Η ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Α ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ. ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ: ΑΡΙΘΜ.: 1989 Η ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ ΜΙΧΑΗΛ Β. ΠΑΠΑΘΑΝΑΣΙΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ ΟΥΡΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

2 2 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή UΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ UΗ ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΣΠΥΡΙΔΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ UΗ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΡΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΤΣΙΚΑΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ-ΙΣΑΑΚ ΧΑΤΖΗΧΡΗΣΤΟΥ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΣΠΥΡΙΔΩΝ ΤΖΑΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό του Ιατρικού Τμήματος του Α.Π.Θ., δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως. Νόμος 5243/32, άρθρο 202, παρ. 2 και Ν. 1268/82, αριθ. 50, παρ.8)

3 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 3 μετά από ριζική προστατεκτομή ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΣΧΟΛΗΣ Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

4 4 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή Στους σεβαστούς γονείς μου Στη συζυγό μου Κατερίνα και στα παιδιά μου Ελεάννα και Θάλεια για τις ώρες που με στερήθηκαν

5 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 5 μετά από ριζική προστατεκτομή ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ. 8 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Ο φυσιολογικός ρόλος του προστάτη Σύσταση του προστατικού εκκρίματος Πρωτεϊνικές εκκρίσεις του προστάτη Ενδοκρινής ρύθμιση του προστάτη Μοριακή βιολογία της ανάπτυξης του προστάτη ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Επιδημιολογικά δεδομένα Παράγοντες κινδύνου Πρόληψη του καρκίνου του προστάτη ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Προληπτικός έλεγχος του γενικού πληθυσμού (screening) Σκοπός και συχνότητα του προληπτικού ελέγχου Επίπτωση του προληπτικού ελέγχου Είναι ο προληπτικός έλεγχος αποτελεσματικός; Υπάρχουν κίνδυνοι από την εφαρμογή του προληπτικού ελέγχου; Δακτυλική εξέταση Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο (PSA) Τι είναι το PSA και ποιος είναι ο ρόλος του;.. 50

6 6 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή Ειδικότητα και μοριακές μορφές του PSA. 51T Αποτελεί το PSA ειδικό δείκτη του καρκίνου του προστάτη; Ποια είναι η κλινική σημασία των κλασμάτων του PSA; Πως μπορούμε να βελτιώσουμε τη διαγνωστική αξία του PSA; Διορθική υπερηχοτομογραφία και βιοψία του προστάτη Μαγνητική τομογραφία του προστάτη ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ.. 67 T8.1 Εξωτερική ακτινοθεραπεία και βραχυθεραπεία.67 T8.2 Συγκριτικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Θεραπευτικές μέθοδοι σε ερευνητικό επίπεδο 72 1 T9. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΟΥ TΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ T73 T9.1 Οι μέθοδοι της ριζικής αφαίρεσης του προστάτη.. 73 T9.2 Η λεμφαδενεκτομή στη ριζική προστατεκτομή..74 T9.3 Η τεχνική της υπερηβικής προσπέλασης 75 T9.3.1 Βήμα 1: Λεμφαδενικός καθαρισμός 76 T9.3.2 Βήμα 2: Παρασκευή και διάνοιξη της ενδοπυελικής περιτονίας.77 T9.3.3 Βήμα 3: Παρασκευή και διατομή των ηβοπροστατικών Tσυνδέσμων.. 78 T9.3.4 Βήμα 4: Απολίνωση του εν τω βάθει φλεβικού πλέγματος Tτου Santorini 80 T9.3.5 Βήμα 5: Προσδιορισμός και διάνοιξη της εξωπροστατικής Tοπίσθιας ουρήθρας και διατομή του ορθοουρηθρικού μυός Tμε το οπίσθιο τοίχωμα της ουρήθρας.. 80 T9.3.6 Βήμα 6: Αποκόλληση οπίσθιου τοιχώματος, ανάπτυξη και Tαπολίνωση πλάγιων αγγειακών μίσχων.. 81 T9.3.7 Βήμα 7: Διάνοιξη πρόσθιου και οπίσθιου αυχένα της Tουροδόχου κύστης T9.3.8 Βήμα 8: Απολίνωση των σπερματικών πόρων και παρασκευή

7 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 7 μετά από ριζική προστατεκτομή Tτων σπερματοδόχων κύστεων. 83 T9.3.9 Βήμα 9: Πλαστική του αυχένα της ουροδόχου κύστης 84 T Βήμα 10: Τοποθέτηση ραφών στην οπίσθια ουρήθρα Tκαι αναστόμωση με την κύστη. 86 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΚΟΠΟΣ ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Επιλογή ασθενών Χειρουργική επέμβαση Ιστοπαθολογική εξέταση Παρακολούθηση Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Δημογραφικά στοιχεία ασθενών Προεγχειρητικό PSA Κλινικό στάδιο και Gleason score της βιοψίας του προστάτη Συσχέτιση των κλινικών δεδομένων με το τελικό παθολογοανατομικό στάδιο και τα χειρουργικά όρια Επιπλοκές της ριζικής προστατεκτομής Παρακολούθηση των ασθενών Επιβίωση και εξέλιξη της νόσου Προγνωστικοί παράγοντες επιβίωσης και εξέλιξης του καρκίνου του προστάτη Κατηγοριοποίηση του κινδύνου ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ. 113 ΠΕΡΙΛΗΨΗ..114 SUMMARY..116 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ..118

8 8 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή ΠΡΟΛΟΓΟΣ Ο καρκίνος τον προστάτη αποτελεί τη συχνότερη κακοήθη εξεργασία στον άνδρα και τη δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου από καρκίνο μετά από αυτόν τον πνεύμονα. Μόνο το 2001 στις H.Π.A. διαγνώστηκαν νέες περιπτώσεις και άνδρες πέθαναν από τη νόσο. Η εισαγωγή του ειδικού προστατικού αντιγόνου (Prostate Specific Antigen, PSA) στην καθημερινή κλινική πράξη ήταν επαναστατική και σήμερα θεωρείται ο καλύτερος βιοχημικός δείκτης της νόσου. Η έγκαιρη διάγνωση στηριζόμενη στη δακτυλική εξέταση και την μέτρηση του PSA μέσω των προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου στον αντρικό πληθυσμό είχε ως αποτέλεσμα την αντιμετώπιση σε πρώιμα στάδια, στα οποία η νόσος είναι δυνητικά ιάσιμος. Όμως η ευαισθησία του και η ειδικοτητά του δεν είναι τόσο υψηλές ώστε να αποτελέσει τον τέλειο καρκινικό δείκτη. Η χρησιμοποίηση των παραγώγων του PSA βοήθησε στη βελτίωση της διαγνωστικής ικανότητας χωρίς να δώσει όμως λύση στο πρόβλημα. Η διορθική υπερηχοτομογραφία του προστάτη (Transrectal Ultrasound, TRUS ) πρόσφερε καλύτερη εκτίμηση του μεγέθους του αδένα, χωρίς όμως ιδιαίτερα υψηλή ειδικότητα στη διαφοροδιάγνωση των προστατικών βλαβών. Παρ' όλα αυτά χρησιμοποιείται ευρύτατα, κυρίως λόγω της δυνατότητας της κατευθυνόμενης με υπερήχους, διορθικής βιοψίας που συμβάλλει καθοριστικά στην έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου. Η αντιμετώπιση του καρκίνου του προστάτη συνοδεύτηκε από σημαντικές αλλαγές κατά τη διάρκεια των τελευταίων 20 ετών κυρίως λόγω της εφαρμογής της ριζικής προστατεκτομής. Τα αποτελέσματα της στην επιβίωση, σε συνδυασμό με την μείωση της περιεγχειρητικής και μετεγχειρητικής θνησιμότητας και νοσηρότητας είναι περισσότερο από εμφανή. Παρά τα δεδομένα αυτά, η πραγματική αποτελεσματικότητα της μεθόδου στην επιβίωση των ασθενών απαιτεί ένα μεγάλο χρονικό διάστημα που υπερβαίνει τη δεκαετία. Ο καρκίνος του προστάτη είναι μια αργά εξελισσόμενη νόσος, που μπορεί να υποτροπιάσει, να δώσει μεταστάσεις και τελικά να οδηγήσει τον ασθενή στο θάνατο ακόμα και μετά από μεγάλο χρονικό διάστημα. Στο γενικό μέρος καταγράφονται όλες οι βασικές γνώσεις που είναι απαραίτητες για την ολοκληρωμένη κατανόηση του θέματος. Αρχικά περιγράφονται

