλύματα θειικού οξέος ή υδροξειδίου του νατρίου ως θρεπτικό υλικό για επεξεργασία, χωρίς την παρουσία στοιχείων της αναπνευστικής χλωρίδας (Μαρίνης, συν., 2006; McMurray, 1996). [26]

27 1.4 Παθογένεια και ανοσολογική απόκριση Η φυματίωση μεταδίδεται σχεδόν αποκλειστικά με την εισπνοή μικροσταγονιδίων (1-5 μm) κατά την ομιλία ή το βήχα από μολυσμένα άτομα που φέρουν παθογόνα μυκοβακτηρίδια και χαρακτηρίζεται παθολογοανατομικά από νεκρωτική κοκκιωματώδη φλεγμονή συνήθως του πνευμονικού παρεγχύματος, ενώ μπορεί να προκληθεί λοίμωξη σχεδόν και σε οποιαδήποτε εξωπνευμονική περιοχή (Goletti et al., 2016). Το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης ανήκει στα υποχρεωτικώς ενδοκυττάρια παθογόνα που σημαίνει ότι έχει την ικανότητα να επιβιώνει μέσα στα μακροφάγα, σε κύτταρα δηλαδή του ανοσοποιητικού συστήματος που στην πραγματικότητα έχουν κυρίαρχο ρόλο στη φαγοκυττάρωση και επομένως στην εξάλειψη των μικροβιακών παθογόνων. Το κατά πόσο θα εξελιχθεί σε λοίμωξη ή όχι εξαρτάται από την επιθυμητή συγκυρία που προβλέπει ότι δημιουργείται από τα μακροφάγα περιβάλλον τέτοιο που δεν ευνοεί την ανάπτυξη των μυκοβακτηριδίων και ότι το στέλεχος που εισπνεύστηκε δεν έχει αξιοσημείωτες παθογεννετικές ιδιότητες (De Martino M et al., 2014). Εάν τα μυκοβακτηρίδια δεν εξολοθρευτούν τελικά κατά την αρχική αυτή αλληλεπίδραση με τα μακροφάγα, δύο πράγματα μπορεί να συμβούν: είτε θα εξελιχθεί ενεργός νόσος ή μέσα από την ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας θα οργανωθεί μια αποτελεσματική απάντηση στους πνεύμονες που θα οδηγήσει στην αδρανοποίηση των μυκοβακτηριδίων. Η κατάσταση αυτή συχνά αναφέρεται ως «λανθάνουσα μορφή» (Pieters & McKinney, 2013). Υπολογίζεται ότι περίπου το 1/3 του πληθυσμού της γης έχει την λανθάνουσα μορφή φυματίωσης, που σημαίνει ότι έχουν προσβληθεί από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης αλλά δεν έχουν εξελίξει ενεργό νόσο (WHO 2016). Κατά την λανθάνουσα κατάσταση το μυκοβακτηρίδιο δεν μεταδίδεται (Pieters & McKinney, 2013). Η μορφή αυτή παρουσιάζεται χωρίς συμπτωματολογία και δεν γίνεται αντιληπτή από τον ξενιστή, ωστόσο μπορεί δυνητικά να είναι η απαρχή εξέλιξης ενεργού νόσου (Rom & Garay, 1995). Η εξέλιξη σε ενεργό νόσο συνήθως ακολουθεί μια συγκεκριμένη σειρά που αποτελείται από τέσσερα στάδια (Smith, 2003). Κατά το πρώτο στάδιο που υπολογίζεται ότι διαρκεί από 3 έως 8 εβδομάδες από την στιγμή που τα μυκοβακτηρίδια εγκατασταθούν στις κυψελίδες (μικρές διακλαδώσεις του τελικού βρογχιολίου στον πνεύμονα) τα μυκοβακτηρίδια διασπείρονται μέσω της λεμφικής κυκλοφορίας σε περιφερικούς [27]

28 λεμφαδένες στον πνεύμονα, σχηματίζοντας το λεγόμενο πρωτογενές σύμπλεγμα ή το σύμπλεγμα του Ghon. Στο στάδιο αυτό συμβαίνει και η μετατροπή στην αντίδραση της φυματίνης. Το δεύτερο στάδιο, που διαρκεί περίπου 3 μήνες, χαρακτηρίζεται από την αιματογενή διασπορά των μυκοβακτηριδίων, όχι μόνο σε άλλα τμήματα του πνευμονικού παρεγχύματος, αλλά πιθανόν και σε άλλα όργανα. Διασπορά στο κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την εξέλιξη σε φυματιώδη μηνιγγίτιδα, ενώ η αιματογενής εξάπλωση σε πολλά σημεία μπορεί να δημιουργήσει πολλές εστίες λοίμωξης εξελίσσοντας έτσι μια ιδιαίτερα σοβαρή μορφή της νόσου, την κεχροειδή φυματίωση. Το τρίτο στάδιο, που έχει παρατηρηθεί ότι μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και δύο χρόνια μετά την ολοκλήρωση του δεύτερου σταδίου, χαρακτηρίζεται από έντονο θωρακικό πόνο, που προκαλείται από την φλεγμονή του υπεζωκότα (υμένας που περιβάλλει εξωτερικά τους πνεύμονες) και μπορεί να διαρκέσει από 3 έως 7 μήνες. Κατά το τέταρτο και τελευταίο στάδιο όπου η νόσος δεν εξελίσσεται πλέον και μπορεί να διαρκέσει έως και 3 χρόνια, μπορεί να παρατηρηθούν εξωπνευμονικές εντοπίσεις με βλάβες που αναπτύσσονται με πολύ βραδύ ρυθμό συνήθως στα οστά και στις αρθρώσεις και που συχνά χαρακτηρίζονται από χρόνιο πόνο κυρίως στην πλάτη (Smith, 2003; Agents Chemother, 2003; Sasindran & Torrelles, 2011;β Grosset, 2003; Pieters & McKinney, 2013). 1.4 Κλινική εικόνα της φυματίωσης Η ανοσολογική απάντηση που θα οργανωθεί στον ανθρώπινο οργανισμό από τα λεμφοκύτταρα από την στιγμή της πρώτης εισβολής μυκοβακτηριδίων και εφόσον δεν εξολοθρευτούν εξαρχής από τα μακροφάγα (ή μόλις γίνει η μετάβαση από μια λανθάνουσα κατάσταση σε ενεργή), θα δώσει το έναυσμα για μια πλειάδα συμπτωμάτων ανάλογα με το τμήμα του οργανισμού στο οποίο τα μυκοβακτηρίδια θα πολλαπλασιαστούν. Ο πολλαπλασιασμός αυτός μπορεί να συμβεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο ουροποιογεννητικό, στο δέρμα, στην κοιλιακή χώρα και αλλού, αλλά η κύρια εντόπιση με ποσοστό 85% βρίσκεται στο πνευμονικό παρέγχυμα. Στην περίπτωση αυτή η τυπική συνήθως συμπτωματολογία περιλαμβάνει βήχα συχνά με αιμόφυρτα πτύελα, απώλεια [28]

29 σωματικού βάρους, νυχτερινές εφιδρώσεις, αναπνευστική δυσχέρεια, θωρακικό άλγος, πυρετό και πλευρίτιδα δηλαδή φλεγμονή του υπεζωκότα. Όσων αφορά στην εξωπνευμονική εντόπιση τα συμπτώματα αρχικά μοιάζουν με αυτά της πνευμονικής. Πυρετός, νυχτερινές εφιδρώσεις και απώλεια βάρους, ενώ στη συνέχεια η συμπτωματολογία εξειδικεύεται ανάλογα με το σημείο του σώματος που έχει προσβληθεί (Fogel., 2015). 1.5 Διάγνωση της φυματίωσης Οι βασικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται στην ανίχνευση της ενεργού πνευμονικής φυματίωσης είναι τέσσερις. Η απεικόνιση, με ακτινογραφία ή αξονική τομογραφία θώρακος, η μικροσκόπηση των πτυέλων, μέθοδοι που βασίζονται στην καλλιέργεια του δείγματος και μοριακές εξετάσεις. Η ακτινογραφία θώρακος διενεργείται πάντα για τον έλεγχο και την παρακολούθηση της φυματίωσης αλλά στερείται ειδικότητας κι έτσι είναι απαραίτητη η μικροβιολογική μέθοδος για την οριστική διάγνωση της φυματίωσης. Η μικροβιολογική μέθοδος, δηλαδή η ανίχνευση της παρουσίας του Μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης σε δείγμα πτυέλων περιλαμβάνει δύο τρόπους. Μέσω μικροσκοπικής εξέτασης αφού γίνει χρώση του υλικού (μέθοδος Ziehl-Nielsen) και μέσω καλλιέργειας του κλινικού δείγματος. Η μικροσκοπική εξέταση είναι μια μέθοδος οικονομική, γρήγορη, με καλή ειδικότητα και αξιόπιστη για την ανίχνευση περιπτώσεων πνευμονικής μορφής φυματίωσης. Σαν διαγνωστική εξέταση όμως μειονεκτεί σε περιπτώσεις εξωπνευμονικής εντόπισης παρουσιάζοντας χαμηλή ευαισθησία, όπως επίσης δεν δύναται να γίνει διάκριση μεταξύ βιώσιμων και μη βακίλων καθώς και προσδιορισμός διαφορετικών ειδών μυκοβακτηριδίων. Έχει αποδειχθεί ότι για να δοθεί ένα θετικό αποτέλεσμα για την ανίχνευση της φυματίωσης χρειάζονται βάκιλοι της φυματίωσης ανά χιλιοστόγραμμο πτυέλων. Η μικροβιολογική ανίχνευση των μυκοβακτηριδίων μέσα από καλλιέργεια του κλινικού δείγματος θεωρείται η μέθοδος αναφοράς της εργαστηριακής διάγνωσης της φυματίωσης και μπορεί να γίνει με στερεό ή υγρό θρεπτικό υλικό. Οι καθιερωμένοι τρόποι καλλιέργειας του δείγματος σε στερεό υλικό είναι το Löwenstein Jensen (LJ), ένα θρεπτικό υλικό με βάση το αυγό ή το MIDDLEBROOK 7H10 και 7H11, θρεπτικά υλικά με βάση το [29]

30 άγαρ. Τα υγρά θρεπτικά υλικά είναι το MIDDLEBROOK 7H12 και το MIDDLEBROOK 7H13. Ένα από τα πιο σημαντικά πλεονεκτήματα της καλλιέργειας των δειγμάτων είναι η μεγάλη ευαισθησία, η οποία είναι πάνω από 90%. Άλλο σημαντικό πλεονέκτημα της καλλιέργειας είναι ότι παρέχεται η δυνατότητα προσδιορισμού της αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα και η ταυτοποίηση των μυκοβακτηριδίων. Είναι όμως μια διαδικασία χρονοβόρα που απαιτεί περίοδο επώασης στο εργαστήριο 3-8 εβδομάδων. Αυτός είναι και ο λόγος που τα περισσότερα μικροβιολογικά εργαστήρια χρησιμοποιούν την μέθοδο Bactec, ένα θρεπτικό υλικό σε υγρή μορφή που παρέχει την δυνατότητα ταχείας ανίχνευσης μυκοβακτηριδίων στο δείγμα (Rukumani et al., 2014; Rana et al., 2015; Pfyffer et al., 1997; WHO, 2017). Η μέθοδος Bactec αποτελεί ουσιαστικά μια μέθοδο εργαστηριακής διάγνωσης των μυκοβακτηριδίων που έχει μεγαλύτερη ευαισθησία, είναι πιο αποτελεσματική και πιο γρήγορη από την καλλιέργεια με στερεό θρεπτικό υλικό (LJ). Ο χρόνος θετικοποίησης του κλινικού δείγματος είναι σημαντικά μικρότερος και κυμαίνεται από 7-10 ημέρες. Η μέθοδος αυτή επίσης παρέχει την δυνατότητα ταχείας διαφοροδιάγνωσης μεταξύ του μυκοβατηριδίου της φυματίωσης και άλλων ειδών μυκοβακτηριδίων. Η ταυτόχρονη χρήση και των δύο μεθόδων (LJ και Bactec) προωθεί την βέλτιστη ανάπτυξη και αναγνώριση στελεχών που μπορεί να υπάρχουν σε ένα κλινικό δείγμα (Itani et al., 2015). Η ανάγκη όμως για μεθόδους με ταχύτερη δυνατότητα ανίχνευσης και ταυτοποίησης του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης οδήγησε τον κλάδο της μοριακής βιολογίας να αναπτύξει μεθόδους που βοηθούν στην ανίχνευση των μυκοβακτηριδίων άμεσα από τα κλινικά δείγματα στοχεύοντας στο γενετικό τους υλικό (Nucleic Acid Amplification tests) (Μαρίνης, συν., 2006). Το CDC προτείνει την διενέργεια τεστ νουκλεϊκού οξέος όπως είναι η «αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης» (PCR-Polymerase Chain Reaction) σε τουλάχιστον ένα κλινικό δείγμα από κάθε ασθενή με σημεία και συμπτώματα φυματίωσης του πνεύμονα ( Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) είναι μια γρήγορη τεχνική για τον πολλαπλασιασμό στο εργαστήριο (in vitro) συγκεκριμένης αλληλουχίας DNA ή RNA του μυκοβακτηριδίου, με την δυνατότητα να επιτευχθεί ανάλυση μικρής ποσότητας ελάχιστου μήκους αλληλουχίας χωρίς κλωνοποίηση (Miller-Keane, 2003). [30]

