ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Inhixa IU (20 mg) σε 0,2 ml ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε προγεμισμένη σύριγγα 0,2 ml περιέχει IU (20 mg) νατριούχου ενοξαπαρίνης. Κάθε ml περιέχει 100 mg νατριούχου ενοξαπαρίνης. Παράγεται από χοίρειο εντερικό βλεννογόνο. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα. Διαυγές, άχρωμο έως απαλό κίτρινο διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Inhixa ενδείκνυται για ενήλικες για: - την προφύλαξη από φλεβικό θρομβοεμβολισμό, ιδιαίτερα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ορθοπαιδική, γενική ή ογκολογική χειρουργική επέμβαση, - την προφύλαξη του φλεβικού θρομβοεμβολισμού σε ασθενείς σε κατάκλιση λόγω οξέων ιατρικών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, της οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, βαριών λοιμώξεων, καθώς και της παρόξυνσης ρευματικών νοσημάτων που προκαλούν ακινητοποίηση του ασθενή (ισχύει για περιεκτικότητα 40 mg/0,4 ml). - τη θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ), επιπλεγμένης ή μη επιπλεγμένης από πνευμονικό εμβολισμό, - τη θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού (non Q) εμφράγματος του μυοκαρδίου, σε συνδυασμό με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA), - τη θεραπεία του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST (STEMI) συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που θα λάβουν συντηρητική θεραπεία ή που πρόκειται να υποβληθούν σε διαδερμική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων (ισχύει για περιεκτικότητες 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml, και 100 mg/1 ml). - την πρόληψη σχηματισμού θρόμβων αίματος στη εξωσωματική κυκλοφορία κατά την αιμοδιύλιση. 2

3 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία Ενήλικες Προφύλαξη από φλεβικό θρομβοεμβολισμό, ιδιαίτερα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ορθοπαιδική, γενική ή ογκολογική χειρουργική επέμβαση Σε ασθενείς με μέτρια επικινδυνότητα για φλεβικό θρομβοεμβολισμό (π.χ. μετά από χειρουργική επέμβαση στην κοιλιακή χώρα), η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg νατριούχου ενοξαπαρίνης υποδόρια μία φορά την ημέρα. Συνήθως, η θεραπεία με νατριούχο ενοξαπαρίνη συνταγογραφείται για 7 έως 10 ημέρες. Σε μερικούς ασθενείς, αυτός ο χρόνος θεραπείας ενδέχεται να είναι παρατεταμένος. Σε περίπτωση ύπαρξης αυξημένης επικινδυνότητας φλεβικής θρόμβωσης και εμβολισμού, η νατριούχος ενοξαπαρίνη, θα πρέπει να χορηγείται έως την κινητοποίηση του ασθενή. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε γενική χειρουργική επέμβαση, η δόση εκκίνησης θα πρέπει να χορηγείται 2 ώρες πριν την επέμβαση. Σε ασθενείς με υψηλότερη επικινδυνότητα φλεβικού θρομβοεμβολισμού (π.χ. πριν από ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση), η συνιστώμενη δόση είναι 40 mg νατριούχου ενοξαπαρίνης υποδόρια μία φορά την ημέρα, με χορήγηση της δόσης εκκίνησης 12 ώρες πριν τη χειρουργική επέμβαση. Προφύλαξη του φλεβικού θρομβοεμβολισμού σε ασθενείς ακινητοποίημένους λόγω βαριών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, της οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, βαριών λοιμώξεων, καθώς και της παρόξυνσης ρευματικών νοσημάτων που προκαλούν ακινητοποίηση του ασθενή (ισχύει για περιεκτικότητα 40 mg/0,4 ml). Η συνιστώμενη δόση νατριούχου ενοξοπαρίνης είναι 40 mg, υποδόρια, μία φορά την ημέρα. Η θεραπεία με νατριούχο ενοξοπαρίνη συνταγογραφείται για 6 ημέρες το ελάχιστο και συνεχίζεται έως την επιστροφή στην πλήρη κινητοποίηση, για 14 ημέρες το μέγιστο. Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, επιπλεγμένης ή μη επιπλεγμένης από πνευμονικό εμβολισμό Η νατριούχος ενοξαπαρίνη μπορεί να χορηγείται υποδόρια, είτε σε δόση 1,5 mg/kg σωματικού βάρους (σ.β.) μία φορά την ημέρα είτε σε δόση 1 mg/kg σ.β. δύο φορές την ημέρα. Η συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με θρομβοεμβολικές επιπλοκές είναι 1 mg/kg σ.β., χορηγούμενη υποδόρια δύο φορές την ημέρα. Η θεραπεία συνταγογραφείται συνήθως για 5 ημέρες. Από στόματος αντιπηκτική θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά όταν ενδείκνυται και η θεραπεία με νατριούχο ενοξαπαρίνη θα πρέπει να συνεχίζεται έως την επίτευξη της αντιθρομβωτικής αποτελεσματικότητας. Θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού εμφράγματος του μυοκαρδίου, σε συνδυασμό με χορήγηση από στόματος ASA Η συνιστώμενη δόση νατριούχου ενοξαπαρίνης είναι 1 mg/kg σ.β. υποδόρια κάθε 12 ώρες συγχορηγούμενη με από στόματος ASA σε δόση 100 έως 325 mg μία φορά την ημέρα. Σε αυτούς τους ασθενείς, η νατριούχος ενοξαπαρίνη θα πρέπει να συνταγογραφείται για τουλάχιστον 2 ημέρες και η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται έως την επίτευξη του στόχου της. Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας είναι 2 έως 8 ημέρες. Θεραπεία του οξεός STEMI συμπεριλαμβανομένων ασθενών που θα λαμβάνουν συντηρητική θεραπεία ή που θα υποβληθούν σε περαιτέρω διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων (ισχύει για περιεκτικότητες 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml και 100 mg/1 ml). Η συνιστώμενη δόση νατριούχου ενοξοπαρίνης είναι μια εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση 30 mg και επιπλέον, αμέσως μετά την ενδοφλέβια ένεση, μια υποδόρια δόση 1 mg/kg, ακολουθούμενη από δόσεις 1mg/kg χορηγούμενες υποδόρια κάθε 12 ώρες (το μέγιστο 100 mg για κάθε μία από τις πρώτες δυο δόσεις μόνο, ακολουθούμενο από 1 mg/kg σ. β. υποδόρια). Για τη δοσολογία σε ασθενείς 75 ετών, βλ. παράγραφο 4.2, Ηλικιωμένοι. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ένα θρομβολυτικό (ινωδοειδικό ή μη-ινωδοειδικό) η νατριούχος ενοξοπαρίνη πρέπει να δίνεται μεταξύ 15 λεπτών πριν και 30 λεπτών μετά την εκκίνηση 3