9 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 9 μετά από ριζική προστατεκτομή τα βασικά στοιχεία εμβρυολογικής ανάπτυξης, ανατομίας και φυσιολογίας του προστάτη. Ακολουθεί η λεπτομερής ανάπτυξη της διαγνωστικής προσέγγισης του καρκίνου του προστάτη με έμφαση στην πρώιμη διάγνωση και στα προγράμματα προληπτικού ελέγχου. Η έγκαιρη διάγνωση αποτελεί το κύριο κομβικό σημείο καθώς επιτρέπει την αποτελεσματική αντιμετώπιση της πάθησης με σκοπό την ίαση. Η σταδιοποίηση της νόσου παρουσιάζεται σύμφωνα με τα πιο σύγχρονα δεδομένα και τις απαραίτητες κλινικές και εργαστηριακές εξετάσεις. Τέλος, περιγράφονται οι μέθοδοι αντιμετώπισης της εντοπισμένης νόσου με ιδιαίτερη έμφαση στη χειρουργική αντιμετώπιση που είναι και το κύριο θέμα της διδακτορικής διατριβής. Η ριζική προστατεκτομή αποτελεί την κύρια θεραπευτική μέθοδο του εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη. Αποτελεί μια επέμβαση με ιδιαίτερες τεχνικές απαιτήσεις και άριστη γνώση της ανατομίας του προστάτη αλλά και της ελάσσονος πυέλου. Η αναλυτική παρουσίαση της με τα χειρουργικά βήματα κρίθηκε απαραίτητη καθώς μόνο όταν εφαρμόζεται σωστά, συνοδεύεται από τα επιθυμητά αποτελέσματα. Η διδακτορική διατριβή έχει σκοπό την λεπτομερή καταγραφή και ανάλυση των μακροχρόνιων αποτελεσμάτων της ριζικής προστατεκτομής σε μια προοπτική μελέτη. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ριζικής προστατεκτομής στηρίζεται στην συνολική επιβίωση, την ειδική για τον καρκίνο του προστάτη επιβίωση, τις πιθανότητες απουσίας μετάστασης και τις πιθανότητες απουσίας εξέλιξης της νόσου. Στη συνέχεια γίνεται ανάλυση των κλινικών και ισοτοπαθολογικών παραμέτρων που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα της ριζικής προστατεκτομής: το κλινικό στάδιο, το Gleason score της βιοψίας, το PSA, το Gleason score στο παρασκεύασμα της ριζικής προστατεκτομής, την εξωκαψική επέκταση, τα θετικά χειρουργικά όρια, τη διήθηση των σπερματοδόχων κύστεων και τη λεμφαδενική μετάσταση. Τέλος, γίνεται μια πολυπαραγοντική αξιολόγηση όλων των ανωτέρω παραμέτρων και αξιολογείται ο κίνδυνος εξέλιξης, μετάστασης και επιβίωσης των ασθενών με βάση την κατηγοριοποίηση τους σε ομάδες κινδύνου. Δεν παραλείπεται επίσης η καταγραφή των επιπλοκών της ριζικής προστατεκτομής. Τελικός στόχος είναι μέσα από τα μακροχρόνια δεδομένα αποτελεσματικότητας από μεγάλες σειρές ασθενών, να αναπτυχθούν προγνωστικά μοντέλα που βασίζονται στην αναγνώριση εκείνων των παραμέτρων που παίζουν καθοριστικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου μετά την έγκαιρη αντιμετώπιση. Με βάση τους παράγοντες αυτούς πρέπει να γίνεται η κατάλληλη ενημέρωση των ασθενών με καρκίνο του προστάτη

10 10 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή Θεωρώ καθήκον μου να εκφράσω τις ιδιαίτερες ευχαριστίες μου στον σεβαστό μου Δάσκαλο, Καθηγητή και Διευθυντή της Α Ουρολογικής Κλινικής Α.Π.Θ. Δημήτριο Ραδόπουλο, επιστημονικό υπεύθυνο της διατριβής, για την εμπιστοσύνη του στην ανάθεση της παρούσας διδακτορικής διατριβής αλλά και για όλη την καθοδήγηση του κατά την διάρκεια εκπόνησης της. Θέλω επίσης να τον ευχαριστήσω και για την ανεκτίμητη προσφορά του στην εκπαιδευσή μου στην Ουρολογία Ιδιαίτερα ευχαριστώ τον καθηγητή Βασίλειο Κατσίκα και τον αναπληρωτή καθηγητή Σπυρίδονα Ιωαννίδη, που ως μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής παρείχαν πολύτιμα σχόλια και υποδείξεις για την περαιτέρω βελτίωση της. Ευχαριστώ επίσης τα υπόλοιπα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, καθηγητή Δημήτριο Χατζηχρήστου, καθηγητή Ευάγγελο-Ισαάκ Ιωαννίδη, αναπληρωτή καθηγητή Κων/νο Τζάκα και επίκουρο καθηγητή Γεώργιο Δημητριάδη για τις πολύτιμες παρατηρήσεις τους. Τέλος θα ήταν παράλειψη να μην ευχαριστήσω όλη την ερευνητική ομάδα, ιατρούς και νοσηλευτικό προσωπικό καθώς και τη γραμματέα της Α Ουρολογικής Κλινικής κ. Σπανού Λίτσα για τη βοήθεια και υποστήριξη που μου παρείχαν κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της διδακτορικής διατριβής μου.

11 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 11 μετά από ριζική προστατεκτομή ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

12 7P P εμβρυϊκής P και 12 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή 1. ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Η εμβρυολογική προέλευση της αποχετευτικής μοίρας του ουροποιητικού και του γεννητικού συστήματος είναι κοινή και προέρχεται από την αμάρα ή κλοάκη. Το αμαρικό διάφραγμα, μια βλάστηση του μεσεγχύματος, εμφανίζεται μεταξύ της 4P ης εβδομάδας και διαχωρίζει την αμάρα σε δυο χώρους: τον πρόσθιο ή ουρογεννητικό κόλπο και τον οπίσθιο ή ορθοπρωκτικό κόλπο. Από την ανώτερη μοίρα του ουρογεννητικού κόλπου προέρχεται η ουροδόχος κύστη, από τη μέση μοίρα προέρχεται το πυελικό τμήμα του ουρογεννητικού σωλήνα, η προστατική και μέρος της μεμβρανώδους μοίρας της ουρήθρας και από την κατώτερη μοίρα το φαλλικό τμήμα του ουρογεννητικού κόλπου (Εικόνα 1.1) [1]. ης Εικόνα 1.1. Σχηματική απεικόνιση της εμβρυολογικής ανάπτυξης του προστάτη Ταυτόχρονα με τη δημιουργία του αμαρικού διαφράγματος εμφανίζεται ο μεσονεφρικός πόρος (πόρος του Wolf), ένας επιμήκης σωλήνας του μεσοδέρματος, από τον οποίο διαπλάσσεται ο ουρητήρας με το σύστοιχο πυελοκαλυκικό σύστημα και η αποχετευτική οδός του σπέρματος (σπερματικός πόρος, σπερματοδόχες κύστεις,

13 P εβδομάδα Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 13 μετά από ριζική προστατεκτομή επιδιδυμίδες και οι εκσπερματιστικοί πόροι) και το γεννητικό φύμα από το οποίο θα διαπλαστούν τα έξω γεννητικά όργανα. Από το τελικό άκρο του μεσονεφρικού πόρου, πάνω από την εκβολή του στον ουρογεννητικό σωλήνα σχηματίζεται μια σακοειδής προεκβολή που ονομάζεται ουρητηρική κάλυκα. Από αυτή θα διαπλαστεί ο ουρητήρας και το πυελοκαλυκικό σύστημα του νεφρού. Αρχικά κάθε ένας από τους ουρητήρες με το ένα άκρο του εκβάλλει στον αντίστοιχο μεσονεφρικό πόρο, ενώ, το άλλο εκβάλλει στην ουροδόχο κύστη. Στη συνέχεια τα κατώτερα τμήματα των μεσονεφρικών πόρων, αφού διευρυνθούν, ενσωματώνονται στο τοίχωμα της κύστης σχηματίζοντας το κυστικό τρίγωνο. Ακολουθώντας την κεφαλοουριαία ανάπτυξη του εμβρύου, τα ουρητηρικά στόμια μετακινούνται προς τα πάνω, ενώ τα στόμια των μεσονεφρικών πόρων μετακινούνται προς τα κάτω, συμπλησιάζουν και εκβάλλουν στην προστατική ουρήθρα (μελλοντικοί εκσπερματιστικοί πόροι). Δίπλα από τον μεσονεφρικό πόρο, σχηματίζεται ο παραμεσονεφρικός πόρος (πόρος του Müller). Στο άρρεν έμβρυο, με την επίδραση της πεπτιδικής ουσίας MIS (Müllerian Inhibiting Substance) που παράγεται από τα κύτταρα Sertoli, ο πόρος αυτός εκφυλίζεται στο μεγαλύτερο μέρος εκτός από το κάτω άκρο που συγκλίνει προς τη μέση γραμμή, ενώνεται με τον αντίθετο παραμεσονεφρικό πόρο και σχηματίζει έναν ενιαίο σωλήνα σε σχήμα Υ, που ονομάζεται μητροκολπικός σωλήνας ή μητροκολπική καταβολή. Η τελευταία προβάλλει στο ραχιαίο τοίχωμα του ουρογεννητικού κόλπου και σχηματίζει ένα έπαρμα που ονομάζεται κόλπος ή λοφίδιο ή φύμα του Müller. Στην αρχή το έπαρμα αυτό είναι συμπαγές, αργότερα, αποκτά αυλό και σχηματίζει μια κοιλότητα που επικαλύπτεται από πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο και ονομάζεται προστατικός κόλπος. Προοδευτικά, το φύμα του Muller αυξάνεται και επιμηκύνεται με αποτέλεσμα να συμπτυχθεί με την εκβολή των μεσονεφρικών πόρων. Η συνένωση αυτή, θα σχηματίσει το σπερματικό λοφίδιο της προστατικής ουρήθρας. η Η ανάπτυξη του προστάτη αρχίζει την 8P με τη διαφοροποίηση των μεσεγχυματικών κυττάρων (προερχόμενα από τους πόρους του Wolf και Müller) που βρίσκονται κάτω από τη βασική μεμβράνη της προστατικής ουρήθρας σε ινοβλάστες. Η παρουσία των εμβρυικών ανδρογόνων, και ιδιαίτερα της διϋδροτεστοστερόνης, η είναι απαραίτητη [2]. Την 10P P εβδομάδα, πολλαπλά συμπαγή βλαστήματα (καταβολές) του ενδοδέρματος της προστατικής ουρήθρας καταδύονται στο ης υποκείμενο μεσέγχυμα. Στο τέλος της 10P P εβδομάδας, περίοδο της μέγιστης έκκρισης της τεστοστερόνης στο έμβρυο, οι καταβολές αυτές διακλαδίζονται πολλαπλώς,

