Súhrn charakteristických vlastností lieku. Liečivo: midazolamiummaleinát 10,2 mg, čo zodpovedá 7,5 mg midazolamu v jednej filmom obalenej tablete.

Transcript

1 Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev.č.:2014/07100-z1b Súhrn charakteristických vlastností lieku 1. NÁZOV LIEKU Dormicum 7,5 mg filmom obalené tablety 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU Liečivo: midazolamiummaleinát 10,2 mg, čo zodpovedá 7,5 mg midazolamu v jednej filmom obalenej tablete. Pomocná látka so známym účinkom: laktóza Úplný zoznam pomocných látok; pozri časť LIEKOVÁ FORMA Filmom obalená tableta Dormicum 7,5 mg sú takmer biele oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej a s nápisom ROCHE 7,5 na druhej strane. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Krátkodobá liečba insomnie. Benzodiazepíny sú indikované iba pri závažnom ochorení, ktoré vystavuje pacienta extrémnej úzkosti. Sedácia pri premedikácii pred chirurgickým zákrokom alebo diagnostickými vyšetreniami. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Liečba má trvať čo najkratšie. Vo všeobecnosti je trvanie liečby v rozpätí niekoľko dní až maximálne dvoch týždňov. Proces vysadzovania lieku má byť individuálne prispôsobený. Liečba liekom Dormicum nemá byt prerušená náhle (pozri časť 4.4.). V určitých prípadoch je potrebné predĺženie liečby, súčasne je dôležité opätovné prehodnotenie stavu pacienta. Vzhľadom na rýchly nástup účinku lieku, tablety Dormicum sa majú užiť tesne pred spaním a prehltnúť spolu s tekutinou. Dormicum možno užiť v akúkoľvek dennú dobu za predpokladu, že pacient má následne zabezpečených aspoň 7-8 hodín nerušeného spánku. Maximálna dávka sa nemá prekročiť, pretože sa zvýši riziko nežiaducich účinkov na CNS, vrátane možného klinicky relevantného respiračného a kardiovaskulárneho útlmu. Dávkovanie Dospelí: 7,5 mg - 15 mg Liečba sa má začať najnižšou odporúčanou dávkou. 1

2 Premedikácia V rámci premedikácie sa Dormicum podáva minút pred zákrokom. Dávkovanie pre osobitné skupiny pacientov Pacienti s poruchou funkcie pečene U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča dávka 7,5 mg. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má Dormicum používať veľmi opatrne. V prípade potreby sa má zvážiť zníženie dávky (pozri časti 4.4 a 4.5). Starší a oslabení pacienti U starších a oslabených pacientov sa odporúča dávka 7,5 mg. Straší pacienti vykazujú vyšší sedatívny účinok, preto môžu byť vystavení vyššiemu riziku kardiorespiračného útlmu. Z tohto dôvodu sa má Dormicum podávať u starších pacientov s opatrnosťou a v prípade potreby treba uvažovať o nižšej dávke. Pacienti s poruchou funkcie obličiek U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek môže dôjsť k akumulácii hlavného metabolitu midazolamu, 1-hydroxymidazolam glucuronidu, a vyústiť do významnejšej prolongovanej sedácie, ktorá môže zahŕňať aj klinicky významný respiračný a kardiovaskulárny útlm. U týchto pacientov sa má Dormicum používať s opatrnosťou. Odporúčaná dávka je 7,5 mg. V prípade potreby treba uvažovať o nižšej dávke. 4.3 Kontraindikácie - Precitlivenosť na liečivo a alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti Závažná respiračná insuficiencia. - Závažná hepatálna insuficiencia. - Syndróm spánkového apnoe. - Použitie u detí. - Známa hypersenzitivita na benzodiazepíny - Myastenia gravis. - Súčasná liečba ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy vrátane proteázových inhibítorov potenciovaných ritonavirom (pozri časť 4.5). 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Pacienti majú byť informovaní o nasledujúcich upozorneniach a opatreniach. Tolerancia Zníženie účinnosti krátkodobo pôsobiacich benzodiazepínov pri vyvolaní hypnotických účinkov sa môže rozvinúť po opakovanom použití počas niekoľkých týždňov. Trvanie liečby Liečba benzodiazepínovými hypnotikami má byť podľa možnosti čo najkratšia (pozri časť 4.2) a nemá prekročiť dva týždne. Proces vysadzovania lieku má byť individuálne prispôsobený. K prekročeniu tejto dĺžky liečby smie dôjsť len po individuálnom prehodnotení situácie. Závislosť Použitie benzodiazepínov a látok blízkych benzodiazepínom vedie k rozvoju fyzickej a psychickej závislosti na uvedené látky. Riziko závislosti sa zvyšuje s dávkou a trvaním liečby; taktiež je vyššie u pacientov s alkoholizmom v anamnéze alebo používaním narkotík. Náhle ukončenie liečby 2

