Súhrn charakteristických vlastností lieku

Transcript

1 Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev.č.: 2014/03835-ZME Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.: 2015/04249-Z1B Súhrn charakteristických vlastností lieku 1. NÁZOV LIEKU Roferon-A 9 MIU / 0,5 ml injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 9 miliónov medzinárodných jednotiek interferónu alfa- 2a* v 0,5 ml** (9 miliónov IU/0,5 ml). * produkovaný Escherichia coli rekombinantnou DNA technológiou** Obsahuje objemové zvyšky Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1. Pomocná látka so známym účinkom: Benzylalkohol (10mg/1ml) 3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke. Roztok je číry, bezfarebný až svetložltý. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Liek Roferon-A je indikovaný na liečbu: - Vlasatobunkovej leukémie. - Pacientov s AIDS s progresívnym asymptomatickým Kaposiho sarkómom, ktorí majú počet CD4 buniek > 250/mm 3. - Chronickej myeloidnej leukémie s pozitívnym filadelfským chromozómom v chronickej fáze. Roferon-A nie je alternatívnou liečbou CML pacientov, ktorí majú HLA-identického príbuzného a ktorí majú v blízkej budúcnosti podstúpiť alogénnu transplantáciu kostnej drene. Stále nie je známe, či Roferon-A možno považovať za liečbu s kuratívnym efektom pri tejto indikácii. - Kožného T-bunkového lymfómu. Interferón alfa-2a (Roferon-A) môže byť účinný u pacientov s progresívnym ochorením, ktorí sú refraktérni voči konvenčnej liečbe alebo pre ktorých konvenčná liečba nie je vhodná. - Dospelých pacientov s histologicky potvrdenou chronickou hepatitídou B, ktorí majú markery vírusovej replikácie, to znamená, že sú pozitívni na HBV DNA alebo HBeAg. 1

2 - Dospelých pacientov s histologicky potvrdenou chronickou hepatitídou C, ktorí sú pozitívni na HCV protilátky alebo HCV RNA a ktorí majú zvýšené sérové hladiny alanínaminotransferázy (ALT) bez dekompenzácie pečene. Účinnosť interferónu alfa-2a pri liečbe hepatitídy C sa zvýši v kombinácii s ribavirínom. Roferon-A sa má podávať samotný, zvlášť v prípade intolerancie alebo kontraindikácie na ribavirín. - Folikulárneho non-hodgkinovho lymfómu. - Pokročilého karcinómu renálnych buniek. - Pacientov s malígnym melanómom II. stupňa podľa klasifikácie AJCC (hrúbka Breslowovho tumoru > 1,5 mm, bez postihnutia lymfatických uzlín alebo šírenia do kože), ktorí sú po operácii bez ochorenia. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Pri všetkých indikáciách uvedených v časti 4.1 sa nemôžu použiť všetky dostupné sily Roferonu-A. Predpísaná sila má zodpovedať odporúčanej dávke pre každú jednotlivú indikáciu. - VLASATOBUNKOVÁ LEUKÉMIA Úvodná dávka: Tri milióny IU denne podávané subkutánnou injekciou po dobu týždňov. Pokiaľ sa vyvinie neznášanlivosť, musí byť denná dávka znížená na 1,5 milióna IU alebo sa dávkovanie upraví na trikrát týždenne, prípadne oboje. Udržiavacia dávka: Tri milióny IU trikrát týždenne podávané subkutánnou injekciou. Pokiaľ by sa objavila neznášanlivosť, je treba znížiť dávku na 1,5 milióna IU trikrát týždenne. Dĺžka liečby: Pacienti sa majú liečiť približne po dobu 6 mesiacov, než môže lekár určiť, či pokračovať v liečbe u pacientov reagujúcich na terapiu alebo či liečbu ukončiť u pacientov nereagujúcich na terapiu. Pacienti sa liečili po dobu až 20 po sebe nasledujúcich mesiacov. Optimálna dĺžka liečby vlasatobunkovej leukémie pomocou Roferonu-A nebola stanovená. Minimálna účinná dávka Roferonu-A pri vlasatobunkovej leukémii nebola stanovená. - KAPOSIHO SARKÓM SPOJENÝ S AIDS Roferon-A je indikovaný na liečbu pacientov s AIDS s progresívnym asymptomatickým Kaposiho sarkómom, ktorí majú počet CD4 buniek > 250/mm 3. Pacienti s AIDS s počtom CD4 buniek < 250/mm 3 alebo pacienti s predchádzajúcim výskytom oportúnnych infekcií alebo konštitučných symptómov pravdepodobne nebudú reagovať na liečbu Roferonom-A, a preto nemajú byť liečení. Optimálne dávkovanie ešte nebolo úplne stanovené. Roferon-A sa nemá používať spolu s inhibítormi proteáz. Okrem zidovudínu je nedostatok údajov o bezpečnosti kombinácie Roferonu-A s inhibítormi reverznej transkriptázy. Úvodná dávka: 2

3 Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie a dávka sa má zvyšovať najmenej na 18 miliónov IU denne a ak je to možné na 36 miliónov IU denne, počas desiatich až dvanástich týždňov, u pacientov od 18 rokov. Odporučená schéma zvyšovania dávok je nasledujúca: deň 3 milióny IU denne deň 9 miliónov IU denne deň 18 miliónov IU denne - a pri tolerancii zvýšiť na: deň 36 miliónov IU denne Udržiavacia dávka: Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie trikrát týždenne pri maximálnej dávke, ktorá je pre pacienta prijateľná, avšak dávka nemá prekročiť 36 miliónov IU. U pacientov s Kaposiho sarkómom spojeným s AIDS, ktorí dostávali 3 milióny IU Roferonu-A denne, sa prejavila nižšia miera odpovede ako u pacientov, ktorí dostávali odporučené dávkovanie. Dĺžka liečby: Pre stanovenie odpovede na liečbu treba dokumentovať vývoj lézií. Skôr ako lekár rozhodne, či pokračovať v liečbe pacientov s odpoveďou alebo prerušiť liečbu pacientov bez odpovede, pacientov treba liečiť najmenej 10 týždňov, v lepšom prípade najmenej dvanásť týždňov. U pacientov sa vo všeobecnosti prejavila odpoveď približne po troch mesiacoch liečby. Pacienti sa liečili až 20 po sebe nasledujúcich mesiacov. Ak sa odpoveď na liečbu prejaví, liečba má pokračovať najmenej dovtedy, až kým neexistuje žiadny iný dôkaz o prítomnosti tumoru. Optimálna dĺžka liečby Kaposiho sarkómu spojeného s AIDS pomocou lieku Roferon-A nebola stanovená. Poznámka: Keď sa liečba Roferonom-A preruší, lézie Kaposiho sarkómu sa často objavia znova. - CHRONICKÁ MYELOIDNÁ LEUKÉMIA Roferon-A je indikovaný na liečbu pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou s pozitívnym filadelfským chromozómom v chronickej fáze. Roferon-A nie je alternatívnou liečbou pacientov s CML, ktorí majú HLA identického príbuzného a ktorí majú podstúpiť v blízkej budúcnosti alogénnu transplantáciu kostnej drene. Roferon-A vytvára hematologickú remisiu u 60 % pacientov s CML v chronickej fáze, nezávisle od predchádzajúcej liečby. U dvoch tretín týchto pacientov sa úplná hematologická odpoveď prejavila až 18 mesiacov po začiatku liečby. Na rozdiel od cytotoxickej chemoterapie interferón alfa-2a dokáže vytvoriť pretrvávajúcu cytogenetickú odpoveď aj po 40 mesiacoch. Stále nie je známe, či je možné liečbu Roferonom-A považovať za liečbu s kuratívnym potenciálom v tejto indikácii. Dávkovanie: Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie počas ôsmich až 12 týždňov pacientom od 18 rokov. Odporučená schéma je nasledujúca: deň 3 milióny IU denne deň 6 miliónov IU denne deň 9 miliónov IU denne Dĺžka liečby: 3