14 P εβδομάδα P εβδομάδας. 14 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή αποκτούν αυλό και σχηματίζουν ένα σωληναριακό σύστημα που θα αποτελέσει τους η η προστατικούς αδένες. Την 12P P 13P P εβδομάδα τα σωληνάρια σχηματίζουν 5 διαφορετικές ομάδες οι οποίες περιβάλλονται από ινοβλάστες. Απ αυτούς θα η προέλθει το ινομυώδες στρώμα του προστάτη από την 16P P εβδομάδα ως το τέλος της ης 22P Οι 5 ομάδες των σωληναρίων σχηματίζουν τους 5 εμβρυϊκούς λοβούς του προστάτη: (1) τον πρόσθιο, (2) τον οπίσθιο, (3) το μέσο και (4) τους δύο πλάγιους (8). Οι λοβοί αυτοί θα σχηματίσουν αργότερα τις προστατικές ζώνες: τη μεταβατική, την κεντρική και την περιφερική ζώνη (εικόνα 1.2). Εικόνα 1.2. Σχηματική απεικόνιση της εμβρυολογικής ανάπτυξης των προστατικών ζωνών Ο πρόσθιος λοβός αποτελείται από 13 σωληνάρια τα οποία βρίσκονται η περιφερικότερα από το σπερματικό λοφίδιο. Μετά την 16P P εβδομάδα ατροφεί και την η 22P δεν είναι πλέον ορατός. Ο οπίσθιος λοβός αποτελείται από 8 σωληνάρια, που είναι μεγαλύτερα των άλλων λοβών. Αυτά αναπτύσσονται ραχιαία, περιφερικότερα των εκσπερματιστικών πόρων και πίσω από τους πλάγιους λοβούς από τους οποίους διαχωρίζονται από μια ινώδη κάψα. Ο μέσος λοβός αποτελείται από 9 10 σωληνάρια τα οποία προέρχονται από τον πυθμένα της ουρήθρας που βρίσκεται κεντρικότερα από την εκβολή των εκσπερματιστικών πόρων. Οι πλάγιοι λοβοί περιέχουν σωληνάρια τα οποία προέρχονται από τα πλάγια τοιχώματα

15 P εμβρυϊκή Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 15 μετά από ριζική προστατεκτομή της ουρήθρας και αποτελούν το μεγαλύτερο μέρος του αδένα. Οι λοβοί αναπτύσσονται προοδευτικά και παρασύρουν προς την περιφέρεια μυϊκές ίνες της ουρήθρας οι οποίες σχηματίζουν την κάψα του προστάτη. Το κλασσικό αυτό μοντέλο εμβρυολογικής ανάπτυξης του προστάτη αμφισβητείται [3]. Μετά την ηλικία των 2,5 μηνών οι προστατικοί λοβοί δεν αναγνωρίζονται στον αδένα. Επίσης διαπιστώθηκε ότι δεν υπήρχε σαφής διαχωρισμός μεταξύ των λοβών, αλλά ήταν εμφανείς δυο ζώνες: (1) μια εσωτερική υποβλεννογόνια και (2) μια περιφερική [4]. Η εσωτερική χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη μιας ομόκεντρης μάζας ινομυώδους ιστού η οποία περιέχει σωληνάρια σε διάφορα στάδια ανάπτυξης. Στην περιφερική, ο ινομυώδης ιστός είναι λιγότερο οργανωμένος και περιέχει δευτερογενή σωληνάρια, αδένες σε φάση ανάπτυξης και ομάδες σχηματισμένων κυψελοειδών αδένων. Η περιφερική ζώνη διαχωρίζεται περαιτέρω σε μια πρόσθια, μια οπίσθια και δυο πλάγιες περιοχές. Τα σωληνάρια είναι ολιγάριθμα και είναι ευρέως διαχωρισμένα από ινομυώδη ιστό που προοδευτικά μειώνεται καθώς αναπτύσσεται ο αδενικός ιστός (13). Το σωληναριακό δίκτυο αναπτύσσεται σε όλο τον αδένα εκτός από την περιουρηθρική ζώνη, στην οποία παραμένουν σφαιρικοί πρωτογενείς αδένες ακολουθώντας ένα πρότυπο ανάλογο με αυτό της ανατομίας των ζωνών [5]. Στην αρχική φάση ανάπτυξης των προστατικών σωληναρίων το περιβάλλων στρώμα είναι πολύ χαλαρό [6]. Καθώς η ανάπτυξη του δικτύου συνεχίζεται, το πρωτογενές στρώμα αντικαθίσταται από λείες μυϊκές ίνες οι οποίες αναπτύσσονται ομόκεντρα γύρω από τους αρχέγονους προστατικούς αδένες. Στην περιουρηθρική ζώνη, το στρώμα παραμένει πρωτογενές και δεν αναπτύσσονται μυϊκές ίνες. Οι λείες μυϊκές ίνες μπορούν να διαχωριστούν σε δυο είδη. Αυτές που βρίσκονται στο πρόσθιο ινομυώδες στρώμα και αυτές που περιβάλλουν το προστατικό λοφίδιο και τους εκσπερματιστικούς πόρους και συνέχονται με τις λείες μυϊκές ίνες των σπερματοδόχων κύστεων. Σκελετικές μυϊκές ίνες είναι επίσης εμφανείς στην προστατική κάψα. Οι λείες μυικές ίνες κατανέμονται σε τρεις διαφορετικές περιοχές. η Η πρώτη περιοχή γίνεται εμφανής από την 9P εβδομάδα και αποτελείται από μια ομόκεντρη δεσμίδα μυϊκών ινών που αρχίζει από την βολβώδη ουρήθρα και εκτείνεται προς την ουροδόχο κύστη. Η δεύτερη βρίσκεται γύρω από την είσοδο των εκσπερματιστικών πόρων στο επίπεδο της κεντρικής ζώνης. Η περιοχή αυτή αρχίζει η να αναπτύσσεται από την 16P P εβδομάδα καθώς οι εκσπερματιστικοί πόροι εισέρχονται στον προστάτη. Η τρίτη περιοχή βρίσκεται στην οπίσθια περιφερική