31 Η ειδικές μέθοδοι γονιδιακού πολλαπλασιασμού, όπως είναι η PCR, χαρακτηρίζονται από τη δυνατότητα να: 1. Δίνουν σαφές θετικό σήμα, σε μικρή συγκέντρωση βακίλων 2. Διακρίνουν σαφώς το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, από τα άλλα μυκοβακτηρίδια (τα non tuberculosis μυκοβακτηρίδια) και τα άλλα παθογόνα βακτήρια 3. Χρησιμοποιούνται σε μεγάλη ποικιλία κλινικών δειγμάτων 4. Δίνουν αποτέλεσμα σε λιγότερο από 48 ώρες (Μαρίνης, συν., 2006) Στην εξωπνευμονική φυματίωση η επιλογή της διαγνωστικής μεθόδου που θα χρησιμοποιηθεί εξαρτάται από το όργανο το οποίο έχει προσβληθεί. Η διάγνωση της εξωπνευμονικής μορφής φυματίωσης είναι σε γενικές γραμμές πιο δύσκολη και βασίζεται κατά κύριο λόγο σε ιστολογικές ενδείξεις. Η δυσκολία της οφείλεται στο γεγονός ότι η ποσότητα των μυκοβακτηριδίων στα εξωπνευμονικά κλινικά δείγματα είναι κατά πολύ μικρότερη σε σχέση με τα πτύελα και τα δείγματα διακρίνονται από ανομοιογενή κατανομή. Επίσης, τα δείγματα που είναι δυνατόν να ληφθούν είναι πολύ μικρά (Promod et al., 2012). Η διαγνωστική μέθοδος που θα ακολουθηθεί εξαρτάται από το σημείο στο οποίο εντοπίζεται η εξωπνευμονική μορφή φυματίωσης. Συνήθης μέθοδοι είναι η βιοψία, η ενδοσκόπηση όπως είναι η βρογχοσκόπηση και η γαστροσκόπηση, η εκτομή τμήματος του προσβληθέντος οργάνου, η αξονική τομογραφία κ.ά. (Lee, 2015). Η διάγνωση της λανθάνουσας μορφής φυματίωσης είναι άλλη μια σημαντική παράμετρος στην προσπάθεια για τον έλεγχο της φυματίωσης (Fogel, 2015). Δεδομένου της υψηλής επίπτωσης της λανθάνουσας μορφής φυματίωσης παγκοσμίως, το CDC συστήνει στα Ηνωμένα Έθνη τον έλεγχο για λανθάνουσα μορφή σε πληθυσμούς που ανήκουν σε υψηλού κινδύνου κατηγορία να αναπτύξουν ενεργή νόσο, όπως είναι οι ασθενείς με AIDS, οι χρήστες ενδοφλέβιων ουσιών, οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης που εξυπηρετούν πληθυσμούς υψηλού κινδύνου και σε άτομα που έρχονται σε στενή επαφή με νοσούντες από πνευμονική φυματίωση (Cruz-Knight & Blake-Gumbs, 2013)..Οι διαγνωστικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται είναι το τεστ φυματίνης (TST) η γνωστή mantoux και η μέθοδος ανίχνευσης παραγωγής ιντερφερόνης Interferon-gamma release assays (IGRAs). [31]

32 Η φυματίνη, μείγμα επεξεργασμένων παραγώγων πρωτεϊνών της φυματίωσης, ενίεται ενδοδερμικά σε ένα άτομο προκαλώντας επιβραδυνόμενου τύπου δερματική αντίδραση υπερευαισθησίας (Fogel., 2015). Η χαμηλή ευαισθησία που διακρίνει τη μέθοδο αυτή (70%) σχετίζεται με την ανοσοκαταστολή, τον υποσιτισμό και τις πολύ νεαρές ή πολύ μεγάλες ηλικίες. Η τεχνική αυτή απαιτεί επανεξέταση μετά από 48 ώρες (Καράμπελα, 2014). Οι δοκιμασίες παραγωγής ιντερφερόνης-γ (δοκιμασίες IGRAs) μετρούν την απελευθέρωση ιντερφερόνης-γ από ευαισθητοποιημένα T-λεμφοκύτταρα ως απάντηση στα ειδικά αντιγόνα του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης, τα οποία βρίσκονται κωδικοποιημένα στο γονιδίωμα του μυκοβακτηριδίου. Σε σύγκριση με το τεστ φυματίνης (mantoux) οι δοκιμασίες IGRAs δεν επηρεάζονται από προηγηθέντα εμβολιασμό με το εμβόλιο της φυματίωσης, καθώς και από έκθεση σε άτυπα μυκοβακτηρίδια (Matteelli, et al., 2017; Fogel, 2015). Διαθέτουν μεγαλύτερη ειδικότητα και ευαισθησία από το τεστ φυματίνης, (Diel, 2012), μειονεκτούν όμως στο κόστος και στο γεγονός ότι είναι τεχνικά πολύπλοκες (WHO, 2015). 1.6 Θεραπεία της φυματίωσης και άλλων μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων Από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα στην ιστορία της ιατρικής φαρμακολογίας είναι αναμφισβήτητα η ανακάλυψη της θεραπείας της φυματίωσης και το πρώτο βήμα προς την ανακάλυψη της ήταν ουσιαστικά η ανίχνευση του ίδιου του μυκοβακτηριδίου από τον Δρ Robert Koch το Περίπου μισός αιώνας χρειάστηκε για να ξεκινήσει η πρώτη επιτυχής θεραπεία της φυματίωσης και στο διάστημα αυτό οι ασθενείς καλούνταν να μεταβούν σε σανατόρια, θεραπευτήρια δηλαδή που φρόντιζαν να βρίσκονται σε απομακρυσμένες περιοχές κυρίως στην εξοχή, όπου ο καθαρός αέρας ήταν άπλετος. Οι θεραπευτές της εποχής εκείνης πίστευαν ότι η απόλυτη ξεκούραση σώματος και νου, η υγιεινή διατροφή και η έκθεση στον καθαρό αέρα, κάτω από την καθημερινή επίβλεψη των ιατρών, θα βοηθούσαν τον οργανισμό να ανακάμψει. Το πρώτο σανατόριο που αναφέρεται διεθνώς είναι στην Σιλεσία της Πολωνίας και λειτούργησε το 1854 υπό την επίβλεψη του Hermann Brehmer (Murray, [32]

33 2015; McCarthy, 2001). Στην Ελλάδα ένα από τα πρώτα σανατόρια που ανεγέρθηκαν ήταν το 1930 στα Μαγούλιανα Αρκαδίας, το «Μάνα». Υπήρχαν και παραρτήματα νοσοκομείων που λειτουργούσαν σαν σανατόρια και πολλά ακόμα ανεγέρθηκαν σε σχεδόν όλες τις περιοχές της Ελλάδας (Ζαχαριάς, 2007). Η ανακάλυψη της στρεπτομυκίνης το 1943, το πρώτο αντιβιοτικό και βακτηριοκτόνο σε ενέσιμη μορφή, από τους Albert Schatz και Selman Waksman, έδωσε την πρώτη ένδειξη ελπίδας στην αντιμετώπιση της φυματίωσης. Όμως η εφαρμογή της σύντομα περιορίστηκε λόγω της γρήγορης ανάπτυξης αντοχής του μυκοβακτηριδίου στην στεπτομυκίνη. Η παράλληλη χρήση του παρα-αμινοσαλικυλικού οξέος δύο χρόνια αργότερα ήρθε να δώσει λύση στο πρόβλημα αυτό και στις αρχές του 1960 αντικαταστάθηκε από την εθαμβουτόλη, ένα σκεύασμα που ήταν καλύτερα ανεκτό από το παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ και ακόμα πιο αποτελεσματικό. Η ισονιαζίδη, το πρώτο φάρμακο για αγωγή από το στόμα (per os) το 1952, άνοιξε μια νέα εποχή στην θεραπευτική αντιμετώπιση της φυματίωσης καθώς ήταν ένα φάρμακο οικονομικό, καλά ανεκτό και ασφαλές. Σε συνδυασμό με την ριφαμπικίνη, το δεύτερο per os φάρμακο που άρχισε να χρησιμοποιείται το 1957 κατέστη δυνατή η μείωση του χρόνου που χρειαζόταν ο ασθενής να λαμβάνει την θεραπευτική αγωγή. Η πυραζιναμίδη είναι ένα ακόμα per os φάρμακο που ήρθε να προστεθεί στον επιτυχή θεραπευτικό συνδυασμό με την ισονιαζίδη και την ριφαμπικίνη. Αν και είχε ανακαλυφθεί από τα τέλη του 1940 είχε θεωρηθεί αρχικά αρκετά τοξική για τον ανθρώπινο οργανισμό. Σε χαμηλότερες δόσεις όμως παρατηρήθηκε ότι συμβάλλει θετικά στην θεραπεία της φυματίωσης μειώνοντας ακόμα περισσότερο το χρόνο της θεραπευτικής αγωγής, η οποία ως τότε διαρκούσε από ένα έως δύο χρόνια (Murray et al., 2015; Daniel, 2006; Cambau & Drancourt, 2014; Götte, et al., 2014). Στα τέλη της δεκαετίας του 1970 είχε πλέον καθιερωθεί η λήψη του τετραπλού θεραπευτικού συνδυασμού αντιφυματικών φαρμάκων που περιλάμβαναν την ισονιαζίδη, την ριφαμπικίνη, την πυραζιναμίδη και την εθαμβουτόλη (Tiberi et al., 2017). Το θεραπευτικό αυτό σχήμα που χαρακτηρίζεται ως «θεραπεία πρώτης γραμμής», ακόμα και τέσσερις δεκαετίες αργότερα παραμένει ακόμα αποτελεσματικό. Η στρεπτομυκίνη, αν και ανήκει στα αντιφυματικά φάρμακα πρώτης γραμμής, δεν περιλαμβάνεται στο σύνηθες αυτό θεραπευτικό σχήμα. Η συνιστώμενη θεραπευτική αγωγή [33]

34 περιλαμβάνει την λήψη ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης για περίοδο 6 μηνών και παράλληλα τους 2 πρώτους μήνες την λήψη εθαμβουτόλης και πυραζιναμίδης (Keertan et al., 2016). Το χρονικό αυτό διάστημα θεωρείται απαραίτητο για την εξόντωση όλων των βιώσιμων μυκοβακτηριδίων στα πτύελα, καθιστώντας τους ασθενείς μη λοιμογόνους, δηλαδή χωρίς να έχουν τη δυνατότητα να μεταδώσουν τη νόσο. Η έγκαιρη έναρξη της θεραπείας θεωρείται ότι συμβάλλει στην οριστική απομάκρυνση των μυκοβακτηριδίων από τους ιστούς ώστε έτσι να αποφευχθεί μελλοντικά αναζωπύρωση της φυματίωσης (McMurray, 1996). Η θεραπεία πρώτης γραμμής παρόλο που είναι μικρής διάρκειας, χαρακτηρίζεται από μεγάλο αριθμό ασθενών που εγκαταλείπουν την αγωγή τους μετά τον πρώτο μήνα, γιατί τους φαίνεται μεγάλο το χρονικό διάστημα θεραπείας (Keertan et al., 2016). [34]

35 1.6.1 Θεραπεία πρώτης γραμμής Ισονιαζίδη Η ισονιαζίδη είναι από τα πλέον απαραίτητα σε ένα θεραπευτικό σχήμα αντιφυματικά φάρμακα καθώς αναστέλλει γρήγορα και αποτελεσματικά τον πολλαπλασιασμό των μυκοβακτηριδίων. Ειδικότερα, αναστέλλει την σύνθεση του μυκολικού οξέος, ένα από τα βασικά συστατικά του κυτταρικού τοιχώματος του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης. Δρα τόσο ενδοκυττάρια όσο και εξωκυττάρια. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται ο κνησμός, η υπνηλία, και η περιφερική νευροπάθεια, η οποία μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς με την λήψη πυριδοξίνης, δηλαδή βιταμίνης Β6. Μια από τις πιο σοβαρές παρενέργειες της ισονιαζίδης είναι η ηπατοτοξικότητα, που μπορεί να αποδειχθεί ιδιαίτερα σοβαρή σε 1-3% των ασθενών που την λαμβάνουν, οδηγώντας τους σε σοβαρή βλάβη του ήπατος ή ακόμα και σε ηπατική ανεπάρκεια (Wang, 2016). Ριφαμπικίνη Η ριφαμπικίνη είναι ένα ημισυνθετικό αντιβιοτικό με ευρεία αντιμικροβιακή δράση, συμπεριλαμβανομένης της δράσης έναντι πολλών ειδών μυκοβακτηριδίων. Είναι δραστική τόσο ενδοκυττάρια όσο και εξωκυττάρια καταστέλλοντας τη σύνθεση RNA του μυκοβακτηριδίου (Goodman, 1996). Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνεται η πορτοκαλί/κόκκινη χρώση των ούρων και των δακρύων, πιθανές γαστρεντερικές διαταραχές και εύκολη κόπωση. (OSHA Chemical Sampling Information). Η ηπατοτοξικότητα, η σοβαρή αυτή παρενέργεια, αν και όχι συνήθης στη χρήση της ριφαμπικίνης, αναφέρεται βιβλιογραφικά. (LiverTox) Πυραζιναμίδη Η πυραζιναμίδη ανήκει στα συνθετικά αντιφυματικά φάρμακα πρώτης γραμμής που χρησιμοποιούνται στην θεραπεία της ενεργού φυματίωσης, αλλά χορηγείται μόνο σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά, όπως η ισονιαζίδη και η ριφαμπικίνη και είναι ιδιαιτέρως αποτελεσματική κατά τους πρώτους 1-2 μήνες της αντιφυματικής αγωγής. Έχει βακτηριοκτόνο δράση που είναι αποτελεσματική και ενδοκυττάρια και εξωκυττάρια, αναστέλλοντας την σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης του μυκοβακτηριδίου. (DrugBank). [35]

36 Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται η αρθραλγία, οι γαστρεντερικές διαταραχές και ο πυρετός. Επίσης, και στην περίπτωση της πυραζιναμίδης η ηπατοτοξικότητα είναι από τις πιο σοβαρές παρενέργειες που μπορεί να εμφανιστούν. (LiverTox). Εθαμβουτόλη Η εθαμβουτόλη είναι ένα αντιβιοτικό με βακτηριοστατική ικανότητα έναντι των μυκοβακτηριδίων της φυματίωσης και χορηγείται πάντα επικουρικά σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα πρώτης γραμμής. Αναστέλλει την σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μυκοβακτηριδίων και αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξής τους. Η χρήση της εθαμβουτόλης έχει παρατηρηθεί ότι μπορεί να προκαλέσει οπτική νευροπάθεια με εξασθένιση της οπτικής οξύτητας και αποχρωματισμό του κόκκινου και του πράσινου χρώματος και για το λόγο αυτό είναι απαραίτητη η οφθαλμολογική εκτίμηση της οπτικής οξύτητας πριν την έναρξη αγωγής με εθαμβουτόλη. Είναι μια κατάσταση που συνήθως αναστρέφεται λίγες βδομάδες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Άλλες αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ο κνησμός, η αρθραλγία, η κεφαλαλγία, οι γαστρεντερικές διαταραχές και σπανιότερα η διανοητική σύγχυση και ο αποπροσανατολισμός. Επειδή η εθαμβουτόλη συνχορηγείται πάντα με κάποιο από τα άλλα αντιφυματικά φάρμακα πρώτης γραμμής που έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στο ήπαρ, δεν έχει καταστεί δυνατόν να αποδοθεί στην εθαμβουτόλη η αιτία της αύξησης των ηπατικών ενζύμων που αποτελούν ένδειξη για ηπατική βλάβη (pubchem, 2017). Στρεπτομυκίνη Η στρεπτομυκίνη είναι ένα ενέσιμο αντιβιοτικό ευρέως φάσματος που επίσης ανήκει στα φάρμακα πρώτης γραμμής, για την θεραπεία της φυματίωσης έχοντας βακτηριοκτόνο δράση κυρίως σε μυκοβακτηρίδια που έχουν εξωκυττάρια εντόπιση. Για την θεραπεία της ενεργού φυματίωσης χορηγείται πάντα σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά φάρμακα, αναστέλλοντας την διαδικασία έναρξης της πρωτεϊνοσύνθεσης των μυκοβακτηριδίων ή ανακόπτοντας την εξέλιξή της. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές, παραισθησία του προσώπου, εξάνθημα, πυρετό και κνίδωση. Δύο από τις σοβαρότερες παρενέργειες της στρεπτομυκίνης είναι η νεφροτοξικότητα, που όμως είναι συνήθως αναστρέψιμη και η ωτοτοξικότητα, μια σοβαρή βλάβη του ακουστικού νεύρου που μπορεί να είναι μόνιμη (pubchem, 2017). [36]