4 Skôr ako lekár rozhodne, či pokračovať v liečbe pacientov reagujúcich na liečbu alebo prerušiť liečbu pacientov, u ktorých sa neprejavujú žiadne zmeny hematologických parametrov, pacientov treba liečiť najmenej osem týždňov, v lepšom prípade najmenej dvanásť týždňov. Pacientov s odpoveďou treba liečiť až kým sa nedosiahne úplná hematologická odpoveď alebo najviac 18 mesiacov. Všetci pacienti s úplnou hematologickou odpoveďou majú pokračovať v liečbe dávkou 9 miliónov IU denne (optimálna dávka) alebo 9 miliónov IU trikrát týždenne (minimálna dávka), aby sa dosiahla cytogenetická odpoveď v čo najkratšom čase. Optimálna dĺžka liečby chronickej myeloidnej leukémie Roferonom-A nebola stanovená, hoci cytogenetická odpoveď sa pozorovala dva roky po začiatku liečby. Bezpečnosť, účinnosť a optimálne dávkovanie Roferonu-A u detí s CML ešte neboli stanovené. - KOŽNÝ T-BUNKOVÝ LYMFÓM Interferón alfa-2a (Roferon-A) môže byť účinný u pacientov s progresívnym T-bunkovým kožným lymfómom, ktorí nereagujú, alebo sú nevhodní na konvenčnú liečbu. Optimálne dávkovanie ešte nebolo stanovené. Úvodná dávka: Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie so zvyšovaním dávky na 18 miliónov IU denne po dobu celkovo 12 týždňov u pacientov vo veku 18 rokov a starších. Odporučená schéma zvyšovania dávok je nasledovná: deň: 3 milióny IU denne deň: 9 miliónov IU denne deň: 18 miliónov IU denne Udržiavacia dávka: Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie trikrát týždenne v najvyššej tolerovanej dávke neprevyšujúcej 18 miliónov IU. Dĺžka liečby: Pacienti sa majú liečiť najmenej 8, radšej však aspoň 12 týždňov, kým lekár rozhodne, či pokračovať v liečbe u pacientov reagujúcich na terapiu, alebo či liečbu ukončiť u pacientov nereagujúcich na liečbu. K dosiahnutiu maximálnej úplnej odpovede a k zlepšeniu vyhliadky na dlhodobú remisiu má byť minimálna dĺžka liečby u pacientov reagujúcich na liečbu 12 mesiacov. Pacienti sa liečili po dobu až 40 po sebe nasledujúcich mesiacov. Optimálna dĺžka liečby kožného T-bunkového lymfómu liekom Roferon-A nebola stanovená. Upozornenie: Asi u 40 % pacientov s kožným T-bunkovým lymfómom nebola pozorovaná objektívna odpoveď tumoru. Čiastočnú odpoveď je spravidla možno pozorovať do 3 mesiacov a kompletnú odpoveď do 6 mesiacov, aj keď môže niekedy trvať viac než rok, kým sa dosiahne najlepší výsledok. - CHRONICKÁ HEPATITÍDA B Roferon-A je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s histologicky potvrdenou chronickou hepatitídou B, ktorí majú markery vírusovej replikácie, to znamená pacienti, ktorí sú pozitívni na HBV DNA alebo HBeAg. Odporúčané dávkovanie: 4

5 Optimálna schéma liečby ešte nebola stanovená. Dávka sa zvyčajne pohybuje v rozsahu 2,5 milióna IU až 5,0 miliónov IU/m 2 telesného povrchu, podávaná subkutánne trikrát týždenne počas 4 až 6 mesiacov. Dávkovanie sa môže upraviť podľa pacientovej znášanlivosti lieku. Ak sa po 3-4 mesiacoch liečby nepozoruje žiadne zlepšenie, treba zvážiť prerušenie liečby. Deti: Deťom s chronickou hepatitídou B sa bezpečne podávala dávka až 10 miliónov IU/m 2. Avšak účinnosť liečby nebola dokázaná. - CHRONICKÁ HEPATITÍDA C ROFERON-A V KOMBINÁCII S RIBAVIRÍNOM PACIENTI S RELAPSOM Roferon-A sa podáva v kombinácii s ribavirínom dospelým pacientom s chronickou hepatitídou C, ktorí predtým reagovali na monoterapiu interferónom alfa, ale u ktorých sa po ukončení liečby objavil relaps. Dávkovanie: Roferon-A: 4,5 milióna IU trikrát týždenne formou subkutánnej injekcie počas 6 mesiacov. Dávkovanie ribavirínu: Dávka ribavirínu: mg až mg/deň rozdelená do dvoch dávok (jedna dávka ráno s raňajkami a jedna dávka s večerou). Ďalšie podrobnosti o dávkovaní a spôsobe podávania ribavirínu sú uvedené v SPC ribavirínu. PREDTÝM NELIEČENÍ PACIENTI Účinnosť interferónu alfa-2a pri liečbe hepatitídy C sa zvýši v kombinácii s ribavirínom. Roferon-A sa má podávať samotný, zvlášť v prípade neznášanlivosti alebo kontraindikácie na ribavirín. Dávkovanie: Roferon-A: 3 až 4,5 milióna IU trikrát týždenne formou subkutánnej injekcie najmenej počas 6 mesiacov. Liečba má pokračovať ďalších 6 mesiacov u pacientov, ktorí mali v 6. mesiaci negatívne HCV RNA, ktorí sú infikovaní genotypom 1 a ktorí mali pred liečbou veľkú vírusovú záťaž. Dávkovanie ribavirínu: pozri vyššie Pri predĺžení liečby na 12 mesiacov treba vziať do úvahy ďalšie negatívne prognostické faktory (vek > 40 rokov, mužské pohlavie, premosťovacia fibróza). U pacientov, u ktorých sa po 6 mesiacoch liečby neprejavila virologická odpoveď (HCV-RNA pod dolným limitom detekcie), sa vo všeobecnosti neprejaví trvalá virologická odpoveď (HCV-RNA pod dolným limitom detekcie šesť mesiacov po vysadení liečby). Monoterapia Roferonom-A Monoterapia Roferonom-A sa má podávať hlavne v prípade neznášanlivosti alebo kontraindikácie na ribavirín. Úvodná dávka: 5