3 Náhle ukončenie liečby pri rozvinutí fyzickej závislosti je spojené s abstinenčnými príznakmi. Prejavujú sa bolesťou hlavy, svalovou bolesťou, extrémnou úzkosťou, napätím, nepokojom, zmätenosťou a podráždenosťou. V závažných prípadoch sa môžu vyskytnúť nasledovné príznaky: derealizácia, depersonalizácia, hyperakúzia, znížená citlivosť a pálenie končatín, hypersenzitivita na svetlo, hluk a fyzický kontakt, halucinácie alebo kŕče. Rebound insomnia Po ukončení liečby sa môže opäť vyskytnúť nespavosť, niekedy ťažšia ako pred začiatkom liečby (tzv. rebound insomnia ). Rebound insomnia, tento dočasný syndróm, môže byť sprevádzaný ďalšími reakciami ako sú zmeny nálady, úzkosť a nepokoj. V dôsledku zvýšeného rizika abstinenčných príznakov pri rebound fenoméne po náhlom prerušení liečby sa odporúča postupné znižovanie dávkovania lieku Dormicum (pozri časť 4.2). Amnézia Dormicum môže zapríčiniť anterográdnu amnéziu, ktorá sa najčastejšie vyskytuje v priebehu prvých hodín po užití lieku. Na zníženie uvedeného rizika majú mať pacienti zabezpečený neprerušovaný spánok trvajúci 7 až 8 hodín (pozri časť4.8). Reziduálne účinky Klinické sledovania s použitím citlivých farmakologických metód nezistili u bežných pacientov, užívajúcich perorálne tablety Dormicum, žiadne reziduálne účinky za predpokladu, že perorálna dávka neprekročila 15 mg/deň a pacient mal zabezpečený nerušený spánok trvajúci 7 až 8 hodín. Psychiatrické a paradoxné reakcie Pri použití benzodiazepínov môžu nastať paradoxné reakcie: nepokoj, vzrušenie, podráždenosť, agresivita a zriedkavejšie klamlivá predstava, zúrivosť, zlé sny, halucinácie, psychóza, neprimerané správanie a iné nežiaduce účinky týkajúce sa správania. Pri výskyte uvedených príznakov sa liečba má prerušiť. Tieto príznaky sa vyskytujú s väčšou pravdepodobnosťou u starších pacientov. Osobitné skupiny pacientov U starších a/alebo oslabených pacientov ako aj u pacientov s respiračným alebo kardiovaskulárnym ochorením je odporúčaná dávka 7,5 mg. Títo pacienti môžu byť vnímavejší na vedľajšie účinky midazolamu ako napr. kardiorespiračný útlm. U týchto pacientov sa má Dormicum používať veľmi opatrne a keď je to potrebné, má sa zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.2). Pokyny na dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek sú popísané v časti 4.2. Benzodiazepíny sa neodporúčajú v primárnej liečbe psychotických ochorení. Benzodiazepíny sa samotné nemajú použiť na liečbu depresie alebo úzkosti spojenej s depresiou, pretože sa u týchto pacientov môžu objaviť samovražedné sklony. Súbežné užívanie alkoholu / látok tlmiacich CNS Má sa vyhnúť súbežnému užívaniu lieku Dormicum a alkoholu a/alebo látok tlmiacich CNS. Táto kombinácia môže zvýšiť klinický účinok lieku Dormicum, vrátane ťažkej sedácie, klinicky významného respiračného a/alebo kardiovaskulárneho útlmu (pozri časť 4.5). Anamnéza abúzu alkoholu alebo liekov Dormicum sa nemá podávať pacientom s abúzom alkoholu alebo liekov v anamnéze. Súbežné podávanie liekov ovplyvňujúcich aktivitu CYP3A4 3