16 16 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή ζώνη και περιβάλλει τους νεόπλαστους προστατικούς αδένες [7]. Μεταξύ της 9,5 και 16,5 εβδομάδας, ο προστάτης αποτελείται από συνδετικό ιστό κατά 65%, λείες μυϊκές ίνες κατά 25% και επιθήλιο κατά 5 10% [8]. Κύτταρα θετικά στη χρώση για PSA η γίνονται εμφανή από την 17P P εβδομάδα [9]. Κατά τη γέννηση η πλειοψηφία των προστατικών αδενίων είναι καλυμμένη με πλακώδες ή μεταπλαστικό επιθήλιο το οποίο παρουσιάζει εκκριτική ικανότητα. Υπεύθυνα για το φαινόμενο αυτό είναι τα μητρικά οιστρογόνα που περνούν στο νεογέννητο τη στιγμή της γέννησης [10, 11]. Μετά το μεταβολισμό και την αποβολή των ο αδένας υποστρέφεται στους επόμενους πέντε μήνες. Η τεστοστερόνη μετά την αύξηση των πρώτων ημερών της ζωής, μειώνεται για να αυξηθεί και πάλι τον δεύτερο με τρίτο μήνα φτάνοντας μέχρι και 60 φορές πάνω από τα φυσιολογικά προεφηβικά της όρια. Η προγεστερόνη παρουσιάζει παράλληλη πορεία με την τεστοστερόνη. Είναι αυξημένη τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση, λόγω της παραγωγής από τον πλακούντα, κατόπιν μειώνεται για να αυξηθεί ξανά κατά τον δεύτερο μήνα [12]. Η σημασία της αυξομείωσης των ορμονών αυτών για την ανάπτυξη του προστάτη καθώς και για τις μελλοντικές επιπτώσεις στην παθολογία του αδένα έχει μελετηθεί μόνο σε πειραματόζωα [13, 14]. Πιστεύεται ότι οι αυξομειώσεις των ορμονών αυτών προκαλούν το φαινόμενο του γονιδιακού αποτυπώματος που καθορίζει τη φυσιολογική αύξηση του αδένα κατά την ενήλικη ζωή και την ανάπτυξη της καλοήθους υπερπλασίας. Από την παιδική έως και την εφηβική ηλικία παρατηρείται σταδιακή μείωση της πυκνότητας των λείων μυϊκών ινών σε αντίθεση με την αύξηση της πυκνότητας του συνδετικού ιστού [15]. Μετά την εφηβεία παρατηρείται αναστροφή του φαινομένου με αύξηση των λείων μυϊκών ινών και μείωση του συνδετικού ιστού. Παρόλα όμως αυτά, η αναλογία μεταξύ στρώματος και επιθηλίου παραμένει σταθερή μέχρι την ηλικία των 40 ετών σε αδένες που δεν είχαν υποστεί υπερπλασία. Τέλος, οι αυξομειώσεις των επιπέδων της τεστοστερόνης, της διϋδροτεστοστερόνης και των οιστρογόνων σχετίζονται άμεσα με τον καταμερισμό των στεροειδικών υποδοχέων καθώς και με τη λειτουργία των αυξητικών παραγόντων [16].

17 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 17 μετά από ριζική προστατεκτομή 2. ΑΝΑΤΟΜΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Ο προστάτης είναι ένα όργανο της ελάσσονος πυέλου, που εντοπίζεται πίσω από την ηβική σύμφυση, μπροστά από τη λήκυθο του απευθυσμένου και κάτω από την ουροδόχο κύστη. Ο προστάτης αφορίζεται μπροστά από την προπροστατική περιτονία, που εκτείνεται από το άνω πέταλο της μέσης περιτονίας του περινέου μέχρι τη βάση της κύστης. Στα πλάγια αφορίζεται από τις πλάγιες προστατικές περιτονίες που καλύπτουν την έσω επιφάνεια του ανελκτήρα του πρωκτού (στο σημείο αυτό η περιτονία του ανελκτήρα του πρωκτού ανακάμπτει στην ενδοπυελική περιτονία). Τέλος, προς τα πίσω αφορίζεται από την ευθυπροστατική περιτονία του Denonvillier η οποία φέρεται κατά μέτωπο ανάμεσα στον προστάτη και στο απευθυσμένο και εκτείνεται από το άνω πέταλο της μέσης περιτονίας του περινέου, μέχρι το δουγλάσειο βόθρο (εικόνα 2.1). Έχει μέγεθος και σχήμα κάστανου, βάρος 18 25gr, μήκος 3 3,5 cm, πλάτος 4 cm και ύψος 2 cm [17]. Εικόνα 2.1. Ανατομία του προστάτη και σχέσεις με τα γύρω όργανα Παρόλο που περιγράφεται σαν ωοειδές όργανο, εμφανίζει κορυφή, βάση και τέσσερις επιφάνειες, πρόσθια, οπίσθια και δύο πλάγιες. Η κορυφή βρίσκεται προς τα κάτω, έρχεται σε σχέση με την άνω περιτονία του ουρογεννητικού διαφράγματος και συνάπτεται με το ουρογεννητικό τρίγωνο. Η βάση στρέφεται προς τα πάνω, συμφύεται με τον αυχένα της ουροδόχου κύστης και εμφανίζει τρεις εγκάρσιες ζώνες:

18 18 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή την πρόσθια που την διαπερνά η ουρήθρα, την οπίσθια που την διαπερνούν οι δυο εκσπερματιστικοί πόροι και τη μέση που αντιστοιχεί στο μέσο λοβό και γειτνιάζει με το κυστικό τρίγωνο. Η οπίσθια επιφάνεια είναι κυρτή και φέρει επιμήκη αύλακα που διαιρεί τον αδένα σε δυο λοβούς, τον αριστερό και δεξιό, χωρίζεται από το ορθό με τις σπερματοδόχες κύστεις, την περιτονία του Denonviller και τα ορογονικά στοιχεία του δουγλάσειου χώρου. Η πρόσθια επιφάνεια είναι επίπεδη και στερείται αδενικών στοιχείων. Ο χώρος που σχηματίζεται ανάμεσα στον προστάτη και στην ηβική σύμφυση ονομάζεται προκυστικός ή οπισθοηβικός ή χώρος του Retzius. Στον χώρο αυτό βρίσκονται οι ηβοπροστατικοί σύνδεσμοι και το φλεβικό πλέγμα του Santorini. Περιβάλλεται από μια αληθή κάψα, μια λεπτή ινομυώδη επένδυση που περιβάλλει τον αδένα και από μια ψευδή κάψα, ατελή, που αποτελεί μέρος του σπλαχνικού πετάλου της ενδοπυελικής περιτονίας. Η ψευδής κάψα συνέχεται προς τα κάτω με την άνω περιτονία του ουρογεννητικού διαφράγματος, ενώ, προς τα πίσω, αποτελεί τμήμα της ευθυπροστατικής περιτονίας (Denovilliers), η οποία χωρίζει την ουροδόχο κύστη, τις σπερματοδόχους κύστεις και τον προστάτη από το ορθό [18]. Όλες οι παλιές θεωρήσεις για την ανατομία και τους λοβούς του προστάτη αναθεωρήθηκαν, όταν ο McNeal εισήγαγε ένα νέο μοντέλο για την ανατομική του προστάτη [19, 20]. Το μοντέλο αυτό, περιγράφει τον προστάτη να αποτελείται από πέντε διαφορετικές ζώνες οι οποίες φαίνεται να έχουν διαφορετικά μορφολογικά, λειτουργικά και παθολογικά χαρακτηριστικά. Το μοντέλο αυτό όπως επιβεβαιώθηκε αργότερα και από άλλους συγγραφείς είναι σήμερα ευρέως αποδεκτό. Ο McNeal σε αντίθεση με προηγούμενους συγγραφείς, που χρησιμοποιούσαν μόνο εγκάρσιες τομές στο ύψος του σπερματικού λοφιδίου, χρησιμοποίησε οβελιαίες και πλάγιες τομές (στο επίπεδο των εκκριτικών πόρων) καθώς και εγκάρσιες (κατά τον άξονα της εγγύς ουρήθρας) με αποτέλεσμα να κατανοήσει καλύτερα την ανατομική και ιστολογική δομή του προστάτη [21]. Σύμφωνα με το πρότυπο αυτό η ουρήθρα παριστά το ανατομικό στοιχείο αναφοράς και διαχωρίζει τον προστάτη σε ένα πρόσθιο ινομυώδες τμήμα και ένα οπίσθιο αδενώδες (εικόνα 2.2). Η πρόσθια ινομυώδης ζώνη, έχει σχήμα ασπίδας και σχηματίζεται από ένα πυκνό ινωμυώδες στρώμα που εκτείνεται στην πρόσθια επιφάνεια του προστάτη. Στον αυχένα της κύστης οι ίνες της ζώνης αυτής διαπλέκονται με τις ίνες του προπροστατικού σφιγκτήρα και του εξωστήρα μυ, ενώ στην κορυφή του προστάτη διαπλέκονται με τις ίνες του γραμμωτού σφιγκτήρα της ουρήθρας. Αποτελεί το ένα

19 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 19 μετά από ριζική προστατεκτομή τρίτο περίπου της μάζας του προστάτη και δεν διαδραματίζει κανένα ρόλο ούτε στη φυσιολογία ούτε στην παθολογία του προστάτη. Εικόνα 2.2. Προστατικές ζώνες κατά McNeal Το αδενώδες τμήμα υποδιαιρείται σε τέσσερις ζώνες. Η μεταβατική ζώνη (5% της αδενικής μάζας) αποτελείται από δυο μικρές συμμετρικές μάζες αδενικού ιστού στα πλάγια της εγγύς ουρήθρας. Οι εκκριτικοί πόροι των αδενίων της ζώνης αυτής εκβάλλουν στο σπερματικό λοφίδιο πίσω από την εκβολή των εκσπερματιστικών πόρων. Τα αδένια της ζώνης αυτής είναι παρόμοια με της περιφερικής, είναι όμως μικρότερα σε αριθμό και περιβάλλονται από ένα πυκνό ινομυώδες στρώμα και αποτελούν το πιθανότερο σημείο ανάπτυξης της καλοήθους υπερπλασίας. Το ποσοστό ανάπτυξης καρκίνου στη ζώνη αυτή είναι 10 20%. Η ζώνη των περιουρηθρικών αδένων, αποτελεί τμήμα της μεταβατικής ζώνης, και είναι η μικρότερη από τις περιοχές του προστάτη. Περιβάλλει την εγγύς ουρήθρα. στο εσωτερικό του προπροστατικού σφιγκτήρα. Αποτελείται από ελάχιστα αδένια, λιγότερο από 1% του αδένα, με λεπτούς εκκριτικούς πόρους. Η κεντρική ζώνη αποτελεί το 25% περίπου του αδένα. Έχει σχήμα πυραμίδας με τη βάση να