6 Roferon-A sa má podávať v dávke 3 až 6 miliónov IU formou subkutánnej injekcie trikrát týždenne počas šiestich mesiacov ako indukčná liečba pri tolerancii lieku pacientom. U pacientov, u ktorých sa po troch až štyroch mesiacoch liečby neprejaví odpoveď, treba zvážiť ukončenie liečby Roferonom-A. Udržiavacia dávka: Pacienti, ktorých sérová hladina ALT sa znormalizovala a/alebo hladina HCV RNA nie je detekovateľná, potrebujú udržiavaciu liečbu dávkou 3 milióny IU Roferonu-A trikrát týždenne ďalších šesť mesiacov alebo dlhšie, aby sa konsolidovala úplná odpoveď. Optimálna dĺžka liečby ešte nebola stanovená, avšak odporúča sa liečba v trvaní najmenej 12 mesiacov. Poznámka: U väčšiny pacientov, u ktorých sa po primeranej liečbe monoterapiou Roferonom-A objavil relaps, sa tak stalo do štyroch mesiacov po ukončení liečby. - FOLIKULÁRNY NON-HODGKINOV LYMFÓM Roferon-A predlžuje prežívanie v remisii a obdobie bez progresie ochorenia, ak sa používa ako adjuvantná liečba pri režimoch CHOP-podobnej chemoterapie u pacientov s pokročilým (veľká nádorová záťaž) folikulárnym non-hodgkinovým lymfómom. Avšak účinnosť adjuvantnej liečby interferónom alfa-2a na celkové dlhodobé prežívanie týchto pacientov ešte nebola stanovená. Odporúčaná dávka: Roferon-A sa má podávať súbežne s režimom konvenčnej chemoterapie (akou je kombinácia cyklofosfamidu, prednisonu, vinkristínu a doxorubicínu) podľa schémy 6 miliónov IU/m 2 podávaných subkutánne od 22. do 26. dňa pri každom 28-dňovom cykle. - POKROČILÝ KARCINÓM RENÁLNYCH BUNIEK KOMBINÁCIA S VINBLASTÍNOM Liečba Roferonom-A v kombinácii s vinblastínom indukuje mieru celkovej odpovede približne %, posúva progresiu ochorenia a predlžuje celkové prežívanie pacientov s pokročilým karcinómom renálnych buniek. Odporúčané dávkovanie: Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie v dávke 3 milióny IU trikrát týždenne počas jedného týždňa, 9 miliónov IU trikrát týždenne nasledujúci týždeň a potom 18 miliónov IU trikrát týždenne. Súbežne treba intravenózne podávať vinblastín podľa pokynov výrobcu v dávke 0,1 mg/kg raz za 3 týždne. Ak dávkovanie Roferonu-A 18 miliónov IU trikrát týždenne nie je tolerované, dávka sa môže znížiť na 9 miliónov IU trikrát týždenne. Liečba má trvať najmenej tri mesiace, najviac 12 mesiacov alebo až do rozvoja progresívneho ochorenia. Pacienti, ktorí dosiahnu úplnú odpoveď, môžu ukončiť liečbu tri mesiace po dosiahnutí odpovede. KOMBINÁCIA S BEVACIZUMABOM (AVASTINOM) Odporúčané dávkovanie: 6

7 9 miliónov IU formou subkutánnej injekcie trikrát týždenne do progresie ochorenia alebo až do 12 mesiacov. Bezpečnosť a účinnosť terapie Roferonom-A trvajúcej viac ako 12 mesiacov sa nehodnotila. Terapiu Roferonom-A možno začínať nižšou dávkou (3 alebo 6 miliónov IU), avšak odporúčanú dávku 9 miliónov IU je potrebné dosiahnuť v priebehu prvých 2 týždňov liečby. Ak pacient dávku 9 miliónov IU Roferonu-A trikrát týždenne netoleruje, je možné ju znížiť na minimálne dávkovanie 3 milióny IU trikrát týždenne. Injekcie Roferonu-A sa podávajú po skončení infúzie Avastinu. Viac informácií o kombinovanom použití s Avastinom sa uvádza v SPC o lieku Avastin. - CHIRURGICKY RESEKOVANÝ MALÍGNY MELANÓM Adjuvantná terapia nízkymi dávkami Roferon-A predlžuje obdobie bez príznakov choroby u pacientov bez nodálnych alebo vzdialených metastáz po resekcii melanómu (hrúbka tumoru > 1,5 mm). Odporúčané dávkovanie: Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie v dávke 3 milióny IU trikrát týždenne počas 18 mesiacov, pričom má začať do šiestich týždňov po chirurgickom zásahu. Ak sa rozvinie neznášanlivosť, dávku treba znížiť na 1,5 milióna IU trikrát týždenne. 4.3 Kontraindikácie Roferon-A je kontraindikovaný u pacientov s: - Precitlivenosťou v anamnéze na rekombinantný interferón alfa-2a alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, - Závažným už existujúcim kardiálnym ochorením alebo srdcovým ochorením v anamnéze. Priamy kardiotoxický účinok nebol dokázaný, ale je pravdepodobné, že akútne príznaky samokontrolovanej toxicity (t.j. horúčka, zimnica) často spojené s užívaním Roferonu-A môžu zhoršiť už existujúce srdcové ochorenia, - Závažnou renálnou, hepatálnou alebo myeloidnou dysfunkciou, - Nekontrolovateľnými záchvatovitými ochoreniami a/alebo poruchami funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.4.), - Chronickou hepatitídou s pokročilým, dekompenzovaným ochorením pečene alebo cirhózou pečene, - Chronickou hepatitídou, ktorí boli alebo sú liečení imunosupresívami, - Benzylalkohol, ktorý je pomocnou látkou injekčného roztoku Roferonu-A sa v zriedkavých prípadoch spájal s potenciálne smrteľnou toxicitou a anafylaktoidnými reakciami u detí do troch rokov. Preto sa injekčný roztok Roferon-A nemá podávať predčasne narodeným deťom, novorodencom, dojčatám alebo deťom do 3 rokov. Roferon-A roztok obsahuje 10 mg benzylakoholu/ml roztoku. Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC ribavirínu. 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní 7