4 U pacientov užívajúcich lieky indukujúce alebo inhibujúce CYP3A je zmenená farmakokinetika midazolamu. V tejto súvislosti sa môže zvyšovať alebo znižovať výskyt nežiaducich účinkov (pozri časť 4.5). Intolerancia laktózy Liek obsahuje laktózu. Liek sa nemá sa podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami intolerancie galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy. 4.5 Liekové a iné interakcie Farmakokinetické interakcie (pozri časti 4.3). Pretože metabolizmus midazolamu je prevažne ovplyvnený izoenzýmom cytochrómu P450 3A (CYP3A), látky ovplyvňujúce aktivitu CYP3A môžu zmeniť plazmatické koncentrácie a tým aj klinické účinky midazolamu. Súbežne podávaný inhibítor CYP3A môže efekt perorálneho midazolamu zosilniť a/alebo predĺžiť trvanie účinku a môže byť znížená potrebná podávaná dávka. Naopak, súčasne podávaný induktor CYP3A, môže znížiť a/alebo skrátiť účinok midazolamu a môže byť potrebná zvýšená podávaná dávka. V prípade CYP3A indukcie a ireverzibilnej inhibície (tzv. mechanism based inhibition ) môže vplyv na farmakokinetiku midazolamu pretrvávať niekoľko dní až týždňov po podaní CYP3A modulátoru. Napríklad: klaritromycín, erytromycín, inhibítory HIV proteázy, verapamil, diltiazem. V priebehu súčasného podávania midazolamu a kombinácie ethinylestradiol/norgestrel (tzv. mechanism based inhibitors ) užívanej ako perorálne kontraceptívum, nie je účinok midazolamu signifikantne zmenený. Klasifikácia CYP3A inhibítorov CYP3A inhibítory možno klasifikovať podľa sily inhibičného efektu a podľa dôležitosti klinických zmien po súčasnom podaní s perorálnym midazolamom nasledovne: Veľmi silné inhibítory: AUC midazolamu zvýšená viac ako desaťnásobne a C max zvýšená viac ako trojnásobne. Do tejto kategórie patria: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibítory HIV proteázy vrátane inhibítorov proteázy potenciovaných ritonavirom. Kombinácia perorálneho midazolamu a veľmi silných inhibítorov CYP3A je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Silné inhibítory (AUC midazolamu zvýšená päť- až desaťnásobne a C max zvýšená viac ako trojnásobne) a mierne inhibítory (AUC midazolamu zvýšená dvoj- až päťnásobne a C max zvýšená dvoj- až trojnásobne). Do tejto kategórie patria: flukonazol, klaritromycín, telitromycín, erytromycín, diltiazem, verapamil, nefazodón, aprepitant, tabimorelin. Kombinácia midazolamu so stredne silnými a miernymi inhibítormi CYP3A vyžaduje dôkladné vyhodnotenie stavu pacienta a jeho možného vplyvu na citlivosť pacienta na vedľajšie účinky midazolamu (pozri časť 4.4). Slabé inhibítory: AUC midazolamu zvýšená 1,25-2násobne a C max zvýšená 1,25-2násobne. Do tejto kategórie patria: posakonazol, roxitromycín, cimetidín, ranitidín, fluvoxamín, bicalutamid, propiverín, grapefruitová šťava, echinacea purpurová, vodilka (goldenseal). 4