20 20 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή σχηματίζει τη βάση του προστάτη ενώ, η κορυφή καταλήγει στο σπερματικό λοφίδιο. Σχηματίζεται από μεγάλους ανισομεγέθεις αδένες που περιβάλλονται από πυκνό στρώμα. Διαπερνάται σε όλο το μήκος της από τους εκσπερματιστικούς πόρους. Οι εκκριτικοί πόροι των αδενίων εκβάλλουν στο σπερματικό λοφίδιο πλάγια από τους εκσπερματιστικούς. Υπολογίζεται πως στην ζώνη αυτή αναπτύσσονται το 10 15% των προστατικών καρκίνων. Η περιφερική ζώνη αντιπροσωπεύει το 75% του αδενώδους ιστού. Είναι ένας επίπεδος δίσκος που περιβάλλει σχεδόν σε όλο το μήκος της την κεντρική ζώνη (εκτός από την άνω οπίσθια επιφάνεια). Αποτελείται από μικρούς σφαιρικούς αδένες που περιβάλλονται από χαλαρό ινομυώδες στρώμα, οι εκκριτικοί τους πόροι εκβάλλουν στην περιφερική ουρήθρα. Είναι το σημείο ανάπτυξης του 70% περίπου των προστατικών καρκίνων [22, 23]. Η αιμάτωση του προστάτη γίνεται από κλάδους της κάτω κυστικής, της μέσης και έσω αιμορροϊδικής, καθώς και της έσω αιδοιϊκής αρτηρίας (εικόνα 2.3) [17]. Οι κάτω κυστικές αρτηρίες εκφύονται από το πρόσθιο στέλεχος της έσω λαγόνιας αρτηρίας και διανέμουν κλάδους στον ουρητήρα, τις σπερματοδόχους κύστεις, το σπερματικό πόρο και τον προστάτη. Στον προστάτη εισέρχονται από τις πλάγιες επιφάνειες και ονομάζονται προστατικές αρτηρίες. Διακλαδίζονται σε δύο κλάδους, τον ανιόντα, που είναι ο κύριος κλάδος του αδένα και τον κατιόντα. Οι φλέβες εκβάλουν στο πλέγμα του Santorini, που βρίσκεται στον ηβοπροστατικό χώρο και σχηματίζεται από την ένωση των φλεβών του πέους (εν τω βάθει ραχιαία φλέβα του πέους) και του προστάτη. Αυτό με τη σειρά του, εκβάλλει στην υπογάστριο φλέβα. Επίσης, μέρος του φλεβικού αίματος αποχετεύεται με την αιμορροϊδική φλέβα και με ελεύθερες αναστομώσεις (πλέγμα του Batson) προς τις φλέβες των λαγονίων οστών και των ιερών και οσφυϊκών σπονδύλων [24]. Η λεμφική αποχέτευση αρχίζει μέσα στον αδένα, γύρω από κάθε αδένιο με ένα πλέγμα λεμφαγγείων. Τα λεμφαγγεία σχηματίζουν ένα ενδοπροστατικό λεμφικό δίκτυο. Στο επίπεδο της προστατικής κάψας σχηματίζεται το περιπροστατικό λεμφικό πλέγμα. Το οπίσθιο και άνω τμήμα της οπίσθιας επιφάνειας παροχετεύει στην ομάδα των έξω λαγόνιων λεμφογαγγλίων, το οπίσθιο και κάτω τμήμα της οπίσθιας επιφάνειας στα λεμφογάγγλια που βρίσκονται στα πλάγια του ακρωτηρίου των μαιευτήρων, το κάτω τμήμα του αδένα στην ομάδα των υπογαστρίων ενώ το πρόσθιο τμήμα παροχετεύει στην ομάδα των υπογαστρίων που είναι κοντά στο αρχικό τμήμα της έσω λαγονίου αρτηρίας [25]. Τέλος, η νεύρωση είναι πλουσιότατη και αποτελείται από συμπαθητικές νευρικές

21 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 21 μετά από ριζική προστατεκτομή απολήξεις που προέρχονται από τα κάτω υπογάστρια και παρασυμπαθητικές που προέρχονται από τα πυελικά σπλαχνικά νεύρα (Ι2-Ι4) [26]. Εικόνα 2.3. Αιμάτωση του προστάτη Το κύριο δομικό συστατικό του προστάτη είναι τα προστατικά αδένια [17]. Αυτά διατάσσονται σε τρεις ομόκεντρες ομάδες γύρω από την ουρήθρα: (1) τα έσω περιουρηθρικά ή βλεννογονικά αδένια που είναι μικρά και εκβάλλουν απευθείας στην ουρήθρα, (2) τα έξω περιουρηθρικά ή υποβλεννογόνια που είναι περισσότερα και εκβάλλουν μέσω μικρών πόρων στην οπίσθια επιφάνεια των οπισθοπλάγιων ουρηθρικών κόλπων, εκατέρωθεν της ουρηθρικής ακρολοφίας, και (3) τα κύρια προστατικά αδένια της περιφερικής ζώνης που εκβάλλουν στην ουρήθρα μέσω μακρών πόρων κατά μήκος της ουρηθρικής ακρολοφίας. Οι δύο πρώτες αδενικές ομάδες αποτελούν την κεντρική ζώνη του προστάτη. Οι πόροι των προστατικών αδενίων στο απομακρυσμένο τμήμα τους, επενδύονται από υψηλό κυλινδρικό επιθήλιο με μεγάλη εκκριτική ικανότητα, στο εγγύς τμήμα, αυτό γίνεται προοδευτικά κυβοειδές και τελικά μεταπίπτει σε χαμηλό κυλινδρικό, με μη εξακριβωμένη εκκριτική ικανότητα. Η διαφορά αυτή στη δομή και λειτουργία του επιθηλίου φαίνεται να οφείλεται στην αλληλεπίδραση με το προστατικό στρώμα μέσω πεπτιδικών αυξητικών παραγόντων [27]. Το προστατικό στρώμα αποτελείται από δυο κύρια είδη κυττάρων: λεία μυϊκά κύτταρα και

22 22 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή ινοβλάστες. Ανευρίσκονται επίσης, κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος καθώς και νευρομυϊκά κύτταρα [11]. Το προστατικό επιθήλιο αποτελείται από τρία κύρια είδη κυττάρων: (1) τα επιθηλιακά, (2) τα κύτταρα της βασικής μεμβράνης, και (3) τα νευροενδοκρινή κύτταρα [28]. Τα επιθηλιακά εκκριτικά κύτταρα διαχωρίζονται εύκολα από τη μορφολογία και από τα εκκριτικά κυστίδια. Είναι θετικά στις χρώσεις με PSA, όξινη φωσφατάση και άλλα ένζυμα. Είναι συνδεδεμένα μεταξύ τους από προσφυτικά μόρια (CAMs) και η βάση τους προσφύεται στη βασική μεμβράνη μέσω υποδοχέων των ιντεγκρινών. Διακρίνονται πέντε τύποι επιθηλιακών κυττάρων: τύπος Ι: κύτταρα της βασικής μεμβράνης, τύπος ΙΙ: τα άωρα μη εκκριτικά κύτταρα, τύπος ΙΙΙ: τα ώριμα εκκριτικά κύτταρα, τύπος ΙV: κύτταρα που ξεκινούν την απόπτωση και τύπος V: εκφυλισμένα κύτταρα [29]. Τα βασικά είναι μικρά, αδιαφοροποίητα κύτταρα, 10% περίπου των επιθηλιακών κυττάρων, πλούσια σε κερατίνες 4,5,6 και 14 που συμπεριφέρονται σαν πολυδύναμα αρχέγονα κύτταρα παράγοντας επιθηλιακά εκκριτικά κύτταρα [30, 31]. Τέλος, τα νευροενδοκρινή ή APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) κύτταρα, απαντώνται σε όλο το εκκριτικό επιθήλιο του προστάτη καθώς και στο ουροθήλιο που καλύπτει τους πόρους. Στον προστάτη απαντώνται τρία είδη, αυτά που περιέχουν σεροτονίνη και ΤSH (Thyroid Stimulating Hormone) και είναι η πλειοψηφία και άλλα δυο είδη κυττάρων που περιέχουν καλσιτονίνη και σωματοστατίνη. Τα κύτταρα αυτά με την έκκριση των ορμονικών πολυπεπτιδίων και αμινών ρυθμίζουν την κυτταρική λειτουργία [11, 32, 33].