8 V záujme zlepšenia sledovateľnosti biologických liekov sa má v zdravotnej dokumentácii pacienta jasne zaznamenať (alebo uviesť) obchodný názov podaného lieku. Roferon-A sa má podávať pod dozorom kvalifikovaného lekára skúseného v liečbe jednotlivých indikácii. Primeraná liečba a zvládnutie jej komplikácií je možná, iba ak je k okamžitej dispozícii adekvátne diagnostické a terapeutické vybavenie. Pacienti majú byť upozornení okrem prínosov liečby aj na možné nežiaduce reakcie. Reakcie z precitlivenosti: Ak sa počas liečby Roferonom-A alebo počas kombinovanej liečby s ribavirínom vyskytne reakcia z precitlivenosti, liečbu treba ukončiť a ihneď nasadiť primeranú liečbu. Prechodné vyrážky nevyžadujú prerušenie liečby. U pacientov po transplantácii (napríklad s transplantátom obličiek alebo kostnej drene) terapeutická imunosupresia môže byť oslabená, pretože interferóny tiež majú imunostimulačný účinok. Rovnako ako u iných interferónov alfa, aj u pacientov, ktorí používajú Roferon-A, bola hlásená rejekcia transplantátu. Horúčka/Infekcie: I keď horúčka je spájaná s príznakmi podobnými chrípke často hlásenými počas liečby interferónom, musia sa vylúčiť iné príčiny pretrvávajúcej horúčky, obzvlášť závažné infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové), najmä u pacientov s neutropéniou. Závažné infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové) boli hlásené počas liečby interferónmi alfa, vrátane Roferonu-A. Okamžite sa má začať vhodná antiinfekčná liečba a má sa zvážiť ukončenie liečby. Psychické reakcie: U pacientov, ktorí sú liečení interferónmi, vrátane Roferonu-A, sa môžu objaviť závažné psychické nežiaduce reakcie. U pacientov s predchádzajúcim psychickým ochorením alebo bez neho sa môže vyskytnúť depresia, samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu a samovražda. Lekári majú sledovať všetkých pacientov liečených Roferonom-A kvôli príznakom depresie. Lekári majú pred začiatkom liečby informovať pacientov o možnom rozvoji depresie a pacienti majú lekára ihneď informovať o akýchkoľvek známkach alebo symptómoch depresie. V takých prípadoch treba zvážiť psychiatrický zásah a/alebo ukončenie liečby. Pacienti užívajúci/zneužívajúci psychoaktívne látky: Pacienti infikovaní HCV, u ktorých sa súčasne vyskytuje porucha zapríčinená zneužívaním látok (alkohol, konope atď.), sú počas liečby interferónom alfa vystavení zvýšenému riziku vzniku psychických porúch alebo zhoršenia už existujúcich psychických porúch. Ak sa u týchto pacientov liečba interferónom alfa považuje za nevyhnutnú, pred začiatkom liečby treba dôkladne posúdiť prítomnosť psychických komorbidít a možné riziko ďalšieho užívania psychoaktívnych látok a adekvátne ich liečiť. V prípade potreby sa má pri vyšetrovaní, liečbe a sledovaní pacienta zvážiť interdisciplinárny prístup vrátane zapojenia psychiatra alebo špecialistu na liečbu závislostí. Pacienti majú byť pozorne sledovaní počas liečby a dokonca aj po ukončení liečby. V prípade opätovného objavenia sa alebo vzniku psychických porúch a výskytu zneužívania psychoaktívnych látok sa odporúča včasná intervencia. Oftalmologické reakcie: Tak ako v prípade iných interferónov, po liečbe Roferonom-A bola hlásená retinopatia vrátane retinálneho krvácania, zahmlených škvŕn pred očami, papiloedém, arteriálna alebo žilová trombóza retiny a optická neuropatia, ktorá môže vyústiť do straty zraku. Každý pacient, ktorý sa sťažuje na zhoršený zrak alebo na stratu zraku, sa musí poslať na vyšetrenie zraku. Pretože tieto očné príhody sa môžu vyskytnúť v spojitosti s inými ochoreniami, pacientom s ochorením diabetes mellitus alebo s hypertenziou, sa pred začatím monoterapie Roferonom-A alebo kombinovanej liečby s ribavirínom odporúča vyšetrenie zraku. Monoterapiu Roferonom-A alebo kombinovanú liečbu s ribavirínom treba ukončiť u pacientov, u ktorých sa objavia nové alebo zhoršujúce sa očné poruchy. Endokrinné reakcie: U pacientov liečených Roferonom-A sa zriedkavo pozorovala hyperglykémia. U všetkých pacientov, u ktorých sa rozvinuli symptómy hyperglykémie, treba kontrolovať hladinu krvného cukru a starostlivo sledovať. Pacientom s diabetes mellitus bude možno potrebné upraviť antidiabetický režim. 8

9 V prípade objavenia sa miernych až stredne závažných renálnych, hepatálnych alebo myeloidných porúch, je potrebný prísny monitoring týchto funkcií. Funkcia pečene: Je podozrenie, že u pacientov s hepatitídou interferón alfa v zriedkavých prípadoch spôsobuje zhoršenie základného autoimunitného ochorenia. Preto sa odporúča opatrnosť pri liečbe pacientov s hepatitídou so základným autoimunitným ochorením. Ak dôjde k zhoršeniu pečeňových funkcií u týchto pacientov, treba zvážiť stanovenie autoimunitných protilátok. Ak je to nevyhnutné, liečbu treba ukončiť. Supresia kostnej drene: Je treba venovať zvláštnu pozornosť pri podávaní lieku Roferon-A pacientom s ťažkou myelosupresiou, pretože má supresívny účinok na kostnú dreň a vedie k poklesu počtu leukocytov, zvlášť granulocytov, trombocytov a zriedkavejšie k poklesu koncentrácie hemoglobínu. To môže viesť k zvýšeniu rizika infekcie alebo krvácania. Je preto dôležité prísne sledovať tieto stavy u pacientov a v priebehu liečby Roferonom-A periodicky sledovať krvný obraz pred začiatkom liečby, ako aj v pravidelných intervaloch počas nej. Autoimunitné prejavy: Počas liečby interferónmi alfa sa popísal vývin rôznych autoprotilátok. Klinické manifestácie autoimunitnej choroby sa počas interferónovej terapie častejšie vyskytli u osôb predisponovaných na vývoj autoimunitnej poruchy. U pacientov so základnými autoimunitnými poruchami alebo klinickou anamnézou autoimunitnej choroby sa odporúča sledovať symptómy naznačujúce tieto poruchy, ako aj merať hladiny autoprotilátok a TSH. Použitie lieku Roferon-A u detí sa neodporúča, nakoľko bezpečnosť a účinnosť Roferonu-A u detí neboli stanovené. Účinnosť u pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú na hemodialýze alebo majú hemofíliu alebo ktorí sú koinfikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie, nebola dokázaná. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na 0,5 ml, t.j. v zásade bez sodíka. Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC lieku s obsahom ribavirínu. U pacientov súčasne infikovaných HCV a HIV, ktorí dostávajú vysoko-účinnú liečbu antiretrovírusovými látkami (HAART), môže byť vyššie riziko vzniku laktoacidózy. Preto je potrebná opatrnosť, keď sa ku liečbe HAART pridávava liek Roferon-A a ribavirín (pozri SPC s obsahom ribavirínu). Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou pečene liečení HAART môžu mať vyššie riziko dekompenzácie pečene a úmrtia. Pridanie liečby interferónmi alfa v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom môže zvýšiť riziko týchto komplikáciií v tejto skupine pacientov. 4.5 Liekové a iné interakcie Keďže alfa-interferóny menia bunkový metabolizmus, existuje možnosť, že modifikujú účinnosť iných liečiv. V jednej malej štúdii sa dokázalo, že Roferon-A má vplyv na špecifické mikrozomálne enzymatické systémy. Klinický význam týchto výsledkov nie je známy. Alfa-interferóny môžu ovplyvňovať oxidatívny metabolický proces; to treba brať do úvahy pri predpisovaní súbežnej liečby liečivami metabolizovanými touto cestou. Avšak dosiaľ nie sú dostupné žiadne špecifické informácie. Zistilo sa, že Roferon-A redukuje klírens teofylínu. Keďže Roferon-A môže ovplyvňovať funkcie centrálneho nervového systému, pri súbežnom podávaní centrálne účinkujúcich liečiv by sa mohli vyskytnúť interakcie. Pri podávaní interferónov môžu byť 9

