ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΕΚΤΙΘΕΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΕΚΤΙΘΕΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 1

2 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ Η CPMP, αφού εξέτασε τα σημεία για τα οποία υπήρχε διαφωνία και τις απαντήσεις που έδωσαν κάτοχ της άδειας κυκλοφορίας, όπως εκτίθενται στη συνημμένη έκθεση αξιολόγησης τροποπήσεων στο πλαίσιο της διαδικασίας διαιτησίας, φρονεί ότι αντιρρήσεις που ήγειρε η Γερμανία δεν θα πρέπει να εμποδίσουν την έγκριση των αιτούμενων τροποπήσεων. Η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος τροποπήθηκε ώστε να ορισθούν σαφώς ενδείξεις, να τονισθεί η αντένδειξη στην ταυτόχρονη του προϊόντος με ακτινοθεραπεία και να διασαφηνιστεί το κείμενο που αναφέρεται στον κίνδυνο και τις προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται όσον αφορά στη θρομβοκυτταροπενία. Συμπεριλήφθηκε επίσης μια σύντομη περιγραφή των κλινικών μελετών σχετικά με τις δύο ενδείξεις. Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, η CPMP έκρινε ότι η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου/ωφέλειας για το Leucomax είναι ευνοϊκή για το προϊόν, όσον αφορά τις εξής ενδείξεις: - Μείωση του κινδύνου λοίμωξης από ουδετεροπενία σε ασθενείς που υπόκεινται σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για κακοήθεις ασθένειες. - Μείωση της διάρκειας της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία που προκαλεί πλήρη μυελοκαταστολή με ακόλουθη αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών (ΒΜΤ), σε ασθενείς που θεωρούνται ότι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μακροχρόνιας και σοβαρής ουδετεροπενίας και σε ασθενείς με ενδείξεις απόρριψης μοσχεύματος. η CPMP συνέστησε την τροποποίηση της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος και την έγκριση της τροποποίησης των αδειών κυκλοφορίας για τις οποίες η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος παρατίθεται στο παράρτημα ΙΙΙ για το Leucomax/Mielogen/SCH39300 (βλέπε παράρτημα II). Το Leucomax είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν που χορηγείται υπό την επίβλεψη έμπειρων ιατρών. Η περίληψη των χαρακτηριστικών προϊόντος του Leucomax αναθεωρήθηκε με σκοπό να αντανακλά πληρέστερα τις τελευταίες εξελίξεις σε επίπεδο γνώσεων. Συμφωνήθηκαν τροποπήσεις της περίληψης χαρακτηριστικών του προϊόντος ώστε να ορισθούν σαφέστερα ενδείξεις, να τονισθούν λόγ αντένδειξης στην ταυτόχρονη του προϊόντος με ακτινοθεραπεία και να συμπεριληφθούν σχετικές προφυλάξεις που αφορούν στον κίνδυνο θρομβοκυτταροπενίας. Συμπεριλήφθηκε επιπρόσθετη περιγραφή των σχετικών αποτελεσμάτων σημαντικών τυχαιοπημένων ελεγχόμενων κλινικών μελετών στην παράγραφο 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες. ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ Leucomax/Mielogen /SCH39300 (βλέπε παράρτημα II) Τα διαθέσιμα δεδομένα καταδεικνύουν ότι το προϊόν μειώνει τη διάρκεια της ουδετεροπενίας που επιφέρει η πλήρης μυελοκαταστολή και η αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών (ΒΜΤ), περίοδ όπου ο κίνδυνος βακτηριακών λμώξεων για τους ασθενείς είναι ιδιαίτερα αυξημένος. Το σύνολο των χαρακτηριστικών που αφορούν στην ασφάλεια περιγράφονται επαρκώς και εμφανίζονται αποδεκτά. 2