23 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 23 μετά από ριζική προστατεκτομή 3. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ 3.1 Ο φυσιολογικός ρόλος του προστάτη Ο προστάτης είναι ο μεγαλύτερος εξωκρινής αδένας του ανδρικού γεννητικού συστήματος. Η κύρια λειτουργία του είναι η παραγωγή και έκκριση ουσιών που επιδρούν στη μεταφορά και τη ρευστοποίηση του σπέρματος. Η ποσότητα του προστατικού εκκρίματος είναι 0,5 1,5 ml και αποτελεί το 30 50% της ποσότητας του σπερματικού πλάσματος [34] Σύσταση του προστατικού εκκρίματος Το προστατικό έκκριμα είναι ιδιαίτερα πλούσιο περιέχοντας πληθώρα ουσιών (πίνακας 3.1). Το ph του κυμαίνεται μεταξύ 6,6 7,2 και το ειδικό του βάρος είναι 1027 ± 0,002. Πίνακας 3.1. Σύσταση του προστατικού εκκρίματος Σύσταση του προστατικού εκκρίματος Πρωτεΐνες Λιπίδια Νάτριο Κάλιο Ασβέστιο Μαγνήσιο Χλωριούχα Διττανθρακικά Κιτρικά Ψευδάργυρος Σπερμίνη Χοληστερόλη 25 mg/ml 3 mg/ml 153 mm 48 mm 30 mm 20 mm 38 mm 20 mm 98 mm 488 μg/ml 2,4 mg/ml 0,9 mg/ml Το κιτρικό οξύ παράγεται στα επιθηλιακά προστατικά κύτταρα από ασπαρτικό οξύ και γλυκόζη. Η συγκέντρωση του στον προστάτη είναι 100 φορές

24 24 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή υψηλότερη από ότι στους άλλους ανθρώπινους ιστούς. Η αυξημένη συγκέντρωση του οφείλεται στην αδυναμία των προστατικών μιτοχονδρίων να οξειδώσουν και να αποβάλλουν το παραγόμενο κιτρικό οξύ. Η συγκέντρωση του στο σπέρμα (15,8 mg/ml) είναι φορές μεγαλύτερη από τον ορό [35]. Το κιτρικό είναι ένας ισχυρός δεσμευτής των μεταλλικών ιόντων, ωστόσο, η λειτουργία του στον προστάτη και το σπέρμα είναι ακόμη άγνωστη. Ο προστάτης παράγει σπερμίνη και σπερμιδίνη που εκκρίνονται στο σπερματικό πλάσμα. Παρόλο που βρίσκονται σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ο ακριβής μηχανισμός δράσης των είναι άγνωστος. Οι πολυαμίνες αυτές οξειδώνονται από το ένζυμο διαμινο-οξειδάση σε αλδεΰδες που παράγουν τη χαρακτηριστική οσμή του σπέρματος. Ο μηχανισμός δράσης των πολυαμινών πιστεύεται ότι είναι αντιβακτηριδιακός [36-38]. Η χολίνη και η φωσφορυλχολίνη είναι αμίνες και βρίσκονται σε μεγάλη ποσότητα στο σπέρμα. Η φωσφορυλχολίνη είναι το ειδικό υπόστρωμα πάνω στο οποίο δρα η προστατική όξινη φωσφατάση με αποτέλεσμα την παραγωγή χολίνης. Ο μηχανισμός δράσης της είναι άγνωστος [39]. Παρόλο που οι προσταγλανδίνες ονομάστηκαν έτσι γιατί αρχικά νομίζαμε ότι προέρχονται από τον προστάτη, σήμερα γνωρίζουμε ότι η κύρια πηγή τους είναι οι σπερματοδόχες κύστεις [40]. Στο σπέρμα έχουν βρεθεί 15 διαφορετικοί τύποι προσταγλανδινών. Ταξινομούνται σε τέσσερις μεγάλες κατηγορίες Α,Β,Ε και F, ανάλογα με τη δομή τους. Εξ αυτών ο τύπος Ε υπερέχει κυρίως στο ανδρικό γεννητικό σύστημα και η F στο γυναικείο. Πιθανολογείται πως συμμετέχουν στην καρκινογένεση του προστάτη [41]. Η περιεκτικότητα του σπερματικού πλάσματος σε λιπίδια είναι 185 mg%, σε χοληστερόλη 103 mg% και σε φωσφολιπίδια 83 mg%. Σε αντιστοιχία, η περιεκτικότητα του προστατικού εκκρίματος σε λιπίδια είναι 186 mg%, σε χοληστερόλη 80 mg% και σε φωσφολιπίδια 180 mg%. Ο πιθανός μηχανισμός δράσης των είναι η προστασία των σπερματοζωαρίων από τις αλλαγές της θερμοκρασίας [42]. Ο προστάτης περιέχει τις υψηλότερες συγκεντρώσεις ψευδαργύρου από όλα τα άλλα όργανα του οργανισμού (488 ± 18 μg/ml). Παρόλο που η ακριβής βιολογική δράση του στοιχείου αυτού δεν είναι πλήρως γνωστή, πιστεύεται πως ασκεί αντιβακτηριαδιακή δράση. Επίσης, αποτελεί υπόστρωμα για τα διάφορα ένζυμα των

25 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 25 μετά από ριζική προστατεκτομή οποίων η παρουσία είναι βασική για το μεταβολισμό και τη λειτουργία των σπερματοζωαρίων [43, 44] Πρωτεϊνικές εκκρίσεις του προστάτη Οι κύριες πρωτεΐνες που παράγονται από τον προστάτη είναι το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA), η όξινη προστατική φωσφατάση (ΡΑΡ) και η ειδική προστατική πρωτεΐνη 94 (PSP 94) (πίνακας 3.2). Πίνακας 3.2. Πρωτεϊνικές εκκρίσεις του προστάτη Πρωτεϊνικές εκκρίσεις του προστάτη Ειδικό προστατικό αντιγόνο Όξινη προστατική φωσφατάση Ειδική προστατική πρωτεΐνη 94 Zn-α2-γλυκοπρωτείνη Λευκίνη αμινοπεπτιδάση Γαλακτική δευδρογενάση Τρανσφαιρίνη Συμπλήρωμα C3 Ανοσοσφαιρίνες Το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη με μοριακό βάρος 33 kd, περιλαμβάνει 240 αμινοξέα και βρίσκεται σχεδόν αποκλειστικά στα επιθηλιακά προστατικά κύτταρα. Έχει δράση πρωτεάσης και εστεράσης που μοιάζει με εκείνη της χυμοθρυψίνης και της θρυψίνης [45]. Στο σπερματικό πλάσμα βρίσκεται σε αυξημένες συγκεντρώσεις, μέχρι και 1000 φορές υψηλότερες από του ορού. Ένας από τους πιθανούς μηχανισμούς δράσης της είναι η λύση του σπερματικού θρόμβου. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενζυματική διάσπαση των πρωτεϊνών της σπερμογελίνης I και II καθώς και της φιμπρονεκτίνης [46, 47]. Η όξινη προστατική φωσφατάση (ΡΑΡ) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη με μοριακό βάρος 102 kd που παράγεται στα λυσσοσώματα των προστατικών επιθηλιακών κυττάρων [48]. Η δραστικότητα του ενζύμου στον προστάτη είναι 200 φορές

26 26 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή μεγαλύτερη από ότι στους άλλους ανθρώπινους ιστούς [49]. Υδρολύει τους οργανικούς μονοφωσφορικούς εστέρες με αποτέλεσμα την παραγωγή ιόντων ανόργανου φωσφόρου και αλκοόλης. Η μέγιστη δράση της παράγεται σε όξινο περιβάλλον και γι αυτό ονομάζεται όξινη φωσφατάση [50]. Η ακριβής βιολογική λειτουργία της δεν είναι ακόμη γνωστή, αλλά η δράση της πάνω σε φωσφορικούς εστέρες των πρωτεϊνικών κινασών, φυσικά παράγωγα πολλών ογκογονιδίων, την καθιστούν μεγάλης μελλοντικής χρησιμότητας. Η ειδική προστατική πρωτεΐνη 94 (PSP 94) απομονώθηκε για πρώτη φορά στο προστατικό έκκριμα το Στην αρχή ονομάστηκε β-μικροσπερμοπρωτείνη και αργότερα β-ινχιβίνη. Περιέχει 94 αμινοξέα και έχει μοριακό βάρος 16 kd. Η δράση της παραμένει άγνωστη [51]. Η Zn-α2-γλυκοπρωτεΐνη απομονώθηκε από το σπερματικό πλάσμα και πήρε το όνομα της από μια ανάλογη γλυκοπρωτεΐνη του ορού [52]. Έχει μοριακό βάρος 40 kd. Βρίσκεται επίσης στο νεφρό καθώς και σε άλλες βιολογικές εκκρίσεις. Η δράση της παραμένει άγνωστη. Η λευκίνη αμινοπεπτιδάση είναι ένα ένζυμο, προϊόν των επιθηλιακών κυττάρων του προστάτη, που υδρολύει το τελικό άζωτο (Ν) μικρών πολυπεπτιδίων. Ο προστατικός καρκινικός ιστός μπορεί να περιέχει μικρότερες ποσότητες του ενζύμου αυτού από ότι ιστός με καλοήθη υπερπλασία [53]. Η γαλακτική δεϋδρογενάση (LDH) ανιχνεύεται στο σπέρμα φυσιολογικών ατόμων και υπάρχουν ενδείξεις ότι η αναλογία των ισοενζύμων της αλλοιώνεται στον καρκίνο του προστάτη [54]. Η τρανσφαιρίνη, είναι μια πρωτεΐνη που περιέχει σίδηρο και ανιχνεύεται στο προστατικό έκκριμα. Βρέθηκε ότι η τιμή της αυξάνει από 5,3 mg/dl στο φυσιολογικό προστάτη και σε 42,1 mg/dl στον καρκίνο του προστάτη [55]. Η φυσιολογική τιμή του παράγοντα C3 του συμπληρώματος στο προστατικό έκκριμα είναι 1,82 mg/ml. Η ποσότητα αυτή δεκαπλασιάζεται όταν υπάρχει προστατική λοίμωξη [56]. Τέλος, υπάρχουν πολλές αναφορές που πιστοποιούν την παρουσία ανοσοσφαιρινών στο σπερματικό πλάσμα [57]. Βρέθηκε, ότι τα επίπεδα της IgG κυμαίνονται από 7 22 mg/100 ml, της IgA από 0 6 mg/100 ml ενώ, της IgM είναι μη ανιχνεύσιμα. Η προέλευση των δεν έχει ακόμη καθοριστεί αλλά πιστεύεται ότι προέρχονται από τον προστάτη και αυξάνονται με τις λοιμώξεις [58].

27 P εβδομάδα P εμβρυϊκή Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 27 μετά από ριζική προστατεκτομή 3.2 Ενδοκρινής ρύθμιση του προστάτη Την έβδομη εμβρυϊκή εβδομάδα, με την επίδραση του Υ χρωμοσώματος, αρχίζει η διαφοροποίηση των γονάδων και η ανάπτυξη των όρχεων. Το SRY γονίδιο (Sex Determining Region Y Gene), που αναγνωρίστηκε και κλωνοποιήθηκε στο Υ χρωμόσωμα, είναι απαραίτητο για τη διαφοροποίηση των αδιαφοροποίητων γονάδων σε όρχεις με τη βοήθεια των γονιδίων, SOXB9B που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17, ογκοκατασταλτικό γονίδιο WTB1 B(Wilms tumour 1 gene) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 11p 13 και του μεταγραφικού παράγοντα SFB1 B(Steroidogenic factor 1) [59]. η Την 8P τα εμβρυϊκά κύτταρα του Leydig πολλαπλασιάζονται έντονα και αρχίζουν να παράγουν τεστοστερόνη. Η τεστοστερόνη μετατρέπεται σε 5αδιϋδροτεστοστερόνη (DHT) με τη βοήθεια του ενζύμου 5α-αναγωγάση. Η DHT και η τεστοστερόνη συνδέονται με ειδικούς ανδρογονικούς υποδοχείς (AR) του γεννητικού συστήματος και προάγουν την ανάπτυξη του προστάτη και των έξω γεννητικών οργάνων [60]. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι οι ανδρογονικοί υποδοχείς ανιχνεύονται στο ουροθήλιο που καλύπτει τους πόρους καθώς και στο στρώμα του η προστάτη από την 9P εβδομάδα. Παράλληλα η έκφραση της 5ααναγωγάσης αρχίζει να επισημαίνεται στο προστατικό στρώμα από την 10η η εβδομάδα. Κατά την 20P P εβδομάδα, τα επίπεδα της τεστοστερόνης καθώς και η έκφραση της 5α-αναγωγάσης μειώνονται και κατά την 34η εβδομάδα η 5α-αναγωγάση δεν είναι πλέον εμφανής [61]. Ο ευνουχισμός πριν την έναρξη της σεξουαλικής διαφοροποίησης προκαλεί την ατροφία του προστάτη και την ανάπτυξη ερμαφρόδιτων σεξουαλικών χαρακτηριστικών στον άνδρα. Κατά την ήβη και την ενήλικο ζωή, η ανάπτυξη και λειτουργία του προστάτη καθώς και των άλλων αδένων του γεννητικού συστήματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση της τεστοστερόνης στο πλάσμα [62]. Η εύρυθμη λειτουργία του αναπαραγωγικού συστήματος εξαρτάται από τη φυσιολογική λειτουργία του άξονα υποθάλαμος υπόφυση όρχεις (εικόνα 3.1). Ο υποθάλαμος απελευθερώνει την εκλύουσα τις γοναδοτροπίνες ορμόνη (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) την εκλύουσα την ωχρινοτρόπο ορμόνη (Luteinising Hormone Releasing Hormone, LHRH). Αυτή διεγείρει τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης από όπου εκκρίνονται οι γοναδοτροπίνες, θυλακιοτρόπος ορμόνη (Follicle Stimulating Hormone, FSH) και ωχρινοτρόπος ορμόνη (Luteinising Hormone, LH).

28 28 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή Οι γοναδοτροπίνες με τη σειρά τους ρυθμίζουν τη λειτουργία των όρχεων και την παραγωγή των ανδρογόνων. Εικόνα 3.1. Ο άξονας υποθάλαμος υπόφυση όρχεις και η ενδοκρινής ρύθμιση του προστάτη Η GnRH είναι ένα δεκαπεπτίδιο που εκκρίνεται από τον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου προς το πυλαίο αγγειακό σύστημα υποθαλάμου υπόφυσης. Στη συνέχεια μεταφέρεται προς τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης, με το αίμα του πυλαίου συστήματος, εκεί διεγείρει την έκκριση των LH και FSH. Η έκκριση της GnRH γίνεται κατά ώσεις που διαρκούν λίγα λεπτά. Η FSH είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που απελευθερώνεται κατά κύματα από τα γοναδότροπα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης. Ασκεί τη δράση της στα κύτταρα Sertoli, όπου προκαλεί είτε την έκκριση ορμονών (Androgen Binding Proteins, ανασταλτίνης, τρανσφερίνης κ.α.) είτε την παραγωγή ανδρογόνων και οιστρογόνων (στερεοειδογένεση, έχοντας σαν πρώτη ύλη την προγεστερόνη και όχι την χοληστερόλη). Η FSH ρυθμίζει, μέσω των κυττάρων Sertoli, τη σπερματογένεση. Επίσης, συμβάλλει στην παραγωγή των υποδοχέων της LH στα κύτταρα του Leydig. Η έκκριση της αναστέλλεται κυρίως από την ινχιμπίνη. Η LH είναι επίσης μια γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται στα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης μαζί με την FSH. Η έκκριση της στη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κατά εκκριτικά κύματα, η συχνότητα των οποίων στον άνθρωπο είναι 4,4/ώρα. Η συχνότητα αυτή αντανακλά και τη συχνότητα έκκρισης της GnRH. Η κύρια δράση της LH αφορά στα κύτταρα του Leydig. Συνδέεται με τους ειδικούς

29 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 29 μετά από ριζική προστατεκτομή υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης και ενεργοποιεί τον μηχανισμό της αδενυλικής κυκλάσης και του camp με αποτέλεσμα τη σύνθεση των στεροειδικών ορμονών και κυρίως της τεστοστερόνης [62]. Η τεστοστερόνη του πλάσματος κατά 95% παράγεται από τα κύτταρα του Leydig (εικόνα 3.2). Η σύνθεση της γίνεται με το μηχανισμό της στερεοειδογένεσης στα μιτοχόνδρια και στο ενδοπλασματικό δίκτυο των κυττάρων. Για πολλά χρόνια επικρατούσε η άποψη ότι η μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη ήταν το σημείο κλειδί στη σύνθεση της ορμόνης. Η άποψη αυτή δεν είναι πλέον παραδεκτή γιατί αποδείχτηκε πως μια πρωτεΐνη των μιτοχονδρίων, με μοριακό βάρος 30 Kda, διαδραματίζει κριτικό ρόλο στη στερεοειδογένεση. Η πρωτεΐνη αυτή ονομάζεται οξεία ρυθμιστική πρωτεΐνη (steroidogenic acute regulatory protein-star), και μεσολαβεί στη μεταφορά της χοληστερόλης προς την εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων [63]. Η πυκνότητα της τεστοστερόνης στην σπερματική φλέβα είναι μg/dl και είναι κατά 75 φορές μεγαλύτερη από ότι στο περιφερικό αίμα. Το μεγαλύτερο μέρος της ορμόνης του πλάσματος βρίσκεται σε ανενεργή μορφή, συνδεδεμένη με πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως με SHGB), και μόνο 2 3% κυκλοφορεί ελεύθερη που αποτελεί το βιολογικά δραστικό κλάσμα. Η τιμή της στον ορό του φυσιολογικού ενήλικα είναι 611 ± 186 ng/dl ( ). Η τιμή αυτή ανευρίσκεται στις ηλικίες από ετών. Μετά την ηλικία των 70 η τιμή της ορμόνης μειώνεται σε 500 ng/dl [64]. Η αύξηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στο αίμα ξεκινά μια ανάδρομη διαδικασία, που αναστέλλει την απελευθέρωση της GnRH στον υποθάλαμο, με αποτέλεσμα την αναστολή της παραγωγής των γοναδοτροπινών από την υπόφυση, και τον περιορισμό της παραγωγής τεστοστερόνης, έως ότου τα επίπεδά της στο αίμα επανέλθουν στα φυσιολογικά επίπεδα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι και τα παραγόμενα από τους όρχεις οιστρογόνα αναστέλλουν την έκκριση τόσο της LH όσο και της FSH. Επίσης, η έκκριση της LH καταστέλλεται και από τους μεταβολίτες της όπως η διϋδροτεστοστερόνη αλλά και τα οιστρογόνα. Φαίνεται ότι τα ανδρογόνα ασκούν την ανασταλτική τους δράση στον υποθάλαμο, ενώ τα οιστρογόνα (οιστραδιόλη) στην υπόφυση [65]. Τα ανδρογόνα των επινεφριδίων ανήκουν κυρίως στην οικογένεια των C19 στεροειδών και αποτελούνται από την ανδροστενεδιόνη, την διυδροεπιανδροστερόνη (Dihydroepiandrosterone, DHEA) και την θειική-διυδροεπιανδροστερόνη (DHEA-S). Με την επίδραση στεροειδικών ενζύμων μετατρέπονται σε τεστοστερόνη και DΗΤ. Παρόλο που κάποιες μικρές

30 30 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή μελέτες υποστηρίζουν το αντίθετο, σήμερα πιστεύεται ότι τα ανδρογόνα των επινεφριδίων δεν παίζουν σημαντικό ρόλο στην αύξηση του προστάτη [66]. Εικόνα 3.2. Προέλευση και κατανομή των ανδρογόνων Στο προστατικό κύτταρο μπορεί και εισέρχεται μόνο το ελεύθερο κλάσμα της τεστοστερόνης. Εκεί υποβάλλεται σε μια σειρά διεργασιών που έχουν σαν τελικό αποτέλεσμα την πρωτεϊνοσύνθεση και/ή την επαγωγή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Η είσοδος της τεστοστερόνης στο κύτταρο γίνεται με το μηχανισμό της διάχυσης (εικόνα 3.3). Η αναγωγή της σε DHT γίνεται με τη βοήθεια του ενζύμου 5α-αναγωγάση [67, 68] και ακολουθεί η σύνδεση της DHT ή της τεστοστερόνης με τον ειδικό υποδοχέα που βρίσκεται στο κυττόπλασμα (Androgen Receptor, AR) [69]. Ο AR έχει μεγαλύτερη ειδικότητα για την DHT από την τεστοστερόνη. Έτσι ενεργοποιείται ο στεροειδικός υποδοχέας του πυρήνα με τη δημιουργία στερεοτακτικών αλλαγών, φωσφορυλίωσης και σύνδεσης με τα ανδρογονικά στοιχεία του υποδοχέα (androgen receptor elements, ARE). Οι αλλαγές αυτές ακολουθούνται από την απελευθέρωση μιας πρωτεΐνης γνωστής σαν πρωτεΐνη θερμικού stress HSP 90 (Heat Shock Protein). Επίσης, οι αλλαγές αυτές επιτρέπουν τον διμερισμό του συμπλόκου DHT-AR και την σύνδεση του με συγκεκριμένες περιοχές του γονιδιώματος. Τα ARE προκαλούν αλλαγές στη δομή της χρωματίνης επάγοντας τη βιολογική έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Ο υποδοχέας δρα σαν

31 Η μετεγχειρητική εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη 31 μετά από ριζική προστατεκτομή παράγοντας μεταγραφής και προκαλεί αύξηση της RNA πολυμεράσης και του αγγελιοφόρου RNA (mrna). Έτσι επιτελείται η μεταγραφή του μηνύματος και γίνεται η μεταφορά των mrna στα ριβοσώματα για να αρχίσει η μετάφραση και η παραγωγή των πρωτεϊνών. Τέλος, ακολουθεί η μεταφορά των πρωτεϊνών σε ειδικά σημεία του κυττάρου όπου γίνεται η μετα-μεταφραστική τροποποίηση τους και η αποθήκευση των πρωτεϊνών σε εκκριτικά κυστίδια. Με τη διαδικασία αυτή επάγονται γονίδια που σχετίζονται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και προάγουν την παραγωγή πεπτιδικών αυξητικών παραγόντων που είναι απαραίτητοι για τις διαδικασίες ανάπτυξης, κυτταρικής διαίρεσης, διαφοροποίησης και ομοιόστασης. Όπως είναι γνωστό, η μιτογόνος δράση των ανδρογόνων στον προστάτη επιτελείται μέσω αυξητικών παραγόντων που παράγονται από τον αδένα. Επίσης, τα ανδρογόνα σε συνεργασία με τους αυξητικούς παράγοντες υπεισέρχονται στη δομική ισορροπία (σύνθεση και καταστροφή) της εξωκυττάριας ουσίας που με τη σειρά της παίζει σημαντικό ρόλο στην αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων [70]. Εικόνα 3.3. Είσοδος της τεστοστερόνης στο προστατικό κύτταρο και οι διεργασίες που ακολουθούν Εκτός των ανδρογόνων και άλλες ορμόνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην αύξηση του προστάτη [71, 72]. Η επίδραση των οιστρογόνων στον προστατικό καρκίνο είναι σχετικά ασαφής. Η ευεργετική επίδραση γνωστή από τη μελέτη του Huggins το 1941 [73], τα κατέστησε πρότυπο στην αντιμετώπιση της νόσου για

32 32 Μιχαήλ Παπαθανασίου. Διδακτορική διατριβή πολλά χρόνια. Η δράση τους ασκείται μέσω της καταστολής της LH. Πρόσφατες, όμως, μελέτες σε κυτταρικές σειρές προστατικών κυττάρων (LNCaP και PC3) δίνουν άλλες διαστάσεις στη μέχρι τώρα άποψη της δράσης των. Έχει αποδειχθεί ότι η προσθήκη οιστρογόνων στα κύτταρα LNCaP αναστέλλουν την ανάπτυξη τους μέσω του παράγοντα TGF-β1 [74]. Άλλες μελέτες δείχνουν τη δυνατότητα της οιστραδιόλης να συνδέεται άμεσα με τον υποδοχέα των ανδρογόνων και να επάγει τη μεταγραφική δραστηριότητα των κυττάρων [75]. Είναι φανερό, λοιπόν, πως ο ρόλος των οιστρογόνων στον καρκίνο του προστάτη θα πρέπει να αναθεωρηθεί. Ο ρόλος της προγεστερόνης, της προλακτίνης αν και φαίνεται σημαντικός στην ανάπτυξη του προστάτη δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί [76-79]. Οι όρχεις εκτός από ανδρογόνα και οιστρογόνα παράγουν και πολλές άλλες πρωτεϊνικές ουσίες που παίζουν σημαντικό ρόλο στη φυσιολογία του προστάτη. Μη ανδρογονικοί ορχικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της καλοήθους υπερπλασίας του αδένα [80]. Η δράση των παραγόντων αυτών είναι είτε άμεση πάνω στα προστατικά κύτταρα είτε έμμεση αυξάνοντας την ευαισθησία των κυττάρων να απαντούν στα ανδρογόνα [71, 81-83]. 3.3 Μοριακή βιολογία της ανάπτυξης του προστάτη Εκτός από τους ενδοκρινικούς, πολλοί άλλοι παράγοντες επιδρούν στο προστατικό κύτταρο και ρυθμίζουν την ομοιόσταση του αδένα. Αυτοί περιλαμβάνουν νευροενδοκρινικούς παράγοντες, πεπτιδικούς αυξητικούς παράγοντες, παράγοντες του κυτταρικού κύκλου και παράγοντες που ρυθμίζουν την απόπτωση [84-87]. Οι νευροενδοκρινικοί παράγοντες παράγονται στις νευρικές απολήξεις, εντός του αδένα, μετά από τη μετάδοση ερεθισμάτων από το νευρικό σύστημα. Οι ουσίες που μέχρι σήμερα βρέθηκαν είναι η σεροτονίνη, η ακετυλχολίνη και η νορεπινεφρίνη [88-90]. Ο μηχανισμός δράσης και η επίπτωση τους στη ρύθμιση της αύξησης του αδένα δεν είναι ακόμη πλήρως αποσαφηνισμένη. Οι πεπτιδικοί αυξητικοί παράγοντες είναι ρυθμιστικές πρωτεΐνες οι οποίες καθορίζουν την κυτταρική απάντηση και παίζουν πρωτεύοντα ρόλο στην κυτταρική αύξηση, διαφοροποίηση και απόπτωση. Στον προστάτη αποτελούν τη γλώσσα επικοινωνίας των κυττάρων ρυθμίζοντας τη σχέση στρώματος και επιθηλίου [91]. Ανάλογα με την περίπτωση δρουν ευοδωτικά ή κατασταλτικά και η δράση τους μπορεί να είναι εσωκρινική (στον πυρήνα του κυττάρου από το οποίο παράγονται),