10 zvýšené neurotoxické, hematotoxické alebo kardiotoxické účinky predtým alebo súbežne užívaných liekov. Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC lieku s obsahom ribavirínu. Výsledky z kontrolovanej klinickej štúdie u pacientov s rakovinou obličiek neukázali žiadny významný účinok bevacizumabu (Avastinu) na farmakokinetiku interferónu alfa-2a (Roferonu-A). 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Muži a ženy užívajúci liek Roferon-A majú používať efektívnu antikoncepciu. Nie je dostatok údajov o použití Roferonu-A u gravidných žien. Keď sa brezivým opiciam rodu Rhesus v skorom až strednom fetálnom štádiu podávali dávky, ktoré vysoko prevyšovali odporúčanú klinickú dávku, pozoroval sa abortívny účinok (pozri časť 5.3). Hoci testy na zvieratách nenaznačujú, že Roferon je teratogénny, poškodenie plodu v dôsledku používania lieku počas gravidity sa nedá vylúčiť. Počas gravidity sa liek Roferon-A má podávať len vtedy, ak prínos liečby pre ženu vyváži potencionálne riziko pre plod. Nie je známe, či tento liek je vylučovaný do materského mlieka. Podľa významu liečby pre matku, treba sa rozhodnúť, či sa dojčenie preruší alebo sa prestane podávať liek. Použitie s ribavirínom u pacientov s hepatitídou C U všetkých zvieracích druhov, ktoré boli vystavené ribavirínu, sa dokázali významné teratogénne a/alebo embryocídne účinky. Ribavirín je u gravidných žien kontraindikovaný. Je potrebná mimoriadna opatrnosť na zabránenie gravidity u pacientok alebo partneriek pacientov, ktorí užívajú Roferon-A v kombinácii s ribavirínom. Pacientky v plodnom veku a aj ich partneri musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 4 mesiace po ukončení liečby. Pacienti a aj ich partnerky, každý z nich, musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 7 mesiacov po ukončení liečby. Prosím pozrite si SPC ribavirínu. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.avšak v závislosti od dávky a citlivosti individuálneho pacienta, môže mať Roferon-A vplyv na rýchlosť reakcie, ktorá môže zhoršiť určité činnosti, napr.: vedenie vozidiel a obsluhovanie strojov a pod. 4.8 Nežiaduce účinky Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC lieku s obsahom ribavirínu. Nasledujúce údaje o nežiaducich reakciách sa zakladajú na informáciách o liečbe pacientov s rozličnými malígnymi ochoreniami, často nereagujúcimi na predchádzajúcu liečbu, trpiacich na pokročilé štádium choroby a tiež u pacientov s chronickou hepatitídou B a chronickou hepatitídou C. Približne u dvoch tretín pacientov s rakovinou sa objavila anorexia a u polovice pacientov nevoľnosť. Približne u jednej pätiny pacientov s rakovinou sa pozorovali kardiovaskulárne a pľúcne poruchy, napríklad prechodná hypotenzia, hypertenzia, edém, cyanóza, arytmie, palpitácie a bolesť v hrudníku. Väčšina pacientov s nádorovým ochorením dostávala dávky, ktoré boli signifikantne vyššie ako dávky v súčasnosti odporúčané a to pravdepodobne aj vysvetľuje vyššiu frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií v tejto skupine pacientov v porovnaní so skupinou pacientov s hepatitídou B, u ktorých sú nežiaduce reakcie obyčajne prechodné a pacienti sa v priebehu 1 až 2 týždňov po ukončení terapie vrátia k stavu pred liečbou. U pacientov s hepatitídou B sa kardiovaskulárne poruchy vyskytovali 10

11 veľmi zriedkavo. Zmeny v hladinách transamináz u pacientov s hepatitídou B zvyčajne signalizovali zlepšenie klinického stavu pacienta. U väčšiny pacientov sa objavili príznaky podobné chrípke ako je únava, horúčka, zimnica, strata chuti do jedla, myalgia, bolesť hlavy, artralgia a potenie. Tieto akútne vedľajšie účinky sa dajú obyčajne zmierniť alebo úplne vylúčiť súbežným podaním paracetamolu a majú tendenciu sa zmierniť pri pokračovaní v liečbe, alebo úprave dávkovania, aj keď pokračovanie v liečbe môže viesť k letargii, slabosti a únave. V rámci každej skupiny frekvencie sú zostavené nežiaduce účinky na základe znižujúcej sa závažnosti: Trieda orgánových systémov Infekcie a nákazy Poruchy krvi a lymfatického systému 2 Poruchy imunitného systému Poruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu a výživy Psychické poruchy Poruchy nervového systému Veľmi časté ( 1/10) leukopénia anorexia, sklon ku vracaniu, bezpríznak ová hypokalcié mia bolesť hlavy Časté ( 1/100 až <1/10) trombocytopénia, anémia poruchy chuti Menej časté ( 1/1 000 až 1/100) dehydratácia, nerovnováha elektrolytov depresia, úzkosť, zmeny duševného stavu zmätenosť, abnormálne správanie, nervozita, poruchy pamäte, poruchy spánku neuropatia, závraty, hypestézia, parestézia, triaška ospalosť Zriedkavé ( 1/ až 1/1 000) pneumonia, herpes simplex agranulocytóza, hemolytická anémia autoimunitná porucha, akútne reakcie z precitlivenosti 3 hypotyreóza, hypertyreóza, tyreoidálna dysfunkcia diabetes mellitus, hyperglykémia samovražda, pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky, mánia kóma, cerebrovaskulár na príhoda, kŕče, prechodná erektilná dysfunkcia Veľmi zriedkavé ( 1/10 000) Nezmáme ( z dostupných údajov) idiopatická Neutropénia trombocytopenická purpura - sarkoidóza rejekcie štepov hypertriglyceridémi a, hyperlipidémi a encefalopatia 11

12 Trieda orgánových systémov Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca a srdcovej činnosti Veľmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) arytmie 4, palpitácie, cyanóza Menej časté ( 1/1 000 až 1/100) zrakové poruchy, konjunktivitída závrat Zriedkavé ( 1/ až 1/1 000) ischemická retinopatia kardiorespiračné zlyhanie, infark myokardu, kongestívne zlyhanie srdca, pľúcny edém Veľmi zriedkavé ( 1/10 000) retinálna arteriálna trombóza, očná neuropatia, retinálna hemorágia, retinálna žilová trombóza, retinálne exsudáty, retinopatia, papiloedém Nezmáme ( z dostupných údajov) Poruchy ciev Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy gastrointestinálneho traktu Poruchy pečene a žlčových ciest Poruchy kože a podkožného tkaniva Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močových ciest Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Laboratórne a funkčné vyšetrenia hnačka alopécia 5, zvýšené potenie myalgia, artralgia ochorenie podobné chrípke, znížená chuť do jedla, horúčka, zimnica, únava vracanie, abdomináln a bolesť, nevoľnosť, suchosť v ústach bolesť v hrudníku, edém úbytok hmotnosti hypertenzia, hypotenzia psoriáza 6, svrbenie proteinuria, zvýšený počet buniek v moči zvýšenie hladiny ALT, zvýšenie vaskulitída dyspnoe, kašeľ pankreatitída, hypermotlita čriev, zápcha, dyspepsia, plynatosť zlyhanie pečene, hepatitída, dysfunkcia pečene vyrážky, suchá koža, epistaxa, suchosť slizníc, rinorea systémový lupus erythematosus, artritída akútne zlyhanie obličiek 7, poškodenie obličiek zvýšenie hladiny kreatinínu v reaktivácia peptického vredu, gastrointestiná lne krvácanie (neohrozujúce život) nekróza v mieste podania injekcie, reakcia v mieste podania injekcie pľúcna arteriálna hypertenzia* ischemická kolitída, ulcerózna kolitída 12