4 της ινωδολυτικής θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν ASA αμέσως μετά τη διάγνωση του οξέος STEMI με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν αντενδείξεις (το φαρμακευτικό προϊόν χορηγείται σε δόση 75 mg ως 325 mg μια φορά την ημέρα). Η θεραπεία με νατριούχο ενοξοπαρίνη μπορεί να συνταγογραφείται για 8 ημέρες, ή να διεξαχθεί ως την έξοδο από το νοσοκομείο, όποιο συμβεί πρώτο. Για ασθενείς των οποίων η διαχείριση γίνεται με διαδερμική αγγειοπλατική των στεφανιαίων (PCI): Εάν η τελευταία υποδόρια χορήγηση νατριούχου ενοξοπαρίνης πραγματοποιήθηκε λιγότερο από 8 ώρες από την πλήρωση του ασκού, δεν απαιτείται επιπλέον δόση. Εάν η τελευταία υποδόρια χορήγηση πραγματοποιήθηκε περισσότερο από 8 ώρες πριν από την πλήρωση του ασκού, θα πρέπει να χορηγηθεί μια υποδόρια δόση εφόδου 0.3 mg/kg σ.β. νατριούχου ενοξοπαρίνης. Πρόληψη εξωσωματικού σχηματισμού θρόμβων κατά την αιμοδιύλιση Η συνιστώμενη δόση νατριούχου ενοξαπαρίνης, ισοδύναμη με 1 mg/kg σ.β. εισαγόμενο στην αρτηριακή γραμμή κατά την έναρξη της συνεδρίας αιμοδιύλισης, είναι συνήθως επαρκής για μια 4ωρη συνεδρία. Εάν ανιχνευτούν δακτύλιοι ινώδους, όπως μετά από μια συνεδρία διάρκειας μεγαλύτερης της κανονικής, μπορεί να χορηγηθεί επιπλέον δόση 0,5 έως 1 mg/kg σ.β. Για ασθενείς με υψηλή επικινδυνότητα για αιμορραγία, η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε 0,5 mg/kg σ.β. για διπλή αγγειακή πρόσβαση ή 0,75 mg/kg για μονή αγγειακή πρόσβαση. Ειδικές κατηγορίες ασθενών Ηλικιωμένοι Για τη θεραπεία του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST (STEMI) σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 75 ετών, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται αρχική ενδοφλέβια δόση εφόδου. Η δοσολογία εκκίνησης, 0,75 mg/kg σ.β. ενδοφλέβια κάθε 12 ώρες (μέγιστο 75 mg για τις πρώτες δύο δόσεις μόνο), πρέπει να ακολουθείται από δοσολογία 0,75 mg/kg σ.β. για τις υπόλοιπες δόσεις. Για τις άλλες ενδείξεις, δεν είναι απαραίτητη μείωση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς, εκτός από τους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. επίσης παράγραφο 4.2, Νεφρική δυσλειτουργία, παράγραφο 4.4, Αιμορραγία στους ηλικιωμένους, Νεφρική δυσλειτουργία και παράγραφο 5.2). Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νατριούχου ενοξαπαρίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Νεφρική δυσλειτουργία Βαριά νεφρική δυσλειτουργία Για ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), απαιτείται προσαρμογή της δόσης σύμφωνα με τους ακόλουθους πίνακες, καθώς η έκθεση σε νατριούχο ενοξαπαρίνη είναι σημαντικά αυξημένη σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών: Συνιστώμενες προσαρμογές της δοσολογίας για θεραπευτικά εύρη δόσεων νατριούχου ενοξαπαρίνης Συνήθης δοσολογία Δοσολογία σε βαριά νεφρική δυσλειτουργία 1 mg/kg σ.β. υποδόρια δύο φορές την ημέρα 1 mg/kg σ.β. υποδόρια μία φορά την ημέρα 1,5 mg/kg σ.β. υποδόρια μία φορά την ημέρα 1 mg/kg σ.β. υποδόρια μία φορά την ημέρα Για τη θεραπεία του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST (STEMI) σε ασθενείς ηλικίας < 75 ετών 4

5 Ενδοφλέβια δόση εφόδου 30 mg συν μία υποδόρια δόση 1 mg/kg, ακολουθούμενη από δόση 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα. (Μέγιστο 100 mg για καθεμία από τις πρώτες δύο υποδόριες δόσεις) Ενδοφλέβια δόση εφόδου 30 mg συν μία υποδόρια δόση 1 mg/kg, ακολουθούμενη από δόση 1 mg/kg μία φορά την ημέρα. (Μέγιστο 100 mg για την πρώτη υποδόρια δόση μόνο) Για τη θεραπεία του οξέος STEMI σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 75 ετών 0,75 mg/kg υποδόρια δύο φορές την ημέρα χωρίς δόση εκκίνησης εφόδου. (Μέγιστο 75 mg για καθεμία από τις πρώτες δύο υποδόριες δόσεις) 1 mg/kg υποδόρια μία φορά την ημέρα χωρίς δόση εκκίνησης εφόδου. (Μέγιστο 100 mg για την πρώτη υποδόρια δόση μόνο) Προσαρμογές της δοσολογίας για προφυλακτικά εύρη δόσεων νατριούχου ενοξαπαρίνης Συνήθης δοσολογία Δοσολογία σε βαριά νεφρική δυσλειτουργία 40 mg υποδόρια μία φορά την ημέρα 20 mg υποδόρια μία φορά την ημέρα 20 mg υποδόρια μία φορά την ημέρα 20 mg υποδόρια μία φορά την ημέρα Οι συνιστώμενες προσαρμογές της δόσης δεν ισχύουν για την ένδειξη της αιμοδιύλισης. Μέτρια και ήπια νεφρική δυσλειτουργία Παρόλο που δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ml/min) ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ml/min), συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νατριούχο ενοξαπαρίνη. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4, Νεφρική δυσλειτουργία και παράγραφο 5.2. Ηπατική δυσλειτουργία Απουσία κλινικών μελετών, θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σωματικό βάρος Δεν συνιστώνται προσαρμογές της δόσης σε παχύσαρκους ασθενείς ή ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Νωτιαία ή/και επισκληρίδια αναισθησία Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν νωτιαία και (ή) επισκληρίδια αναισθησία. Ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4). Τρόπος χορήγησης Υποδόρια ένεση Η νατριούχος ενοξαπαρίνη χορηγείται μέσω υποδόριας ένεσης για την πρόληψη φλεβικού θρομβοεμβολισμού, για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, για τη θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού εμφράγματος του μυοκαρδίου και για τη θεραπεία του οξέος STEMI. Ενδοφλέβια ένεση Στη θεραπεία του οξέος STEMI, η θεραπεία θα πρέπει να εκκινεί με μία εφάπαξ ταχεία ενδοφλέβια ένεση, ακολουθούμενη αμέσως από μια υποδόρια ένεση. Ένεση μέσω της αρτηριακής γραμμής του εξωσωματικού κυκλώματος Προκειμένου να αποτραπεί εξωσωματικός σχηματισμός θρόμβου κατά τη διάρκεια αιμοδιύλισης, η νατριούχος ενοξαπαρίνη χορηγείται με ένεση στην αρτηριακή γραμμή της εξωσωματικής κυκλοφορίας. Το Inhixa δεν πρέπει να χορηγείται μέσω της ενδομυϊκής οδού. 5

6 Τεχνική υποδόριας ένεσης Η ένεση πραγματοποιείται καλύτερα, όταν ο ασθενής βρίσκεται σε ύπτια θέση, μέσω βαθιάς υποδόριας ένεσης. Η χορήγηση θα πρέπει να γίνεται εναλλασσόμενα στο αριστερό και δεξί προσθιοπλάγιο ή οπισθοπλάγιο κοιλιακό τοίχωμα. Ολόκληρο το μήκος της βελόνας θα πρέπει να εισάγεται κάθετα σε μια πτυχή δέρματος που συγκρατείται μεταξύ του αντίχειρα και του δείκτη. Η πτυχή του δέρματος δεν πρέπει να αφήνεται, έως την ολοκλήρωση της ένεσης. Μετά από τη χορήγηση της νατριούχου ενοξαπαρίνης, η θέση της ένεσης δεν θα πρέπει να τρίβεται. Εάν χρησιμοποιείται προγεμισμένη σύριγγα 20 mg ή 40 mg, η φυσαλίδα αέρα δεν θα πρέπει να αφαιρείται από τη σύριγγα πριν την ένεση, καθώς αυτό ενδέχεται να έχει ως αποτέλεσμα μείωση της δόσης. 4.3 Αντενδείξεις - Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στην ηπαρίνη ή στα παράγωγά της, συμπεριλαμβανομένης της ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους - Οξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα - Βαριές διαταραχές της πήξης του αίματος - Μείζων αιμορραγία - Θρομβοκυτταροπενία σε ασθενείς με θετική δοκιμασία συγκόλλησης in vitro παρουσία ενοξαπαρίνης - Ενεργή γαστρική ή/και δωδεκαδακτυλική εξέλκωση - Εγκεφαλικό επεισόδιο (εξαιρουμένης της αποπληξίας μετά από αρτηριακή απόφραξη) - Αυξημένη επικινδυνότητα αιμορραγίας 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αυξημένη επικινδυνότητα αιμορραγίας Η αιμορραγία ενδέχεται να εμφανιστεί οπουδήποτε (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν παρουσιαστεί αιμορραγία, θα πρέπει να προσδιοριστεί η θέση της και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία. Η νατριούχος ενοξαπαρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις αυξημένης επικινδυνότητας για αιμορραγία, όπως: - διαταραχές της αιμόστασης (διαταραχές της πήξης ή μη φυσιολογική λύση θρόμβων), - ιστορικό γαστρικού ή/και δωδεκαδακτυλικού έλκους, - πρόσφατο ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, - μη αντιρροπούμενη βαριά υπέρταση, - διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, - πρόσφατα πραγματοποιηθείσες νευροχειρουργικές ή οφθαλμολογικές επεμβάσεις, - ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Θρομβοκυτταροπενία επαγόμενη από ηπαρίνη Σε ασθενείς με θρομβοκυτταροπενία προκαλούμενη από τη χρήση ηπαρίνης, με ή χωρίς θρόμβωση, η νατριούχος ενοξαπαρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή. Ο κίνδυνος θρομβοκυτταροπενίας λόγω της χρήσης ηπαρίνης ενδέχεται να επιμείνει για αρκετά χρόνια. Στις περιπτώσεις που υπάρχουν υπόνοιες θρομβοκυτταροπενίας προκληθείσας από τη χρήση ηπαρίνης, οι δοκιμασίες συγκόλλησης των αιμοπεταλίων που διεξάγονται in vitro έχουν περιορισμένη διαγνωστική αξία. Κάθε απόφαση αναφορικά με τη χρήση της νατριούχου ενοξαπαρίνης σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να λαμβάνεται μόνο μετά από συζήτηση με ένα ειδικό σε αυτόν τον τομέα. Παρακολούθηση αριθμού αιμοπεταλίων Όταν γίνεται χρήση ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους, υπάρχει κίνδυνος θρομβοκυτταροπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη με σχηματισμό αντισωμάτων. Η θρομβοκυτταροπενία τυπικά εμφανίζεται μεταξύ της 5ης και της 21ης ημέρας μετά την αρχή της θεραπείας με νατριούχο ενοξαπαρίνη. Συνεπώς, συνιστάται μέτρηση των αριθμών αιμοπεταλίων πριν την εκκίνηση της θεραπείας με νατριούχο ενοξαπαρίνη και κατόπιν τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε περίπτωση 6

7 παρατήρησης σημαντικής μείωσης του αριθμού αιμοπεταλίων (30 έως 50 % της αρχικής τιμής) η θεραπεία με νατριούχο ενοξαπαρίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής να μεταβαίνει σε άλλη θεραπεία. Υπερκαλιαιμία Η ηπαρίνη μπορεί να καταστείλει την επινεφριδιακή έκκριση αλδοστερόνης, οδηγώντας σε υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, προϋπάρχουσα μεταβολική οξέωση, αυξημένη συγκέντρωση καλίου στο πλάσμα ή που λαμβάνουν καλιοσυντηρητικά διουρητικά. Η επικινδυνότητα για υπερκαλιαιμία εμφανίζεται να είναι υψηλότερη κατά τη διάρκεια θεραπείας μεγαλύτερης διάρκειας, αλλά η υπερκαλιαιμία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Η συγκέντρωση καλίου στο πλάσμα θα πρέπει να μετριέται σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο πριν την έναρξη θεραπείας με ηπαρίνη και κατόπιν να παρακολουθείται τακτικά, ιδιαίτερα εάν η θεραπεία παρατείνεται πέραν των 7 ημερών περίπου. Νωτιαία ή/και επισκληρίδια αναισθησία Η ταυτόχρονη χορήγηση νατριούχου ενοξαπαρίνης και πραγματοποίηση νωτιαίας/επισκληρίδιας αναισθησίας μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα ενδομυελικό αιμάτωμα. Αυτό μπορεί να επιφέρει μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Τέτοιες επιπλοκές συμβαίνουν σπάνια με χρήση νατριούχου ενοξαπαρίνης σε δόσεις 40 mg την ημέρα ή μικρότερες. Η επικινδυνότητα για ενδομυελικό αιμάτωμα είναι αυξημένη, όταν χορηγούνται υψηλότερες δόσεις νατριούχου ενοξαπαρίνης, όταν χρησιμοποιούνται μόνιμοι επισκληρίδιοι καθετήρες μετά τη χειρουργική επέμβαση ή όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση, όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) (βλ. παράγραφο 4.5). Η επικινδυνότητα για ενδομυελικό αιμάτωμα εμφανίζεται επίσης αυξημένη στην περίπτωση μετατραυματικών βλαβών και πολλαπλών διατρήσεων του εγκεφαλονωτιαίου άξονα ή σε ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση ή με ιστορικό δυσπλασιών του νωτιαίου μυελού. Προκειμένου να μειωθεί ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγίας στον νωτιαίο σωλήνα, που συσχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση νατριούχου ενοξαπαρίνης και αναισθησίας ή αναλγησίας μέσω της υπαραχνοειδούς ή της επισκληρίδιας οδού χορήγησης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το φαρμακοκινητικό προφίλ του φαρμακευτικού προϊόντος (βλ. παράγραφο 5.2). Συνιστάται η εισαγωγή ή απομάκρυνση του καθετήρα να πραγματοποιείται σε χρόνο στον οποίο η αντιθρομβωτική δράση της ενοξαπαρίνης είναι χαμηλή. Ωστόσο, ο ακριβής χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη χαμηλής αντιπηκτικής δράσης σε κάθε ασθενή δεν είναι γνωστός. Η τοποθέτηση ή απομάκρυνση ενός καθετήρα θα πρέπει να πραγματοποιείται τουλάχιστον 12 ώρες μετά τη χορήγηση χαμηλών δόσεων νατριούχου ενοξαπαρίνης (20 mg μία φορά την ημέρα, 30 mg μία ή δύο φορές την ημέρα ή 40 mg μία φορά την ημέρα) και τουλάχιστον 24 ώρες μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων νατριούχου ενοξαπαρίνης (0,75 mg/kg σ.β. δύο φορές την ημέρα, 1 mg/kg σ.β. δύο φορές την ημέρα ή 1,5 mg/kg σ.β. μία φορά την ημέρα). Τα επίπεδα anti-xa εξακολουθούν να είναι ανιχνεύσιμα σε αυτές τις χρονικές στιγμές. Η καθυστέρηση της εισαγωγής ή απομάκρυνσης ενός καθετήρα δεν διασφαλίζει ότι δεν θα παρουσιαστεί ενδομυελικό αιμάτωμα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν τη δόση 0,75 mg/kg σ.β. δύο φορές την ημέρα ή τη δόση 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα δεν θα πρέπει να λαμβάνουν τη δεύτερη δόση ενοξαπαρίνης στο σχήμα δύο δόσεων την ημέρα, προκειμένου να επιτραπεί μια μεγαλύτερη καθυστέρηση πριν την τοποθέτηση ή απομάκρυνση του καθετήρα. Παρομοίως, παρόλο που δεν μπορεί να δοθεί μια συγκεκριμένη σύσταση για τον χρονισμό μιας ακόλουθης δόσης ενοξαπαρίνης μετά την απομάκρυνση του καθετήρα, εξετάστε το ενδεχόμενο καθυστέρησης της επόμενης δόσης για τουλάχιστον 4 ώρες με βάση αξιολόγηση της σχέσης οφέλους κινδύνου, λαμβάνοντας υπόψη τόσο την επικινδυνότητα για θρόμβωση όσο και την επικινδυνότητα για αιμορραγία για την συγκεκριμένη επέμβαση και τους παράγοντες κινδύνου του ασθενούς. Για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό, απαιτούνται πρόσθετες εκτιμήσεις, λόγω του ότι η αποβολή της ενοξαπαρίνης είναι πιο παρατεταμένη. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διπλασιασμού του χρόνου για την απομάκρυνση ενός καθετήρα, τουλάχιστον 24 ώρες για τη χαμηλότερη συνταγογραφούμενη δόση ενοξαπαρίνης (30 mg μία φορά την ημέρα) και τουλάχιστον 48 ώρες για την υψηλότερη δόση (1 mg/kg σ.β./ημέρα). 7

8 Εάν ο ιατρός αποφασίσει να χορηγήσει αντιπηκτική αγωγή στα πλαίσια επισκληρίδιας/νωτιαίας αναισθησίας ή οσφυονωτιαίας παρακέντησης, είναι απαραίτητη η προσοχή και η τακτική παρακολούθηση του ασθενή για την ανίχνευση πιθανών σημείων και συμπτωμάτων νευρολογικής βλάβης, όπως ραχιαίο άλγος της μέσης γραμμής, αισθητηριακά και κινητικά ελλείμματα (μούδιασμα ή αδυναμία των κάτω άκρων), δυσλειτουργία του εντέρου ή/και της ουροδόχου κύστης. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται οδηγία να πληροφορούν τον νοσοκόμο ή τον ιατρό τους αμέσως, εάν παρουσιάσουν οποιοδήποτε από τα παραπάνω σημεία ή συμπτώματα. Εάν πιθανολογούνται σημεία ή συμπτώματα νωτιαίου αιματώματος, θα πρέπει να εκκινείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της αποσυμπίεσης του νωτιαίου μυελού. Διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η επικινδυνότητα για αιμορραγία μετά από αγγειακή παρέμβαση κατά τη θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης, του μη διατοιχωματικού εμφράγματος του μυοκαρδίου και του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST, τηρείτε ακριβώς τα συνιστώμενα χρονικά διαστήματα μεταξύ των δόσεων νατριούχου ενοξαπαρίνης. Είναι σημαντικό να επιτυγχάνεται ομοιόσταση στη θέση διάτρησης μετά από PCI. Εάν χρησιμοποιηθεί συσκευή σύγκλεισης, το θηκάρι μπορεί να απομακρυνθεί αμέσως. Εάν χρησιμοποιηθεί χειρωνακτική μέθοδος συμπίεσης, το θηκάρι θα πρέπει να απομακρυνθεί 6 ώρες μετά την τελευταία ενδοφλέβια/υποδόρια ένεση νατριούχου ενοξαπαρίνης. Εάν η θεραπεία με νατριούχο ενοξαπαρίνη πρόκειται να συνεχιστεί, η επόμενη προγραμματισμένη δόση δεν θα πρέπει να χορηγηθεί νωρίτερα από 6 έως 8 ώρες μετά την απομάκρυνση του θηκαριού. Η θέση της επέμβασης θα πρέπει να παρακολουθείται για σημεία αιμορραγίας ή σχηματισμού αιματώματος. Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες Δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες που να αξιολογούν τις αντιπηκτικές ιδιότητες της νατριούχου ενοξαπαρίνης σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες και, συνεπώς, η χρήση ενοξαπαρίνης δεν συνιστάται. Περιορισμένα δεδομένα και συνεπιδρώντες παράγοντες από ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες που λάμβαναν ενοξαπαρίνη (συμπεριλαμβανομένων εγκύων γυναικών και εμβρύων που ενδέχεται να παρουσιάζουν αυξημένη επικινδυνότητα για θρομβοεμβολικά συμβάματα βλ. παράγραφο 4.6) αντίκεινται στη χρήση ενοξαπαρίνης σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Αιμορραγία στους ηλικιωμένους Δεν παρατηρείται αυξημένη αιμορραγική τάση στους ηλικιωμένους εντός των προφυλακτικών ευρών δόσης. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ειδικά οι ασθενείς ηλικίας ογδόντα ετών και άνω) ενδέχεται να παρουσιάζουν αυξημένη επικινδυνότητα για αιμορραγικές επιπλοκές εντός των θεραπευτικών ευρών δόσης. Σε αυτή την ομάδα ασθενών συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η αυξημένη έκθεση στη νατριούχο ενοξαπαρίνη συσχετίζεται με αυξημένη επικινδυνότητα για αιμορραγία. Λόγω της πολύ υψηλότερης συγκέντρωσης της νατριούχου ενοξαπαρίνης στον ορό του αίματος σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), συνιστώνται προσαρμογές της δόσης στα θεραπευτικά και προφυλακτικά εύρη δόσεων. Παρόλο που δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές της δόσης σε ασθενείς με μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 50 ml/min) και ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50 έως 80 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νατριούχο ενοξαπαρίνη (βλ. επίσης παραγράφους 4.2 και 5.2). 8

9 Ασθενείς χαμηλού σωματικού βάρους Σε γυναίκες ασθενείς χαμηλού σωματικού βάρους (< 45 kg) και άνδρες ασθενείς χαμηλού σωματικού βάρους (< 57 kg), μετά από τη χρήση προφυλακτικών δόσεων (μη προσαρμοσμένων για το βάρος), έχει παρατηρηθεί αύξηση της συγκέντρωσης της νατριούχου ενοξαπαρίνης, η οποία μπορεί να επιφέρει αυξημένη επικινδυνότητα για αιμορραγία. Συνεπώς, συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Παχύσαρκοι ασθενείς Οι παχύσαρκοι ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένη επικινδυνότητα για θρομβοεμβολισμό. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των προφυλακτικών δόσεων σε παχύσαρκους ασθενείς (με BMI > 30 kg/m 2 ) δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως και δεν υπάρχει συναίνεση για την προσαρμογή της δόσης. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα θρομβοεμβολισμού. Εργαστηριακές δοκιμασίες Σε δόσεις που χρησιμοποιούνται για την προφύλαξη από φλεβικό θρομβοεμβολισμό, η νατριούχος ενοξαπαρίνη δεν επηρεάζει ούτε τον χρόνο ροής και τις γενικές παραμέτρους πήξης του αίματος ούτε τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και τη δέσμευση ινωδογόνου στα αιμοπετάλια. Κατά τη λήψη νατριούχου ενοξαπαρίνης σε υψηλότερες δόσεις, ενδέχεται να εμφανιστεί παράταση του ενεργοποιημένου χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT) και του ενεργοποιημένου χρόνου πήξεως (ACT). Οι παρατεταμένοι APTT και ACT δεν έχουν γραμμική συσχέτιση με αυξημένη αντιθρομβωτική δραστηριότητα της νατριούχου ενοξαπαρίνης. Συνεπώς, οι μετρήσεις των APTT και ACT είναι ακατάλληλες και μη αξιόπιστες για την παρακολούθηση της δραστικότητας της νατριούχου ενοξαπαρίνης. Η αξιολόγηση της επικινδυνότητας και η κλινική παρακολούθηση είναι οι καλύτεροι δείκτες της δυνητικής επικινδυνότητας για αιμορραγία. Γενικά, δεν είναι απαραίτητο η αντι-χα δραστικότητα να παρακολουθείται τακτικά. Ωστόσο, η παρακολούθηση της αντι-χα δραστικότητας θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο σε ασθενείς που λαμβάνουν ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους με αυξημένη επικινδυνότητα για αιμορραγία (π.χ. ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, ηλικιωμένους ή εξαιρετικά χαμηλού σωματικού βάρους) ή ενεργή αιμορραγία. Περιεκτικότητα σε νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά δόση, δηλ. είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου». 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Συνιστάται τυχόν παράγοντες που επηρεάζουν την αιμόσταση να διακόπτονται πριν τη θεραπεία με ενοξαπαρίνη, εκτός εάν η χρήση τους είναι απαραίτητη, όπως: συστηματικά σαλικυλικά παράγωγα, ASA, ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένης της κετορολάκης, της δεξτράνης και της κλοπιδογρέλης, συστηματικά γλυκοκορτικοειδή, θρομβολυτικά και αντιπηκτικά, και άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa. Εάν ο συνδυασμός δεν μπορεί να αποφευχθεί, η ενοξαπαρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσεκτική κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση της πήξης του αίματος. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν ενδείξεις εμβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης. Στον κυοφορούντα επίμυ,η μεταφορά 35 S-ενοξαπαρίνης διαμέσου του πλακούντα της μητέρας προς το έμβρυο είναι ελάχιστη. 9

10 Στον άνθρωπο, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ενοξαπαρίνη διαπερνά τον πλακούντιο φραγμό κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες αναφορικά με το πρώτο και τρίτο τρίμηνο. Καθώς δεν υπάρχουν επαρκώς μεγάλες και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους και επειδή οι μελέτες σε ζώα δεν είναι πάντοτε προγνωστικές της ανθρώπινης ανταπόκρισης, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μόνο εάν ο ιατρός έχει τεκμηριώσει μια σαφή ανάγκη. Η χρήση ενοξαπαρίνης για θρομβοπροφύλαξη σε εγκύους με μηχανικές προσθετικές καρδιακές βαλβίδες δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Σε μια κλινική μελέτη (η οποία διεξάχθηκε στην Αφρική) σε εγκύους με μηχανικές προσθετικές καρδιακές βαλβίδες στις οποίες χορηγούνταν ενοξαπαρίνη 1 mg/kg σ.β. δύο φορές την ημέρα με στόχο τη μείωση της επικινδυνότητας για θρομβοεμβολισμό, 2 εκ των 8 γυναικών ανέπτυξαν θρόμβους που είχαν ως αποτέλεσμα απόφραξη της βαλβίδας και επέφεραν το θάνατο της μητέρας και του εμβρύου. Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά θρόμβωσης της βαλβίδας σε εγκύους με μηχανικές προσθετικές καρδιακές βαλβίδες ενώ λάμβαναν ενοξαπαρίνη για θρομβοπροφύλαξη. Οι έγκυες γυναίκες με μηχανικές προσθετικές καρδιακές βαλβίδες ενδέχεται να παρουσιάζουν αυξημένη επικινδυνότητα για θρομβοεμβολισμό. Η νατριούχος ενοξαπαρίνη δεν συνιστάται για χρήση σε εγκύους με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες (βλ. παράγραφο 4.4). Θηλασμός Σε θηλάζοντες επίμυες, η συγκέντρωση της 35 S-ενοξαπαρίνης και των επισημασμένων μεταβολιτών της στο γάλα είναι πολύ χαμηλή. Δεν είναι γνωστό εάν η αμετάβλητη ενοξαπαρίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η από του στόματος απορρόφηση της ενοξαπαρίνης δεν είναι πιθανή. Ωστόσο, ως προφύλαξη, οι θηλάζουσες μητέρες που λαμβάνουν ενοξαπαρίνη θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν τον θηλασμό. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Η ενοξαπαρίνη δεν έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Αιμορραγίες Σε κλινικές μελέτες, οι αιμορραγίες ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη αντίδραση. Αυτές περιλάμβαναν μείζονες αιμορραγίες, που αναφέρθηκαν το μέγιστο σε 4,2 % των ασθενών (χειρουργικοί ασθενείς 1 ). Μερικές από αυτές τις περιπτώσεις υπήρξαν θανατηφόρες. Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, ενδέχεται να εμφανιστεί αιμορραγία κατά τη διάρκεια θεραπείας με ενοξαπαρίνη παρουσία συσχετιζόμενων παραγόντων επικινδυνότητας όπως: οργανικές βλάβες που ενδέχεται να αιμορραγήσουν, επεμβατικές επεμβάσεις ή ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση (βλ. παραγράφους 4.4. και 4.5). Πινακοποιημένος κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών Η ενοξαπαρίνη αξιολογήθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν ενοξαπαρίνη σε κλινικές δοκιμές. Οι δοκιμασίες περιλάμβαναν ασθενείς που διέτρεχαν κίνδυνο θρομβοεμβολισμού μετά από ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση ή χειρουργική επέμβαση στην κοιλιακή χώρα, ασθενείς σε κατάκλιση λόγω οξείας ιατρικής νόσου στους οποίους χορηγούνταν ενοξαπαρίνη για την πρόληψη του φλεβικού θρομβοεμβολισμού, 559 ασθενείς στους οποίους χορηγούνταν ενοξαπαρίνη για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, επιπλεγμένης ή μη επιπλεγμένης από πνευμονικό εμβολισμό, ασθενείς που λάμβαναν ενοξαπαρίνη για τη θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού εμφράγματος του μυοκαρδίου και ασθενείς που λάμβαναν ενοξαπαρίνη για τη θεραπεία του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST. 10

11 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες και αναφέρθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά αναφέρονται λεπτομερώς παρακάτω: Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως <1/10), όχι συχνές ( 1/1000 έως <1/100), σπάνιες ( 1/ έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά προέρχονται από αυθόρμητες αναφορές και η συχνότητά τους είναι, συνεπώς, «μη γνωστή» (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). 11

12 Κατηγορία/ο ργανικό σύστημα MedDRA Αγγειακές διαταραχές Όλες οι ενδείξεις Μη γνωστές: Περιπτώσει ς νωτιαίου αιματώματ ος (ή νευραξονικ ού αιματώματ ος) έχουν αναφερθεί με ταυτόχρονη χρήση νατριούχου ενοξαπαρίν ης καθώς και νωτιαίας/ επισκληρίδι ας αναισθησία ς ή οσφυονωτι αίας παρακέντη σης και μετεγχειρητ ικών μόνιμων καθετήρων. Αυτές οι αντιδράσεις έχουν επιφέρει νευρολογικ ές βλάβες ποικίλων βαθμών, συμπεριλα μβανομένης της μακροχρόνι ας ή μόνιμης παράλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Προφύλαξη σε χειρουργικο ύς ασθενείς Πολύ συχνές: Αιμορραγία * Σπάνιες: Οπισθοπεριτ οναϊκή αιμορραγία Προφύλ αξη σε ιατρικού ς ασθενείς Συχνές: Αιμορρα γία * 12 Θεραπεία σε ασθενείς με ΕΒΦΘ με ή χωρίς ΠΕ Πολύ συχνές: Αιμορραγία * Όχι συχνές: Ενδοκρανια κή αιμορραγία, Οπισθοπεριτ οναϊκή αιμορραγία Θεραπεία σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη και μη διατοιχωμα τικό ΕΜ Συχνές: Αιμορραγία * Σπάνιες: Οπισθοπεριτ οναϊκή αιμορραγία Θεραπεία σε ασθενείς με οξύ STEMI Συχνές: Αιμορραγί α * Όχι συχνές: Ενδοκρανι ακή αιμορραγία, Οπισθοπερ ιτοναϊκή αιμορραγία Διαταραχές Μη Πολύ Όχι Πολύ Όχι συχνές: Συχνές:

13 του αιμοποιητικο ύ και του λεμφικού συστήματος γνωστές: Αιμορραγικ ή αναιμία, περιπτώσει ς ανοσοαλλε ργικής θρομβοκυτ ταροπενίας με θρόμβωση, σε μερικές από τις οποίες η θρόμβωση ήταν επιπλεγμέν η από έμφρακτο οργάνου ή ισχαιμία των άκρων (βλ. παράγραφο 4.4), ηωσινοφιλί α συχνές: Θρομβοκυττ άρωση ** Συχνές: Θρομβοκυττ αροπενία συχνές: Θρομβοκ υτταροπενία συχνές: Θρομβοκυττ άρωση ** Συχνές: Θρομβοκυττ αροπενία Θρομβοκυττ αροπενία Θρομβοκυ ττάρωση ** Θρομβοκυ τταροπενία Πολύ σπάνιες: Ανοσοαλλε ργική θρομβοκυτ ταροπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικ ού συστήματος Συχνές: Αλλεργική αντίδραση Σπάνιες: Αναφυλακτ ική/ αναφυλακτ οειδής αντίδραση Διαταραχές του νευρικού συστήματος Διαταραχές του ήπατος Μη γνωστές: Αναφυλακτ ική/ αναφυλακτ οειδής αντίδραση συμπεριλα μβανομένης της καταπληξία ς Μη γνωστές: Κεφαλαλγί α Πολύ συχνές: 13

14 και των χοληφόρων Αύξηση των ηπατικών ενζύμων (κυρίως των τρανσαμινα σών ***) Μη γνωστές: Ηπατοκυττ αρική ηπατική βλάβη, χολοστατικ ή ηπατική βλάβη Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: Κνίδωση, κνησμός, ερύθημα Όχι συχνές: Πομφολυγ ώδης δερματίτιδα Μη γνωστές: - Δερματική αγγειίτιδα, δερματική νέκρωση, συνήθως εμφανιζόμε νη στη θέση ένεσης (των φαινομένω ν αυτών συνήθως προηγούντ αν πορφύρα ή ερυθηματώ δεις πλάκες, διηθημένες και επώδυνες). Η θεραπεία με νατριούχο 14

15 Διαταραχές του μυοσκελετικο ύ συστήματος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης ενοξαπαρίν η πρέπει να διακοπεί. - Οζίδια στην θέση ένεσης (φλεγμονώ δη οζίδια, τα οποία δεν αποτελούσ αν κυστικό εγκλεισμό ενοξαπαρίν ης). Αυτά υποχωρούν μετά από μερικές ημέρες και δεν θα πρέπει να αποτελέσου ν λόγο διακοπής της θεραπείας. - Αλωπεκία Μη γνωστές: Οστεοπόρω ση μετά από μακροχρόνι α θεραπεία (διάρκειας μεγαλύτερη ς των 3 μηνών) Συχνές: Αιμάτωμα στη θέση ένεσης, άλγος στη θέση ένεσης, άλλη αντίδραση της θέσης ένεσης Όχι συχνές: Τοπικός ερεθισμός, δερματική νέκρωση στη θέση ένεσης 15

16 Παρακλινικές εξετάσεις Σπάνιες: Υπερκαλιαι μία *: όπως αιμάτωμα, εκχύμωση εκτός της θέσης ένεσης, αιμάτωμα τραύματος, αιματουρία, επίσταξη και γαστρεντερική αιμορραγία. **: Αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων > 400 x 10 9 /l ***: επίπεδα τρανσαμινασών > 3πλάσια του ανώτερου φυσιολογικού ορίου : όπως οίδημα στη θέση ένεσης, αιμορραγία, υπερευαισθησία, φλεγμονή, μάζα, άλγος ή αντίδραση (μη προσδιοριζόμενη άλλως) στη θέση ένεσης. 1 Σε χειρουργικούς ασθενείς, οι αιμορραγικές επιπλοκές θεωρήθηκαν μείζονες: (1) εάν η αιμορραγία προκάλεσε σημαντικό κλινικό συμβάν ή (2) εάν συνοδεύονταν από μείωση της αιμοσφαιρίνης 2 g/dl ή μετάγγιση 2 ή περισσότερων μονάδων προϊόντων αίματος. Οι οπισθοπεριτοναϊκές και ενδοκρανιακές αιμορραγίες θεωρούνταν πάντοτε μείζονες. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 4.9 Υπερδοσολογία Σημεία και συμπτώματα Η τυχαία υπερδοσολογία νατριούχου ενοξαπαρίνης μετά από ενδοφλέβια, εξωσωματική ή υποδόρια χορήγηση ενδέχεται να οδηγήσει σε αιμορραγικές επιπλοκές. Η χορηγούμενη από του στόματος ενοξαπαρίνη απορροφάται σε μικρό βαθμό και ακόμα και μεγάλες δόσεις δεν αναμένεται να επιφέρουν σοβαρές συνέπειες. Αυτό μπορεί να ελεγχθεί με δοκιμασίες πλάσματος για την αντι-xa και αντι-iia δραστικότητα. Θεραπεία Οι αντιπηκτικές δράσεις μπορούν να εξουδετερωθούν σε μεγάλο βαθμό με αργή ενδοφλέβια ένεση θειικής πρωταμίνης ή υδροχλωρικής πρωταμίνης. Η δόση πρωταμίνης εξαρτάται από τη δόση ενοξαπαρίνης που χορηγήθηκε. 1 mg θειικής πρωταμίνης εξουδετερώνει την αντιπηκτική δραστικότητα 1 mg νατριούχου ενοξαπαρίνης, εάν η νατριούχος ενοξαπαρίνη χορηγήθηκε εντός των τελευταίων 8 ωρών. Εάν η νατριούχος ενοξαπαρίνη χορηγήθηκε περισσότερες από 8 ώρες πριν τη χορήγηση της πρωταμίνης ή εάν βρεθεί ότι είναι αναγκαία η χορήγηση μιας δεύτερης δόσης πρωταμίνης, μπορεί να εγχυθεί πρωταμίνη σε δόση 0,5 mg ανά 1 mg νατριούχου ενοξαπαρίνης. 12 ώρες μετά την ένεση νατριούχου ενοξαπαρίνης, η χορήγηση πρωταμίνης ενδέχεται να μην είναι αναγκαία. Ωστόσο, ακόμα και υψηλές δόσεις πρωταμίνης δεν εξουδετερώνουν πλήρως την αντι-xa δραστικότητα της νατριούχου ενοξαπαρίνης (το μέγιστο 60 %). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, ομάδα ηπαρίνης. Κωδικός ATC: B01A B05 Μηχανισμός δράσης Η ενοξαπαρίνη είναι μια ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους με μέσο μοριακό βάρος περίπου dalton. In vitro, η κεκαθαρμένη ηπαρίνη έχει υψηλή δραστικότητα έναντι του παράγοντα πήξης του αίματος Xa (αντι-xa) (περίπου 100 IU/mg) και χαμηλή δραστικότητα έναντι του παράγοντα 16

17 πήξης IIa (αντι-iia) ή δραστικότητα αντιθρομβίνης (περίπου 28 IU / mg). Η αντιθρομβωτική δραστικότητα μεσολαβείται από την αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ΑΤΙΙΙ), που έχει ως αποτέλεσμα την αντιθρομβωτική δράση στον άνθρωπο. Επιπλέον των αντι-xa και αντι-iia, σε μελέτες σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς, καθώς και σε προκλινικά μοντέλα, έχουν προσδιοριστεί περαιτέρω αντιπηκτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Αυτές περιλαμβάνουν εξαρτώμενη από την ΑΤΙΙΙ αναστολή άλλων παραγόντων πήξης, όπως του παράγοντα VIIa, επαγωγή της απελευθέρωσης του ενδογενούς αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI), καθώς και μειωμένη απελευθέρωση του παράγοντα von Willebrand (vwf) από το αγγειακό επιθήλιο στην κυκλοφορία του αίματος. Αυτοί οι παράγοντες είναι γνωστό ότι συμβάλλουν στη συνολική αντιθρομβωτική δράση της ενοξαπαρίνης. Κλινική αποτελεσματικότητα Θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού εμφράγματος του μυοκαρδίου Σε μια μεγάλη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή μελέτη, εξετάστηκαν 3171 ασθενείς που εισήχθησαν στην οξεία φάση ασταθούς στηθάγχης ή μη διατοιχωματικού εμφράγματος του μυοκαρδίου. Τυχαία επιλεγμένοι ασθενείς έλαβαν από στόματος ASA σε δόση 100 έως 325 mg μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με ενδοφλέβια έγχυση μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε δόση προσαρμοσμένη εξατομικευμένα στον APTT ή σε συνδυασμό με ενοξαπαρίνη, χορηγούμενη υποδόρια σε δόση 1 mg/kg σ.β. κάθε 12 ώρες. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στο νοσοκομείο έως την κλινική σταθεροποίηση, την επαναγγείωση ή την έξοδο από το νοσοκομείο. Ο χρόνος νοσηλείας κυμάνθηκε από 2 έως 8 ημέρες. Κλινικά δεδομένα συλλέχθηκαν για 30 ημέρες θεραπείας. Σε σύγκριση με τη μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, η ενοξαπαρίνη μειώνει σημαντικά το ποσοστό υποτροπής της στεφανιαίας καρδιακής νόσου, των καρδιακών επεισοδίων και του θανάτου. Η μείωση της επικινδυνότητας για τις παραπάνω επιπλοκές κατά 16,2 % την 14η ημέρα της θεραπείας διατηρήθηκε έως την 30η ημέρα της θεραπείας. Επιπλέον, σε λιγότερους ασθενείς της ομάδας που έλαβε ενοξαπαρίνη χρειάστηκε πραγματοποίηση επαναγγείωσης με χρήση της μεθόδου διαδερμικής διαυλικής αγγειοπλαστικής των στεφανιαίων (PTCA) ή μόσχευμα αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (CABG) (μείωση της επικινδυνότητας για υποτροπιάζουσα στεφανιαία καρδιακή νόσο, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο κατά 15,8 % την ημέρα 30 της θεραπείας). Θεραπεία του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST Σε μια μεγάλη, πολυκεντρική κλινική δοκιμή, ασθενείς με οξύ STEMI οι οποίοι μπορούσαν να λάβουν ινωδολυτική θεραπεία τυχαιοποιήθηκαν σε μια ομάδα που έλαβε 30 mg ενοξαπαρίνης σε εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση εφόδου και, επιπλέον, αμέσως μετά την ενδοφλέβια ένεση, υποδόρια 1 mg/kg σ.β. ακολουθούμενης από 1 mg/kg σ.β. υποδόρια κάθε 12 ώρες ή σε μια ομάδα που έλαβε ενδοφλέβια ηπαρίνη σε δόση προσαρμοσμένη στον ατομικό APTT για 48 ώρες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν επίσης θεραπεία με ASA για τουλάχιστον 30 ημέρες. Το δοσολογικό σχήμα της ενοξαπαρίνης προσαρμόστηκε στους ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία και στους ηλικιωμένους ασθενείς ( 75 ετών). Η ενέσιμη ενοξαπαρίνη χορηγήθηκε έως την έξοδο από το νοσοκομείο ή για μέγιστο διάστημα 8 ημερών (ότι συνέβη νωρίτερα) ασθενείς έλαβαν θεραπεία με διαδερμική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων με χορήγηση αντιπηκτικού, ακολουθώντας τους κανόνες για τυφλοποίηση του υπό μελέτη φαρμακευτικού προϊόντος. Στην περίπτωση μιας ομάδας ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενοξαπαρίνη, η διαδερμική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων πραγματοποιήθηκε χωρίς διακοπή της ενοξαπαρίνης (χωρίς αλλαγή του προϊόντος) που χορηγούνταν, σύμφωνα με το σχήμα που έχει καθιερωθεί σε προηγούμενες μελέτες. Δηλαδή: - Όχι πρόσθετη δόση, εάν η τελευταία δόση είχε χορηγηθεί υποδόρια πριν το τέλος των 8 ωρών πριν την πλήρωση του ασκού. - Ενδοφλέβια 0,3 mg/kg σ.β. ενοξαπαρίνης, εάν η τελευταία δόση είχε χορηγηθεί υποδόρια περισσότερες από 8 ώρες πριν την πλήρωση του ασκού. 17

18 Όταν συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα της ενοξαπαρίνης και της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, το ποσοστό του πρωτεύοντος τελικού σημείου αποτελεσματικότητας, που περιλάμβανε τον θάνατο ή μυοκαρδιακή επανέμφραξη τις πρώτες 30 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, ήταν 9,9 % στην ομάδα της ενοξαπαρίνης, συγκρινόμενο με 12,0 % στην ομάδα της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, που αντιστοιχεί σε μείωση της σχετικής επικινδυνότητας κατά 17 % (p < 0,001). Τα θεραπευτικά οφέλη της ενοξαπαρίνης, εκδηλωνόμενα ως καλύτερη αποτελεσματικότητα απόδοσης, εμφανίζονταν μετά από 48 ώρες. Υπήρξε μείωση της σχετικής επικινδυνότητας για υποτροπιάζον έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 35 % σε σύγκριση με τη θεραπεία με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (p < 0,001). Η ωφέλιμη επίδραση της ενοξαπαρίνης στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν σταθερή σε όλες τις βασικές υποομάδες που διακρίνονταν με βάση την ηλικία, το φύλο, τη θέση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, τον διαβήτη, το ιστορικό προηγούμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου, το είδος του ινωδολυτικού παράγοντα και τον χρόνο έως την εκκίνηση της θεραπείας με το υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Τα θεραπευτικά οφέλη της ενοξαπαρίνης, τα οποία είναι εμφανή για έναν αριθμό εκβάσεων αποτελεσματικότητας, παρουσιάστηκαν στις 48 ώρες, χρόνο στον οποίο υπήρξε 35 % μείωση της σχετικής επικινδυνότητας για έμφραγμα του μυοκαρδίου, σε σύγκριση με τη μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (p < 0,0001). Η ωφέλιμη επίδραση της ενοξαπαρίνης στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν συνεπής σε όλες τις βασικές υποομάδες συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου, της θέσης του εμφράγματος, του ιστορικού διαβήτη, του ιστορικού προηγούμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου, του είδους του ινωδολυτικού παράγοντα που χορηγήθηκε και του χρόνου έως την εκκίνηση της θεραπείας με το υπό μελέτη φαρμακευτικό προϊόν. Υπήρξε σημαντικό θεραπευτικό όφελος από τη χρήση ενοξαπαρίνης σε σύγκριση με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαδερμική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων εντός 30 ημερών μετά την τυχαιοποίηση (μείωση της σχετικής επικινδυνότητας κατά 23 %) ή συντηρητική θεραπεία (μείωση της σχετικής επικινδυνότητας κατά 15 %, p = 0,27 για αλληλεπίδραση). Το ποσοστό για το σύνθετο τελικό σημείο θανάτου, μυοκαρδιακής επανέμφραξης ή ενδοκρανιακής αιμορραγίας στις 30 ημέρες (ένα μέτρο του καθαρού κλινικού οφέλους) ήταν σημαντικά χαμηλότερο (p < 0,0001) στην ομάδα της ενοξαπαρίνης (10,1 %) σε σύγκριση με την ομάδα της ηπαρίνης (12,2 %), αντιπροσωπεύοντας μια μείωση της σχετικής επικινδυνότητας κατά 17 % υπέρ της θεραπείας με νατριούχο ενοξαπαρίνη. Η ωφέλιμη επίδραση της ενοξαπαρίνης στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο που παρατηρήθηκε τις πρώτες 30 ημέρες διατηρήθηκε καθόλη τη 12μηνη περίοδο παρατήρησης. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Γενικά χαρακτηριστικά Η φαρμακοκινητική της ενοξαπαρίνης μελετήθηκε με βάση τα επίπεδα πλάσματος της αντι-xa δραστικότητας και αντι-ιιb δραστικότητας στις συνιστώμενες δόσεις μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση και μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση. Η ποσοτικοποίηση της φαρμακοκινητικής αντι-xa και αντι-iia δραστικότητας επαληθεύτηκε με χρήση της αμιδολυτικής μεθόδου με ειδικά υποστρώματα και πρότυπο ενοξαπαρίνης βαθμονομημένο έναντι του διεθνούς προτύπου (NIBSC) για ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (LMWH). 18

19 Βιοδιαθεσιμότητα και απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ενοξαπαρίνης μετά από υποδόρια ένεση με βάση την αντι-xa δραστικότητα είναι περίπου 100 %. Ο όγκος του χορηγούμενου με ένεση φαρμακευτικού προϊόντος και το εύρος συγκέντρωσης δόσης από 100 έως 200 mg/ml δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική μιας φαρμακευτικής χορήγησης σε υγιείς εθελοντές. Η μέση μέγιστη αντι-xa δραστικότητα στο πλάσμα παρατηρείται 3 έως 5 ώρες μετά την υποδόρια ένεση. Σε υγιείς εθελοντές, μετά από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg και 1,5 mg/kg παρατηρήθηκαν επίπεδα αντι-xa 0,2, 0,4, 1,0 και 1,3 IU/ml αντίστοιχα. Μια ενδοφλέβια δόση εφόδου 30 mg ακολουθούμενη άμεσα από υποδόρια δόση 1 mg/kg κάθε 12 ώρες παρείχε αρχικά μέγιστα επίπεδα αντι-xa 1,16 IU/ml (n = 16) και μέση έκθεση που αντιστοιχεί στο 88 % των επιπέδων σταθεροποιημένης κατάστασης. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται τη δεύτερη ημέρα της θεραπείας. Η φαρμακοκινητική της ενοξαπαρίνης φαίνεται να είναι γραμμική σε όλο το εύρος των συνιστώμενων δόσεων. Η ενδοατομική και διατομική μεταβλητότητα είναι χαμηλή. Μετά από επανειλημμένη υποδόρια χορήγηση σχημάτων 40 mg μία φορά την ημέρα και 1,5 mg/kg μία φορά την ημέρα σε υγιείς εθελοντές, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται την ημέρα 2 με μέσο λόγο έκθεσης περίπου 15 % υψηλότερο από ότι μετά από εφάπαξ δόση. Τα επίπεδα δραστικότητας της ενοξαπαρίνης σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης προβλέπονται καλά με φαρμακοκινητική μονής δόσης. Μετά από επανειλημμένη υποδόρια χορήγηση σχήματος 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται την ημέρα 3 έως 4 με μέση έκθεση περίπου 65 % υψηλότερη από ότι μετά από μία εφάπαξ δόση και μέσα μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα περίπου 1,2 και 0,52 IU/ml, αντίστοιχα. Με βάση τη φαρμακοκινητική της νατριούχου ενοξαπαρίνης, αυτή η διαφορά στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι αναμενόμενη και εντός του θεραπευτικού εύρους. Η αντι-ιιa δραστικότητα στο πλάσμα μετά από υποδόρια χορήγηση είναι περίπου υποδεκαπλάσια της αντι-xa δραστικότητας. Η μέση μέγιστη αντι-ιιa δραστικότητα στο πλάσμα παρατηρείται περίπου 3 έως 4 ώρες μετά από υποδόρια χορήγηση και φτάνει τα 0,13 IU/ml και 0,19 IU/ml μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 1 mg/kg δύο φορές την ημέρα και 1,5 mg/kg μία φορά την ημέρα αντίστοιχα. Κατανομή Ο όγκος κατανομής της αντι-xa δραστικότητας της ενοξαπαρίνης είναι περίπου 5 λίτρα και πλησιάζει τον όγκο του αίματος. Βιομετασχηματισμός Η ενοξαπαρίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, όπου διασπάται σε μόρια χαμηλότερου μοριακού βάρους και σημαντικά μειωμένης βιολογικής δραστικότητας ως αποτέλεσμα της διάσπασης του δισουλφιδικού δεσμού (αποθείωση και αποπολυμερισμός). Αποβολή Η νατριούχος ενοξαπαρίνη είναι μια δραστική ουσία χαμηλής κάθαρσης με μέση κάθαρση της αντι-xa από το πλάσμα 0,74 l/h μετά από 6ωρη ενδοφλέβια έγχυση 1,5 mg/kg σ.β. Η αποβολή φαίνεται να είναι μονοφασική με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 4 ωρών μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση έως περίπου 7 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Η νεφρική κάθαρση των δραστικών τμημάτων αντιπροσωπεύει περίπου το 10% της χορηγούμενης δόσης και η συνολική νεφρική απέκκριση δραστικών και μη δραστικών τμημάτων το 40% της δόσης. 19

20 Χαρακτηριστικά διάφορων ομάδων ασθενών Ηλικιωμένοι Με βάση τα αποτελέσματα μιας πληθυσμιακής ανάλυσης φαρμακοκινητικής, το κινητικό προφίλ της νατριούχου ενοξαπαρίνης δεν διαφέρει στους ηλικιωμένους ασθενείς σε σύγκριση με τα νεότερα άτομα, όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική. Ωστόσο, καθώς η νεφρική λειτουργία είναι γνωστό ότι επιδεινώνεται με την ηλικία, οι ηλικιωμένοι ασθενείς ενδέχεται να παρουσιάζουν μειωμένη αποβολή της νατριούχου ενοξαπαρίνης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.2). Νεφρική δυσλειτουργία Έχει παρατηρηθεί γραμμική σχέση μεταξύ της κάθαρσης της αντι-xa από το πλάσμα και της κάθαρσης κρεατινίνης σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, πράγμα το οποίο υποδεικνύει μειωμένη κάθαρση της νατριούχου ενοξαπαρίνης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Μετά από επαναλαμβανόμενες υποδόριες δόσεις 40 mg μία φορά την ημέρα, η έκθεση αντι-xa που αντιπροσωπεύεται από την AUC, σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, αυξάνεται οριακά σε περίπτωση ήπιας (κάθαρση κρεατινίνης ml/min) και μέτριας (κάθαρση κρεατινίνης ml/min) νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min), η AUC σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης είναι σημαντικά αυξημένη κατά 65 % κατά μέσο όρο, μετά από επαναλαμβανόμενες μία φορά την ημέρα, υποδόριες δόσεις 40 mg (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.2). Σωματικό βάρος Μετά από επαναλαμβανόμενες μία φορά την ημέρα, υποδόριες δόσεις 1,5 mg/kg, η μέση AUC της αντι-xa δραστικότητας είναι οριακά υψηλότερη σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης σε παχύσαρκους υγιείς εθελοντές (BMI kg/m 2 ) σε σύγκριση με μη παχύσαρκα άτομα, ενώ η A max δεν είναι αυξημένη. Σε παχύσαρκα άτομα παρατηρείται χαμηλότερη προσαρμοσμένη για το σωματικό βάρος κάθαρση μετά από υποδόρια χορήγηση. Όταν χορηγήθηκε δόση μη προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος, βρέθηκε ότι, μετά από εφάπαξ υποδόρια δόση 40 mg, η αντι-xa έκθεση είναι 50 % υψηλότερη σε γυναίκες χαμηλού σωματικού βάρους (< 45 kg) και 27 % υψηλότερη σε άνδρες χαμηλού σωματικού βάρους (< 57 kg) σε σύγκριση με άτομα φυσιολογικού σωματικού βάρους (βλ. παράγραφο 4.4). Αιμοδιύλιση Μια μελέτη σε αυτή την ομάδα ασθενών έδειξε ότι ο ρυθμός αποβολής της ενοξαπαρίνης είναι παρόμοιος με τις αντίστοιχες τιμές στην ομάδα ελέγχου, αλλά η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν διπλάσια μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 0,25 ή 0,50 mg/kg σ.β. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Δεν έχουν διεξαχθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης της ενοξαπαρίνης. Η ενοξαπαρίνη δεν ήταν μεταλλαξιγόνος σε in vitro δοκιμασίες, συμπεριλαμβανομένης της δοκιμασίας Ames, της δοκιμασίας πρόσω μετάλλαξης σε κύτταρα λεμφώματος ποντικού, της δοκιμασίας χρωμοσωμικών εκτροπών σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και της in vivo δοκιμασίας χρωμοσωμικών εκτροπών σε μυελό των οστών επίμυ. Βρέθηκε ότι η ενοξαπαρίνη δεν έχει επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών και θηλυκών επίμυων σε υποδόριες δόσεις έως και 20 mg/kg/ημέρα. Μελέτες τερατογένεσης έχουν διεξαχθεί σε κυοφορούντες επίμυες και κονίκλους σε υποδόριες δόσεις ενοξαπαρίνης έως και 30 mg/kg/ημέρα. Δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογόνων δράσεων ή εμβρυοτοξικότητας λόγω της ενοξαπαρίνης. Εκτός από τις αντιπηκτικές δράσεις της ενοξαπαρίνης, δεν υπήρξαν ενδείξεις ανεπιθύμητων ενεργειών στα 15 mg/kg/ημέρα στις μελέτες υποδόριας τοξικότητας διάρκειας 13 εβδομάδων τόσο σε επίμυες 20

21 όσο και σε σκύλους και στα 10 mg/kg/ημέρα στις μελέτες υποδόριας και ενδοφλέβιας τοξικότητας διάρκειας 26 εβδομάδων τόσο σε επίμυες όσο και σε πιθήκους. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Ύδωρ για ενέσιμα 6.2 Ασυμβατότητες Υποδόρια ένεση Το Inhixa δεν θα πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα ενέσιμα ή εγχύσεις. Ενδοφλέβια ένεση (εφόδου) για την ένδειξη οξέος STEMI μόνο Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός εκείνων που αναφέρονται στην παράγραφο Διάρκεια ζωής Προγεμισμένη σύριγγα 3 χρόνια Αραιωμένο φαρμακευτικό προϊόν με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ή γλυκόζης 5 % 8 ώρες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 C. Μην καταψύχετε. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 0,2 ml διαλύματος σε διαυγή, άχρωμο κύλινδρο σύριγγας από ουδέτερο γυαλί τύπου Ι με προσαρτημένη βελόνα και κάλυμμα βελόνας, κλεισμένο με χλωροβουτυλικό πώμα εισχώρησης και γαλάζια ράβδο εμβόλου από πολυπροπυλένιο. Συσκευασίες των 2 και 10 προγεμισμένων συρίγγων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Η προγεμισμένη σύριγγα είναι έτοιμη προς άμεση χρήση (βλ. παράγραφο 4.2). Ενδοφλέβια ένεση (εφόδου) για την ένδειξη οξέος STEMI μόνο: Το Inhixa μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια με ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9 %) ή γλυκόζης 5 % σε νερό. Το διάλυμα θα πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν τη χρήση. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εάν υπάρχει οποιαδήποτε μεταβολή στην εμφάνιση του διαλύματος. Οι προγεμισμένες σύριγγες Inhixa προορίζονται για χρήση μίας μόνο δόσης. Απορρίψτε κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 21