5 Súbežné podávanie midazolamu s ľahkými inhibítormi CYP3A obvykle nevedie k významnej zmene klinického efektu midazolamu. Lieky indukujúce CYP3A Pacienti, ktorí užívajú kombináciu midazolamu a CYP3A induktoru môžu potrebovať vyššie jednotlivé dávky midazolamu, pokiaľ sa jedná o silné induktory, z ktorých medzi známe patria rifampicín, karbamazepín, fenytoín. Medzi mierne induktory patria efavirenz a ľubovník bodkovaný. Farmakodynamické interakcie Súbežné podávanie midazolamu s inými sedatívne alebo hypnoticky pôsobiacimi látkami pravdepodobne vedie ku zvýšeniu sedatívneho alebo hypnotického účinku. Medzi takéto látky patrí alkohol, opiáty alebo opioidy (obvykle užívané ako analgetiká, antitusiká alebo substitučné lieky), antipsychotiká, iné benzodiazepíny užívané ako anxiolytiká alebo hypnotiká, barbituráty, propofol, ketamín, etomidát, sedatívne antidepresíva, antihistaminiká a centrálne pôsobiace antihypertenzíva. Midazolam znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu (MAC) inhalačných anestetík. Zvýšenie nežiaducich účinkov ako je sedácia a kardiorespiračný útlm môže nastať pri podaní midazolamu s akoukoľvek centrálne pôsobiacou tlmiacou látkou vrátane alkoholu. Má sa vyvarovať takéhoto kombinovaného pôsobenia (pozri časť 4.4). V časti 4.9 sú uvedené ďalšie upozornenia pred látkami tlmiacimi centrálny nervový systém, vrátane alkoholu. Lieky zvyšujúce bdelosť alebo pamäť ako napr. inhibítor acetylcholínesterázy fyzostigmín potlačili hypnotický účinok midazolamu. Podobne, 250 mg kofeínu, čiastočne potlačilo sedatívny účinok midazolamu. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Nie sú dostupné dostatočné údaje ohľadom stanovenia bezpečnosti midazolamu počas gravidity. Je potrebné sa vyhnúť podávaniu benzodiazepínov počas gravidity s výnimkou, ak nie je možná bezpečnejšia alternatíva. Ak sa liek predpisuje fertilnej žene, ktorá plánuje otehotnieť alebo ak predpokladá, že je gravidná má byť upozornená, že má vyhľadať svojho lekára, aby bola liečba prerušená. Pri podávaní midazolamu v poslednom trimestri gravidity alebo vo vysokých dávkach behom pôrodu boli hlásené nepravidelnosti srdcového rytmu plodu, hypotónia, porucha sacieho reflexu, hypotermia a mierny respiračný útlm novorodenca. Okrem toho sa u dojčiat, narodených matkám, ktoré chronicky užívali benzodiazepíny v priebehu posledných mesiacov gravidity, môže rozvinúť fyzická závislosť a v postnatálnom období určité riziko rozvoja abstinenčných príznakov. Dojčenie Dormicum sa nemá podávať dojčiacim matkám, pretože midazolam prechádza do materského mlieka. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Sedácia, amnézia, znížená koncentrácia a zhoršená svalová funkcia môžu nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pravdepodobnosť zníženej bdelosti sa môže zvýšiť pri nedostatočnej dĺžke spánku (pozri tiež časť 4.5 ). 5

6 4.8 Nežiaduce účinky Po perorálnom podaní midazolamu boli hlásené ( frekvencia neznáma, z dostupných údajov nie je možné určiť) nasledujúce nežiaduce účinky. Na klasifikáciu frekvencie bola použitá nasledovná konvencia: Veľmi časté 1/10 Časté 1/100 až < 1/10 Menej časté 1/1 000 až < 1/100 Zriedkavé 1/ až < 1/1 000 Veľmi zriedkavé < 1/ Neznáme ( z dostupných údajov nie je možné určiť) Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita, angioedém Psychické poruchy Zmätenosť***, emočné poruchy *** Poruchy libida Depresia (Počas užívania benzodiazepínov sa môže demaskovať preexistujúca depresia) Nepokoj*, agitovanosť*, podráždenosť*, agresivita*, bludy*, záchvaty zúrivosti*, nočné mory*, halucinácie, psychózy*, neprimerané správanie Fyzická závislosť na lieku a syndróm z vysadenia lieku Poruchy nervového systému Abúzus Ospalosť***, bolesť hlavy***, závrat***, znížená bdelosť***, ataxia*** Sedácia (pooperačná) Anterográdna amnézia** Poruchy oka Diplopia*** Poruchy srdca a srdcovej činnosti Zlyhávanie srdca, zastavenia srdca Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Svalová slabosť *** 6

7 Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Respiračný útlm Poruchy gastrointestinálneho traktu Poruchy tráviaceho traktu Poruchy kože a podkožného tkaniva Kožné reakcie Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu Únava*** Pády a zlomeniny**** Závislosť: Užívanie lieku Dormicum (aj v terapeutických dávkach) môže viesť k rozvoju fyzickej závislosti. Vysadenie liečby môže viesť k abstinenčným príznakom alebo k rebound fenoménu vrátane nespavosti, zmeny nálady, úzkosti a nepokoja (pozri časť 4.4). Môže sa objaviť aj psychická závislosť. Zneužívanie bolo zaznamenané u jedincov zneužívajúcich viac liekov (pozri časť 4.4). *Tieto paradoxné reakce vznikajú v súvislosti s užívaním benzodiazepínov alebo látok podobných benzodiazepínom. Pri podozrení na tieto stavy má byť užívanie lieku prerušené. Výskyt takýchto stavov je pravdepodobnejší u starších pacientov (pozri časť 4.4). **Anterográdna amnézia môže vzniknúť pri terapeutických dávkach, riziko sa zvyšuje pri vyšších dávkach. Amnézia môže byť spojená s neadekvátnym správaním (pozri časť 4. 4). ***Tieto príznaky vznikajú prevažne na začiatku liečby a obvykle miznú po opakovanom podávaní. ****Riziko pádov a zlomenín sa zvyšuje u pacientov súbežne užívajúcich sedatíva (vrátane alkoholických nápojov) a u starších pacientov. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na Štátny ústav pre kontrolu liečiv, Sekcia klinického skúšania liekov a farmakovigilancie, Kvetná 11, Bratislava 26, tel: , fax: , internetová stránka: neziaduce.ucinky@sukl.sk. 4.9 Predávkovanie 7

8 Príznaky Benzodiazepíny obvykle spôsobujú ospalosť, ataxiu, dyzartriu a nystagmus. Ak sa Dormicum podáva v monoterapii, predávkovanie ohrozuje život len zriedka, môže však viesť k areflexii, apnoe, hypotónii, hypotenzii, kardiorespiračnému útlmu a zriedkavo ku kóme. Ak sa vyskytne kóma, obvykle trvá niekoľko hodín, ale hlavne u starších pacientov môže byť protrahovaná alebo cyklická. Respiračný útlm spôsobený benzodiazepínmi je závažnejší u pacientov s chorobami dýchacích ciest. Benzodiazepíny zvyšujú účinok iných látok tlmiacich centrálny nervový systém, vrátane alkoholu. Liečba Monitorovanie vitálnych funkcií a začatie podporných opatrení podľa klinického stavu. V špecifických prípadoch môže stav pacienta vyžadovať symptomatickú liečbu kardiorespiračného útlmu alebo útlmu centrálneho nervového systému. Pri perorálnom užití zamedzenie ďalšej absorpcie vhodnou metódou, napr. liečba aktívnym uhlím behom 1-2 hodín. Pri aplikácii aktívneho uhlia u ospalých pacientov je nutné zaistiť dýchacie cesty. V prípade zmiešanej otravy treba zvážiť výplach žalúdka, hoci sa nejedná o štandardné opatrenie. V prípade ťažkého útlmu CNS treba zvážiť aplikáciu flumazenilu, antagonistu benzodiazepínov. Má sa podať len v podmienkach intenzívneho monitorovania. Pretože má krátky polčas rozpadu (cca 1 hodina), bude treba po odznení účinku pacienta monitorovať. S extrémnou opatrnosťou sa má flumazenil podávať v prítomnosti liekov znižujúcich prah záchvatu (napr. tricyklické antidepresíva). Pre ďalšie informácie o správnom použití pozri súhrn charakteristických vlastností flumazenilu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hypnotikum, sedatívum. ATC kód: N05CD08 Liek Dormicum je spánok navodzujúci prostriedok charakterizovaný rýchlym nástupom a krátkym trvaním účinku. Taktiež vykazuje anxiolytický, hypnotický, antikonvulzívny a myorelaxačný účinok. Tak ako sa predpokladá aj pre iné benzodiazepíny, účinok lieku Dormicum je prostredníctvom väzby na receptory gama-aminomaslovej kyseliny (GABA A ) v CNS. Predpokladá sa, že benzodiazepíny neaktivujú GABA A receptory priamo ale je potrebný endogénny ligand, t.j. GABA aby sa dosiahol efekt. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpcia Midazolam sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Po podaní jednorazovej dávky 15 mg sa maximálne plazmatické koncentrácie ng/ml dosiahnu v priebehu jednej hodiny. Potrava predlžuje čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie asi o jednu hodinu, čo naznačuje zníženú rýchlosť absorpcie midazolamu. Polčas absorpcie je 5-20 minút. Vzhľadom na značný first-past účinok, absolútna biologická dostupnosť je %. Farmakokinetika midazolamu je lineárna pri rozpätí dávky 7,5-20 mg. 8

9 Distribúcia Distribúcia midazolamu do tkanív je veľmi rýchla a vo väčšine prípadov distribučná fáza nie je zrejmá alebo je v podstate ukončená v priebehu 1-2 hodín po perorálnom podaní. Distribučný objem v rovnovážnom stave je 0,7 1,2 l/kg. Na plazmatické bielkoviny sa viaže % midazolamu. Hlavnú frakciu väzbových plazmatických bielkovín predstavuje albumín. Do mozgovomiechového moku pomaly prechádza bezvýznamné množstvo midazolamu. U ľudí midazolam pomaly prechádza placentou a dostáva sa do krvného obehu plodu. Malé množstvo midazolamu prechádza do materského mlieka. Biotransformácia Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Menej než 1 % dávky sa nachádza v nezmenenej podobe v moči. Midazolam je hydroxylovaný izoenzýmom cytochrómu P450, CYP3A4. Oba izoenzýmy CYP3A4 a tiež CYP3A5 sa aktívne podieľajú na oxidatívnom metabolizme midazolamu v pečeni. 1 -hydroxymidazolam (nazývaný tiež α-hydroxymidazolam) a 4-hydroxymidazolam sú dva hlavné oxidované metabolity. 1 -hydroxymidazolam je hlavným metabolitom v plazme a v moči % dávky sa glukuroniduje a vylúči do moču vo forme a 1 -hydroxymidazolamu. Plazmatické koncentrácie 1 -hydroxymidazolamu môžu dosahovať % dávky zlúčeniny. 1 - hydroxymidazolam je farmakologicky aktívny a významne prispieva (približne 34 %) k účinkom perorálneho midazolamu. Výskumy nepreukázali klinicky významný genetický polymorfizmus v oxidatívnom metabolizme midazolamu. Eliminácia U zdravých, mladých dobrovoľníkov bol eliminačný polčas v rozpätí 1,5 až 2,5 hodiny. Midazolam je liek, ktorý sa neakumuluje, ak sa podá jedenkrát denne. Opakované podávanie midazolamu neindukuje liek metabolizujúce enzýmy. Eliminačný polčas 1 -hydroxymidazolamu je kratší ako 1 hodina. Farmakokinetika u osobitej skupiny pacientov Staršie osoby: u mužov starších ako 60 rokov bol eliminačný polčas midazolamu v porovnaní s mladšími mužmi predĺžený 2,5 násobne. Celkový klírens midazolamu bol u starších mužov signifikantne redukovaný a biologická dostupnosť perorálnych tabliet bola signifikantne zvýšená. U starších žien neboli v porovnaní s mladšími ženami pozorované žiadne signifikantné rozdiely. Pacienti s poruchou funkcie pečene: Farmakokinetika midazolamu bola signifikantne zmenená u pacientov s chronickým ochorením pečene vrátane pokročilej cirhózy pečene. Obzvlášť, ako dôsledok zníženej funkcie pečene u pacientov s cirhózou, bol v porovnaní s kontrolou predĺžený eliminačný polčas a absolútna biologická dostupnosť perorálne podávaného midazolamu bola signifikantne zvýšená. Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Farmakokinetika midazolamu nie je u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek zmenená. Hoci hlavný metabolit midazolamu 1 hydroxymidazolam glukoronid, ktorý je vylučovaný obličkami, sa u pacientov so závažným zlyhaním obličiek akumuluje. Toto hromadenie vedie k prolongovanej sedácii. Perorálne podávaný midazolam sa má preto u pacientov s ochorením obličiek podávať s opatrnosťou. Obézni pacienti: U obéznych pacientov je zvýšený distribučný objem midazolamu. Následkom toho je priemerný eliminačný polčas midazolamu u obéznych pacientov dlhší ako u neobéznych pacientov (5,9 hodín vs. 2,3 hodín). Perorálna biologická dostupnosť tabliet midazolamu sa u obéznych pacientov nelíšila od neobéznych. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 9

10 6.1 Zoznam pomocných látok Bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, magnéziumstearát, mastenec, hypromelóza, oxid titaničitý E Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 5 rokov 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 C. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Druh obalu: PVC/PVDC blister, papierová škatuľa, písomná informácia pre používateľa. Veľkosť balenia: 10 alebo 30 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia. 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Žiadne zvláštne požiadavky. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Roche Slovensko, s.r.o., Cintorínska 3/A Bratislava, Slovenská republika 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 57/0538/92-S 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie: Dátum posledného predĺženia registrácie: DÁTUM REVÍZIE TEXTU August