13 Trieda orgánových systémov Veľmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Menej časté ( 1/1 000 až 1/100) hladiny transaminázy, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy Zriedkavé ( 1/ až 1/1 000) krvi, zvýšenie hladiny močoviny v krvi, zvýšenie hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi, zvýšenie hladiny LDH v krvi Veľmi zriedkavé ( 1/10 000) Nezmáme ( z dostupných údajov) 1 (vrátane exacerbácií herpes labialis) 2 U pacientov s myelosupresiou sa častejšie pozorovala trombocytopénia a znížená hladina hemoglobínu. Návrat závažných hematologických odchýlok k hladinám pred liečbou sa zvyčajne pozoroval do siedmich až desiatich dní po prerušení liečby Roferonom-A. 3 (napr. urtikária, angioedém, bronchospazmus a anafylaxia) 4 vrátane atrioventrikulárneho bloku 5 (reverzibilná po ukončení liečby; zvýšené vypadávanie vlasov môže pokračovať niekoľko týždňov po ukončení liečby) 6 exacerbácia alebo vyprovokovanie psoriázy 7 (hlavne u pacientov s rakovinou a ochorením obličiek) Identifikované po uvedení lieku na trh *Označenie triedy pre lieky obsahujúce interferón je uvedené ďalej pod nadpisom Pľúcna arteriálna hypertenzia. Alfa-interferóny vrátane Roferon-A používané samostatne alebo v kombinácii s ribavirínom môžu byť zriedkavo spájané s vznikom pancytopénie a veľmi zriedkavo bola hlásená aplastická anémia. U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť neutralizujúce protilátky proti interferónom. Za určitých klinických podmienok (rakovina, systémový lupus erythematosus, herpes zoster) sa môže tiež pozorovať spontánna tvorba protilátok proti ľudskému leukocytovému interferónu u pacientov, ktorí nikdy nedostávali exogénne interferóny. Klinický význam vzniku protilátok nebol úplne vysvetlený. V klinických štúdiách, kde sa používal Roferon-A, ktorý sa uchovával pri teplote 25 C, sa neutralizujúce protilátky proti Roferonu-A zistili približne u jednej pätiny pacientov. U pacientov s hepatitídou C, ktorí odpovedali na liečbu sa pozorovala tendencia, že ak sa neutralizujúce protilátky vyvinuli, stratili počas liečby schopnosť odpovedať na liečbu a stratili túto schopnosť skôr, než pacienti, u ktorých sa takéto protilátky nevyvinuli. Žiadne iné klinické dôsledky vyplývajúce z prítomnosti protilátok proti Roferonu-A sa nepopísali. Klinický význam tvorby protilátok nebol úplne objasnený. Doteraz neexistujú žiadne údaje o neutralizujúcich protilátkach z klinických štúdií, v ktorých sa používal lyofilizovaný injekčný roztok Roferon-A uchovávaný pri teplote 4 C. V pokusoch na myšiach, relatívna imunogenicita lyofilizovaného Roferonu-A sa zvyšuje s časom, kedy je látka 13

14 uchovávaná pri teplote 25 C žiadne takéto zvýšenie imunogenicity sa nepozorovalo, ak sa lyofilizovaný Roferon-A uchovával pri teplote 4 C, odporučenej pre uchovávanie. Pľúcna arteriálna hypertenzia Pri používaní liekov obsahujúcich interferón alfa boli hlásené prípady pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH), najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre PAH (ako je portálna hypertenzia, HIV infekcia, cirhóza). Udalosti boli hlásené v rôznych časových intervaloch, zvyčajne niekoľko mesiacov po začatí liečby interferónom alfa. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv, Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania, Kvetná 11, Bratislava 26, tel: , fax: , internetová stránka: neziaduce.ucinky@sukl.sk. 4.9 Predávkovanie Nie sú k dispozícii žiadne hlásenia o predávkovaní, ale opakované veľké dávky interferónu môžu viesť k ťažkej letargii, únave, odpadávaniu a kóme. Takíto pacienti sa majú hospitalizovať kvôli sledovaniu a má sa im podať vhodná podporná liečba. Pacienti, ktorí prekonali vážnejšie reakcie na Roferon-A, sa obyčajne zotavia počas niekoľkých dní po prerušení liečby, ak im je poskytnutá vhodná starostlivosť. V klinických štúdiách u pacientov s nádorovým ochorením bola kóma pozorovaná asi u 0,4 % pacientov. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulanciá, interferóny, ATC kód: L03AB04 Roferon-A má preukázateľne mnohé účinky prípravkov obsahujúcich tzv. prirodzené ľudské alfainterferóny. Antivírusový účinok Roferonu-A sa prejavuje navodením odolnosti buniek proti vírusovým infekciám a prispôsobením efektorovej časti imunitného systému, ktorá spôsobí buď neutralizáciu vírusov alebo elimináciu vírusom infikovaných buniek. Hlavný mechanizmus protinádorovej aktivity Roferonu-A nie je dosiaľ známy. V tumoróznych ľudských bunkách liečených Roferonom-A sa opísalo niekoľko zmien: bunky HT 29 majú signifikantne redukovanú syntézu DNA, RNA a syntézu proteínov. Roferon-A vykazuje antiproliferatívny účinok proti najrôznejším ľudským nádorom in vitro a inhibuje rast niekoľkých ľudských tumorov prenesených na myši. Testovala sa vnímavosť obmedzeného počtu humánnych tumoróznych bunkových línií na Roferon-A pomnožených in vivo u imunosuprimovaných myší. Antiproliferatívna aktivita Roferonu-A bola in vivo skúmaná pri tumoroch zahrňujúcich mukoidný karcinóm prsníka, adenokarcinóm céka, karcinóm kolonu a karcinóm prostaty. Stupeň antiproliferatívnej aktivity je rôzny. Na rozdiel od iných ľudských proteínov, mnohé účinky interferónu alfa-2a sú čiastočne alebo úplne potlačené, pokiaľ sú testované na iných živočíšnych druhoch. Napriek tomu sa u opíc druhu Rhesus preukázala výrazná aktivita interferónu alfa-2a proti vírusu kravských kiahní. Klinická účinnosť a bezpečnosť Vlasatobunková leukémia Terapeutická účinnosť Roferonu-A pri liečbe vlasatobunkovej leukémie sa dokázala v rozsiahlej štúdii zahŕňajúcej 218 pacientov, z ktorých 174 sa vyhodnotilo vzhľadom na účinnosť po týždňoch liečby. Odpoveď sa pozorovala u 88 % pacientov (úplná odpoveď 33 %, čiastočná odpoveď 55 %). 14