3 Κλινική αποτελεσματικότητα / Ασφάλεια Σύμφωνα με τις ενδείξεις, η χορήγηση του GM-CSF μετά από χημειοθεραπεία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο λοίμωξης που οφείλεται στη μυελοτοξικότητα της χορηγούμενης αντινεοπλασματικής αγωγής. Ωστόσο, η ένταση δοσολογίας της αγωγής δεν επηρεάζεται από τη χορήγηση του GM-CSF. Η ελπίδα που υπήρχε πριν από μία δεκαετία, ότι η χορήγηση αυξητικών παραγόντων απκιών θα βελτίωνε την εξέλιξη της υγείας ασθενών που υποβάλλονταν σε (ακτινο-) χημειοθεραπεία για κακοήθεις ασθένειες υπερκεράζοντας την τοξική ουδετεροπενία που περιορίζει τη δοσολογία των εν λόγω αγωγών, πρέπει να θεωρείται ότι έχει διαψευστεί βάσει των σημερινών δεδομένων. Δεν υπάρχουν σαφή στχεία που να καταδεικνύουν ότι η χορήγηση Leucomax μπορεί να βελτιώσει την εξέλιξη της υγείας των ασθενών με κακοήθεις ασθένειες, όσον αφορά στη συνολική επιβίωσή τους ή την απόκριση του νεοπλάσματος μέσω αυξημένης έντασης της δοσολογίας. Κατά τη του GM-CSF στο πρόγραμμα της χημειοθεραπείας διαπιστώθηκε σταθερή μείωση της διάρκειας της ουδετεροπενίας και μείωση των λμώξεων. Στο «Note for Guidance on clinical trials with haematopoietic factors for the prophylaxis of infection following myeloablative therapy (Επεξηγηματικό σημείωμα περί κλινικών δοκιμών με αιμοπητικούς παράγοντες για την πρόληψη λμώξεων ακολούθως θεραπείας που προκαλεί πλήρη μυελοκαταστολή)» (CPMP/EWP/555/95) της CPMP επισημαίνεται με σαφήνεια ότι ο πρωταρχικός στόχος της καταγραφής των μελετών της φάσης ΙΙΙ των αυξητικών αιμοπητικών παραγόντων θα πρέπει να είναι η μείωση της συχνότητας των λμώξεων. Στην αξιολόγηση του Leucomax η λοίμωξη προσδιορίστηκε με τη ενός αλγόριθμου που προέκυψε από έρευνες της Γερμανικής Ομάδας Συνεργασίας για το Λέμφωμα (German Lymphoma Cooperative Group). Ο βαθμός βαρύτητας βασίστηκε σε περισσότερους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της από στόματος λήψης αντιβιοτικών, του αριθμού και της διάρκειας λήψης των αντιβιοτικών και τη διάρκεια του πυρετού. Κατά τις κλινικές δοκιμές, παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου ανάπτυξης λοίμωξης συνεπαγόμενη σημαντική μείωση στη και τη διάρκεια χορήγησης ενδοφλέβιων αντιβιοτικών στην ομάδα που λάμβανε GM-CSF σε σχέση με την ομάδα που δεν λάμβανε GM-CSF. Η διάρκεια της θεραπείας με αντιβιοτικά ήταν επίσης βραχύτερη. Τα αποτελέσματα αυτά οδήγησαν σε μείωση του ποσοστού των νοσηλευόμενων ασθενών και συντόμευση του διαστήματος νοσηλείας τους. Αρκετές κλινικές μελέτες με GM-CSF γενικά (και molgramostim ειδικότερα) υποδεικνύουν ότι η ωφέλεια και ο κίνδυνος της αγωγής βάσει molgramostim στα πλαίσια μυελοτοξικής θεραπείας βασίζονται σε διάφορους παράγοντες που δεν έχουν διακριβωθεί πλήρως, όπως για παράδειγμα, η χρονική στιγμή της αγωγής με molgramostim σε σχέση με τη χορηγούμενη μυελοτοξική αγωγή και η ένταση της χορηγούμενης μυελοτοξικής αγωγής: Σε τυχαιοπημένη, διπλή τυφλή δοκιμή (CSF-B301) με 172 ασθενείς με υψηλού βαθμού λέμφωμα non-hodgkin που έλαβαν θεραπεία COP-BLAM, η χορήγηση GM-CSF μείωσε τον κίνδυνο λοίμωξης. Επίσης, παρατηρήθηκε μικρή αύξηση της έντασης στη δοσολογία του COP-BLAM, η οποία όμως δεν είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη επιβίωση. Σε τυχαιοπημένη μελέτη, με γνώση του χορηγούμενου φαρμάκου (open label), ήτ με τη χορήγηση sargramostim (Bunn κ.ά.) VP-16 και σισπλατίνης από την 1 η έως την 3 η ημέρα ενός κύκλου (ένας κύκλος περιλαμβάνει 18 ημέρες, συνολικά 6 κύκλ) και ακτινοβολία θώρακος ανκτών πεδίων για 5 ημέρες κάθε εβδομάδας, σε 230 ασθενείς με περιορισμένα επίπεδα SCLC, σημειώθηκαν τα εξής αποτελέσματα για το GM-CSF (συγκριτικά με τη θεραπεία που δεν περιλάμβανε GM-CSF): Αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων, των περιπτώσεων θρομβοκυτταροπενίας βαθμού III έως IV (κυρίως κατά τον κύκλο 2), και των τοξικών θανάτων. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν δυσμενείς τάσεις όπως αύξηση της ς ενδοφλέβιων αντιβιοτικών, μείωση του ρυθμού πλήρους απόκρισης και δυσμενείς επιπτώσεις στην επιβίωση. Η χορήγηση GM-CSF δεν είχε εμφανή επίδραση στην ένταση της δόσης της χορηγούμενης ακτινοθεραπείας, αλλά η δόση της χημειοθεραπείας που παρασχέθηκε ήταν μικρότερη στο σκέλος του GM-CSF. Η δυσμενής βραχυπρόθεσμη εξέλιξη των ασθενών στο σκέλος του GM-CSF αποδόθηκε στην εν μέρει συμπίπτουσα χορήγηση ακτινοθεραπείας και GM-CSF, ήτ ταυτόχρονη GM-CSF και ακτινοβολίας θώρακος ανκτών πεδίων. Η ταυτόχρονη του Leucomax με ακτινοβολία ανκτών πεδίων αντενδείκνυται και βασικοί σχετικοί λόγ παρατίθενται τώρα στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. 3

4 Σε τυχαιοπημένη μελέτη με 408 ασθενείς που έλαβαν GM-CSF ή εικονικό φάρμακο έπειτα από θεραπεία που προκαλεί πλήρη μυελοκαταστολή (κυρίαρχα, λόγω λεμφώματος non-hodgkin και λεμφώματος Hodgkin) με ακόλουθη αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών ή μεταμόσχευση περιφερειακών προγονικών κυττάρων, παρατηρήθηκε ισχυρή επίδραση του GM-CSF υπό τη μορφή μικρότερης διάρκειας ουδετεροπενίας. Πέραν του ως άνω αποτελέσματος, δεν μπορούν να καταγραφούν σημαντικές διαφορές στο αποτέλεσμα του GM-CSF και του εικονικού φαρμάκου, συγκεκριμένα όσον αφορά στον κίνδυνο λοίμωξης. Η CPMP συγκάλεσε συνάντηση αρμόδιων εμπειρογνωμόνων. Πραγματοπήθηκε προφορική παρουσίαση από τους κατόχους άδειας κυκλοφορίας. Με σκοπό την αξιολόγηση τυχόν ενδείξεων που προκύπτουν από τις μελέτες CSF-B301 και Bunn κ.ά., ομάδες εμπειρογνωμόνων συζήτησαν το κατά πόσον κάτοχ άδειας κυκλοφορίας του Leucomax θα πρέπει να δεσμευτούν να προβούν σε μετα-ανάλυση όλων των τυχαιοπημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών που έχουν πραγματοπηθεί, με αντικείμενο τη χορήγηση του GM- CSF σε ασθενείς με κακοήθεις ασθενείας μετά από χημειοθεραπεία, σε αντιπαραβολή με τη μη χορήγησή του. Οι μεθοδολογικές λεπτομέρειες της μετα-ανάλυσης συζητήθηκαν στους κόλπους της ομάδας εμπειρογνωμόνων καθώς και με τους κατόχους άδειας κυκλοφορίας. Η ad hoc συνεδρίαση των εμπειρογνωμόνων κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μια μεταανάλυση δεν θα ήταν χρήσιμη, καθώς δεν θα προσέφερε νέες πληροφορίες στις ήδη υπάρχουσες. Εξαιτίας της φύσης των δοκιμών αυτών, μια μετά-ανάλυση θα συνδύαζε ιδιαίτερα ετερογενείς δοκιμές με βασικές διαφορές ως προς τη νόσο, τις θεραπείες και την επιλογή ασθενών, καθιστώντας το συνολικό αποτέλεσμα δυσερμήνευτο. Επιπρόσθετες κλινικές μελέτες δεν κρίθηκαν ούτε σκόπιμες ούτε απαραίτητες. Η ομάδα εισηγήθηκε τροποπήσεις στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, ώστε να ορισθούν σαφώς ενδείξεις, να τονισθεί η αντένδειξη στην ταυτόχρονη του προϊόντος με ακτινοθεραπεία και να συμπεριληφθούν σχετικές προφυλάξεις που αφορούν τον κίνδυνο θρομβοκυτταροπενίας. 4

5 Τροποπήσεις στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το LEUCOMAX ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου λοίμωξης από ουδετεροπενία σε ασθενείς που υπόκεινται σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για κακοήθεις ασθένειες (βλ. παρ. 4.4 Ειδικές προειδοπήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη, Εργαστηριακοί έλεγχ). Ο κίνδυνος λοίμωξης από ουδετεροπενία, και ως εκ τούτου το κλινικό όφελος της θεραπείας με Leucomax, εξαρτάται από την ένταση της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας που χορηγείται. ΤΟ LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ενδείκνυται για τη μείωση της διάρκειας της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία που προκαλεί πλήρη μυελοκαταστολή με ακόλουθη αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών (BMT), σε ασθενείς που θεωρούνται ότι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μακροχρόνιας και σοβαρής ουδετεροπενίας και σε ασθενείς με ενδείξεις απόρριψης μοσχεύματος. Τα στχεία κλινικών δοκιμών για τη του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 μετά από αλλογενή μεταμόσχευση μυελού οστών ή μετά από μεταμόσχευση περιφερειακών στελεχιαίων αιμοκυττάρων (PBSC) είναι ανεπαρκή. 4.3 Αντενδείξεις ΤΟ LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 αντενδείκνυται: σε ασθενείς με ιστορικό υπερυαισθησίας στο molgramostim ή σε οποδήποτε από τα συστατικά της ενέσιμης μορφής του για ταυτόχρονη με ακτινοθεραπεία ανκτών πεδίων, καθώς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GM-CSF αυξήθηκε η συχνότητα πνευμονικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων και θανάτων για την αύξηση στην ένταση δοσολογίας της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας πέραν των καθιερωμένων δοσολογικών σχημάτων. 4.4 Ειδικές προειδοπήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Σε ασθενείς που λαμβάνουν LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 αυξάνεται ο κίνδυνος της θρομβοκυτταροπενίας. Συνιστάται τακτικός έλεγχος του αριθμού των αιμοπεταλίων και του αιματοκρίτη. Εργαστηριακοί έλεγχ Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LEUCOMAX / MIELOGEN /SCH39300 θα πρέπει να γίνονται συνήθεις αιματολογικοί έλεγχ (πλήρης γενική αίματος με αριθμό διαφοροπημένων κυττάρων και αριθμός αιμοπεταλίων) και να παρακολουθούνται τα επίπεδα αλβουμίνης στον ορό. 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Το GM-CSF, όπως άλλ αυξητικοί αιμοπητικοί παράγοντες, έχει δείξει in vitro διεγερτικές ιδιότητες στα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με χημειοθεραπεία Σε τυχαιοπημένη, διπλή τυφλή μελέτη με 172 ασθενείς, με υψηλού βαθμού λέμφωμα non-hodgkin που έλαβαν θεραπεία με COP-BLAM, η χορήγηση GM-CSF μείωσε τον κίνδυνο λοίμωξης. Επίσης, παρατηρήθηκε μικρή αύξηση της έντασης στη δοσολογία του COP-BLAM, η οποία όμως δεν είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη επιβίωση. 5

6 Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών Σε τυχαιοπημένη μελέτη με 408 ασθενείς που έλαβαν GM-CSF ή εικονικό φάρμακο έπειτα από θεραπεία που προκαλεί πλήρη μυελοκαταστολή (κυρίαρχα, λόγω λεμφώματος non-hodgkin και λεμφώματος Hodgkin) με ακόλουθη αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών ή μεταμόσχευση περιφερειακών προγονικών κυττάρων, ασθενείς στο σκέλος του GM-CSF έδειξαν μικρότερη διάρκεια ουδετεροπενίας. Εντούτς, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο αποτέλεσμα του GM-CSF και του εικονικού φαρμάκου, συγκεκριμένα όσον αφορά τον κίνδυνο λοίμωξης. 6

7 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΗΣ ΟΝΟΜΑΣΙΑΣ, ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΩΝ ΜΟΡΦΩΝ, ΤΩΝ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΩΝ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ, ΤΩΝ ΟΔΩΝ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΩΝ ΑΙΤΟΥΝΤΩΝ, ΤΩΝ ΚΑΤΟΧΩΝ ΑΔΕΙΩΝ ΚΥΚΟΛΟΦΟΡΙΑΣ, ΤΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΩΝ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛ 7

8 Κράτος μέλος Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Εμπορική ονομασία Περιεκτικότητ α Φαρμακοτεχνική μορφή Περιγραφή Συσκευασία Οδός χορήγησης Αυστρία Βέλγιο Δανία Novartis Pharma GmbH Brunnerstrasse 59, A-1235 Wien ΑΥΣΤΡΙΑ AESCA Chemisch- Pharmazeutische Fabrik GmbH Badener Strasse 23, A-2514 Traiskirchen ΑΥΣΤΡΙΑ Novartis Pharma SA Chaussée de Haecht 226, B-1030 Bruxelles ΒΕΛΓΙΟ Την ΑΚ κατέχουν από κνού : Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172, DK-2100 Copenhagen, ΔΑΝΙΑ και Schering-Plough A/S Hvedemarken 12, DK- 1.Leucomax «Novartis» 2. Leucomax «AESCA» Leucomax Leucomax ανά 5 φιαλίδια και 5 φύσιγγες ανά ανά 5 φιαλίδια και 5 φύσιγγες ανά ανά 8

9 3520 Farum ΔΑΝΙΑ Φινλανδία Schering-Plough (Brinny) Company Innishannon County Cork ΙΡΛΑΝΔΙΑ Leucomax ανά Γαλλία Την ΑΚ κατέχουν από κνού : Laboratoires NOVARTIS 2 et 4, rue Lionel Terray 92506, Rueil Malmaison ΓΑΛΛΙΑ και Schering-Plough 92, rue Baudin Levallois-Perret Cedex ΓΑΛΛΙΑ Γερμανία Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25, D Nürnberg GΕΡΜΑΝΙΑ Essex Pharma GmbH Thomas-Dehler-Strasse 27, D München Leucomax 50 mcg (1) Leucomax (2*) SCH39300/150 ανά ανά 5 φιαλίδια και 5 φύσιγγες ανά 9

10 GΕΡΜΑΝΙΑ SCH39300/300 SCH39300/400 Δεν έχει κυκλοφορήσει Ελλάδα Novartis [Hellas] Α.Β.Ε.Ε. 12ο χλμ. Εθνικής Οδού 1 GR Αθήνα ΕΛΛΑΔΑ Schering-Plough Α.Ε. Αγ. Δημητρίου 63 GR Άλιμος ΕΛΛΑΔΑ (1) Leucomax (2) Mielogen ανά Ιρλανδία Ιταλία Schering-Plough Ltd Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW, ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ Novartis Farma S.p.A. S.S. 233 (Varesina), Km 20, Origgio (VA) ΙΤΑΛΙΑ Schering-Plough S.p.A. Via Ripamonti, 89 Leucomax (1) Leucomax (2) Mielogen ανά ανά 3 φιαλίδια και 3 φύσιγγες ανά 10

11 Λουξεμβο ύργο Κάτω Χώρες Πορτογαλί α Milano ΙΤΑΛΙΑ Novartis Pharma GmbH Leucomax Roonstrasse 25 ανά D Nόrnberg ΓΕΡΜΑΝΙΑ Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 Postbus LZ Arnhem ΚΑΤΩ ΧΩΡΕΣ Novartis Farma Produtos Farmacêuticos SA Estrada dos Casais, Alto do Forte, 2735 Rio de Mouro ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ Leucomax Leucomax ανά ανά Ισπανία Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764, Barcelona ΙΣΠΑΝΙΑ Leucomax ανά Σουηδία κυκλοφορίας Schering-Plough Europe Rue de Stalle 73, B-1180 Brussels ΒΕΛΓΙΟ Leucomax ανά 11

12 Ηνωμένο Βασίλειο Αντιπρόσωπος: Novartis Sverige AB, PO Box 1150, S Täby SΟΥΗΔΙΑ Schering-Plough Ltd Shire Park, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 1TW, ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ Leucomax ανά 12

13 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΕΝΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

14 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δραστική Molgramostim: I.U. (μικρογραμμάρια) Ποσότητα ανά 1.67x x x10 6 (150) (300) (400) Το Molgramostim, ένας ανασυνδυασμένος ανθρώπινος αυξητικός παράγοντας απκιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (rhugm-csf) είναι υδατοδιαλυτή, μη-γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη με ισολευκίνη στη θέση 100. Περιέχει 127 αμινοξέα και έχει μοριακό βάρος daltons. Το Molgramostim παράγεται από ένα στέλεχος της Escherichia coli, το οποίο φέρει ένα κατασκευασμένο με γενετικό χειρισμό πλασμίδιο που περιέχει ένα ανθρώπινο γονίδιο για την έκφραση του GM-CSF. Για τα έκδοχα, βλ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Στείρα λυοφιλοπημένη σκόνη για ανασύσταση με αποστειρωμένο ενέσιμο νερό για ενδοφλέβια ή υποδόρια χορήγηση. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ενδείκνυται για τη μείωση του κινδύνου λοίμωξης από ουδετεροπενία σε ασθενείς που υπόκεινται σε κυτταροτοξική χημειοθεραπεία για κακοήθεις ασθένεις (βλ.παρ.4.4. "Ειδικές προφυλάξεις και ιδιαίτερες προειδοπήσεις κατά τη ",Εργαστηριακοί έλεγχ) Ο κίνδυνος λοίμωξης από ουδετεροπενία, και ως εκ τούτου το κλινικό όφελος της θεραπείας με LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300, εξαρτάται από την ένταση της κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας που χορηγείται. To LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ενδείκνυται για την μείωση της διάρκειας της ουδετεροπενίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία που προκαλεί πλήρη μυελοκαταστολή με ακόλουθη αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών (BMT), σε ασθενείς που θεωρούνται ότι βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο μακροχρόνιας και σοβαρής ουδετεροπενίας και σε ασθενείς με ενδείξεις απόρριψης μοσχεύματος. Τα στχεία κλινικών δοκιμών για τη του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 μετά από αλλογενή μεταμόσχευση μυελού οστών ή μετά από μεταμόσχευση περιφερειακών στελεχιαίων αιματοκυττάρων (PBSC) είναι ανεπαρκή. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης 2

15 Τα δοσολογικά σχήματα του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 πκίλλουν ανάλογα με την ένδειξη για θεραπεία. Η μέγιστη ημερήσια δόση του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 0.11x10 6 IU/kg (10 μικρογραμμάρια/kg). Θα πρέπει να γίνεται ανασύσταση του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 πριν τη χορήγησή του. (Βλ. Παρ. 6.6 "Ανασύσταση του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300"). Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα είναι: Αντικαρκινική χημειοθεραπεία x 10 6 IU/kg/ημέρα (5-10 mcg/kg ημερησίως), χορηγούμενα υποδορίως. Η φαρμακευτική αγωγή δεν πρέπει να ξεκινά ταυτόχρονα με χημειοθεραπεία, αλλά πρέπει να αρχίζει τουλάχιστον 24 ώρες μετά την τελευταία δόση της χημειοθεραπείας και να συνεχίζεται για 7 ώς 10 ημέρες. Η δόση μπορεί να ξεκινήσει από τα 0.06x10 6 IU/kg (5 mcg/kg) την ημέρα. Μεταμόσχευση Μυελού Οστών 0.11 x 10 6 IU/kg/ημέρα (10mcg/kg την ημέρα) ενδοφλεβίως. Η έγχυση χορηγείται επί 4 έως 6 ώρες, για χρονικό διάστημα έως 30 ημέρες, αρχίζοντας την επόμενη ημέρα της μεταμόσχευσης. Η αγωγή συνεχίζεται μέχρις ότου ο απόλυτος αριθμός των ουδετεροφίλων (ANC) είναι 1000/mm Αντενδείξεις Το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 αντενδείκνυται: σε ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας στο Molgramostim ή σε οποδήποτε από τα συστατικά της ενέσιμης μορφής του. για ταυτόχρονη με ακτινοθεραπεία ανκτών πεδίων, καθώς σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GM-CSF αυξήθηκε η συχνότητα πνευμονικών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων και θανάτων. για την αύξηση στην ένταση δοσολογίας της κυτταροτοξικής χημειοθραπείας πέραν των καθιερωμένων δοσολογικών σχημάτων 4.4 Ειδικές προειδοπήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Ειδικές προειδοπήσεις: To LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 πρέπει να χρησιμοπείται υπό την επίβλεψη γιατρού που διαθέτει εμπειρία στη θεραπευτική αγωγή των ογκολογικών και αιμοπητικών διαταραχών και των λμώξεων. Η πρώτη δόση του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 θα πρέπει να χορηγείται υπό ιατρική παρακολούθηση Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη Οξείες, σοβαρές, απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων αναφυλακτικών αντιδράσεων αγγειοδήματος ή βρογχόσπασμου 3

16 έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που ελάμβαναν το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH Εάν εμφανισθούν τέτες αντιδράσεις, το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 πρέπει να διακοπεί αμέσως και να μην επαναχορηγηθεί. To LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που λαμβάνουν χημειοθεραπευτικό σχήμα για κακοήθειες του μυελού. Η ωφέλεια που μπορεί να επιτευχθεί από τη μειωμένη διάρκεια της ουδετεροπενίας σε τέτους ασθενείς πρέπει να αντισταθμίζεται με τον θεωρητικό κίνδυνο ανάπτυξης κακοήθειας που σχετίζεται με τη διέγερση κυτοκινών. Το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 δεν πρέπει να χρησιμοπείται σε ασθενείς με ποσοστό περισσότερο από 5% μυελοβλαστών στο μυελό οστών και/ή στο περιφειακό αίμα μετά από την ολοκλήρωση χημειοθεραπείας. Σε κλινικές μελέτες, το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 δεν έχει συχνά* συσχετισθεί με περικαρδίτιδα και σπάνια* συσχετίσθηκε με πλευρίτιδα, εξιδρωματική συλλογή υπεζωκοτικού υγρού και του περικαρδιακού υγρού. Εάν εμφανισθούν τέτες αντιδράσεις, η θεραπεία με το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 πρέπει να διακοπεί. Ασθενείς με προϋπάρχουσα πνευμονική νόσο ενδέχεται να είναι προδιατεθειμέν σε μείωση της πνευμονικής λειτουργίας και σε δύσπνα και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν τους χορηγείται LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH Η έναρξη πνευμονικών σημείων, όπως βήχας, πυρετός και δύσπνα συσχετιζόμενα με ακτινολογικά σημεία πνευμονικών διηθήσεων και επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας, δύναται να είναι τα πρώτα σημάδια προ αναπνευστικής ανεπάρκειας ή Συνδρόμου Αναπνευστικής Δυσχέρειας Ενηλίκων (ARDS). Θα πρέπει να χορηγηθεί κατάλληλη θεραπεία και να αναλογισθεί η διακοπή του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH Σε κλινικές μελέτες, ανεπιθύμητες αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί κατά την έναρξη της δόσης ήταν ως επί το πλείστον ήπιες έως μέτριες σε βαρύτητα και περιλάμβαναν ρίγη, δύσπνα, πυρετό, ναυτία, έμετο, μη ειδικό θωρακικό άλγος, αδυναμία, υπόταση ή εξάψεις. Τα συμπτώματα αυτά, για τα οποία σπανίως απαιτήθηκε η διακοπή του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300, αντιμετωπίσθηκαν συμπτωματικά. Σε λίγα μεμονωμένα περιστατικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με rhugm-csf αναπτύχθηκε ή αναζωπυρώθηκε αυτοάνοσος νόσος, συνεπώς, όταν χορηγείται το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 σε ασθενείς με ιστορικό ή προδιάθεση αυτοάνοσης νόσου, συμπεριλαμβάνοντας αυτοάνοσης θρομβοκυτταροπενίας, αυτό το ενδεχόμενο θα πρέπει να λαμβάνεται υπ' όψη. Σε ασθενείς που λαμβάνουν LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 αυξάνεται ο κίνδυνος της θρομβοκυτταροπενίας. Συνιστάται τακτικός έλεγχος του αριθμού των αιμοπεταλίων και του αιματοκρίτη. Εργαστηριακοί έλεγχ - Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 θα πρέπει να γίνονται συνήθεις αιμοτολογικοί έλεγχ (πλήρης γενική αίματος με aριθμό διαφοροπημένων κυττάρων και αριθμός αιμοπεταλίων) και να παρακολουθούνται τα επίπεδα αλβουμίνης στον ορό. 4

17 Παιδιατρική Η ασφάλεια του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 έχει αποδειχθεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών κάτω των 18 ετών. Δεν υπάρχουν εμφανείς διαφορές στην ασφάλεια του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 σε αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη θεραπεία, μεταξύ παιδιατρικών και ενήλικων ασθενών. Χρήση σε ηλικιωμένους - Δεν υπάρχουν εμφανείς διαφορές στην ασφάλεια του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 σε ηλικιωμένους και μη-ηλικιωμένους ασθενείς. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Επειδή η χορήγηση του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 έχει συσχετισθεί με μείωση της αλβουμίνης ορού, είναι δυνατό να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσολογίας των φαρμάκων τα οποία δεσμεύονται σε υψηλό βαθμό με την αλβουμίνη ορού. Παρ' όλο που με το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 δεν έχει αναφερθεί ανεπιθύμητη αλληλεπίδραση με φάρμακα, η δυνατότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκου με oάρμακο δεν μπορεί πλήρως να αποκλεισθεί. 4.6 Kύηση και γαλουχία Η ασφάλεια του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 για χορήγηση σε έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική λειτουργία. Σε μοντέλα θηλαστικών, η χορήγηση του molgramostim συνδέθηκε με θάνατο του εμβρύου και αυτόματη αποβολή σε δόσεις φαρμάκου 0.07 και 0.11 x10 6 IU/kg (6 και 10 mcg/kg) την ημέρα. Επειδή δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα κατά την κύηση, το θεραπευτικό όφελος της aσθενούς πρέπει να σταθμίζεται έναντι των δυνητικών κινδύνων στην πορεία της κύησης. Θηλάζουσες μητέρες : - Δεν είναι γνωστό εάν το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πάντως, λόγω της δυνατότητας να εμφανισθούν ανεπιθύμητες δράσεις σε νεογνά, ο θηλασμός δεν συνιστάται σε γυναίκες που λαμβάνουν το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH Επίδραση στην γονιμότητα - Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ανθρώπους ώστε να προσδιορισθούν επιδράσεις του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 στη γονιμότητα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Καμία γνωστή. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Πολλές από τις παρενέργειες που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες δεν μπορούν απαραιτήτως να αποδοθούν στη θεραπεία με το LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300, εφ' όσον συχνά δεν είναι δυνατόν να διακριθούν από τις αντιδράσεις που οφείλονται στην υποκείμενη νόσο ή στις συνοδούς θεραπείες. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Οι σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν σπάνιες. 5

18 Συχνές* ανεπιθύμητες αντιδράσεις που έχουν αναφερθεί σε όλες τις ενδείξεις ς του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 ήταν πυρετός, ναυτία, δύσπνα, διάρρα, εξάνθημα, ρίγη, αντίδραση στη θέση της ένεσης (κατά την υποδόρια χορήγηση), έμετος, κόπωση, ανορεξία, μυοσκελετικά άλγη και αδυναμία. Στις λιγότερο συχνά* αναφερόμενες αντιδράσεις περιλαμβάνονται μη ειδικό θωρακικό άλγος, στοματίτιδα, πονοκέφαλος, αυξημένη εφίδρωση, κλιακό άλγος, κνησμός, ζάλη, περιφερικό οίδημα, παραισθησία και μυαλγία, αναφυλαξία, βρογχόσπασμος, καρδιακή ανεπάρκεια, σύγχυση, υπόταση, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, περικαρδίτιδα και πνευμονικό οίδημα. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, οποίες σπάνια* εμφανίστηκαν στις κλινικές μελέτες, περιλαμβάνουν σύνδρομο αυξημένης τριχοειδικής διαφυγής, εγκεφαλικές αγγειακές διαταραχές, σπασμοί, υπέρταση, ενδοκρανιακή υπέρταση, περικαρδικό εξίδρωμα, συλλογή εξιδρώματος στον υπεζωκότα και συγκοπή. Περιπτώσεις πνευμονικών διηθήσεων έχουν αναφερθεί. Σε μερικές περιπτώσεις η εξέλιξη ήταν αναπνευστική ανεπάρκεια ή σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενηλίκων (ARDS), που μπορεί να αποβούν μραία για τη ζωή του ασθενούς. Εργαστηριακά ευρήματα - Σε όλες τις ομάδες ασθενών συνηθέστερα παρατηρηθείσες μεταβολές των εργαστηριακών τιμών ήταν : η μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, η μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης, η μείωση των επιπέδων της αλβουμίνης στον ορό και η αύξηση των ηωσινοφίλων (σε απόλυτο αριθμό και ποσοστό). Λόγω της συσχέτισης με μυελοκατασταλτική χημειοθεραπεία, η αιτιολογική συσχέτιση αυτών των μεταβολών με τη χορήγηση του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH39300 είναι δύσκολο να αξιολογηθεί. Η συχνότητα ανάπτυξης αντισωμάτων δεσμευτικών για έναντι του molgramostim, που προσδιορίσθηκαν με ανοσοενζυμική μέθοδο -ELISA- και με βιολογική μέθοδο διαπιστώθηκε ότι είναι μετά τη θεραπεία 1%. Στους ασθενείς αυτούς δεν παρατηρήθηκε απώλεια της δραστικότητας του LEUCOMAX / MIELOGEN / SCH Υπερδοσολογία Όπως ισχύει και για κάθε φαρμακολογικά δραστική ουσία, σε περίπτωση σοβαρών αντιδράσεων (όπως περιγράφεται παραπάνω) ενδείκνυται η συμπτωματική αντιμετώπιση με συχνή παρακολούθηση των ζωτικών σημείων και στενή επιτήρηση του ασθενή. Σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν δόσεις 20 με 30 mcg/kg ημερησίως, παρατηρήθηκαν τα παρακάτω συμπτώματα: ταχυκαρδία, υπόταση, δύσπνα, και συμπτώματα όμα της γρίπης. Τα συμπτώματα αυτά υποχώρησαν γρήγορα με συμπτωματική αγωγή. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κυτοκίνες, Κωδικός ATC: L03 A A03 Ο αυξητικός παράγοντας απκιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (rhugm-csf) είναι μία πολυδύναμη γλυκοπρωτεΐνη που συμμετέχει στη ρύθμιση της αιμοποίησης και στην ενεργοποίηση των ώριμων μυελοειδών κυττάρων. In vitro, τo ανασυνδυασμένο ανθρώπινο 6

19 GM-CSF, molgramostim, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των προδρόμων αιμοπητικών κυττάρων με αποτέλεσμα την παραγωγή κοκκιοκυττάρων, μονοκυττάρων/μακροφάγων και Τ-λεμφοκυττάρων. Μελέτες σε νωπά δείγματα όγκων με μέθοδο κλωνογένεσης ανθρωπίνων όγκων έχουν δείξει ότι το molgramostim ούτε διεγείρει, ούτε αναστέλλει την αύξηση νεοπλασματικών κυττάρων. Το rhugm-csf μπορεί να ενισχύσει την έκφραση των αντιγόνων του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας τάξης ΙΙ σε μονοκύτταρα ανθρώπου και μπορεί να επαυξήσει την παραγωγή αντισωμάτων. Επιπλέον, το rhugm-csf εμφανίζει σημαντική επίδραση στη λειτουργική δραστηριότητα των ωρίμων ουδετερόφιλων που περιλαμβάνει την αυξημένη φαγοκυττάρωση των βακτηριδίων, την αυξημένη κυτταροτοξικότητα έναντι κακοήθων κυττάρων και την διέγερση των ουδετερόφιλων για αύξηση του οξειδωτικού μεταβολισμού, μια σημαντική δηλαδή αντίδραση, που σχετίζεται με το μηχανισμό ανοσίας του ξενιστή. Η ενδοφλέβια boluς ή υποδόρια χορήγηση του molgramostim σε πιθήκους cynomolgous έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση του αριθμού των κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων. Οι διαδοχικές διαφορικές μετρήσεις δείχνουν ότι η αύξηση αυτή οφείλεται κυρίως στην αύξηση του αριθμού των ουδετεροφίλων κοκκιοκυττάρων και κατά δεύτερο λόγο στην αύξηση του αριθμού των λεμφοκυττάρων και ηωσινοφίλων. Σε μιά μελέτη όπου μελετήθηκαν τα στχεία κινητικής της ανταπόκρισης, η επίδραση από τη χορήγηση μιάς μοναδικής δόσης molgramostim καθίστατο συνήθως εμφανής μέσα σε 1-4 ώρες και έφθανε στο μέγιστό της εντός 6-18 ωρών μετά την έναρξη της χορήγησης. Τα αποτελέσματα μιάς μελέτης δόσης-ανταπόκρισης σε πιθήκους cynomolgous, όπου χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως bolus ενέσεις του molgramostim για 5 συνεχείς ημέρες, δείχνουν ότι η μέγιστη ανταπόκριση, μπορεί να επιτευχθεί με τη χορήγηση 0.17 x 10 6 IU/kg (15 mcg/kg) την ημέρα. Έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση του molgramostim προκαλεί αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων σε λευκοπενικό πίθηκο cynomolgous στον οποίο είχε προηγουμένως χορηγηθεί κυκλοφωσφαμίδη. Το GM-CSF, όπως άλλ αυξητικοί αιμοπητικοί παράγοντες, έχει δείξει in vitro διεγερτικές ιδιότητες στα ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα. Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με χημειοθεραπεία Σε τυχαιοπημένη, διπλή-τυφλή μελέτη με 172 ασθενείς, με υψηλού-βαθμού, λέμφωμα non- Hodgkin, που έλαβαν θεραπεία COP-BLAM, η χορήγηση GM-CSF μείωσε τον κίνδυνο λοίμωξης. Επίσης, παρατηρήθηκε μία μικρή αύξηση της έντασης στη δοσολογία του COP- BLAM, η οποία όμως δεν ερμηνεύτηκε ως αυξημένη επιβίωση. Επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες με αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών Σε τυχαιοπημένη μελέτη με 408 ασθενείς που έλαβαν GM-CSF ή placebo έπειτα από θεραπεία που προκαλεί πλήρη μυελοκαταστολή (κυρίαρχα, λόγω λεμφώματος non-hodgkin και λεμφώματος Hodgkin) με ακόλουθη αυτόλογη μεταμόσχευση του μυελού των οστών ή μεταμόσχευση περιφερειακών προγονικών κυττάρων, ασθενείς στο σκέλος του GM-CSF έδειξαν μικρότερη διάρκεια ουδετεροπενίας. Εντούτς, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στο αποτέλεσμα του GM-CSF και του placebo, συγκεκριμένα όσον αφορά στον κίνδυνο λοίμωξης. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Μελέτες που έγιναν σε αρουραίους, έδειξαν ότι μετά την ενδοβλέβια χορήγηση 125 I- rhugm-csf, η ραδιενέργεια κατενέμετο ευρέως. Το φάρμακο έδειξε ότι μεταβολίζεται και 7

20 απεκκρίνεται γρήγορα. Τα φαρμακοκινητικά προφίλ του rhugm-csf ήταν παρόμα σε πιθήκους, υγιείς άρρενες εθελοντές, καθώς και σε ασθενείς. Μετά από υποδόριες δόσεις των 0.03, 0.11 ή 0.22 x10 6 IU/kg (3, 10 ή 20 μικρογραμμάρια/kg) και μετά από ενδοφλέβιες δόσεις των 0.03 έως 0.33x10 6 IU/kg (3 έως 30 μικρογραμμάρια/kg), αυξήσεις των μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό και του συνολικού εμβαδού κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν δοσοεξαρτώμενες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του molgramostim στο ορό επιτυγχάνονται μέσα σε τρεις έως τέσσερεις ώρες μετά την υποδόρια χορήγηση. Το molgramostim έχει ημιπερίοδο απέκκρισης μία έως δύο ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και δύο έως τρεις ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση. Η λίγο μεγαλύτερη ημιπερίοδος ζωής που παρατηρήθηκε μετά από υποδόρια χορήγηση οφείλεται ως επί το πλείστον σε παρατεινόμενη απορρόφηση από το σημείο της ένεσης. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Παρ' όλο που είναι γενικα γνωστό ότι το molgramostim εμφανίζει εξειδίκευση είδους, διενεργήθηκαν οξείες τοξικολογικές μελέτες σε ποντικούς, αρουραίους και κουνέλια. Δεν παρατηρήθηκαν τοξικές επιδράσεις σε αυτά τα ζωϊκά είδη. Η ενδοφλέβια bolus χορήγηση molgramostim σε δόση 2000mcg/kg σε 2 νεογνά πιθήκων προκάλεσε αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων στο αρσενικό και αύξηση των ηωσινοφίλων στο θηλυκό. Σε πιθήκους επανειλημένες ενδοφλέβιες ενέσεις (bolus) για περίοδο έως ενός μηνός, σε δόσεις ανερχόμενες σε 3.33x10 6 IU/kg (300 μικρογραμμάρια/kg/ ημερησίως -- έως και 30 φορές τη μέγιστη ημερήσια δόση που συνιστάται στον άνθρωπο), έγιναν γενικά καλά ανεκτές, δε αιματολογικές μεταβολές (αύξηση του αριθμού των λευκών) στο περιφερικό αίμα αντικατόπτριζαν τη φαρμακολογική επίδραση του mοlgramostim στο μυελό των οστών και στους εξωμυελικούς αιμοπητικούς ιστούς. Τρεις πίθηκ από την ομάδα στην οποία χορηγήθηκαν υψηλές δόσεις είτε πέθαναν, είτε θυσιάσθηκαν κατά το τέλος περίπου της περιόδου χορήγησης. Στους πιθήκους αυτούς καθώς και στους πιθήκους που υποβλήθηκαν σε νεκροτομή μετά από ένα μήνα χορήγησης του molgramostim, παρατηρήθηκαν διογκωμέν λεμφαδένες, εστιακές οξείες φλεγμονώδεις δερματικές βλάβες, καθώς και ορογονίτις ή πολυορογονίτις. Τα φαρμακολογικά αυτά αποτελέσματα ήταν προοδευτικά και δοσοεξαρτώμενα. Σε πιθήκους, υποξεία χορήγηση δόσεων υπεράνω των θεραπευτικών, ευθύνεται για την επιδείνωση γνωστών φαρμακολογικών ενεργειών. Το molgramostim, χορηγούμενο υποδόρια σε αρουραίους, είχε την τάση για πρόκληση ελαφρού έως μετρίου τοπικού ερεθισμού. Με μιά και μόνη ένεση στη μέση αρτηρία του ωτός κουνελιών, παρατηρήθηκε ελάχιστος τοπικός ερεθισμός, τόσο στα ζώα που ελάμβαναν molgramostim όσο και στα ζώα που ελάμβαναν αδρανές έκδοχο. Η εκτίμηση των μελετών που αναφέρονται στον τοπικό ερεθισμό σε πιθήκους rhesus έδειξε την εμφάνιση μέτριων έως βαριών φλεγμονωδών βλαβών ενδοδερμικά και υποδερμικά στις θέσεις της ένεσης. Οι φλεγμονώδεις βλάβες αποτέλεσαν το πιό σημαντικό εύρημα σε πρωτεύοντα θηλαστικά στα οποία χορηγήθηκε molgramostim σε δόσεις 1 έως 3.33x10 6 IU/kg (90 έως /kg) (18 έως 60 φορές ημερήσια δόση που χορηγείται στον άνθρωπο). 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων 8