37 Τα αντιφυματικά φάρμακα πρώτης γραμμής έχουν αδιαμφησβήτητα οδηγήσει στην επιτυχή θεραπεία χιλιάδες πάσχοντες από φυματίωση, ωστόσο κάποιες φορές η θεραπεία μπορεί να αποδειχθεί ανεπιτυχής και να υπάρξει αναζωπύρωση της νόσου και εμφάνιση ανθεκτικών στα συνήθη αντιφυματικά μυκοβακτηριδίων. Στην περίπτωση αυτή χρειάζεται να χορηγηθούν φάρμακα που χαρακτηρίζονται ως «δεύτερης γραμμής» τα οποία είναι πολύ πιο τοξικά, ακριβότερα και συχνά δύσκολο να προμηθευτούν (Jnawali & Ryoo, 2013). Στα φάρμακα αυτά ανήκουν οι φθοριοκινολόνες, οι αμινογλυκοσίδες, η εθιοναμίδη, το παρααμινοσαλικυλικό οξύ και η κυκλοσερίνη Θεραπεία δεύτερης γραμμής Φθοριοκινολόνες Οι φθοριοκινολόνες έχουν ευρεία χρήση στη θεραπευτική αντιμετώπιση βακτηριακών λοιμώξεων του αναπνευστικού, του γαστρεντερικού και του ουροποιητικού συστήματος, καθώς και σε σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα και στην αντιμετώπιση της χρόνιας οστεομυελίτιδας. Σε αντίθεση με πολλά άλλα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται για βακτηριακές λοιμώξεις, οι φθοριοκινολόνες παρουσιάζουν εξαιρετική in vitro και in vivo δραστηριότητα έναντι των μυκοβακτηριδίων της φυματίωσης (Jnawali & Ryoo, 2013). Συγκεκριμένα παρουσιάζουν βακτηριοκτόνο δράση αναστέλλοντας την δραστικότητα ενζύμων απαραίτητων για τον διπλασιασμό του DNA των μυκοβακτηριδίων. Χωρίζονται σε δύο κατηγορίες, της παλαιότερης γενιάς φθοριοκινολόνες, σιπροφλοξασίνη, νορφλοξασίνη και οφλοξασίνη και της νέας γενιάς, λεβοφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη ( Στις παρενέργειες περιλαμβάνονται οι γαστρεντερικές διαταραχές, η φωτοευαισθησία, συμπτώματα από το ΚΝΣ, όπως κεφαλαλγία, υπνηλία ή αϋπνία, διαταραχές της διάθεσης και σπανιότερα επιληπτικές κρίσεις. Η τενοντοπάθεια, ακόμα και η ρήξη του αχίλλειου τένοντα μπορεί να συμβεί ακόμα και με βραχύχρονη χρήση φθοριοκινολονών. Η παράταση του QT στο καρδιογράφημα μπορεί να είναι ενδεχόμενη ένδειξη για την πρόκληση κοιλιακών αρρυθμιών και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου. Διαρροϊκό σύνδρομο οφειλόμενο στο Clostridium difficile σχετίζεται επίσης πολύ συχνά με [37]

38 την χρήση φθοριοκινολονών ( Jnawali & Ryoo, 2013). Αμινογλυκοσίδες (αμικασίνη, καναμυκίνη, καπρεομυκίνη) Οι αμινογλυκοσίδες, είναι μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε σοβαρές λοιμώξεις από Gram ( ) βακτήρια. Οι αμινογλυκοσίδες αμικασίνη, καναμυκίνη και καπρεομυκίνη είναι σημαντικά φάρμακα για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής μορφής φυματίωσης και χορηγούνται παρεντερικά, δηλαδή σε ενέσιμη μορφή. Συνδέονται με τα ριβοσώματα των μυκοβακτηριδίων αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνοσύνθεσή τους (Jnawali & Ryoo, 2013). Οι αμινογλυκοσίδες μπορεί να προκαλέσουν νεφροτοξικότητα, συχνά αναστρέψιμη, αλλά και τοξικότητα του ακουστικού και αιθουσαίου νεύρου που μπορεί να μην είναι αναστρέψιμη και να προκληθεί κώφωση ( Εθιοναμίδη Η εθιοναμίδη είναι ένα βακτηριοστατικό φάρμακο που δρα αναστέλλοντας την σύνθεση του μυκολικού οξέος του μυκοβακτηριδίου (όπως και η ισονιαζίδη) και είναι δραστική σε μορφές φυματίωσης ανθεκτικές στα κλασσικά αντιφυματικά φάρμακα (Vouvakos, 2012). Χρησιμοποιείται μόνο σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά φάρμακα για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής μορφής φυματίωσης και της πνευμονικής και της εξωπνευμονικής εντόπισης (DeBarber et al., 2000). Οι παρενέργειες είναι αρκετές και περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές, αδυναμία, ζάλη, τρόμο, διαταραχές της όρασης, υπογλυκαιμία σε διαβητικούς ασθενείς, κεφαλαλγία, γυναικομαστία, σοβαρές δερματικές αλλεργικές αντιδράσεις κ.ά. ( Η πιο σοβαρή παρενέργεια, που μάλιστα μπορεί να εμφανισθεί και σε ποσοστό 5% των ασθενών που θα την λάβουν, είναι η οξεία ηπατική ανεπάρκεια, η οποία μπορεί να αποβεί ακόμα και θανατηφόρα (Livertox). [38]

39 Παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ Το παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ είναι ένα από τα πρώτα φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν για την θεραπεία της φυματίωσης και που γρήγορα αντικαταστάθηκε από άλλα πιο αποτελεσματικά. Παραμένει όμως ακόμα ένα φάρμακο που μπορεί να φανεί χρήσιμο στην αντιμετώπιση της υπερανθεκτικής μορφής φυματίωσης, αν και στην πραγματικότητα τα οφέλη είναι περιορισμένα και αντίθετα οι παρενέργειες σοβαρές και περιλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές, υποθυρεοειδισμό, υποκαλιαιμία και ηπατοτοξικότητα (Jnawali & Ryoo, 2013). Κυκλοσερίνη Η κυκλοσερίνη είναι ένα αντιβιοτικό ευρέως φάσματος που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής μορφής φυματίωσης. Θεωρείται ότι δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση ενζύμων απαραίτητων για το κυτταρικό τοίχωμα των μυκοβακτηριδίων που οδηγεί σε αποδυνάμωση και καταστροφή τους (Jnawali & Ryoo, 2013;. Saraf et al., 2015). Αν και θεωρείται ένα από τα πλέον χρήσιμα φάρμακα για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής μορφής φυματίωσης, έχει σοβαρές ψυχιατρικές παρενέργειες και είναι απαραίτητη η ψυχιατρική εκτίμηση πριν από τη έναρξη θεραπείας με κυκλοσερίνη (Jnawali & Ryoo, 2013; Saraf et al., 2015) 2. Pachi et al., 2013). Έχει αναφερθεί ότι ο ασθενής μπορεί να παρουσιάσει άγχος, ψευδαισθήσεις, ευφορία ή κατάθλιψη, ακόμα και αυτοκτονικό ιδεασμό σε ποσοστό που κυμαίνεται από 9,7-50% των ασθενών που ελάμβαναν κυκλοσερίνη (Saraf et al., 2015) Αναζήτηση νέων φαρμάκων Η τυπική θεραπευτική προσέγγιση της φυματίωσης αναδεικνύεται μακρόχρονη, πολύπλοκη και αρκετές φορές τοξική για τον ανθρώπινο οργανισμό. Οι έρευνες για την ανάδειξη νέων, πιο αποτελεσματικών αντιφυματικών φαρμάκων είχαν παραμείνει στάσιμες για δεκαετίες. Αλλά τα τελευταία χρόνια άρχισε να γίνεται μια πιο συντονισμένη προσπάθεια για την ανακάλυψη νέων φαρμάκων (Wong et al., 2013). Πρόσφατα εγκρίθηκαν από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΟΦ) δύο νέα αντιφυματικά φάρμακα, η bedaquiline και η [39]

40 delamanid (D'Ambrosio, et al., 2015). Χρειάζονται ακόμα πολλά χρόνια ερευνών και ενδελεχούς μελέτης πριν τα φάρμακα αυτά χρησιμοποιηθούν επιτυχώς στον άνθρωπο Θεραπεία λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια (non tuberculosis) Λοιμώξεις από άτυπα μυκοβακτηρίδια μπορεί να εμφανισθούν σε σχεδόν οποιοδήποτε όργανο, αλλά η κύρια εντόπιση είναι η πνευμονική. Τα μυκοβακτηρίδια που συνήθως ανιχνεύονται είμαι τα M.avium, M. kansasii, και M. Abscessus (Johnson & Odell, 2014). Η ανίχνευση ωστόσο ενός άτυπου μυκοβακτηριδίου δεν σημαίνει απαραίτητα ότι υφίσταται ενεργή νόσος και απαιτείται εξειδικευμένη κλινική αξιολόγηση από τους ιατρούς καθώς και απεικονιστικές και εργαστηριακές εξετάσεις (Ryu, et al., 2016). Όλα τα σύγχρονα θεραπευτικά σχήματα περιλαμβάνουν την ριφαμπικίνη και την εθαμβουτόλη ενώ η ισονιαζίδη στις περισσότερες περιπτώσεις δεν έχει δείξει επιτυχή θεραπευτική απάντηση (Γεωργιάδης Γεώργιος, 2013). Σύμφωνα με το ΚΕΕΛΠΝΟ χρειάζεται να γίνεται έλεγχος ευαισθησίας των άτυπων μυκοβακτηριδίων σε 8 θεραπευτικά σκευάσματα, την αμικασίνη, την κεφοξιτίνη, την κλαρυθρομυκίνη, την σιπροφλοξασίνη, την δοξυκυκλίνη, την λινεζολίδη, την σουλφαμεθοξαζόλη και την τομπραμυκίνη. Η θεραπευτική προσέγγιση είναι εξατομικευμένη και εξαρτάται από το είδος του μυκοβακτηριδίου, την εντόπισή του καθώς και τυχών υποκείμενες παθήσεις Θεραπεία της λανθάνουσας μορφής φυματίωσης Στα πλαίσια του προγράμματος για την εξάλειψη της φυματίωσης ως το 2050 (WHO, The End TB Strategy) η θεραπεία της λανθάνουσας μορφής φυματίωσης θεωρείται ζωτικής σημασίας για την επίτευξη του στόχου αυτού (Houben & Dodd, 2016). Η Αμερικανική Πνευμονολογική Εταιρία (American Thoracic Society) προτείνει την χρήση της ισονιαζίδης σε καθημερινή βάση για περίοδο 9 μηνών, αναγνωρίζοντας ότι η αποτελεσματικότητά της έχει επιβεβαιωθεί μέσα από πολλές μελέτες (Γεωργιάδης Γεώργιος, 2013). [40]

41 1.6.6 Αντοχή στα αντιφυματικά φάρμακα Η επιτυχής αντιμετώπιση πολλών μικροβιακών λοιμώξεων οφείλεται κυρίως στην ανακάλυψη των αντιμικροβιακών φαρμάκων που άρχισαν να χρησιμοποιούνται περίπου πριν από έναν αιώνα. Στο διάστημα αυτό οι μικροοργανισμοί έχουν καταφέρει να αναπτύξουν αντοχή σε πολλά από αυτά τα φάρμακα δημιουργώντας στη σημερινή εποχή μια κατάσταση εκτάκτου ανάγκης για την διαφύλαξη της Δημόσιας Υγείας, καθώς οι ειδικοί επισημαίνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ιδιαίτερα ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών στα οποία τα συνήθη αντιμικροβιακά δεν μπορούν να ανταποκριθούν. Η ανάπτυξη αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα αποτελεί ένα αντιπροσωπευτικό παράδειγμα της αντιμικροβιακής αντοχής (Pai, & Memish, 2016). Από την απαρχή της χρήσης των αντιφυματικών φαρμάκων παρατηρήθηκε μια διαδοχική ανάπτυξη αντοχής που ξεκίνησε με την αντοχή στην στρεπτομυκίνη (Magana- Arachchi, 2013). Την εποχή εκείνη προστέθηκαν στην αντιφυματική αγωγή για την αντιμετώπιση της αντοχής στην στρεπτομυκίνη πρώτα το παρα-αμινοσαλικυλλικό οξύ και στη συνέχεια η εθιοναμίδη. Μέσα στις επόμενες δεκαετίες τα αντιφυματικά φάρμακα που χρησιμοποιήθηκαν οδήγησαν επιτυχώς χιλιάδες ανθρώπους στην ίαση από την φυματίωση, αλλά σε πολλές περιπτώσεις η κακή χρήση των φαρμάκων, η μη συμμόρφωση του ασθενή στην μακρόχρονη θεραπευτική αγωγή και τα φάρμακα κακής ποιότητας δημιούργησαν στελέχη του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης που είναι ανθεκτικά είτε στην ισονιαζίδη είτε στην ριφαμπικίνη, που χαρακτηρίζονται τα πλέον σημαντικά φάρμακα πρώτης γραμμής για την θεραπεία της φυματίωσης (WHO, 2017; Gupta, et al., 2017; Falzon, et al., 2017). Η μορφή φυματίωσης που εμφανίζει in vitro αντοχή και στην ισονιαζίδη και στην ριφαμπικίνη χαρακτηρίζεται ως πολυανθεκτική μορφή φυματίωσης, (multidrug resistance tuberculosis) (Chang & Sotgiu, 2017). Στην περίπτωση της πολυανθεκτικής μορφής αρωγός γίνονται τα φάρμακα δεύτερης γραμμής, που όμως είναι λιγότερο ισχυρά, διακρίνονται από πολλές παρενέργειες, χρήζουν ακόμα πιο μακροχρόνιας αγωγής και τελικά παρουσιάζουν χαμηλά ποσοστά επιτυχίας (Gandhi, 2010). Ακόμα όμως και με την χρήση των φαρμάκων δεύτερης γραμμής η κακή διαχείριση της φαρμακευτικής αγωγής μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω αντοχή, που διακρίνεται από την αντίσταση σε οποιαδήποτε από τις φθοριοκινολόνες και σε τουλάχιστον [41]

42 ένα φάρμακο της κατηγορίας των αμινογλυκοσιδών. Σαν συνέπεια έχουμε την εμφάνιση των υπερανθεκτικών μορφών φυματίωσης (Extensively drug resistancetb) (Chang & Sotgiu, 2017; Falzon et al., 2017). Οι ανθεκτικές και υπερανθεκτικές μορφές φυματίωσης έχουν δημιουργήσει έντονο προβληματισμό και ανησυχία για την διαφύλαξη της Δημόσιας Υγείας, καθώς υπολογίζεται ότι το 2016 αναφέρθηκαν παγκοσμίως περίπου νέες περιπτώσεις φυματίωσης με αντοχή στην ριφαμπικίνη, ένα από τα πιο αποτελεσματικά αντιφυματικά φάρμακα, από τις οποίες οι είχαν αντοχή και στην ισονιαζίδη, δηλαδή πολυανθεκτική μορφή φυματίωσης. Η πολυανθεκτική μορφή φυματίωσης κυριάρχησε σε τρεις χώρες την Ινδία, την Κίνα και τη Ρωσία που υπολογίζεται ότι αντιπροσωπεύουν το ήμισυ των περιπτώσεων παγκοσμίως, ενώ το 6,2% της πολυανθεκτικής μορφής ανέπτυξε και υπερανθεκτική μορφή φυματίωσης το 2016 (WHO, 2017). Η αναποτελεσματική θεραπεία των ανθεκτικών μορφών φυματίωσης αποτελεί μια θεραπευτική πρόκληση για τους ειδικούς επιστήμονες. Ο ΠΟΥ στην τελευταία του αναθεώρηση για την αντιμετώπιση της πολυανθεκτικής μορφής φυματίωσης, (WHO, 2016), προτείνει μια θεραπευτική αγωγή που περιλαμβάνει 5 τουλάχιστον αντιφυματικά φάρμακα. Την πυραζιναμίδη και 4 ακόμα φάρμακα δεύτερης γραμμής. Ένα φάρμακο από την ομάδα των φθοριοκινολονών, ένα φάρμακο από την ομάδα των αμινογλυκοσιδών και τουλάχιστον 2 ακόμα φάρμακα της ομάδας των αντιφυματικών δεύτερης γραμμής που είναι η λινεζολίδη, η εθιοναμίδη, η κλοφαζαμίνη και η κυκλοσερίνη Εμβόλιο BCG Το εμβόλιο κατά της φυματίωσης είναι από τα πλέον ευρέως διαδεδομένα εμβόλια δεδομένου ότι έχει χρησιμοποιηθεί πάνω από 4 δισεκατομμύρια φορές και συγκαταλέγεται στο «διευρυμένο πρόγραμμα ανοσοποίησης», (Keja, et al., 1988), που καθιερώθηκε από τον ΠΟΥ το 1974 με στόχο την ανοσολογική κάλυψη όλων των παιδιών σε ολόκληρο τον κόσμο (Ottenhoff & Kaufmann, 2012). Η ανακάλυψη του εμβολίου περίπου έναν αιώνα νωρίτερα από τους επιστήμονες Leon Charles Albert Calmette και Jean Marie Camille Guerin σηματοδότησαν μια νέα εποχή για την προστασία του πληθυσμού από την μάστιγα της [42]

43 φυματίωσης. Η συντομογραφία του εμβολίου BCG (Bacillus Calmette Guerin) ως ελάχιστη μνεία για την σημαντική τους συμβολή στην προληπτική ιατρική χρησιμοποιείται σχεδόν από όλες τις χώρες του κόσμου (Sakula, 1983). Στις αρχές του περασμένου αιώνα, στο νεοσυσταθέν ινστιτούτο Παστέρ στην Λιλ της Γαλλίας, ξεκίνησαν οι πρώτες προσπάθειες για την δημιουργία ενός ασφαλούς και αποτελεσματικού εμβολίου κατά της φυματίωσης. Χρησιμοποιώντας ένα στέλεχος του μυκοβακτηριδίου «bovis», το οποίο είναι φυλογεννετικά συγγενές με το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, κατάφεραν μετά από πολλαπλές καλλιέργειες να αναπτύξουν ένα εξασθενημένο στέλεχος του μυκοβακτηριδίου που δεν εξέλιξε ενεργή νόσο όταν χορηγήθηκε πειραματικά σε ινδικά χοιρίδια, βοοειδή, κουνέλια ή άλογα (Sakula, 1983). Πολλές κλινικές μελέτες σε διάφορα μέρη του κόσμου έχουν διεξαχθεί για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα του BCG στην πρόληψη της νόσου της φυματίωσης, (McShane, 2011), και παρόλο που η αποτελεσματικότητά του από κάποιους ερευνητές είναι αμφιλεγόμενη, (Zwerling, et al.., 2011; Sakula, 1983; Luca & Mihaescu, 2013), δεν μπορεί να αμφισβητηθεί η προστατευτική δράση του έναντι της φυματιώδους μηνιγγίτιδας και της κεχροειδούς φυματίωσης σε βρέφη και μικρά παιδιά. Δυστυχώς όμως δεν μπορεί να εμποδίσει την πρωτογενή λοίμωξη και το πιο σημαντικό είναι ότι δεν έχει την ικανότητα να αναστείλει την αναζωπύρωση της λανθάνουσας μορφής φυματίωσης (WHO, 2015). Ενώ η αποτελεσματικότητα του εμβολίου είναι σαφής για τα μικρά παιδιά, δεν συμβαίνει το ίδιο για τα μεγαλύτερα παιδιά και τους ενήλικες, όπου το εμβόλιο παρουσιάζει ένα ποσοστό προστασίας από την πνευμονική φυματίωση που κυμαίνεται από 0-80%. Το ποσοστό αυτό μειώνεται σε περίπτωση προηγούμενης έκθεσης στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης ή σε μυκοβακτηρίδια του περιβάλλοντος (WHO 2017). [43]

44 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: Μεθοδολογία της Έρευνας 2.1 Εισαγωγή Υπάρχουν πολλοί άνθρωποι σήμερα που πιστεύουν ότι η φυματίωση είναι μια ασθένεια που ανήκει στο παρελθόν, αλλά στην πραγματικότητα συγκαταλέγεται στις 10 κύριες αιτίες θανάτου παγκοσμίως κατέχοντας μάλιστα την μεγαλύτερη θέση ανάμεσα στις θανατηφόρες μολυσματικές ασθένειες το 2016 (WHO 2017). Οι προσπάθειες που καταβάλλονται παγκοσμίως για την καταπολέμηση της φυματίωσης με την έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία έχουν καταφέρει να σώσουν 53 εκ. ανθρώπινες ζωές το χρονικό διάστημα από το 2000 έως το 2016 μειώνοντας έτσι το ποσοστό της θνησιμότητας από φυματίωση κατά 37% (Global TB Report 2017), παρόλα αυτά όμως, η εικόνα της φυματίωσης παραμένει ζοφερή. Όσοι προσβληθούν από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης ενέχουν τον κίνδυνο να αναπτύξουν ενεργή νόσο κάποια στιγμή της ζωής τους με ποσοστό 5-15%. Ένα ποσοστό που αυξάνεται σε περιπτώσεις ατόμων που βρίσκονται σε ανοσοκαταστολή, όπως οι ασθενείς με AIDS ή οι ασθενείς υπό χημειοθεραπευτική αγωγή για την αντιμετώπιση κάποιας μορφής καρκίνου, αλλά ακόμα και σε άτομα που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη, που τρέφονται ανεπαρκώς, ή ακόμα σε άτομα που κάνουν χρήση καπνού ή άλλων ουσιών (WHO 2017). Η Ελλάδα, σύμφωνα με το ECDC, ανήκει στις χώρες με χαμηλή επίπτωση φυματίωσης καθώς ο αριθμός των κρουσμάτων φυματίωσης που δηλώνονται είναι 4,7 περιπτώσεις ανά πληθυσμού. Έχει ήδη γίνει παραδεκτό από μελέτες ότι ο αριθμός αυτός (Lytras, et al., 2012; Qi, et al., 2012; Jelastopulu et al,, 2009) απέχει από τον αληθή αριθμό κρουσμάτων, γεγονός που αποδίδεται κατά κύριο λόγο στην υποδήλωση των περιστατικών, με αποτέλεσμα να μην αποτυπώνεται με σαφήνεια η επιδημιολογική εικόνα της νόσου στη χώρα (πηγή: ΚΕΕΛΠΝΟ). Η διαπίστωση αυτή είναι ιδιαίτερα ανησυχητική καθώς ένα άτομο με ενεργό φυματίωση που δεν έχει διαγνωσθεί και δεν λαμβάνει την απαραίτητη φαρμακευτική αγωγή, μπορεί να μεταδώσει τη νόσο σε άλλα άτομα κατά τη διάρκεια ενός έτους (WHO 2017), με πολύ σοβαρές συνέπειες για τη Δημόσια Υγεία. [44]

45 Στην παρούσα μελέτη έγινε καταγραφή των λοιμώξεων από μυκοβακτηρίδια κατά το διάστημα στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών (ΠΓΝΠ), το Μικροβιολογικό Εργαστήριο του οποίου δέχεται καθημερινά δεκάδες κλινικά δείγματα προς εργαστηριακή εξέταση για την διάγνωση της φυματίωσης από ασθενείς της Νοτιοδυτικής Ελλάδας (6 ης ΥΠΕ). 2.2 Σκοπός και επιμέρους στόχοι Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να γίνει καταγραφή των περιστατικών όπου κατά την διεξαγωγή καλλιέργειας κλινικών δειγμάτων ανέδειξαν λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια, και πραγματοποιήθηκε με στοιχεία που συλλέχθηκαν από το Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ. Η πιο σημαντική από τις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις είναι η λοίμωξη από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, δεδομένου ότι χρήζει άμεσης θεραπευτικής αντιμετώπισης και για την ασφάλεια του ασθενή αλλά και για την προστασία της Δημόσιας Υγείας από την διασπορά της νόσου. Απώτερος στόχος της παρούσας έρευνας ήταν η δημιουργία ενός αξιόπιστου ηλεκτρονικού αρχείου με στατιστικά δεδομένα που θα μπορούσε να συμβάλλει στον έλεγχο και στην επιτήρηση της φυματίωσης στην περιοχή της Δυτικής Ελλάδας. Με την καταγραφή και με την ταυτοποίηση όλων των μυκοβακτηριδίων, ένας από τους στόχους ήταν να αξιολογηθεί η επίπτωση της φυματίωσης στην περιοχή της Δυτικής Ελλάδας (που εξυπηρετείται κυρίως από το ΠΓΝΠ). Ένας άλλος στόχος ήταν η τυχόν ανάδειξη στατιστικά σημαντικής διαφοράς πασχόντων από φυματίωση ανάμεσα σε Έλληνες και μετανάστες, ειδικά μετά την αθρόα προσέλευση μεταναστών στην Ελλάδα κατά τα τελευταία χρόνια. Επιπρόσθετα ελέγχθηκε μέσα από την μελέτη των ιατρικών αρχείων όλων των ασθενών εάν κάποια χρόνια νόσος λειτούργησε σαν επιβαρυντικός παράγοντας στην εμφάνιση της φυματίωσης και εξακριβώθηκε ο αριθμός των πολυανθεκτικών και υπερανθεκτικών στελεχών του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης με στόχο να διαφανεί το φορτίο της νόσου στην περιοχή (δεδομένης της σοβαρότητας που ενέχουν αυτές οι μορφές φυματίωσης και της δυσκολίας τους στην θεραπευτική αντιμετώπιση). [45]

46 Ένας ακόμη πολύ σημαντικός στόχος της μελέτης που δυστυχώς δεν επιτεύχθηκε εξαιτίας ανεπαρκών στοιχείων για την πορεία της νόσου των ασθενών, ήταν και η δημιουργία ενός χρονοδιαγράμματος της εξελικτικής πορείας της νόσου σε σχέση με την θεραπευτική αγωγή που ακολουθήθηκε. 2.3 Ερευνητικά ερωτήματα Η παρούσα μελέτη είναι μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης με αναλυτικό χαρακτήρα καθώς γίνεται προσπάθεια συσχέτισης διαφόρων παραγόντων που μπορεί να συνέβαλλαν στην εμφάνιση της νόσου. Μετά από ενδελεχή ανασκόπηση της βιβλιογραφίας και με την συμβολή της Επιβλέπουσας Καθηγήτριας καταλήξαμε στα κάτωθι ερευνητικά ερωτήματα. 1. Ποιος είναι ο αριθμός των δειγμάτων που εξετάστηκαν στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ και πόσα ήταν τελικά τα θετικά για μυκοβακτηρίδια δείγματα; 2. Σε τι είδους κλινικά δείγματα διενεργήθηκε καλλιέργεια; 3. Ποια ήταν η προέλευση των δειγμάτων; Π.χ. από τον Παθολογικό Τομέα κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους ή από εξωτερικούς ασθενείς μετά από διενέργεια βρογχοσκόπησης, κ.ά. 4. Πόσα από τα κλινικά δείγματα ανέπτυξαν M.tuberculosis και πόσα non tuberculosis Mycobacteria; 5. Ποια είναι τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών; Πόσοι από αυτούς ήταν άντρες, πόσες γυναίκες και ποιας ηλικιακής ομάδας; Πόσοι ήταν γηγενής και πόσοι αλλοδαποί; 6. Εάν είχε πραγματοποιηθεί βρογχοσκόπηση, ποια ήταν τα ευρήματα; 7. Είχε γίνει φυματινοαντίδραση mantoux; Ήταν θετική και αν ναι, πόσο; 8. Είχαν γίνει απεικονιστικές εξετάσεις, ακτινογραφία ή/και αξονική θώρακος; Ποια ήταν τα ευρήματα; 9. Με ποια συμπτωματολογία οδηγήθηκαν οι ασθενείς στο νοσοκομείο; Πυρετό, αιμόπτυση, άλλο; [46]

47 10. Αναφέρεται υποκείμενη νόσος ή κατάχρηση ουσιών κατά τη διάγνωση της φυματίωσης; 11. Ποια είναι η εντόπιση της φυματίωσης; Πνευμονική ή εξωπνευμονική; 12. Ποια είναι τα ποσοστά αντοχής σε κάθε ένα αντιφυματικό φάρμακο πρώτης γραμμής; 13. Ανιχνεύθηκαν πολυανθεκτικές ή υπερανθεκτικές μορφές φυματίωσης; 14. Πόσοι από τους ασθενείς με θετική καλλιέργεια έλαβαν αντιφυματική αγωγή; Εάν όχι, για ποιο λόγο; 15. Ποια είναι τα ποσοστά θνητότητας από φυματίωση στο συγκεκριμένο πληθυσμιακό δείγμα; 2.4 Πληθυσμός δείγμα Στην παρούσα εργασία μελετήθηκαν δείγματα που εξετάστηκαν στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ και που ανέπτυξαν θετική καλλιέργεια για μυκοβακτηρίδια. Το μικροβιολογικό εργαστήριο του ΠΓΝΠ διενεργεί καλλιέργειες σε κλινικά δείγματα τα οποία προέρχονται από τους νομούς Αχαΐας, Ηλείας και Αιτωλοακαρνανίας καλύπτοντας μια γεωγραφική περιοχή που αντιστοιχεί στο 8,6% της συνολικής επιφάνειας της Ελλάδας. Σύμφωνα με την απογραφή του 2001 ο πληθυσμός σε αυτήν την περιφέρεια ανερχόταν σε περίπου κατοίκους, δηλαδή το 7% του συνολικού πληθυσμού της Ελλάδας. Πρέπει να σημειωθεί ότι κλινικά δείγματα για καλλιέργεια μυκοβακτηριδίων εξετάζονται και στο Γ.Ν. Άγιος Ανδρέας. 2.5 Περιγραφή ερευνητικής διαδικασίας Η διαδικασία της συλλογής των δεδομένων για την μελέτη της παρούσας εργασίας ξεκίνησε από το Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ. Στα δείγματα που αποστέλλονται με την υποψία μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης και ειδικά της φυματίωσης, διενεργείται πάντα η μικροσκοπική εξέταση με χρώση Ziehl- [47]

48 Nielsen. όλα τα δείγματα εμβολιάζονται για καλλιέργεια στο στερεό θρεπτικό υλικό Löwenstein Jensen (LJ). Η αρχική συλλογή δεδομένων ξεκίνησε με τον έλεγχο των χειρόγραφων αρχείων του εργαστηρίου όπου καταγράφονται όλα τα δείγματα στα οποία είχε διενεργηθεί καλλιέργεια σε Löwenstein Jensen για το χρονικό διάστημα Στη συνέχεια ελέγχθηκαν τα αρχεία με τα δείγματα που είχαν υποβληθεί σε μοριακή εξέταση PCR (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης) μια εξέταση που δεν θεωρείται ρουτίνας, αλλά διενεργείται μετά από σύσταση του θεράποντος ιατρού ή σε δείγματα υψηλής υποψίας για λοίμωξη από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης. Σε κάποιες χρονικές περιόδους, λόγω έλλειψης του ειδικού αντιδραστηρίου δεν είχε διεξαχθεί η PCR. Το επόμενο βήμα ήταν ο έλεγχος των αρχείων όπου καταγράφονται τα αποτελέσματα της μεθόδου Bactec. Η μέθοδος Bactec διενεργείται σε όλα τα δείγματα που υποβάλλονται σε διαδικασία ελέγχου με PCR, όπως επίσης και σε δείγματα που χαρακτηρίζονται ως στείρα μικροβίων π.χ. πλευριτικά, αρθρικά, ασκητικά, εγκεφαλονωτιαία υγρά. Ακολούθησε η καταγραφή όλων των αποτελεσμάτων σε υπολογιστικό φύλο excel. Για την συλλογή των ιατρικών αρχείων των ασθενών αρχικά εγκρίθηκε η αίτησή που υποβλήθηκε στην «Επιτροπή Ηθικής και Δεοντολογίας» του ΠΓΝΠ (αρ , με αρ. Πρωτοκόλλου 11518/ ) και στη συνέχεια έγινε αναζήτηση του αριθμού μητρώου των ασθενών στο κεντρικό αρχείο του ΠΓΝΠ, δεδομένου ότι δεν ήταν καταγεγραμμένοι στα χειρόγραφα αρχεία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου. Ακολούθησε εκ νέου αναζήτηση στοιχείων στα χειρόγραφα αρχεία του Παθολογικού ή άλλου Τομέα προς ανεύρεση του αριθμού του ιατρικού αρχείου (ιατρικού φακέλου) του ασθενή. Πολύ σημαντική υπήρξε η συμβολή του υπεύθυνου Πνευμονολόγου του Γ.Ν. Πύργου Ηλείας στην αναζήτηση των ιατρικών αρχείων των ασθενών που είχαν υποβληθεί σε βρογχοσκόπηση στο εν λόγω νοσοκομείο, με την υποψία μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης. Η μελέτη όσων ιατρικών φακέλων ανευρέθηκαν οδήγησαν στη συλλογή στοιχείων που ήταν απαραίτητα για την παρούσα εργασία. Στους περισσότερους ιατρικούς φακέλους υπήρχε σύσταση για επανέλεγχο των ασθενών, είτε στο ιατρείο λοιμώξεων, είτε στο πνευμονολογικό ιατρείο, αλλά δυστυχώς η ανταπόκριση των ασθενών ήταν σχεδόν μηδαμινή. [48]

49 2.6 Μεθοδολογία ανάλυσης δεδομένων Αφού συγκεντρώθηκαν τα δεδομένα ακολούθησε η κωδικοποίηση, καταχώριση και στατιστική τους επεξεργασία με τη χρήση του στατιστικού πακέτου SPSS v. 21.0, το οποίο θεωρείται διεθνώς ως το πιο ολοκληρωμένο πακέτο για στατιστική ανάλυση στην εμπειρική έρευνα. (Ψαρρού & Ζαφειρόπουλος, 2004). 2.7 Περιορισμοί έρευνας Ο Francis Bacon, λόγιος του 17 ου αιώνα, είχε πει ότι η επιστημονική έρευνα βοηθάει στην διεύρυνση των γνώσεων ή στην ανακάλυψη νέων δεδομένων. ( Στην παρούσα εργασία έγινε προσπάθεια να μελετήσουμε τι ισχύει με τις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις στην περιοχή μας και εάν η φυματίωση, η πιο σοβαρή εξ αυτών των λοιμώξεων βρίσκεται σε χαμηλά ποσοστά, όπως υποδεικνύει η χαμηλή επίπτωση που προσδίδεται στη χώρα μας από τις επίσημες καταγραφές του ΚΕΕΛΠΝΟ. Η διαδικασία όμως της συλλογής των δεδομένων μέσα από τα χειρόγραφα αρχεία δεν ήταν εύκολη υπόθεση. Πολλές φορές πάνω στο φόρτο εργασίας τα ιατρικά δεδομένα γράφονται κάτω από αντίξοες συνθήκες, για αυτό δεν είναι πάντα ευανάγνωστα και αυτό δυσκόλεψε αρχικά την εύρεση των ασθενών στο κεντρικό αρχείο του Νοσοκομείου και στη συνέχεια στις γραμματείες των ανάλογων κλινικών. Από τους 82 ασθενείς που είχαν θετικά δείγματα καλλιέργειας για M. tuberculosis στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο, η εξέταση των ιατρικών φακέλων ήταν δυνατή στους 54 οι οποίοι και συμπεριελήφθησαν στη μελέτη. Επειδή τα στοιχεία που συλλέχθηκαν από τους φακέλους σε πολλές περιπτώσεις ήταν ελλιπή, ένας σημαντικός στόχος της παρούσας μελέτης που ήταν και η εξέλιξη της πορείας της νόσου δυστυχώς δεν κατέστη εφικτή. Παρά το γεγονός όμως ότι σε 30 από τους 54 ασθενείς δεν υπήρχε ούτε ενημερωτικό εξόδου, εξαντλήθηκαν όλα τα περιθώρια και αναζητήθηκαν ιατρικά αρχεία όλων των ασθενών, και από την Γραμματεία του Ιατρείου Λοιμώξεων και από την Γραμματεία του τακτικού Πνευμονολογικού Ιατρείου, αλλά [49]

50 δυστυχώς χωρίς το επιθυμητό αποτέλεσμα. Μόνο 6 ασθενείς βρέθηκε να έχουν πραγματοποιήσει επανέλεγχο στο ΠΓΝΠ και 2 ασθενείς στο Γ.Ν. του Πύργου. Μια υπόθεση θα μπορούσε να είναι ότι έχουν πραγματοποιηθεί οι επανέλεγχοι και ότι οι ασθενείς έχουν ολοκληρώσει επιτυχώς την θεραπεία τους, χωρίς όμως να έχει γίνει η καταγραφή των αποτελεσμάτων, ενδεχομένως από τον υψηλό φόρτο εργασίας που βαραίνει τους ιατρούς κυρίως στα Δημόσια νοσοκομεία. 2.8 Αποτελέσματα παρόμοιων ερευνών Διάφορες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί στον Ελλαδικό χώρο με κύριο θέμα την φυματίωση, που σαν στόχο έχουν πάντα να καταδείξουν την σοβαρότητα της νόσου, τυχόν κενά στην ενημέρωση, στη διάγνωση, στην θεραπεία και στην υποδήλωση των κρουσμάτων, για να αναδειχθούν στρατηγικές βελτίωσης για την σωστή επιτήρηση και τον έλεγχο της νόσου στην Ελλάδα. Αντικείμενο έρευνας ήταν η κατανάλωση αντιφυματικών φαρμάκων σε σχέση με τον αριθμό κρουσμάτων φυματίωσης που δηλώθηκαν στο ΚΕΕΛΠΝΟ την περίοδο , για την ανάδειξη του προβλήματος της υποδήλωσης. Η έρευνα αυτή συνέλεξε δεδομένα κατανάλωσης αντιφυματικών φαρμάκων από τον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων και το Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας. Υπολογίζοντας τις καθορισμένες ημερήσιες δόσεις που χρειάζεται ένας ασθενής για την θεραπευτική αγωγή της φυματίωσης παρατηρήθηκε ότι το ποσοστό της κατανάλωσης των αντιφυματικών φαρμάκων δεν συνάδει με τον αριθμό των κρουσμάτων που δηλώθηκαν στο ΚΕΕΛΠΝΟ. Δηλαδή, η κατανάλωση αντιφυματικών φαρμάκων υπερβαίνει τον αναμενόμενο αριθμό σε σχέση με τους ασθενείς που δηλώθηκαν. Σύμφωνα με τα στοιχεία της μελέτης αυτής το ποσοστό της υποδήλωσης στην Ελλάδα φτάνει το 80% για την χρονική αυτή περίοδο (Lytras et al., 2012). Επίσης, διεξήχθη μια έρευνα στην περιφέρεια Δυτικής Ελλάδας την χρονική περίοδο με σκοπό να εκτιμηθεί η αξιοπιστία των ποσοστών επίπτωσης της φυματίωσης που δηλώνονται επίσημα στο ΚΕΕΛΠΝΟ. Αντικείμενο της μελέτης αυτής είχε αποτελέσει η διαδικασία δήλωσης των νέων κρουσμάτων φυματίωσης στο ΚΕΕΛΠΝΟ, που διαγνώσθηκαν στα δύο μεγάλα νοσοκομεία της περιοχής (ΠΓΝΠ και Γ.Ν. Θώρακος). Μέσα από την ανάλυση των αποτελεσμάτων αναδείχθηκε η ελλιπής δήλωση των κρουσμάτων στις [50]

51 αρμόδιες Υπηρεσίες Δημόσιας Υγείας καθώς από τις 186 θετικές για φυματίωση διαγνώσεις, μόνο οι 72 είχαν δηλωθεί επίσημα στο ΚΕΕΛΠΝΟ. Κατά συνέπεια οι 114 περιπτώσεις που δεν είχαν δηλωθεί άλλαξαν την εικόνα της φυματίωσης στην περιοχή και έκαναν πιο δυσχερή την επιτυχή επιτήρηση της νόσου (Jelastopulu et al., 2009). Στο Κέντρο Αναφοράς Φυματίωσης που στεγάζεται στο νοσοκομείο Γ. Παπανικολάου στη Θεσσαλονίκη και εξυπηρετεί την Βόρεια Ελλάδα, διεξήχθη μια μελέτη που σαν στόχο είχε να καταδείξει τα ποσοστά αντοχής των αντιφυματικών φαρμάκων. Στην μελέτη αυτή εξετάστηκαν κλινικά δείγματα που συλλέχθηκαν στο εν λόγω νοσοκομείο την περίοδο από τον Ιανουάριο του 2012 μέχρι τον Δεκέμβριο του Από το σύνολο των 63 δειγμάτων που διαγνώσθηκαν θετικά για το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης ανιχνεύθηκαν 2 πολυανθεκτικά στελέχη και 3 στελέχη ανθεκτικά στην ισονιαζίδη. Κατά την ανάλυση των αποτελεσμάτων δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα σε Έλληνες ή μετανάστες (Kazdaglis et al., 2016). Μια άλλη έρευνα είχε πραγματοποιηθεί στο Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων που στεγάζεται στο νοσοκομείο Σωτηρία, κατά την οποία μελετήθηκαν όλα τα θετικά σε φυματίωση κλινικά δείγματα που συλλέχθηκαν το χρονικό διάστημα από το 1995 έως και το Η μελέτη αυτή είχε σκοπό να καταδείξει τα ποσοστά αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα κυρίως πρώτης γραμμής και να διαπιστωθεί εάν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα σε Έλληνες και μετανάστες. Από τα αποτελέσματα της μελέτης γίνεται αντιληπτό ότι τα νέα κρούσματα φυματίωσης πληθαίνουν κατά τη διάρκεια των ετών και στη συνέχεια παρατηρείται μια σταδιακή μείωση ως το 2009 που ολοκληρώθηκε η μελέτη, χρονιά που ανέδειξε για πρώτη φορά περισσότερα κρούσματα φυματίωσης σε μετανάστες σε σχέση με τους Έλληνες. Από το σύνολο των δειγμάτων που μελετήθηκαν τα βρέθηκε να είναι ευαίσθητα σε όλα τα αντιφυματικά φάρμακα. Τα υπόλοιπα 912 δείγματα ανέδειξαν αντοχή σε τουλάχιστον ένα αντιφυματικό φάρμακο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, οι Έλληνες παρουσιάζουν ένα σταθερό ποσοστό αντοχής στην ριφαμπικίνη, ενώ αντίθετα στους μετανάστες το ποσοστό αυτό μειώνεται σταδιακά ως το τέλος της μελέτης. Τα ποσοστά αντοχής στην ισονιαζίδη μειώθηκαν και στους Έλληνες και στους μετανάστες. Όσον αφορά στην πολυανθεκτική μορφή φυματίωσης τα ποσοστά στους Έλληνες παραμένουν περίπου σταθερά 2,5-3% επί του συνόλου των κρουσμάτων φυματίωσης, ενώ στους μετανάστες παρουσιάζεται μια πτωτική πορεία από το 9% το 1995 στο 4,5% το 2009 (Papaventsis et al., 2010). [51]

52 Σε πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη στο Εργαστήριο Μικροβιολογίας του ΠΓΝΠ σε στελέχη M. tuberculosis που απομονώθηκαν από ασθενείς το χρονικό διάστημα , μεταξύ 69 στελεχών, ανιχνεύθηκαν 21.7% στρεπτομυκίνη-ανθεκτικά, 10.1% ισονιαζίδηανθεκτικά, 10.1% εθαμβουτόλη-ανθεκτικά και 7.2% ριφαμπικίνη-ανθεκτικά. Μόνο ένα στέλεχος (1/69, 1.5%) ήταν πολυανθεκτικό (ανθεκτικό σε ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη) (Gkaravela, et al., 2017). [52]

53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: Αποτελέσματα Έρευνας Στη συνέχεια παρουσιάζονται τα αποτελέσματα που προέκυψαν από την παρούσα έρευνα, ανά ερευνητικό ερώτημα. Ερευνητικό Ερώτημα 1: Ποιος είναι ο αριθμός των δειγμάτων που εξετάστηκαν στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ και πόσα ήταν τελικά τα θετικά για μυκοβακτηρίδια δείγματα; Στην διάρκεια των τεσσάρων ετών που αναφέρεται η παρούσα μελέτη εξετάσθηκαν συνολικά κλινικά δείγματα που προέρχονταν από περισσότερους από ασθενείς. Η κατά προσέγγιση εκτίμηση του συνολικού αριθμού των ασθενών οφείλεται στην έλλειψη στοιχείων για το πλήθος των εξετασθέντων κατά το έτος 2013, όπου ανευρέθηκε καταγεγραμμένος περιορισμένος αριθμός ασθενών στα οποία διενεργήθηκε μικροβιολογική εξέταση στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ (από τον Ιούλιο μέχρι τον Δεκέμβριο 2013). Το έτος 2013 εξετάσθηκαν κλινικά δείγματα και ανιχνεύθηκαν θετικές καλλιέργειες για μυκοβακτηρίδια σε 22 ασθενείς. Η διάγνωση είχε τεθεί με τη μικροσκοπική εξέταση των κλινικών δειγμάτων κατά Ziehl-Neelsen, την καλλιέργεια των κλινικών δειγμάτων σε στερεό θρεπτικό υλικό Lowenstein-Jensen, και επί πλέον 8/22 δειγμάτων και σε υγρό θρεπτικό υλικό Bactec. Έλεγχος παρουσίας νουκλεϊνικού οξέος (DNA) με PCR στα κλινικά δείγματα πραγματοποιήθηκε συνολικά σε 8 από τα 22 θετικά κλινικά δείγματα με 4 θετικά αποτελέσματα, 2 οριακά θετικά και 2 αρνητικά για M. Tuberculosis. Το έτος 2014 εξετάσθηκαν 939 κλινικά δείγματα από συνολικά 539 ασθενείς και ανιχνεύθηκαν θετικές καλλιέργειες για μυκοβακτηρίδια σε 21 ασθενείς (θετικοί ασθενείς 21/539, 3,9%). Εκτός από την μικροσκοπική εξέταση όλων των δειγμάτων πραγματοποιήθηκε καλλιέργεια σε στερεό θρεπτικό υλικό Lowenstein-Jensen σε όλα τα κλινικά δείγματα, ενώ 4 κλινικά δείγματα εμβολιάσθηκαν και σε υγρό θρεπτικό υλικό Bactec, ενώ η PCR πραγματοποιήθηκε σε 8 από τα 21 κλινικά δείγματα εκ των οποίων τα 4 ήταν θετικά, 1 ήταν οριακά θετικό και 3 ήταν αρνητικά. [53]

54 Το έτος 2015 εξετάσθηκαν κλινικά δείγματα από συνολικά 939 ασθενείς και ανιχνεύθηκαν θετικές καλλιέργειες για μυκοβακτηρίδια σε 20 ασθενείς (θετικοί ασθενείς 20/939, 2,13%). Εκτός από την μικροσκοπική εξέταση όλων των δειγμάτων πραγματοποιήθηκε καλλιέργεια σε στερεό θρεπτικό υλικό Lowenstein-Jensen ενώ 9/20 εμβολιάσθηκαν και σε υγρό θρεπτικό υλικό Bactec. PCR πραγματοποιήθηκε σε 15 από τα 20 κλινικά δείγματα εκ των οποίων τα 11 ήταν θετικά, 1 ήταν οριακά θετικό και 3 ήταν αρνητικά. Τέλος, το έτος 2016 εξετάσθηκαν κλινικά δείγματα από 820 ασθενείς και ανιχνεύθηκαν θετικές καλλιέργειες για μυκοβακτηρίδια σε 19 ασθενείς (θετικοί ασθενείς 19/820, 2,32%). Εκτός από την μικροσκοπική εξέταση όλων των δειγμάτων πραγματοποιήθηκε καλλιέργεια σε στερεό θρεπτικό υλικό Lowenstein-Jensen και σε 11/19 χρησιμοποιήθηκε και η μέθοδος Bactec, ενώ PCR πραγματοποιήθηκε σε 19 κλινικά δείγματα εκ των οποίων τα 13 ήταν θετικά και τα υπόλοιπα 6 ήταν αρνητικά. Εικόνα 1: Συχνότητα θετικών για Μυκοβακτηρίδια ασθενών ανά έτος Χρονολογία Θετικοί ασθενείς Ποσοστό /539 3, /939 2, /820 2,32 Σύνολο 82 - [54]

55 Ερευνητικό Ερώτημα 2: Σε τι είδους κλινικά δείγματα διενεργήθηκε καλλιέργεια; Η πλειονότητα των κλινικών δειγμάτων αφορούσε δείγματα του αναπνευστικού συστήματος, όπως συλλογή πτυέλων, τραχειοβρογχικές εκκρίσεις δείγματα που ελήφθησαν κατά την διενέργεια βρογχοσκόπησης όπως είναι οι βρογχικές εκκρίσεις που λαμβάνονται με αναρρόφηση κατευθείαν από το κατώτερο αναπνευστικό σύστημα δια μέσου του βρογχοσκοπίου, ή το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα το οποίο λαμβάνεται μετά από ενστάλαξη 3-10 ml φυσιολογικού ορού εντός του βρογχοσκοπίου και στη συνέχεια αναρροφάται και φυγοκεντρείται πριν προωθηθεί για καλλιέργεια, καθώς και μεταβρογχοσκοπικά πτύελα. Συνολικά μεταξύ των 82 ασθενών με θετική καλλιέργεια για Μυκοβακτηρίδια εξετάστηκαν 28 πτύελα, 24 βρογχοκυψελιδικά εκπλύματα και 6 κλινικά δείγματα που προέρχονταν από βρογχικές εκκρίσεις. Άλλα κλινικά δείγματα στα οποία διενεργήθηκε καλλιέργεια ήταν 3 ασκιτικά υγρά, 4 δείγματα γαστρικού υγρού, 2 δείγματα ιστών, 1 δείγμα από τραχηλικό λεμφαδένα και 1 από τραχηλικό απόστημα, 1 δείγμα από [55]

56 ούρα, 1 δείγμα από τραύμα, 1 δείγμα από πλευριτικό υγρό, 1 δείγμα από υλικό οστών και 1 δείγμα από πυώδες υγρό λεμφαδένα, 1 δείγμα παρασπονδυλικής πυώδους συλλογής, καθώς και από ένα δείγμα από ιατρική άμβλωση, ιστό και ιστό σπονδυλίτιδας. Ωστόσο από το 7,3% των ασθενών ελήφθησαν 2 ή παραπάνω δείγματα. Μεταξύ των θετικών ασθενών ελήφθησαν 1 δείγμα με βρογχικές εκκρίσεις και πτύελα, 1 ασκιτικό υγρό και βρογχοκυψελιδικά εκπλύματα και τέλος 5 με βρογχοκυψελιδικά εκπλύματα και πτύελα. Εικόνα 2: Κλινικά δείγματα ασθενών από τους οποίους απομονώθηκαν Μυκοβακτηρίδια. κλινικό δείγμα Συχνότητα Ποσοστό πτύελα 28 34,1 βρογχικές εκκρίσεις 6 7,3 βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα 24 29,3 ασκιτικό υγρό 3 3,7 γαστρικό υγρό 3 3,7 ιστός 1 1,2 τραχηλικός λεμφαδένας 1 1,2 τραχηλικό απόστημα 1 1,2 ούρα 1 1,2 τραύμα 1 1,2 πλευριτικό 1 1,2 οστό 1 1,2 υγρό λεμφαδένα 1 1,2 παρασπονδυλική συλλογή πυώδης 1 1,2 ιατρική άμβλωση 1 1,2 σπονδυλίτιδα 1 1,2 βρογχικές εκκρίσεις & πτύελα 1 1,2 ασκιτικό υγρό & έκπλυμα 1 1,2 έκπλυμα & πτύελα 5 6,1 Σύνολο ,0 [56]

57 Ερευνητικό Ερώτημα 3: Ποια ήταν η προέλευση των δειγμάτων; Η πλειονότητα των δειγμάτων προέρχεται από ασθενείς που νοσηλεύτηκαν στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Πατρών και κατά κύριο λόγο στον Παθολογικό Τομέα. Σύμφωνα με τα στοιχεία που συλλέχθηκαν από το Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ, από το σύνολο των 82 ασθενών που διαγνώστηκαν με θετική καλλιέργεια για μυκοβακτηρίδια: [57]

58 οι 58 ήταν νοσηλευόμενοι στο ΠΓΝΠ, κυρίως στον Παθολογικό Τομέα (Πνευμονολογική, Γαστρεντερολογική, Α και Β Παθολογική, Δερματολογική και Καρδιολογική κλινική) και στον Χειρουργικό Τομέα (Ορθοπεδική, Ουρολογική, και ΩΡΛ κλινική). Από το Πνευμονολογικό τμήμα όπου διενεργούνται οι βρογχοσκοπήσεις στάλθηκαν κλινικά δείγματα από 11 ασθενείς που προσήλθαν ως εξωτερικοί για προγραμματισμένη βρογχοσκόπηση. Από το Γενικό Νοσοκομείο του Πύργου είχαν σταλεί κλινικά δείγματα από 12 ασθενείς. Από το Θεραπευτήριο «Ολύμπιον» Πατρών είχε αποσταλεί ένα δείγμα. Από τα Τακτικά Εξωτερικά Ιατρεία 6 κλινικά δείγματα είχαν προωθηθεί για έλεγχο στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ και τέλος, Από 5 δείγματα δεν είχε καταγραφεί η προέλευση του ασθενούς. Εικόνα 3: προέλευση των ασθενών με θετική καλλιέργεια για Μυκοβακτηρίδια. τομέας Συχνότητα Ποσοστό Χωρίς στοιχεία 5 6,1 Παθολογικός 55 67,1 Χειρουργικός 3 3,7 Νοσοκομείο Πύργου 12 14,6 Εξωτερικά Ιατρεία 6 7,3 Ολύμπιον 1 1,2 Σύνολο ,0 [58]

59 Ερευνητικό Ερώτημα 4: Πόσα από τα κλινικά δείγματα ανέπτυξαν M. tuberculosis και πόσα non tuberculosis Mycobacteria; Από την καλλιέργεια των κλινικών δειγμάτων που εξετάστηκαν στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του ΠΓΝΠ και την ταυτοποίηση των μικροβίων προέκυψε ότι θετική για M.tuberculosis καλλιέργεια ανέδειξαν κλινικά δείγματα 68 ασθενών δηλαδή το 82,9% του συνόλου των πασχόντων. Από την καλλιέργεια των υπόλοιπων κλινικών δειγμάτων αναδείχθηκαν 14 ασθενείς που είχαν αναπτύξει non tuberculosis Mycobacteria (ΝΤΜ) λοίμωξη, δηλαδή το 16,1% του συνολικού δείγματος. Τα non tuberculosis Mycobacteria που ταυτοποιήθηκαν ήταν M. fortuitum (2), M. marinum (2), M. abscessus (2), M. gordonae (6) και M. chelonae (1), ΝΤΜ (1 χωρίς περαιτέρω ταυτοποίηση). [59]

60 Εικόνα 4: Είδη Μυκοβακτηριδίων που απομονώθηκαν από τους ασθενείς την χρονική περίοδο Είδος μυκοβακτηριδίου Συχνότητα Ποσοστό M. tuberculosis 68 82,9 M. fortuitum 2 2,4 M. marinum 2 2,4 M. abscessus 2 2,4 M. gordonae 6 7,3 M. chelonae 1 1,2 ΝΟΝ-tuberculosis 1 1,2 Σύνολο ,0 [60]

61 Ερευνητικό Ερώτημα 5: Ποια είναι η εντόπιση της μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης; Πνευμονική ή εξωπνευμονική; Μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη με πνευμονική εντόπιση αφορά σε λοιμώξεις του αναπνευστικού, ενώ όταν αναφερόμαστε σε εξωπνευμονική εντόπιση αφορά στα υπόλοιπα συστήματα του οργανισμού. Από τα κλινικά δείγματα των 82 ασθενών διαπιστώνεται ότι 69 άτομα είχαν μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη με πνευμονική εντόπιση και 13 άτομα με εξωπνευμονική εντόπιση. Πιο αναλυτικά, όσων αφορά την πνευμονική εντόπιση 69 ασθενείς εμφάνισαν λοίμωξη στο αναπνευστικό σύστημα και 13 εξωπνευμονική εντόπιση (3 ασθενείς με ασκιτικό υγρό και 10 με άλλο δείγμα). Εικόνα 5: Εντοπίσεις Μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης. εντόπιση Συχνότητα Ποσοστό πνευμονική 69 84,1 εξωπνευμονική 13 15,9 Σύνολο ,0 [61]

62 κλινικό δείγμα * εντόπιση εντόπιση Σύνολο πνευμονική εξωπνευμονική πτύελα βρογχικές εκκρίσεις Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασκιτικό υγρό γαστρικό υγρό ιστός τραχηλικός λεμφαδένας κλινικό δείγμα τραχηλικό απόστημα ούρα τραύμα πλευριτικό οστό υγρό λεμφαδένα παρασπονδυλική πυώδης συλλογή ιατρική άμβλωση [62]

63 σπονδυλίτιδα βρογχικές εκκρίσεις & πτύελα ασκιτικό υγρό & έκπλυμα έκπλυμα & πτύελα Σύνολο [63]

64 Ερευνητικό ερώτημα 6: Ποια ήταν τα ποσοστά αντοχής σε κάθε ένα αντιφυματικό φάρμακο πρώτης γραμμής; Ανιχνεύτηκαν ανθεκτικές μορφές μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης; Η ανθεκτική μορφή μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης αναφέρεται στην αντοχή που αναπτύσσουν τα μυκοβακτηρίδια έναντι των αντιφυματικών φαρμάκων και διακρίνουμε τους εξής τύπους αντοχής. Μονοαντοχή, δηλαδή αντοχή σε 1 μόνο αντιφυματικό φάρμακο πρώτης γραμμής. Πολυαντοχή, δηλαδή αντίσταση σε περισσότερα από 1 αντιφυματικά φάρμακα πρώτης γραμμής, εκτός από τον συνδυασμό ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης. Πολυανθεκτική μορφή, δηλαδή αντοχή και στην ισονιαζίδη και στην ριφαμπικίνη (multi drug-resistant, MDR). Υπερανθεκτική μορφή, δηλαδή εκτός από την αντοχή στην ισονιαζίδη και την ριφαμπικίνη (πολυανθεκτική μορφή), εμφανίζεται αντοχή και σε οποιαδήποτε από τις φθοριοκινολόνες και σε 1 τουλάχιστον φάρμακο της κατηγορίας των αμινογλυκοσιδών. Σύμφωνα με αυτή την κατάταξη, από την μελέτη μας στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του Ρίου ανιχνεύθηκαν οι εξής μορφές: [64]

65 Μονοαντοχή: αντοχή στην Ισονιαζίδη μόνο, δεν εμφάνισε κανένας ασθενής, αντοχή στην Ριφαμπικίνη μόνο, εμφάνισαν 4 ασθενείς, αντοχή στην Στρεπτομυκίνη μόνο, εμφάνισαν 7 ασθενείς και αντοχή στην Εθαμβουτόλη μόνο, εμφάνισαν 8 ασθενείς. Πολυαντοχή: αντοχή στην Ισονιαζίδη και στην Στρεπτομυκίνη εμφάνισαν 3 ασθενείς, αντοχή στην Ισονιαζίδη, στην Στρεπτομυκίνη και στην Εθαμβουτόλη εμφάνισαν 5 ασθενείς και αντοχή στην Στρεπτομυκίνη και στην Εθαμβουτόλη εμφάνισαν 4 ασθενείς. Πολυανθεκτική μορφή: αντοχή στα 2 κυριότερα αντιφυματικά φάρμακα πρώτης γραμμής δηλαδή στην Ισονιαζίδη και στην Ριφαμπικίνη, ανιχνεύθηκε μόνο σε 1 ασθενή. Υπερανθεκτική μορφή: η δύσκολη αυτή περίπτωση αντοχής στα αντιφυματικά φάρμακα δεν ανιχνεύθηκε σε κανέναν ασθενή κατά τα έτη που μελετήθηκαν. Εικόνα 6: Ποσοστά ανθεκτικών στελεχών M. tuberculosis που απομονώθηκαν στο ΠΓΝΠ. Στους κάτωθι πίνακες παρουσιάζονται οι αντοχές σε κάθε ένα αντιφυματικό φάρμακο πρώτης γραμμής. INH * Χρονολογία Χρονολογία Σύνολο INH ανθεκτικό 5 (27.8%) 1 (7,7%) 1 (5,9%) 2 (10,5%) 9 Σύνολο [65]

66 ΙΝΗ 27,8% 7,7% 5,9% 10,5% 13,4% Σύνολο RIF * Χρονολογία Χρονολογία Σύνολο RIF ανθεκτικό 1 (5,6%) 2 (15,4%) 0 2 (10,5%) 5 Σύνολο RIF 15,4% 10,5% 5,6% 7,5% 0,0% Σύνολο [66]

67 STR * Χρονολογία Χρονολογία Σύνολο STR ανθεκτικό 5 (41.7%) 2 (50%) 1 (20%) 12 (80%) 20 Σύνολο STR 80,0% 41,7% 50,0% 55,6% 20,0% Σύνολο ETHB * Χρονολογία Χρονολογία Σύνολο ETHB ανθεκτικό 5 (62,5%) 4 (57,1%) 3 (25%) 6 (31,6%) 18 Σύνολο ETHB 62,5% 57,1% 25,0% 31,6% 39,1% Σύνολο [67]

68 Αντοχή στα αντιφυματικά πρώτης γραμμής για τα M.tub * Χρονολογία Χρονολογία Σύνολο Count Καμία αντοχή % within αντοχή 27,8% 22,2% 38,9% 11,1% 100,0% % within Χρονολογία 55,6% 57,1% 77,8% 22,2% 52,9% Count Αντοχή στην RIF % within αντοχή 0,0% 50,0% 0,0% 50,0% 100,0% % within Χρονολογία 0,0% 14,3% 0,0% 11,1% 5,9% Count Αντοχή στην STR % within αντοχή 0,0% 0,0% 14,3% 85,7% 100,0% αντοχή Αντοχή στην ETHB Αντοχή στην INH & STR Αντοχή στην STR & ETHB Αντοχή στην INH & STR & ETHB % within Χρονολογία 0,0% 0,0% 5,6% 33,3% 10,3% Count % within αντοχή 37,5% 25,0% 25,0% 12,5% 100,0% % within Χρονολογία 16,7% 14,3% 11,1% 5,6% 11,8% Count % within αντοχή 100,0% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% % within Χρονολογία 16,7% 0,0% 0,0% 0,0% 4,4% Count % within αντοχή 0,0% 25,0% 0,0% 75,0% 100,0% % within Χρονολογία 0,0% 7,1% 0,0% 16,7% 5,9% Count % within αντοχή 20,0% 20,0% 20,0% 40,0% 100,0%

69 % within Χρονολογία 5,6% 7,1% 5,6% 11,1% 7,4% Αντοχή στην INH, RIF, STR & ETHB (πολυανθεκτική) Count % within αντοχή 100,0% 0,0% 0,0% 0,0% 100,0% % within Χρονολογία 5,6% 0,0% 0,0% 0,0% 1,5% Count Σύνολο % within αντοχή 26,5% 20,6% 26,5% 26,5% 100,0% % within Χρονολογία 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% [69]

70 Ανθεκτικά στις φθοριοκινολόνες Συχνότητα Ποσοστό Ευαισθησία στις INH & RIF 2 50,0 Ευαισθησία στις INF & RIF & ETHB 2 50,0 Σύνολο 4 100,0 Ο παραπάνω πίνακας παρουσιάζει τα δείγματα που εμφάνισαν αντοχή στις Φθοριοκινολόνες, που στο σύνολό τους ήταν 4. Από αυτά τα δύο εμφανίζουν Ευαισθησία στην Ισονιαζίδη και στην Ριφαμπικίνη, ενώ οι άλλες δύο περιπτώσεις εμφανίζουν ευαισθησία επιπροσθέτως και στην Εθαμβουτόλη.

71 Ανθεκτικά στις αμινογλυκοσίδες Συχνότητα Ποσοστό Ευαισθησία στην RIF 1 25,0 Ευαισθησία στις INH & RIF 2 50,0 Αντοχή & κάποιες δεν πραγματοποιήθηκαν 1 25,0 Σύνολο 4 100,0 Ο παραπάνω πίνακας παρουσιάζει τα δείγματα που εμφάνισαν αντοχή στις Αμινογλυκοσίδες, που στο σύνολό τους ήταν 4. Από αυτά 2 εμφανίζουν ευαισθησία στις Ισονιαζίδη και στην Ριφαμπικίνη, 1 εμφανίζει ευαισθησία στην Ριφαμπικίνη και τέλος ένα δείγμα εμφανίζει αντοχή στην Εθαμβουτόλη. Σε ένα τελευταίο δείγμα ανιχνεύθηκε αντοχή στις Αμινογλυκοσίδες με ευαισθησία όμως στις φθοριοκινολόνες. [71]

72 Ερευνητικό Ερώτημα 7: Ποια είναι τα δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών; Πόσοι από αυτούς ήταν άντρες, πόσες γυναίκες και ποιας ηλικιακής ομάδας; Πόσοι ήταν γηγενείς και πόσοι αλλοδαποί; Σύμφωνα με τα στοιχεία που συλλέχθηκαν μπορούμε να υπολογίσουμε το πλήθος των αρρένων και θηλέων που ανέπτυξαν θετική για μυκοβακτηρίδια καλλιέργεια, καθώς και αν ήταν Έλληνες ή αλλοδαποί. Από το σύνολο των ασθενών που είναι καταγεγραμμένοι στα αρχεία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του ΠΓΝΠ διαπιστώνεται ότι από τους 82 ασθενείς οι 48 ήταν άντρες και οι 34 ήταν γυναίκες. Το έτος 2013 η αναλογία ήταν 12 άντρες και 10 γυναίκες, το έτος 2014 ήταν 15 άντρες και 6 γυναίκες. Το έτος 2015 διαπιστώνουμε ότι προκύπτουν με θετική καλλιέργεια 9 άντρες και 11 γυναίκες και τέλος, το έτος 2016 η αναλογία είναι 12 άντρες και 7 γυναίκες. Από το σύνολο των 82 ασθενών οι 16 ήταν αλλοδαπής καταγωγής και στην πλειοψηφία τους άντρες. Πιο συγκεκριμένα, 13 άντρες και 4 γυναίκες, εκ των οποίων οι 3 ήταν Αλβανικής [72]

73 καταγωγής, 2 προέρχονταν από την Ρουμανία, 1 από το Καμερούν, 1 από την Βουλγαρία και 1 από το Μπαγκλαντές. Εικόνα 7: Φύλο και καταγωγή των ασθενών με Μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη. φύλλο Συχνότητα Ποσοστό άρρεν 48 58,5 θήλυ 34 41,5 Σύνολο ,0 Χρονολογία * φύλλο φύλλο Σύνολο άρρεν θήλυ Χρονολογία Σύνολο [73]

74 καταγωγή Συχνότητα Ποσοστό Ελληνική 65 79,3 Αλλοδαπή 17 20,7 Σύνολο ,0 [74]

75 καταγωγή * φύλλο φύλλο Σύνολο άρρεν θήλυ Ελληνική καταγωγή Αλλοδαπή Σύνολο l [75]

76 Από τους 82 ασθενείς, γνωρίζουμε τις ηλικίες μόνο των 54 στους οποίους βρέθηκε Ιατρικός φάκελος και αναγράφονταν προσωπικά στοιχεία, εκτός από έναν Ιατρικό φάκελο που ανήκε σε γυναίκα ασθενή και δεν αναφερόταν πουθενά η ηλικία. Από το σύνολο των 54 Ιατρικών αρχείων που τελικά ανευρέθηκαν, προκύπτει ότι 21 ασθενείς ανήκαν στην ηλικιακή ομάδα από ετών. Στην ηλικιακή ομάδα άνω των 50 ετών ανήκαν 33 ασθενείς. Η μικρότερη ηλικία ήταν τα 22 έτη και αναφέρονται δύο άρρενα άτομα αλλοδαπής καταγωγής, ενώ η μεγαλύτερη ηλικία ήταν τα 89 έτη και αναφέρεται σε γυναίκα Ελληνικής καταγωγής. Η μέση ηλικία είναι 59,65 έτη με τυπική απόκλιση τα 22,37 έτη. ηλικία Συχνότητα Ποσοστό , ,9 [76]

77 26 1 1, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,9 Μερικό Σύνολο 53 98,1 Απούσες Τιμές 1 1,9 Σύνολο ,0 [77]

78 Report ηλικία Mean N Std. Deviation 59, ,370 Τα αποτελέσματα των ερευνητικών ερωτημάτων που παρατίθενται στη συνέχεια προκύπτουν από την μελέτη των 54 Ιατρικών φακέλων των ασθενών που βρέθηκαν στα αρχεία του ΠΓΝΠ και του Γενικού Νοσοκομείου του Πύργου. Ερευνητικό Ερώτημα 8: Είχε διενεργηθεί βρογχοσκόπηση στους ασθενείς; ποια ήταν τα ευρήματα; Ο βασικότερος λόγος διενέργειας της βρογχοσκόπησης ήταν η άμεση λήψη κλινικών δειγμάτων (βρογχικές εκκρίσεις, βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ή λήψη ιστού) που μπορούν στη συνέχεια να καλλιεργηθούν στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο. Εξέταση βρογχοσκόπησης είχε διενεργηθεί στους 34 από τους 54 ασθενείς (63,0%), ενώ 2 ασθενείς αρνήθηκαν να υποβληθούν σε βρογχοσκόπηση, σε 13 δείγματα δεν πραγματοποιήθηκε (24,0%). Τα συνήθη ευρήματα κατά την εξέταση της βρογχοσκόπησης ήταν άφθονες βλεννώδεις και ενίοτε αιματηρές εκκρίσεις χωρίς αξιοσημείωτα διαταραγμένη αρχιτεκτονική του βρογχικού δέντρου, ευρήματα που δεν θεωρούνται τυπικά και σαφή για ένδειξη λοίμωξης από μυκοβακτηρίδια. βρογχοσκόπηση Συχνότητα Ποσοστό Δεν Πραγματοποιήθηκε 19 35,2 Πραγματοποιήθηκε 35 64,8 Σύνολο ,0 [78]

79 Ερευνητικό Ερώτημα 9: Είχε γίνει φυματινοαντίδραση Μantoux; Ήταν θετική και αν ναι, πόσο; Η φυματινοαντίδραση Μantoux θεωρείται μια από τις απαραίτητες διαδικασίες κατά τον διαγνωστικό έλεγχο μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης, χρειάζεται ωστόσο να συνεκτιμηθεί και με άλλους παράγοντες που μόνο ο έμπειρος κλινικός ιατρός είναι σε θέση να αξιολογήσει. Μια θετική τιμή όμως, με σκλήρυνση διαμέτρου 15mm θεωρείται θετική σε οποιοδήποτε άτομο, συμπεριλαμβανομένων ατόμων που δεν έχουν γνωστούς παράγοντες κινδύνου για μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη από φυματίωση (CDC 2016). Από το σύνολο των 54 ασθενών πραγματοποιήθηκε το τεστ φυματινοαντίδρασης στους 26, εκ των οποίων οι 15 είχαν θετική αντίδραση με σκληρία 15mm. Σκληρία διαμέτρου από 10-14mm είχαν 3 ασθενείς και σε 3 ασθενείς μετρήθηκε σκληρία διαμέτρου μεταξύ 5-9mm. Σε 5 ασθενείς η αντίδραση ήταν αρνητική καθώς και σε 5 δείγματα αναγράφεται το αποτέλεσμα ως «θετικό». Εικόνα 8: Ευρήματα της δερματινοαντίδρασης Μantoux στους ασθενείς με θετική καλλιέργεια για Μυκοβακτηρίδια [79]

80 Mantoux * Lowenstein-Jensen Lowenstein-Jensen Σύνολο ΝΑΙ ΟΧΙ Δεν διενεργήθηκε mm Mantoux 5-10mm mm mm ΘΕΤΙΚΗ Σύνολο Δείγματα που εμφάνισαν αρνητική αντίδραση Μantoux ήταν 5, ωστόσο και τα πέντε αυτά δείγματα είχαν θετική καλλιέργεια στο Löwenstein-Jensen. [80]

81 Mantoux * Bactec Bactec Σύνολο ΝΑΙ ΟΧΙ Δεν διενεργήθηκε mm Mantoux 5-10mm mm mm ΘΕΤΙΚΗ Σύνολο Επιπροσθέτως, από τα δείγματα που εμφάνισαν αρνητική αντίδραση Μantoux 2 είχαν και θετική καλλιέργεια στον έλεγχο με Bactec. [81]

82 Mantoux * ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Σύνολο ΝΑΙ ΟΧΙ Δεν διενεργήθηκε mm Mantoux 5-10mm mm mm ΘΕΤΙΚΗ Σύνολο Δύο από τους ασθενείς με αρνητική αντίδραση Μantoux ήταν σε ανοσοκαταστολή. [82]

83 Mantoux * ΤΟΞΙΚΕΣ_ΟΥΣΙΕΣ ΤΟΞΙΚΕΣ_ΟΥΣΙΕΣ Σύνολο ΝΑΙ ΟΧΙ Δεν διενεργήθηκε mm Mantoux 5-10mm mm mm ΘΕΤΙΚΗ Σύνολο Ένας από τους ασθενείς με αρνητική αντίδραση Μantoux ήταν χρήστης τοξικών ουσιών. [83]

84 Ερευνητικό Ερώτημα 10: Είχαν γίνει απεικονιστικές εξετάσεις, ακτινογραφία ή/και αξονική θώρακος; Ποια ήταν τα ευρήματα; Οι απεικονιστικές μέθοδοι είναι από τα πλέον σημαντικά «εργαλεία» στην διαγνωστική φαρέτρα των κλινικών ιατρών. Σε αρκετές περιπτώσεις τα ευρήματα από μια ακτινογραφία ή αξονική που είχε διενεργηθεί για άλλο λόγο, αποτέλεσαν τα πρώτα στοιχεία για περαιτέρω διερεύνηση με την υποψία συνήθως λοίμωξης από μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης. Τα συνήθη ακτινολογικά ευρήματα στην ακτινογραφία θώρακος ήταν πνευμονικές διηθήσεις, εικόνα σκίασης ιδίως στα άνω δεξιά πνευμονικά πεδία, εικόνα πύκνωσης κυρίως στα δεξιά πνευμονικά πεδία και σπανιότερα πλευριτική συλλογή. Στην αξονική θώρακος τα σημεία [84]

85 ήταν πιο σαφή και τις περισσότερες φορές συνηγορούσαν υπέρ της διάγνωσης για λοίμωξη από μυκοβακτηρίδια. Στην απεικόνιση με αξονική τομογραφία εντοπίσθηκε στις περισσότερες περιπτώσεις η χαρακτηριστική εικόνα τύπου «tree in bud» που διακρίνεται από πολυάριθμες μικροοζώδεις αλλοιώσεις στο πνευμονικό παρέγχυμα και συνάδει με την διάγνωση της λοίμωξης από μυκοβακτηρίδια. Από τους 29 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αξονική θώρακος οι 16 εμφάνισαν αυτή την χαρακτηριστική εικόνα. Άλλα χαρακτηριστικά σημεία στην αξονική τομογραφία ήταν οι κοιλοτικές και οι πυκνωτικές αλλοιώσεις στο πνευμονικό παρέγχυμα που παρατηρήθηκαν σε όλες σχεδόν τις απεικονίσεις. CT Συχνότητα Ποσοστό Δεν Πραγματοποιήθηκε 16 29,6 Πραγματοποιήθηκε 38 70,4 Σύνολο ,0 Ro Συχνότητα Ποσοστό Δεν Πραγματοποιήθηκε 25 46,3 Πραγματοποιήθηκε 29 53,7 Σύνολο ,0 [85]

86 Ερευνητικό Ερώτημα 11: Με ποια συμπτωματολογία οδηγήθηκαν οι ασθενείς στο νοσοκομείο; Τα συμπτώματα που οδήγησαν τους ασθενείς στο νοσοκομείο ποικίλουν. Οι κλινικές εκδηλώσεις της λοίμωξης από μυκοβακτηρίδια, είτε είναι πνευμονική η εντόπιση είτε εξωπνευμονική, περιλαμβάνουν γενικά συμπτώματα όπως πυρετό, νυχτερινές εφιδρώσεις και απώλεια βάρους. Βήχας ή/και δύσπνοια, αιμόφυρτα πτύελα και πυρετός είναι συχνά συμπτώματα που συνάδουν με πνευμονική εντόπιση, ενώ στην εξωπνευμονική εντόπιση η συμπτωματολογία εξειδικεύεται ανάλογα με το όργανο που έχει προσβληθεί. Σε αρκετές περιπτώσεις τα «παθολογικά ευρήματα σε διαγνωστική απεικόνιση του πνεύμονα» ήταν το μοναδικό κλινικό εύρημα που οδήγησε τους ασθενείς στο νοσοκομείο για διερεύνηση. Πιο συγκεκριμένα η κατανομή των συμπτωμάτων έχει ως εξής: [86]

87 Διερεύνηση παθολογικών ευρημάτων σε απεικόνιση (δηλαδή διερεύνηση αξονικής ή ακτινογραφίας): 16 ασθενείς Εμπύρετο: 8 ασθενείς Αιμόπτυση: 5 ασθενείς Συμπτώματα από το αναπνευστικό:11 ασθενείς Απώλεια σωματικού βάρους: 2 ασθενείς Έπειξη προς ούρηση: 1 ασθενής Ιατρική άμβλωση: 1 ασθενής Διερεύνηση ασκιτικής συλλογής: 2 ασθενείς Τοπική λοίμωξη δέρματος: 1 ασθενής Διερεύνηση φλεγμονής τραχήλου: 1 ασθενής Συνδυασμός εμπύρετου και αιμόπτυση : 1 ασθενής Συνδυασμός εμπύρετου και συμπτώματα από το αναπνευστικό: 1 ασθενής Συνδυασμός εμπύρετου και απώλεια σωματικού βάρους: 3 ασθενείς Συνδυασμός εμπύρετου, αιμόπτυση, συμπτώματα από το αναπνευστικό και απώλεια σωματικού βάρους: 1 ασθενής συμπτωματολογία Συχνότητα Ποσοστό Διερεύνηση παθολογικών ευρημάτων σε απεικόνιση 16 29,6 Εμπύρετο 8 14,8 Αιμόπτυση 5 9,3 Συμπτώματα από το αναπνευστικό 11 20,4 Απώλεια σωματικού βάρους 2 3,7 Έπειξη προς ούρηση 1 1,9 Ιατρική άμβλωση 1 1,9 Διερεύνηση ασκιτικής συλλογής 2 3,7 Τοπική λοίμωξη δέρματος 1 1,9 Διερεύνηση φλεγμονής τραχήλου 1 1,9 Συνδυασμός εμπύρετου και αιμόπτυση 1 1,9 Συνδυασμός εμπύρετου και συμπτώματα από το αναπνευστικό 1 1,9 [87]

88 Συνδυασμός εμπύρετου και απώλεια σωματικού βάρους Συνδυασμός εμπύρετου, αιμόπτυση, συμπτώματα από το αναπνευστικό και απώλεια σωματικού βάρους 3 5,6 1 1,9 Σύνολο ,0 [88]

89 Ερευνητικό ερώτημα 12: Πόσοι από τους ασθενείς με θετική καλλιέργεια για μυκοβακτηρίδια έλαβαν φαρμακευτική αγωγή; Εάν όχι, για ποιο λόγο; Από τους 54 ασθενείς που μελετήθηκαν οι 42 ανέπτυξαν θετική καλλιέργεια στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης (M.tuberculosis), ωστόσο από τον έλεγχο των ιατρικών αρχείων διαφαίνεται ότι μόνο οι 26 έλαβαν την απαραίτητη αντιφυματική αγωγή. Στα ιατρικά αρχεία 13 ασθενών παρόλο που αναγράφεται ότι αναπτύχθηκε θετική καλλιέργεια στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης, δεν αναφέρεται η χορήγηση αντιφυματικής αγωγής ούτε κατά τη διάρκεια της νοσηλείας των ασθενών, ούτε στο ενημερωτικό σημείωμα εξόδου, (όπου αυτό επισυναπτόταν). Υπήρξαν 3 περιπτώσεις ασθενών, αλλοδαποί και οι 3, που για προσωπικούς λόγους δεν έλαβαν θεραπευτική αγωγή. Από αυτούς 1 ασθενής εξήλθε με υπεύθυνη δήλωση, 1 ασθενής δήλωσε άρνηση θεραπείας και 1 ασθενής εξήλθε από το χώρο του νοσοκομείου λάθρα (χωρίς να λάβει επίσημο εξιτήριο και οδηγίες από τους θεράποντες ιατρούς). Οι υπόλοιποι 12 ασθενείς ανέπτυξαν θετική καλλιέργεια σε άλλα μηφυματιώδη μυκοβακτηρίδια (non tuberculosis) και πιο συγκεκριμένα, M. gordonae ανέπτυξαν 5 ασθενείς, M. marinum 2 ασθενείς, M. fortuitum 2 ασθενείς και M. abscessus 2 ασθενής. Σε 1 ασθενή αναφέρεται μόνο ότι ανέπτυξε καλλιέργεια σε non tuberculosis μυκοβακτηρίδιο. M_tub Συχνότητα Ποσοστό ΝΑΙ 42 77,8 Valid ΟΧΙ 12 22,2 Σύνολο ,0 [89]

90 non_tub Συχνότητα Ποσοστό ΝΑΙ 12 22,2 ΟΧΙ 42 77,8 Σύνολο ,0 [90]

91 Ερευνητικό ερώτημα13: Αναφέρεται υποκείμενη νόσος ή κατάχρηση ουσιών κατά την διάγνωση της φυματίωσης; Στους κάτωθι πίνακες παρουσιάζεται η συννοσηρότητα ή η κατάχρηση ουσιών κατά τη στιγμή της διάγνωσης με μυκοβακτηριδιακή λοίμωξη. M_tub * ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΑ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΑ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΟΧΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [91]

92 M_tub * ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΑ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΟΧΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο M_tub * Σακχαρώδης_Διαβήτης Σακχαρώδης_Διαβήτης Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [92]

93 M_tub * ΝΕΦΡΙΚΗ_ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ_ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [93]

94 M_tub * ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΠΝΙΣΜΑ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο M_tub * ΑΙΘΥΛΙΣΜΟΣ ΑΙΘΥΛΙΣΜΟΣ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [94]

95 M_tub * ΤΟΞΙΚΕΣ_ΟΥΣΙΕΣ ΤΟΞΙΚΕΣ_ΟΥΣΙΕΣ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [95]

96 M_tub * ΑΛΛΑ_ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΛΛΑ_ΝΟΣΗΜΑΤΑ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο M_tub * ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΟΛΗ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [96]

97 M_tub * ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ_ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ_ΝΕΟΠΛΑΣΙΕΣ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [97]

98 M_tub * ΛΟΙΜΩΔΗ_ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΛΟΙΜΩΔΗ_ΝΟΣΗΜΑΤΑ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο M_tub * ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ_ΑΓΩΓΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ_ΑΓΩΓΗ Σύνολο Χωρίς απάντηση ΝΑΙ ΟΧΙ ΝΑΙ M_tub ΟΧΙ Σύνολο [98]

99 Συσχετίσεις ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΑΙΘΥΛΙΣΜΟΣ Pearson Correlation 1,522 ** ΚΑΠΝΙΣΜΑ Sig. (2-tailed),000 N Pearson Correlation,522 ** 1 ΑΙΘΥΛΙΣΜΟΣ Sig. (2-tailed),000 N Από το δείγμα των 54 ασθενών προκύπτει ότι υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ καπνίσματος και αιθυλισμού με την φυματίωση (p-value<0,001). Η συσχέτιση αυτή είναι θετική ωστόσο δεν είναι μια ισχυρή συσχέτιση [99]