15 Kaposiho sarkóm spojený s AIDS Účinnosť Roferonu-A pri liečbe Kaposiho sarkómu sa stanovila u 364 pacientov, ktorí dostávali 3 až 54 miliónov IU denne. Miera objektívnej odpovede závisela od dávky a pohybovala sa v rozsahu 14 % až 50 %, kedy pri dennej dávke 36 miliónov IU sa prejavil najlepší celkový terapeutický účinok (13,3 % úplná odpoveď, 12,2 % čiastočná odpoveď). Priaznivým prognostickým faktorom pre odpoveď bol vysoký počet CD4 lymfocytov na začiatku, pričom 46 % pacientov s počtom CD4 buniek > 400/mm 3 odpovedalo na Roferon-A. Najsilnejším prognostickým faktorom na prežitie bola odpoveď na liečbu Roferonom-A. Chronická myelogénna leukémia (CML) Účinnosť Roferonu-A sa stanovila u 226 pacientov s CML v chronickej fáze a porovnávala sa so 109 pacientami, ktorí dostávali chemoterapiu (hydroxymočovina alebo busulfán). Obe skupiny mali priaznivé črty diagnózy (menej ako 10 % blastov v krvi) a liečba interferónom sa začala do 6 mesiacov od určenia diagnózy. Liečba pacientov s CML v chronickej fáze viedla k rovnakému podielu pacientov (85 90 %), ktorí dosiahli hematologickú odpoveď v porovnaní s liečbou štandardnými režimami chemoterapie. Okrem toho u 8 % pacientov liečených Roferonom-A sa prejavila úplná cytogenetická odpoveď a u 38 % čiastočná cytogenetická odpoveď v porovnaní s 9 % pacientov s čiastočnou cytogenetickou odpoveďou počas chemoterapie. Čas do progresie z chronickej fázy leukémie po akcelerovanú alebo blastickú fázu bol dlhší v skupine dostávajúcej Roferon-A (69 mesiacov) ako v skupine s konvenčnou chemoterapiou (46 mesiacov) (p<0,001), pri priemernom celkovom čase prežívania (72,8 mesiacov oproti 54,5 mesiacov, p=0,002). Kožný T-bunkový lymfóm Účinnosť Roferonu-A sa stanovila u 169 pacientov s kožným T-bunkovým lymfómom, z ktorých väčšina (78 %) bola voči štandardnej liečbe rezistentná alebo sa u nich objavil relaps ochorenia. Medzi 85 hodnotenými pacientami celková odpoveď na liečbu bola 58 % (20 % úplná odpoveď, 38 % čiastočná odpoveď). Pacienti so všetkými štádiami ochorenia reagovali na liečbu. Priemerná dĺžka úplnej odpovede od začiatku liečby bola 22 mesiacov, pričom 94 % pacientov s úplnou odpoveďou ostalo v remisii 9 mesiacov. Chronická hepatitída B Účinnosť Roferonu-A pri liečbe chronickej hepatitídy B sa stanovila v skúšaniach, ktoré zahŕňali viac ako 900 pacientov. V pilotnej kontrolovanej štúdii sa 238 pacientov randomizovalo do štyroch skupín: pacienti dostávali buď 2,5 milióna IU/m 2, 5,0 miliónov IU/m 2, 10 miliónov IU/m 2 trikrát týždenne Roferon-A alebo nedostávali žiadnu liečbu. Liečba trvala mesiacov v závislosti od odpovede, to znamená straty HBeAg a HBV DNA zo séra. Pacienti boli sledovaní až 12 mesiacov po ukončení liečby. Medzi liečenými a neliečenými pacientami sa pozoroval štatisticky významný rozdiel (37 % oproti 13 %) [strata e-antigénu pri hepatitíde B (HBeAg) a vírusovej DNA pri hepatitíde B (HBV DNA)]. Rozdiely v odpovedi medzi skupinami s rôznymi dávkami nedosiahli štatistickú významnosť (33 %, 34 % a 43 % pre skupinu 2,5; 5,0 a 10,0 miliónov IU/m 2 ). Sérologické a virologické odpovede boli spojené s výrazným zlepšením histológie pečene po 12 mesačnom sledovaní po ukončení liečby. Chronická hepatitída C Účinnosť Roferonu-A pri liečbe chronickej hepatitídy C sa stanovila u 1701 pacientov, so 130 pacientami, ktorí nedostávali liečbu alebo dostávali placebo. Roferon-A v odporúčaných dávkach navodzuje úplnú biochemickú odpoveď až u 85 % pacientov, pričom miera odpovede sa udržala najmenej 6 mesiacov po liečbe v rozsahu od 11 do 44 % v závislosti od charakteristík ochorenia v období pred liečbou, od dávky IFN a od dĺžky liečby. Biochemická odpoveď na Roferon- A je spojená s výrazným zlepšením ochorenia pečene, ako to vyplýva z vyhodnotenia biopsie pečene pred liečbou a po liečbe. U tých pacientov, u ktorých pretrvávala odpoveď 3-6 mesiacov po ukončení liečby, sa odpoveď udržala až 4 roky. Terapeutická účinnosť interferónu alfa-2a samotného a v kombinácii s ribavirínom sa porovnávala v dvojitej slepej randomizovanej klinickej štúdii u pacientov, ktorí ešte neboli liečení a u pacientov s relapsom ochorenia s virologicky, biochemicky a histologicky dokumentovanou chronickou hepatitídou C. Šesť mesiacov po ukončení liečby pretrvávala biochemická a virologická odpoveď, ako aj histologické zlepšenie. 15

16 U pacientov s relapsom sa pozorovalo štatisticky významné 10-násobné zvýšenie (zo 4 % na 43 %; p<0,01) trvalej virologickej a biochemickej odpovede. Priaznivý profil kombinovanej liečby sa tiež prejavil v miere odpovede v závislosti na HCV genotype alebo východiskovej vírusovej záťaži. Hoci miera trvalej odpovede u pacientov s HCV genotypom-1 bola nižšia ako v celkovej populácii (približne 30 % oproti 0 % v skupine s monoterapiou) relatívny prínos ribavirínu v kombinácii s interferónom alfa-2a je zvlášť významný v tejto skupine pacientov. Okrem toho aj histologické zlepšenie podporilo kombinovanú liečbu. Podporné priaznivé výsledky malej štúdie uskutočnenej u predtým neliečených pacientov boli hlásené pri použití interferónu alfa-2a (3 milióny IU trikrát týždenne) s ribavirínom. Ďalšie informácie o farmakodynamických vlastnostiach sú uvedené v SPC lieku s obsahom ribavirínu. Folikulárny non-hodgkinov lymfóm Účinnosť Roferonu-A pridaného ku cytotoxickej chemoterapii (režim podobný CHOPcyklofosfamidu, vinkristínu, prednisonu a doxorubicínu) sa stanovila u 122 pacientov s klinicky agresívnym non-hodgkinovým lymfómom nízkeho alebo stredného stupňa malignity a porovnávala sa s kontrolnou skupinou zahŕňajúcou 127 pacientov, ktorí dostávali rovnaký režim chemoterapie. Tieto dva režimy vytvorili porovnateľné objektívne odpovede, avšak režim zahŕňajúci Roferon-A mal väčší účinok vzhľadom na predĺženie času do zlyhania liečby (p<0,001) a dĺžku trvania úplnej odpovede (p<0,003). Karcinóm renálnych buniek Kombinácia s vinblastínom Účinnosť Roferonu-A v kombinácii s vinblastínom sa porovnávala s vinblastínom v monoterapii. Kombinácia Roferon-A s vinblastínom je pri liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom z renálnych buniek účinnejšia ako vinblastín v monoterapii. Priemerný čas prežívania bol 67,8 týždňov u 79 pacientov, ktorí dostávali Roferon-A plus vinblastín a 37,8 týždňov u 81 pacientov liečených vinblastínom v monoterapii (p=0,0049). Podiel celkovej odpovede bol 16,5 % u pacientov liečených Roferonom-A s vinblastínom a 2,5 % u pacientov liečených vinblastínom v monoterapii (p=0,0025). Kombinácia s bevacizumabom (Avastinom) V pivotnej III. fáze štúdie sa porovnával bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a (N = 327) s placebom plus interferón alfa-2a (N = 322) ako terapia prvej línie pacientov po nefrektómii s pokročilým a/alebo metastatickým karcinómom renálnych buniek. Tabuľka č. 1: Výsledky účinnosti v štúdii BO17705 Parameter Pbo + IFN N = Bv + IFN N = Pomer rizika α Hodnota p (hodnota mediánu) Celkové prežívanie 21,3 mesiacov 23,3 mesiacov 0,91 p = 0,3360 β (0,76 1,10) Prežívanie bez progresie 5,4 mesiacov 10,2 mesiacov 0,63 p < 0,0001 β ochorenia (0,52 0,75) Celkový podiel odpovedí g 12,8 % 31,4 % N/A p < 0,0001 d α určené s 95 % intervalom spoľahlivosti. β hodnota p sa získala pomocou Log-Rank Testu. g - referenčné populácie tvoria tí pacienti, u ktorých bolo možné meraním vyhodnotiť ochorenie pri zaradení do štúdie [ITT, t. j. s úmyslom liečiť, N = 289 / 306] d - hodnota p sa získala pomocou c2 Testu. Chirurgicky resekovaný malígny melanóm Účinnosť Roferonu-A u pacientov s primárnym kožným melanómom hrubším ako 1,5 mm, bez klinicky zistiteľných metastáz do lymfatických uzlín, sa stanovila v rozsiahlej randomizovanej štúdii zahŕňajúcej 253 pacientov, ktorí dostávali Roferon-A v dávke 3 milióny IU trikrát týždenne počas 18 mesiacov v porovnaní s 246 pacientami, ktorí sa neliečili a predstavovali kontrolnú skupinu. Po priemernom čase sledovania 4,4 roky sa u pacientov liečených Roferonom-A v porovnaní 16

17 s kontrolnou skupinou dokázalo významné predĺženie intervalu bez relapsu (p=0,035), avšak nie štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní (p=0,059). Celkový liečebný účinok spočíval v 25 % redukcii rizika relapsu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Sérové koncentrácie interferónu alfa-2a vykazovali veľkú variabilitu medzi jedincami tak v skupine zdravých dobrovoľníkov, ako aj u pacientov s rozšírenou rakovinou. Farmakokinetika Roferonu-A u zvierat (opica, pes a myš) bola podobná tej, ktorá sa sledovala u ľudí. Farmakokinetika Roferonu-A u človeka bola lineárna v rozsahu dávok 3 až 198 miliónov IU. U zdravého človeka po intravenóznej infúzii 36 miliónov IU mal interferón alfa-2a eliminačný polčas 3,7 8,5 hodín (priemer: 5,1 hodín), distribučný objem v rovnovážnom stave bol 0,223 0,748 l/kg (priemer: 0,4 l/kg) a celkový telesný klírens bol 2,14 3,62 ml/min/kg (priemer: 2,79 ml/min/kg). Po intramuskulárnom podaní 36 miliónov IU sa maximálne sérové koncentrácie pohybovali v rozsahu až pg/ml (priemer: pg/ml) pri priemernom čase do maxima 3,8 hodín a po subkutánnom podaní 36 miliónov IU od do pg/ml (priemer: pg/ml) pri priemernom čase do maxima 7,3 hodín. Evidentná frakcia dávky absorbovaná po intramuskulárnej alebo subkutánnej injekcii je väčšia ako 80 %. Farmakokinetika interferónu alfa-2a po jednotlivej intramuskulárnej dávke pacientom s diseminovanou rakovinou a chronickou hepatitídou B bola podobná ako u zdravých dobrovoľníkov. Nárast sérových koncentrácií proporčne k dávke sa pozoroval po jednotlivých aplikáciách až do 198 miliónov IU. Nepozorovali sa žiadne zmeny v distribúcii alebo eliminácii interferónu alfa- 2a počas dávkovacích režimov podávaných dvakrát denne (0,5-36 miliónov IU), jedenkrát denne (1-54 miliónov IU) alebo trikrát týždenne (1-136 miliónov IU) po dobu až 28 dní. Hlavnou cestou eliminácie Roferonu-A je renálny katabolizmus. Za vedľajšiu cestu elimácie Roferonu-A sa považuje biliárna exkrécia a metabolizmus pečene. Podanie Roferonu-A intramuskulárne jeden alebo viackrát denne po dobu 28 dní spôsobuje u niektorých pacientov s diseminovaným rakovinovým ochorením 2-4x vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu ako pri jednotlivých dávkach. Avšak, opakované dávky nevedú k zmene v jeho distribučných alebo eliminačných parametroch v jednotlivých sledovaných dávkovacích režimoch. Ďalšie informácie o farmakokinetických vlastnostiach sú uvedené v SPC lieku s obsahom ribavirínu. 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Pre druhovú špecifickosť ľudského interferónu, vykonali sa len obmedzené toxikologické štúdie s Roferonom-A. Akútna parenterálna toxicita Roferonu-A sa sledovala u myší, potkanov, králikov a fretiek pri intravenóznych dávkach do 30 miliónov IU/kg a pri intramuskulárnej dávke 500 miliónov IU/kg. Pri žiadnom spôsobe podávania Roferonu-A sa u žiadneho sledovaného druhu nepozorovala mortalita v závislosti od spôsobu podania. Pri dávkach, ktoré vysoko prekročili odporučenú klinickú dávku, sa nepozorovali žiadne významné nežiaduce účinky s výnimkou abortívneho účinku pri podávaní brezivým opiciam rodu Rhesus v ranom až strednom fetálnom období a prechodných nepravidelností menštruačného cyklu vrátane predĺženého obdobia menštruácie u nebrezivých opíc. Význam týchto výsledkov pre človeka nebol určený. Pri pokusoch sa nepozorovali mutagénne účinky Roferonu-A. Ďalšie informácie o predklinických údajoch o bezpečnosti sú uvedené v SPC lieku s obsahom ribavirínu. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 17

18 6.1 Zoznam pomocných látok octan amónny chlorid sodný benzylalkohol (10 mg/1ml) polysorbát 80 konc. kyselina octová hydroxid sodný voda na injekciu 6.2 Inkompatibility Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi. 6.3 Čas použiteľnosti 2 roky 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke (2ºC až 8ºC). Neuchovávajte v mrazničke. Naplnené injekčné striekačky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. 6.5 Druh obalu a obsah balenia 0,5 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestovou zátkou (butylkaučuk), viečko na hrot (butylkaučuk), piestová tyčinka (plast), ihla (nehrdzavejúca oceľ). Veľkosti balenia: 1 alebo 5 injekčných striekačiek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Len na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Roche Slovensko, s.r.o. Bratislava Slovenská republika 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 44/0371/05-S 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia registrácie: