ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ. Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό

Transcript

1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Flutiform 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση. Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση. Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε ψεκασμός περιέχει: 50 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης και 5 μικρογραμμάρια διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης. Αυτό είναι ισοδύναμο με διανεμόμενη δόση (ex-actuator) περίπου 46 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης/4,5 μικρογραμμαρίων φουμαρικής φορμοτερόλης διυδρικής. 125 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης και 5 μικρογραμμάρια διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης. Αυτό είναι ισοδύναμο με διανεμόμενη δόση (ex-actuator) περίπου 115 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης/4,5 μικρογραμμαρίων φουμαρικής φορμοτερόλης διυδρικής. 250 μικρογραμμάρια προπιονικής φλουτικαζόνης και 10 μικρογραμμάρια διυδρικής φουμαρικής φορμοτερόλης. Αυτό είναι ισοδύναμο με διανεμόμενη δόση (ex-actuator) περίπου 230 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης/9,0 μικρογραμμαρίων φουμαρικής φορμοτερόλης διυδρικής. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση Το κάνιστρο περιέχει λευκό έως υπόλευκο υγρό εναιώρημα. Το κάνιστρο είναι μέσα σε έναν λευκό ενεργοποιητή (ψεκαστήρα) με ενσωματωμένο γκρι δείκτη δόσης και ανοιχτό γκρι κάλυμμα για το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Αυτός ο συνδυασμός σταθερής δόσης προπιονικής φλουτικαζόνης και φουμαρικής φορμοτερόλης (Flutiform) ενδείκνυται στην τακτική θεραπεία του άσθματος όπου η χρήση ενός προϊόντος συνδυασμού (ενός εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς και ενός β 2 -αγωνιστή μακράς διάρκειας δράσης) είναι κατάλληλη:

2 Για ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και κατ επίκληση χρήση εισπνεόμενου β 2 -αγωνιστή βραχείας διάρκειας δράσης. ή Για ασθενείς που ήδη ελέγχονται επαρκώς λαμβάνοντας κάποιο εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές και κάποιο β 2 -αγωνιστή μακράς δράσης. Το Flutiform 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω. Το Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω. Το Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες μόνο. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης οσολογία Για χρήση δια εισπνοής. Οι ασθενείς θα χρειαστεί να εκπαιδευτούν στη χρήση της συσκευής εισπνοής και το άσθμα τους θα πρέπει να επαναξιολογείται τακτικά από γιατρό, έτσι ώστε η περιεκτικότητα του Flutiform που λαμβάνουν να παραμένει η βέλτιστη και να αλλάζει μόνο κατόπιν ιατρικής συμβουλής. Η δόση θα πρέπει να τιτλοδοτείται στη χαμηλότερη δόση με την οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων. Μόλις επιτευχθεί έλεγχος του άσθματος με τη χαμηλότερη περιεκτικότητα του Flutiform χορηγούμενο δύο φορές ημερησίως, η θεραπεία θα πρέπει να αξιολογηθεί και να γίνει εκτίμηση εάν οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν εφεξής μόνο κάποιο εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές. Ως γενική αρχή, η δόση θα πρέπει να τιτλοδοτείται στη χαμηλότερη δόση με την οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων. Η τακτική αξιολόγηση των ασθενών καθώς ελαττώνεται η θεραπεία είναι ιδιαίτερα σημαντική. εν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του Flutiform σε ασθενείς με ΧΑΠ. Το Flutiform δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ΧΑΠ. Θα πρέπει να δίνεται στους ασθενείς η περιεκτικότητα του Flutiform που περιέχει την κατάλληλη δοσολογία προπιονικής φλουτικαζόνης για τη βαρύτητα της νόσου τους. Σημείωση: Η περιεκτικότητα του Flutiform 50μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό δεν είναι κατάλληλη για ενηλίκους και εφήβους με σοβαρό άσθμα. Οι συνταγογράφοντες ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν ότι, σε ασθενείς με άσθμα, η προπιονική φλουτικαζόνη είναι τόσο αποτελεσματική όσο ορισμένα άλλα εισπνεόμενα στεροειδή όταν χορηγείτε περίπου στο μισό της συνολικής ημερήσιας δόσης (σε μικρογραμμάρια). Σε περίπτωση που ένας μεμονωμένος ασθενής απαιτήσει δόσεις εκτός των συνιστώμενων δοσολογικών σχημάτων, θα πρέπει να συνταγογραφηθούν οι κατάλληλες δόσεις του β 2 -αγωνιστή και του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς σε ξεχωριστές συσκευές εισπνοής, ή οι κατάλληλες δόσεις του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς μόνο. Το Flutiform διανέμεται μέσω δοσιμετρικής συσκευής εισπνοής υπό πίεση (pmdi) με σύστημα «πιέζω και εισπνέω» η οποία περιέχει επίσης έναν ενσωματωμένο δείκτη δόσης. Κάθε συσκευή εισπνοής θα παρέχει τουλάχιστον 120 ψεκασμούς (60 δόσεις).

3 Flutiform 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - μόνο Συνιστώμενη δόση για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω: Flutiform 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως συνήθως το πρωί και το βράδυ. Εάν το άσθμα του ασθενούς παραμένει μη αποτελεσματικά ελεγχόμενο, η συνολική ημερήσια δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς μπορεί να αυξηθεί χορηγώντας αυτό το προϊόν συνδυασμού με υψηλότερη περιεκτικότητα δηλ. το Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως. Για ενήλικες μόνο: Η συνολική ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω εάν το άσθμα εξακολουθεί να παραμένει μη αποτελεσματικά ελεγχόμενο, χορηγώντας αυτό το προϊόν συνδυασμού με την μέγιστη περιεκτικότητα δηλ. το Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως. Η υψηλότερη περιεκτικότητα είναι για χρήση σε ενήλικες μόνο, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω. Παιδιά μικρότερα των 12 ετών: Η εμπειρία στα παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών είναι περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 & 5.3). Το Flutiform εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση σε οποιαδήποτε περιεκτικότητα δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών. Το Flutiform δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτή τη νεαρή ηλικιακά ομάδα. Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - μόνο Συνιστώμενη δόση για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω: Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως. Οι ασθενείς μπορεί να μεταφερθούν στη χαμηλότερη περιεκτικότητα αυτού του προϊόντος συνδυασμού δηλ. Flutiform 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό εάν το άσθμα τους είναι ελέγχεται επαρκώς. Η δόση του ασθενούς πρέπει να τιτλοδοτείται στη χαμηλότερη δυνατή περιεκτικότητα με την οποία επιτυγχάνεται επαρκής έλεγχος συμπτωμάτων. Για ενήλικες μόνο: Η συνολική ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω εάν το άσθμα παραμένει μη αποτελεσματικά ελεγχόμενο, χορηγώντας αυτό το προϊόν συνδυασμού στη μέγιστη περιεκτικότητα δηλ. το Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως. Η υψηλότερη περιεκτικότητα είναι για χρήση σε ενήλικες μόνο, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω. Παιδιά μικρότερα των 12 ετών: εν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αυτή την περιεκτικότητα του Flutiform σε παιδιά. Η εμπειρία στα παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών είναι περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 & 5.3). Το Flutiform εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση σε οποιαδήποτε περιεκτικότητα δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών. Το Flutiform δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτή τη νεαρή ηλικιακά ομάδα.

4 Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - μόνο Συνιστώμενη δόση για ενήλικες: Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση - δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως. Στους ασθενείς ενδέχεται να χορηγηθεί χαμηλότερη περιεκτικότητα αυτού του προϊόντος συνδυασμού δηλ. Flutiform 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ή Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό, εάν το άσθμα τους ελέγχεται επαρκώς. Η δόση του ασθενούς πρέπει να τιτλοδοτείται στη χαμηλότερη δυνατή περιεκτικότητα με τη οποία επιτυγχάνεται επαρκής έλεγχος συμπτωμάτων. Έφηβοι κάτω των 18 ετών και παιδιά: εν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για αυτή την περιεκτικότητα του Flutiform σε παιδιά ή εφήβους. Η εμπειρία στα παιδιά είναι περιορισμένη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.8, 5.1 & 5.3). Το Flutiform εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση σε οποιαδήποτε περιεκτικότητα δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών. Το Flutiform δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτή τη νεαρή ηλικιακά ομάδα. Το Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε εφήβους, ωστόσο υπάρχουν διαθέσιμες μικρότερες περιεκτικότητες δηλ. 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό ή 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό οι οποίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε εφήβους. Ειδικές ομάδες ασθενών: εν υπάρχει ανάγκη ρύθμισης της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. εν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για χρήση του Flutiform σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά από γιατρό προκειμένου να διασφαλιστεί η τιτλοδότηση στη χαμηλότερη δόση με την οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος των συμπτωμάτων. Καθώς τα κλάσματα της φλουτικαζόνης και της φορμοτερόλης που φτάνουν στη συστηματική κυκλοφορία απεκκρίνονται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού, αυξημένη έκθεση μπορεί να αναμένεται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Γενικές πληροφορίες: Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή από μόνα τους είναι η πρώτη γραμμή θεραπείας για τους περισσότερους ασθενείς. Το Flutiform δεν προορίζεται για την αρχική θεραπεία του ήπιου άσθματος. Για ασθενείς με σοβαρό άσθμα η θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή θα πρέπει να οριστικοποιείται προτού συνταγογραφηθεί κάποιο προϊόν συνδυασμού σταθερής δόσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν ότι το Flutiform πρέπει να χρησιμοποιείται καθημερινά για βέλτιστο όφελος, ακόμα κι όταν είναι ασυμπτωματικοί. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν το Flutiform δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούν επιπρόσθετους β 2 -αγωνιστές μακράς διάρκειας δράσης για οποιοδήποτε λόγο. Εάν προκύψουν συμπτώματα άσθματος στο χρονικό διάστημα μεταξύ δόσεων, θα πρέπει να ληφθεί κάποιος β 2 -αγωνιστής βραχείας διάρκειας δράσης για άμεση ανακούφιση. Για ασθενείς οι οποίοι επί του παρόντος λαμβάνουν θεραπεία με μέτριες έως υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, και των οποίων η σοβαρότητα της νόσου απαιτεί σαφώς

5 αντιμετώπιση με δύο θεραπείες συντήρησης, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι δύο εισπνοές δύο φορές ημερησίως με Flutiform 125/5 μικρογραμμάρια ανά ψεκασμό. Η χρήση αποστάτη με το Flutiform συνιστάται σε ασθενείς οι οποίοι δυσκολεύονται να συγχρονίσουν τον ψεκασμό του αερολύματος με την εισπνοή τους. Το AeroChamber Plus είναι ο μόνος αποστάτης που συνιστάται για χρήση με το Flutiform. Θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στους ασθενείς σχετικά με τη σωστή χρήση και τη συντήρηση της συσκευής εισπνοής και του αποστάτη και η τεχνική τους θα πρέπει να ελεγχθεί προκειμένου να εξασφαλιστεί η βέλτιστη διανομή του εισπνεόμενου φαρμάκου στους πνεύμονές τους. Ανατιτλοδότηση στη μικρότερη αποτελεσματική δόση θα πρέπει να γίνεται πάντοτε μετά την εισαγωγή αποστάτη. Τρόπος χορήγησης Για να διασφαλιστεί η σωστή χορήγηση του φαρμάκου, θα πρέπει να δοθούν οδηγίες στον ασθενή πώς να χρησιμοποιεί σωστά τη συσκευή εισπνοής από κάποιο γιατρό ή επαγγελματία υγείας. Η σωστή χρήση της δοσιμετρικής συσκευής εισπνοής υπό πίεση (pmdi) είναι ουσιαστικής σημασίας για επιτυχή θεραπεία. Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί να διαβάσει προσεκτικά το φύλλο πληροφοριών για τον ασθενή και να ακολουθήσει τις οδηγίες για χρήση και τα εικονογράμματα στο φύλλο. Ο ενεργοποιητής έχει ένα ενσωματωμένο δείκτη δόσης ο οποίος μετράει αντίστροφα τον αριθμό των ψεκασμών (εισπνοών) που απομένουν. Όταν αυτός πλησιάζει στο μηδέν, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλευτεί να επικοινωνήσει με το γιατρό του που κάνει τη συνταγογράφηση για αντικατάσταση της συσκευής εισπνοής. Η συσκευή εισπνοής δεν πρέπει να χρησιμοποιείται αφότου ο δείκτης δόσης δείξει «0». Εκκίνηση της συσκευής εισπνοής Προτού χρησιμοποιήσετε τη συσκευή εισπνοής για πρώτη φορά, ή εάν η συσκευή εισπνοής δεν έχει χρησιμοποιηθεί για 3 ημέρες ή περισσότερο, ή μετά από έκθεση σε συνθήκες κατάψυξης ή ψύξης (βλ. παράγραφο 6.4) πρέπει να γίνεται εκκίνηση της συσκευής εισπνοής πριν από τη χρήση: Αφαιρέστε το κάλυμμα από το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής και ανακινήστε καλά τη συσκευή εισπνοής. Ψεκάστε ενόσω κρατάτε τη συσκευή εισπνοής μακριά από το πρόσωπο. Αυτό το βήμα πρέπει να γίνει 4 φορές. Η συσκευή εισπνοής θα πρέπει πάντα να ανακινείται αμέσως πριν από τη χρήση. Όποτε είναι δυνατόν, οι ασθενείς θα πρέπει να στέκονται ή να είναι καθιστοί σε κατακόρυφη θέση όταν εισπνέουν από τη συσκευή εισπνοής. Βήματα που πρέπει να ακολουθήσετε όταν χρησιμοποιείτε τη συσκευή εισπνοής: 1. Αφαιρέστε το κάλυμμα από το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής και ελέγξτε ότι το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής είναι καθαρό, και ελεύθερο από σκόνη και ακαθαρσίες. Η συσκευή εισπνοής θα πρέπει να ανακινηθεί αμέσως πριν από την πραγματοποίηση κάθε ψεκασμού (εισπνοής). 2. Εκπνεύστε στο βαθμό που νοιώθετε άνετα, και όσο πιο αργά και βαθιά μπορείτε. 3. Κρατήστε το κάνιστρο κάθετα με το σώμα του προς τα πάνω και βάλτε τα χείλη σας γύρω από το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής. Κρατήστε κατακόρυφα τη συσκευή εισπνοής με τον αντίχειρα στη βάση του εξαρτήματος στοματικής προσαρμογής και το δείκτη στο

6 πάνω μέρος της συσκευής εισπνοής. Μην δαγκώνετε το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής. 4. Ταυτοχρόνως, εισπνεύστε αργά και βαθειά μέσω του στόματος. Αφότου ξεκινήσετε να εισπνέετε, πατήστε το πάνω μέρος της συσκευής εισπνοής για να απελευθερώσετε έναν ψεκασμό (εισπνοή) και συνεχίστε να εισπνέετε σταθερά και βαθειά. 5. Οι ασθενείς θα πρέπει να συνεχίσουν να κρατούν την αναπνοή τους για όσο διάστημα νοιώθουν άνετα (κατά προτίμηση περίπου 10 δευτερόλεπτα), και κατόπιν να εκπνεύσουν αργά. Μην εκπνέετε μέσα στη συσκευή εισπνοής. 6. Κρατήστε τη συσκευή εισπνοής σε κάθετη θέση για περίπου μισό λεπτό, ανακινήστε τη συσκευή εισπνοής, και επαναλάβετε τα βήματα 2 έως Μετά τη χρήση, τοποθετήστε το κάλυμμα στο εξάρτημα στοματικής προσαρμογής. ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ: Μην πραγματοποιείτε τα βήματα 2 έως 5 πολύ γρήγορα. Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να συμβουλεύονται να εξασκηθούν στην τεχνική τους μπροστά σε έναν καθρέφτη. Εάν εμφανιστεί νέφος έπειτα από μια εισπνοή, είτε από τη συσκευή εισπνοής είτε από τα πλαϊνά του στόματος, η διαδικασία θα πρέπει να επαναληφθεί από το βήμα 2. Για ασθενείς με αδύναμα χέρια, ενδέχεται να είναι ευκολότερο να κρατούν τη συσκευή εισπνοής και με τα δύο τους χέρια. Επομένως, οι δείκτες των χεριών θα πρέπει να τοποθετούνται στο πάνω μέρος του κανίστρου της συσκευής εισπνοής και οι δύο αντίχειρες στη βάση της συσκευής εισπνοής. Οι ασθενείς θα πρέπει να ξεπλένουν το στόμα τους, να κάνουν γαργάρα με νερό ή να πλένουν τα δόντια τους μετά από την πραγματοποίηση της εισπνοής και να φτύνουν το υπόλειμμα προκειμένου να ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο στοματικής καντιντίασης ή δυσφωνίας. Καθαρισμός: Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να διαβάσουν προσεκτικά το φύλλο οδηγιών χρήστη σχετικά με τις οδηγίες καθαρισμού: Η συσκευή εισπνοής θα πρέπει να καθαρίζεται μία φορά την εβδομάδα. Αφαιρέστε το κάλυμμα από το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής. Μην αφαιρέσετε το κάνιστρο από το πλαστικό περίβλημα. Σκουπίστε το εσωτερικό και το εξωτερικό του εξαρτήματος στοματικής προσαρμογής και το πλαστικό περίβλημα με ένα στεγνό πανί ή χαρτί. Αντικαταστήστε το κάλυμμα από το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής διατηρώντας το σωστό προσανατολισμό. Μην τοποθετείτε το μεταλλικό κάνιστρο μέσα σε νερό. Εάν ένας ασθενής χρειάζεται αποστάτη AeroChamber Plus τότε πρέπει να συμβουλεύεται να διαβάσει τις οδηγίες που παρέχονται από τον παραγωγό ώστε να διασφαλιστεί ότι τον χρησιμοποιεί, τον καθαρίζει και τον συντηρεί κατάλληλα. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία σε κάποια από τις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλέπε παράγραφο 6.1). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

7 Για τη διαχείριση του άσθματος θα πρέπει κανονικά να ακολουθείται ένα βαθμιαίο πρόγραμμα και οι αντιδράσεις των ασθενών θα πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά και μέσω δοκιμασιών λειτουργίας των πνευμόνων. Το Flutiform δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη αντιμετώπιση οξέων συμπτωμάτων άσθματος για τα οποία απαιτείται βρογχοδιασταλτικό ταχείας και βραχείας διάρκειας δράσης.οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να έχουν διαθέσιμο πάντα μαζί τους το φάρμακό τους, ώστε να το χρησιμοποιήσουν για ανακούφιση σε περίπτωση οξείας κρίσης άσθματος. Η προφυλακτική χρήση του Flutiform σε άσθμα επαγόμενο από άσκηση δεν έχει μελετηθεί. Για τέτοια χρήση, ένα ξεχωριστό ταχείας δράσης βρογχοδιασταλτικό πρέπει να συστήνεται. Στους ασθενείς πρέπει να υπενθυμίζεται να παίρνουν τη θεραπεία συντήρησης με Flutiform όπως τους έχει συνταγογραφηθεί, έστω και αν δεν έχουν συμπτώματα. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να ξεκινούν το Flutiform κατά τη διάρκεια παρόξυνσης, ή εάν έχουν σημαντικά επιδεινούμενο ή οξέως επιδεινούμενο άσθμα. Σοβαρές σχετιζόμενες με το άσθμα ανεπιθύμητες ενέργειες ή επιδείνωση ενδέχεται να παρουσιαστούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Flutiform. Θα πρέπει να ζητηθεί από τους ασθενείς να συνεχίσουν τη θεραπεία αλλά να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή εάν τα συμπτώματα του άσθματος παραμένουν ανεξέλεγκτα ή επιδεινώνονται μετά την έναρξη του Flutiform. Το Flutiform δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως η θεραπεία πρώτης γραμμής για το άσθμα. Εάν απαιτείται αύξηση της χρήσης βρογχοδιασταλτικών βραχείας διάρκειας δράσης για ανακούφιση των συμπτωμάτων του άσθματος, εάν τα βρογχοδιασταλτικά βραχείας διάρκειας δράσης γίνουν λιγότερο αποτελεσματικά, ή αναποτελεσματικά ή εάν τα συμπτώματα του άσθματος παραμένουν, ο ασθενής θα πρέπει να εξεταστεί από το γιατρό του το συντομότερο δυνατόν καθώς οποιοδήποτε από τα παραπάνω ενδέχεται να υποδεικνύει επιδείνωση στον έλεγχο του άσθματος και η θεραπεία του μπορεί να χρειάζεται να αλλαχθεί. Η αιφνίδια και προοδευτική επιδείνωση στον έλεγχο του άσθματος είναι δυνητικώς απειλητική για τη ζωή και ο ασθενής θα πρέπει να υποβληθεί σε επείγουσα ιατρική αξιολόγηση. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της θεραπείας με κορτικοστεροειδή. Ο ασθενής θα πρέπει επίσης να επαναξιολογείται κλινικά όταν η τρέχουσα δοσολογία του Flutiform έχει αποτύχει να παράσχει επαρκή έλεγχο του άσθματος. Θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση επιπρόσθετων θεραπειών με κορτικοστεροειδή. Μόλις τεθούν υπό έλεγχο τα συμπτώματα του άσθματος, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο σταδιακής μείωσης της δόσης του Flutiform. Η τακτική αξιολόγηση των ασθενών καθώς ελαττώνεται η θεραπεία είναι σημαντική. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση του Flutiform (βλ. παράγραφο 4.2). Η θεραπεία με το Flutiform δεν θα πρέπει να διακόπτεται απότομα σε ασθενείς με άσθμα λόγω του κινδύνου παρόξυνσης. Η θεραπεία θα πρέπει να τιτλοδοτείται προς τα κάτω υπό την επίβλεψη του συνταγογράφοντος γιατρού. Παρόξυνση των κλινικών συμπτωμάτων του άσθματος μπορεί να οφείλεται σε οξεία βακτηριακή λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος και η θεραπεία μπορεί να απαιτεί κατάλληλα αντιβιοτικά, αυξημένη χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και σύντομη αγωγή με από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή. Ένα βρογχοδιασταλτικό

8 ταχείας δράσης θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως φαρμακευτική αγωγή διάσωσης. Όπως με όλες τις εισπνεόμενες φαρμακευτικές αγωγές που περιέχουν κορτικοστεροειδή, το Flutiform θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με πνευμονική φυματίωση, λανθάνουσα φυματίωση ή σε ασθενείς με μυκητιασική ή ιική λοίμωξη ή άλλες λοιμώξεις των αεραγωγών. Οποιαδήποτε τέτοια λοίμωξη πρέπει πάντα να αντιμετωπίζεται επαρκώς εάν χρησιμοποιείται το Flutiform. Το Flutiform θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με θυρεοτοξίκωση, φαιοχρωμοκύτωμα, σακχαρώδη διαβήτη, μη διορθωμένη υποκαλιαιμία ή ασθενείς με προδιάθεση σε χαμηλά επίπεδα καλίου στον ορό, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, ιδιοπαθή υποβαλβιδική στένωση της αορτής, βαριά υπέρταση, ανεύρυσμα ή άλλες βαριές καρδιαγγειακές διαταραχές, όπως ισχαιμική καρδιοπάθεια, καρδιακές αρρυθμίες ή βαριά καρδιακή ανεπάρκεια. υνητικώς σοβαρή υποκαλιαιμία ενδέχεται να προκύψει από υψηλές δόσεις β 2 -αγωνιστών. Η ταυτόχρονη χορήγηση β 2 -αγωνιστών με φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν υποκαλιαιμία ή να ενισχύσουν μια υποκαλιαιμική δράση, π.χ. παράγωγα ξανθίνης, στεροειδή και διουρητικά, ενδέχεται να συμβάλει στην πιθανή υποκαλιαιμική δράση των β 2 -αγωνιστών. Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται σε ασταθές άσθμα με χρήση διαφόρων βρογχοδιασταλτικών διάσωσης, σε οξύ σοβαρό άσθμα καθώς ο σχετιζόμενος κίνδυνος ενδέχεται να αυξηθεί από την υποξία, και σε άλλες καταστάσεις όταν η πιθανότητα για τις ανεπιθύμητες ενέργειες της υποκαλιαιμίας αυξάνεται. Συνιστάται τα επίπεδα καλίου στον ορό να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια αυτών των περιστάσεων. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την αντιμετώπιση ασθενών με υπάρχουσα παράταση στο διάστημα QTc. Η φορμοτερόλη από μόνη της ενδέχεται να προκαλέσει παράταση στο διάστημα QTc. Όπως με όλους τους β 2 - αγωνιστές, η αναγκαιότητα επιπλέον ελέγχων του σακχάρου του αίματος θα πρέπει να εξετάζεται σε διαβητικούς ασθενείς. Χρειάζεται προσοχή όταν γίνεται μεταφορά ασθενών σε θεραπεία με Flutiform, ιδιαίτερα εάν υπάρχει οποιοσδήποτε λόγος υποψίας ότι η λειτουργία των επινεφριδίων έχει διαταραχθεί από προηγούμενη συστηματική θεραπεία με στεροειδή. Όπως με άλλες θεραπείες εισπνοής, παράδοξος βρογχόσπασμος ενδέχεται να παρουσιαστεί με άμεση αύξηση συριγμού και δύσπνοιας μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο παράδοξος βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε κάποιο βρογχοδιασταλτικό ταχείας δράσης και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Flutiform θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, ο ασθενής να αξιολογείται και εάν είναι απαραίτητο να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία. Συστηματικές επιδράσεις ενδέχεται να παρουσιαστούν με οποιοδήποτε εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις οι οποίες συνταγογραφούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Οι επιδράσεις αυτές είναι πολύ λιγότερο πιθανό να παρουσιαστούν από ό, τι με από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή. Οι πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν το σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτης,γλαύκωμα και πιο σπάνια, διάφορες ψυχολογικές ή συμπεριφορικές επιδράσεις μεταξύ των οποίων ψυχοκινητική υπερκινητικότητα, διαταραχές ύπνου, άγχος, κατάθλιψη ή επιθετικότητα (κυρίως σε παιδιά). Είναι σημαντικό, επομένως, ο ασθενής να αξιολογείται τακτικά και η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς να μειώνεται στη χαμηλότερη δόση με την οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος του άσθματος.

9 Η παρατεταμένη θεραπεία ασθενών με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ενδέχεται να καταλήξει σε καταστολή των επινεφριδίων και οξεία επινεφριδιακή κρίση. Παιδιά και έφηβοι <16 ετών που λαμβάνουν υψηλές δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης (τυπικά 1000 μικρογραμμάρια/ημέρα) ενδέχεται να διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο. Πολύ σπάνιες περιπτώσεις καταστολής των επινεφριδίων και οξείας επινεφριδιακής κρίσης έχουν επίσης περιγραφεί με δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης μεταξύ 500 και λιγότερο από μικρογραμμαρίων. Περιπτώσεις, οι οποίες θα μπορούσαν πιθανώς να πυροδοτήσουν οξεία επινεφριδιακή κρίση περιλαμβάνουν τραύμα, χειρουργική επέμβαση, λοίμωξη ή οποιαδήποτε ταχεία μείωση στη δοσολογία. Τα συμπτώματα που παρουσιάζονται είναι συνήθως ασαφή και ενδέχεται να περιλαμβάνουν ανορεξία, κοιλιακό άλγος, απώλεια βάρους, κόπωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο, υπόταση, μειωμένα επίπεδα συνείδησης, υπογλυκαιμία, και σπασμούς. Επιπρόσθετη συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή θα πρέπει να μελετάται κατά τη διάρκεια περιόδων άγχους ή προγραμματισμένης χειρουργικής επέμβασης. Τα οφέλη της θεραπείας με εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη θα πρέπει να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη για από του στόματος στεροειδή, αλλά οι ασθενείς που μεταπηδούν από θεραπεία με από του στόματος στεροειδή ενδέχεται να παραμένουν σε κίνδυνο διαταραγμένης επινεφριδιακής επάρκειας για σημαντικό χρονικό διάστημα. Ασθενείς που έχουν χρειαστεί στο παρελθόν επείγουσα θεραπεία με υψηλής δόσης κορτικοστεροειδή ενδέχεται να διατρέχουν ακόμα κίνδυνο. Η πιθανότητα υπολειμματικής δυσλειτουργίας θα πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπόψη σε επείγουσες και τακτικές περιπτώσεις που είναι πιθανόν να δημιουργήσουν άγχος, και πρέπει να μελετάται η κατάλληλη θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Η έκταση της δυσλειτουργίας των επινεφριδίων μπορεί να απαιτεί συμβουλή ειδικού προτού πραγματοποιηθούν προγραμματισμένες διαδικασίες. Σε περιπτώσεις πιθανής έκπτωσης της λειτουργίας των επινεφριδίων θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά η λειτουργία του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA). Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών όταν συνδυάζεται η προπιονική φλουτικαζόνη με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται ότι αυτή η σταθερής δόσης συνδυασμού συσκευή εισπνοής αποτελεί προφυλακτική θεραπεία και συνεπώς πρέπει να χρησιμοποιείται ακόμα κι όταν είναι ασυμπτωματικός, για βέλτιστο όφελος. Η χρήση αποστάτη ενδέχεται να οδηγήσει σε πιθανή αύξηση της εναπόθεσης στους πνεύμονες και σε πιθανή αύξηση στη συστηματική απορρόφηση και στις συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Καθώς τα κλάσματα της φλουτικαζόνης και της φορμοτερόλης που φτάνουν στη συστηματική κυκλοφορία απεκκρίνονται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού, αυξημένη έκθεση μπορεί να αναμένεται σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι το Flutiform περιέχει μικρή ποσότητα αιθανόλης (περίπου 1,00 mg ανά ψεκασμό). Ωστόσο, αυτή η ποσότητα αιθανόλης είναι αμελητέα και δεν θέτει σε κίνδυνο του ασθενείς. Παιδιατρικός πληθυσμός Συνιστάται να παρακολουθείται τακτικά το ύψος των παιδιών που λαμβάνουν παρατεταμένη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή. Εάν η ανάπτυξη καθυστερεί, η θεραπεία θα πρέπει να αξιολογείται με σκοπό να μειωθεί η δόση του εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς, εάν είναι δυνατόν, στη χαμηλότερη δόση με την οποία διατηρείται αποτελεσματικός έλεγχος του άσθματος. Επιπλέον, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο παραπομπής του ασθενούς σε έναν ειδικό παιδιατρικής πνευμονολογίας. Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα σχετικά με τη χρήση του Flutiform σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών. Το Flutiform ΕΝ συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών έως ότου γίνουν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα.

10 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης εν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με το Flutiform. Το Flutiform περιέχει χρωμογλυκικό νάτριο σε μη φαρμακολογικώς ενεργά επίπεδα. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να διακόπτουν οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή περιέχει χρωμογλυκικό. Η προπιονική φλουτικαζόνη, ένα μεμονωμένο συστατικό του Flutiform, είναι υπόστρωμα του CYP 3A4. Οι επιδράσεις της βραχυπρόθεσμης συγχορήγησης ισχυρών αναστολέων του CYP 3A4 (π.χ. ριτοναβίρη, αταζαναβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, νελφιναβίρη, σακουϊναβίρη, κετοκοναζόλη, τελιθρομυκίνη) μαζί με το Flutiform είναι περιορισμένης κλινικής σημασίας, αλλά πρέπει να δίδεται προσοχή σε μακροπρόθεσμη θεραπεία και η συγχορήγηση με τέτοια φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Ιδιαίτερα η συγχορήγηση της ριτοναβίρης θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν το όφελος υπερέχει του αυξημένου κινδύνου συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τα γλυκοκορτικοειδή. Υπάρχει έλλειψη πληροφοριών σχετικά με αυτή την αλληλεπίδραση για την εισπνεόμενη προπιονική φλουτικαζόνη, αλλά αναμένεται σημαντική αύξηση στα επίπεδα της προπιονικής φλουτικαζόνης στο πλάσμα. Περιπτώσεις συνδρόμου Cushing και καταστολής των επινεφριδίων έχουν αναφερθεί. Οι αλλαγές στο ΗΚΓ ή/και η υποκαλιαιμία που ενδέχεται να προκύψει από τη χορήγηση μη καλιοπροστατευτικών διουρητικών (όπως θειαζιδικά διουρητικά ή διουρητικά της αγκύλης) μπορεί να παρουσιάσουν οξεία επιδείνωση από β-αγωνιστές, ειδικά σε υπερβάσεις της συνιστώμενης δόσης του β-αγωνιστή. Παρόλο που η κλινική σημασία αυτών των επιδράσεων δεν είναι γνωστή, συνιστάται προσοχή στη συγχορήγηση ενός β-αγωνιστή με μη καλιοπροστατευτικά διουρητικά. Τα παράγωγα ξανθίνης και τα γλυκοκορτικοστεροειδή ενδέχεται να συμβάλουν στην πιθανή υποκαλιαιμική δράση των β-αγωνιστών. Επιπλέον, η L-ντόπα, η L-θυροξίνη, η ωκυτοκίνη και το οινόπνευμα μπορεί να διαταράξουν την καρδιακή ανοχή έναντι των β 2 -συμπαθομιμητικών. Η συγχορήγηση με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, συμπεριλαμβανομένων παραγόντων με παρόμοιες ιδιότητες όπως η φουραζολιδόνη και η προκαρβαζίνη, ενδέχεται να προκαλέσει αντιδράσεις υπέρτασης. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αρρυθμιών σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αναισθησία με αλογονωμένους υδρογονάνθρακες. Η ταυτόχρονη χρήση άλλων β-αδρενεργικών φαρμάκων μπορεί να έχει πιθανώς αθροιστική δράση. Η υποκαλιαιμία ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμιών σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας. Η φουμαρική φορμοτερόλη, όπως με άλλους β 2 -αγωνιστές, θα πρέπει να χορηγείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, και κατά τις αμέσως επόμενες δύο εβδομάδες από τη διακοπή τους, ή άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT c όπως αντιψυχωσικά (συμπεριλαμβάνοντας τις φαινοθειαζίνες), κινιδίνη, δισοπυραμίδη, προκαϊναμίδη και αντιισταμινικά. Τα φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT c μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο κοιλιακών αρρυθμιών (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν επιπρόσθετα αδρενεργικά φάρμακα πρόκειται να χορηγηθούν μέσω οποιασδήποτε οδού, θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν με προσοχή, επειδή οι φαρμακολογικά αναμενόμενες συμπαθητικές επιδράσεις της φορμοτερόλης ενδέχεται να ενισχυθούν.

11 Οι ανταγωνιστές των β-αδρενεργικών υποδοχέων (β-αποκλειστές) και η φουμαρική φορμοτερόλη ενδέχεται να αναστείλουν αμοιβαία τη δράση τους όταν χορηγούνται ταυτόχρονα. Οι β-αποκλειστές ενδέχεται επίσης να προκαλέσουν βαρύ βρογχόσπασμο σε ασθματικούς ασθενείς. Επομένως, οι ασθενείς με άσθμα δεν θα πρέπει κανονικά να λαμβάνουν β-αποκλειστές και αυτό περιλαμβάνει β-αποκλειστές που χρησιμοποιούνται ως οφθαλμικές σταγόνες για τη θεραπεία του γλαυκώματος. Ωστόσο, κάτω από ορισμένες συνθήκες, π.χ. ως προφύλαξη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενδέχεται να μην υπάρχουν αποδεκτές εναλλακτικές της χρήσης β-αποκλειστών σε ασθενείς με άσθμα. Υπό αυτές τις συνθήκες, η χρήση καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών μπορεί να εξεταστεί, παρόλο που θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση των δραστικών του Flutiform (προπιονικής φλουτικαζόνης και φουμαρικής φορμοτερόλης) σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η χορήγηση του Flutiform δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος στη μητέρα είναι μεγαλύτερο από τυχόν πιθανό κίνδυνο στο έμβρυο. Σε μια τέτοια περίπτωση, θα πρέπει να χορηγείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση που χρειάζεται για να διατηρηθεί επαρκής έλεγχος του άσθματος. Εξαιτίας του ενδεχόμενου παρεμπόδισης τη συσταλτικότητας της μήτρας από το β-αγωνιστή, η χρήση του Flutiform για τη διαχείριση του άσθματος κατά τη διάρκεια του τοκετού θα πρέπει να περιορίζεται σε εκείνες τις ασθενείς στις οποίες το όφελος υπερέχει των κινδύνων. Θηλασμός εν είναι γνωστό εάν η προπιονική φλουτικαζόνη ή η φουμαρική φορμοτερόλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. εν μπορεί να αποκλεισθεί ο κίνδυνος για τα μωρά που θηλάζουν. Επομένως, πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Flutiform λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Γονιμότητα εν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τις επιδράσεις στη γονιμότητα έπειτα από χορήγηση του Flutiform. Σε μελέτες σε ζώα, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα έπειτα από χορήγηση των μεμονωμένων δραστικών ουσιών σε κλινικά σχετικές δόσεις (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Το Flutiform δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συσχετιστεί με το Flutiform κατά την κλινική ανάπτυξη δίνονται στον παρακάτω πίνακα, σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα. Οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας σχηματίζουν τη βάση για την κατάταξη των ανεπιθύμητων ενεργειών ως: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 και <1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 και <1/100), σπάνιες ( 1/10.000, <1/1.000) πολύ σπάνιες (<1/10.000,) και μη γνωστές ( δεν

12 μπορεί να υπολογιστεί από τα διαθέσιμα στοιχεία). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Kατηγορία/οργανικό σύστημα Ανεπιθύμητη ενέργεια Συχνότητα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις ιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ψυχιατρικές διαταραχές Καντιντίαση του στόματος Οξεία παραρρινοκολπίτιδα Υπεργλυκαιμία Μη φυσιολογικά όνειρα Ταραχή Αϋπνία Σπάνιες Όχι συχνές Σπάνιες ιαταραχές του νευρικού συστήματος ιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Καρδιακές διαταραχές Ψυχοκινητική υπερκινητικότητα, άγχος, κατάθλιψη, επιθετικότητα, συμπεριφορικές αλλαγές (κυρίως σε παιδιά) Κεφαλαλγία Τρέμουλο Ζάλη υσγευσία Ίλιγγος Αίσθημα παλμών Κοιλιακές έκτακτες συστολές Στηθάγχη Ταχυκαρδία Mη γνωστές Όχι συχνές Σπάνιες Όχι συχνές Σπάνιες Αγγειακές διαταραχές Υπέρταση Σπάνιες ιαταραχές του αναπνευστικού Παρόξυνση άσθματος Όχι συχνές συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου υσφωνία Ερεθισμός του λαιμού Σπάνιες ύσπνοια Βήχας ιαταραχές του γαστρεντερικού Ξηροστομία Όχι συχνές ιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού ιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης ιάρροια υσπεψία Εξάνθημα Μυϊκοί σπασμοί Περιφερικό οίδημα Εξασθένιση Σπάνιες Σπάνιες Σπάνιες Όχι συχνές Σπάνιες Όπως με άλλες θεραπείες εισπνοής, παράδοξος βρογχόσπασμος ενδέχεται να παρουσιαστεί με άμεση αύξηση συριγμού και δύσπνοιας μετά τη χορήγηση της δόσης. Ο παράδοξος

13 βρογχόσπασμος ανταποκρίνεται σε κάποιο βρογχοδιασταλτικό ταχείας δράσης και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται αμέσως. Το Flutiform θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως, ο ασθενής να αξιολογείται και να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία εάν είναι απαραίτητο. Καθώς το Flutiform περιέχει προπιονική φλουτικαζόνη και φουμαρική φορμοτερόλη, το ίδιο μοτίβο ανεπιθύμητων ενεργειών με εκείνο που αναφέρθηκε για αυτές τις ουσίες ενδέχεται να παρουσιαστεί. Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται με τη προπιονική φλουτικαζόνη και τη φουμαρική φορμοτερόλη, αλλά δεν έχουν παρατηρηθεί κατά την κλινική ανάπτυξη του Flutiform: Προπιονική φλουτικαζόνη: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας συμπεριλαμβάνοντας κνίδωση, κνησμό, αγγειοοίδημα (κυρίως οίδημα προσώπου και στοματοφάρυγγα), αναφυλακτικές αντιδράσεις. Συστηματικές επιδράσεις των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ενδέχεται να παρουσιαστούν, ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις που συνταγογραφούνται για παρατεταμένα διαστήματα. Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν το σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη και γλαύκωμα, διαταραχές του ύπνου, μώλωπες, ατροφία του δέρματος και ευπάθεια σε λοιμώξεις. Η ικανότητα προσαρμογής στο άγχος μπορεί να διαταραχθεί. Οι συστηματικές επιδράσεις που περιγράφονται, ωστόσο, είναι πολύ λιγότερο πιθανό να παρουσιαστούν με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή παρά με από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή. Η παρατεταμένη διάρκεια θεραπείας με υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ενδέχεται να καταλήξει σε κλινικά σημαντική καταστολή των επινεφριδίων και οξεία επινεφριδιακή κρίση. Επιπρόσθετη συστηματική κάλυψη με κορτικοστεροειδή μπορεί να απαιτείται κατά τη διάρκεια περιόδων άγχους (τραύμα, χειρουργική επέμβαση, λοίμωξη). Φουμαρική φορμοτερόλη: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας (συμπεριλαμβάνοντας υπόταση, κνίδωση, αγγειονευρωτικό οίδημα, κνησμό, εξάνθημα), παράταση του διαστήματος QT c, υποκαλιαιμία, ναυτία, μυαλγία, αυξημένα επίπεδα γαλακτικού άλατος στο αίμα. Θεραπεία με β2-αγωνιστές όπως η φορμοτερόλη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης στο αίμα, ελεύθερα λιπαρά οξέα και σώματα κετονοσωμάτων. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν εισπνεόμενο χρωμογλυκικό νάτριο ως το δραστικό συστατικό. Αν και το Flutiform περιέχει μόνο μικρή συγκέντρωση χρωμογλυκικού νατρίου ως εκδόχου, είναι άγνωστο εάν οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι δοσοεξαρτώμενες. Στην σπάνια περίπτωση αντίδρασης υπερευαισθησίας στο Flutiform θα πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία σύμφωνα με την τυπική θεραπεία για οποιαδήποτε άλλη αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει τη χρήση αντιισταμινικών και άλλη θεραπεία όπως απαιτείται. Το Flutiform ενδεχομένως να χρειάζεται να διακοπεί άμεσα και μπορεί να αρχίσει μια εναλλακτική θεραπεία για το άσθμα εάν είναι απαραίτητο. Η δυσφωνία και η καντιντίαση μπορούν να καταπραϋνθούν κάνοντας γαργάρες ή πλύσεις του στόματος με νερό ή με πλύσιμο των δοντιών μετά τη χρήση του προϊόντος. Η συμπτωματική καντιντίαση μπορεί να αντιμετωπιστεί με τοπική αντιμυκητιασική θεραπεία ενόσω συνεχίζεται η θεραπεία με το Flutiform. 4.9 Υπερδοσολογία εν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές σχετικά με υπερδοσολογία του Flutiform, ωστόσο, δεδομένα σχετικά με υπερδοσολογία και με τα δύο επιμέρους φάρμακα δίνονται παρακάτω: Φουμαρική φορμοτερόλη:

14 Μια υπερδοσολογία φορμοτερόλης πιθανότατα θα οδηγήσει σε μεγέθυνση των επιδράσεων που είναι χαρακτηριστικές για τους β 2 -αγωνιστές. Στη δεδομένη περίπτωση οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να παρουσιαστούν: στηθάγχη, υπέρταση ή υπόταση, αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία, αρρυθμία, παρατεταμένο διάστημα QT c, κεφαλαλγία, τρόμος, νευρικότητα, μυϊκές κράμπες, ξηροστομία, αϋπνία, κόπωση, κακουχία, σπασμοί, μεταβολική οξέωση, υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία, ναυτία και έμετος. Η θεραπεία της υπερδοσολογίας φορμοτερόλης περιλαμβάνει διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής μαζί με έναρξη κατάλληλης συμπτωματικής ή/και υποστηρικτικής θεραπείας. Η συνετή χρήση καρδιοεκλεκτικών β-αποκλειστών μπορεί να εξεταστεί, έχοντας υπόψη ότι μια τέτοια φαρμακευτική αγωγή μπορεί να προκαλέσει βρογχόσπασμο. Υπάρχουν ανεπαρκείς αποδείξεις για να καθοριστεί εάν η διύλιση είναι ευεργετική σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας από φορμοτερόλη. Συνιστάται η καρδιακή παρακολούθηση. Εάν η θεραπεία με το Flutiform πρέπει να διακοπεί λόγω υπερδοσολογίας του β-αγωνιστή συστατικού του φαρμάκου, θα πρέπει να εξεταστεί η εξασφάλιση κατάλληλης θεραπείας υποκατάστασης με στεροειδή. Τα επίπεδα καλίου στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται καθώς ενδέχεται να παρουσιαστεί υποκαλιαιμία. Θα πρέπει να μελετηθεί η αντικατάσταση καλίου. Προπιονική φλουτικαζόνη: Η οξεία υπερδοσολογία με προπιονική φλουτικαζόνη συνήθως δεν συνιστά κλινικό πρόβλημα. Η μόνη επικίνδυνη επίπτωση μετά από εισπνοή μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου σε μικρό χρονικό διάστημα είναι καταστολή της λειτουργίας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA). Η λειτουργία του άξονα ΗΡΑ συνήθως επανέρχεται σε μερικές ημέρες, όπως επιβεβαιώνεται από μετρήσεις της κορτιζόλης στο πλάσμα. Η θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή θα πρέπει να συνεχίζεται στη συνιστώμενη δόση για τον έλεγχο του άσθματος. Υπάρχουν αναφορές σπάνιων περιπτώσεων οξείας επινεφριδιακής κρίσης. Παιδιά και έφηβοι <16 ετών που παίρνουν υψηλές δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης: (τυπικά 1000 μικρογραμμάρια/ημέρα) ενδέχεται να διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο. Τα συμπτώματα που παρουσιάζονται μπορεί να είναι ασαφή (ανορεξία, κοιλιακό άλγος, απώλεια βάρους, κόπωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο και υπόταση). Τα τυπικά συμπτώματα μιας επινεφριδιακής κρίσης είναι μειωμένη επίπεδο συνείδησης, υπογλυκαιμία ή/και σπασμοί. Έπειτα από χρόνια χρήση πολύ υψηλών δόσεων, ενδέχεται να παρουσιαστεί κάποιος βαθμός ατροφίας του φλοιού των επινεφριδίων και καταστολή του άξονα ΗΡΑ. Η παρακολούθηση της επινεφριδιακής επάρκειας ενδέχεται να είναι απαραίτητη. Οι πιθανές συστηματικές επιδράσεις περιλαμβάνουν το σύνδρομο Cushing, χαρακτηριστικά τύπου Cushing, καταστολή των επινεφριδίων, καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιά και εφήβους, μείωση της οστικής πυκνότητας, καταρράκτη και γλαύκωμα (βλέπε παράγραφο 4.4). Στη διαχείριση της χρόνιας υπερδοσολογίας, από του στόματος ή συστηματικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή ενδέχεται να απαιτούνται σε καταστάσεις άγχους. Όλοι οι ασθενείς που θεωρήθηκε ότι είχαν λάβει χρόνια υπερδοσολογία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως εξαρτημένοι από στεροειδή με κατάλληλη δόση συντήρησης ενός συστηματικά χορηγούμενου κορτικοστεροειδούς. Όταν σταθεροποιηθούν, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται με ένα εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές στη συνιστώμενη δόση για έλεγχο των συμπτωμάτων. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φορμοτερόλη και άλλα φάρμακα για αποφρακτικές νόσους των αεραγωγών. Κωδικός ATC: R03AK07

15 Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το Flutiform περιέχει προπιονική φλουτικαζόνη και φουμαρική φορμοτερόλη. Οι μηχανισμοί δράσης περιγράφονται παρακάτω για τα μεμονωμένα συστατικά. Τα φάρμακα αυτά αντιπροσωπεύουν δύο κατηγορίες φαρμακευτικών αγωγών (ένα συνθετικό κορτικοστεροειδές και έναν εκλεκτικό, μακράς δράσης αγωνιστή των β 2 -αδρενεργικών υποδοχέων) και όπως με συνδυασμούς άλλων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και αγωνιστών των β 2 -αδρενεργικών υποδοχέων, πρόσθετες επιδράσεις παρατηρούνται όσον αφορά τη μείωση παροξύνσεων του άσθματος. Προπιονική φλουτικαζόνη Η προπιονική φλουτικαζόνη είναι ένα συνθετικό τριφθοριωμένο γλυκοκορτικοειδές με ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση στους πνεύμονες, όταν χορηγείται δια εισπνοής. Η προπιονική φλουτικαζόνη μειώνει τα συμπτώματα και τις παροξύνσεις του άσθματος με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από όταν τα κορτικοστεροειδή χορηγούνται συστηματικά. Φουμαρική φορμοτερόλη Η φουμαρική φορμοτερόλη είναι ένας εκλεκτικός, μακράς διάρκειας δράσης αγωνιστής των β 2 -αδρενεργικών υποδοχέων. Η εισπνεόμενη φουμαρική φορμοτερόλη δρα τοπικά στους πνεύμονες ως βρογχοδιασταλτικό. Η έναρξη της βρογχοδιασταλτικής δράσης είναι ταχεία, εντός 1-3 λεπτών, και η διάρκεια της δράσης είναι τουλάχιστον 12 ώρες μετά από μία δόση. Flutiform Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας 12 εβδομάδων σε ενήλικες και εφήβους, η προσθήκη φορμοτερόλης στην προπιονική φλουτικαζόνη βελτίωσε τα συμπτώματα του άσθματος και την πνευμονική λειτουργία και μείωσε τις παροξύνσεις. Η θεραπευτική δράση του Flutiform υπερέβη εκείνη της προπιονικής φλουτικαζόνης μόνο. εν υπάρχουν μακροπρόθεσμα κλινικά δεδομένα που να συγκρίνουν το Flutiform με την προπιονική φλουτικαζόνη. Σε μια κλινική δοκιμή διάρκειας 8 εβδομάδων η επίδραση στην πνευμονική λειτουργία με το Flutiform ήταν τουλάχιστο η ίδια με εκείνη από το συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης και φουμαρικής φορμοτερόλης όταν χορηγήθηκαν ως ξεχωριστές συσκευές εισπνοής Μακροπρόθεσμα συγκριτικά δεδομένα του Flutiform με την προπιονική φλουτικαζόνη και την φουμαρική φορμοτερόλη δεν είναι διαθέσιμα. εν υπήρχαν σημεία εξασθένισης των θεραπευτικών επιδράσεων σε δοκιμές που διαρκούσαν έως 12 μήνες και περιλάμβαναν ενήλικους και εφήβους ασθενείς. Η συσχέτιση δόσης απόκρισης για το Flutiform αποδείχθηκε για τελικά σημεία βάσει συμπτωμάτων, με τα αυξημένα οφέλη με την υψηλή έναντι της χαμηλής δόσης Flutiform να είναι πιο πιθανά σε ασθενείς με πιο βαρύ άσθμα. Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια παιδιατρική μελέτη 12 εβδομάδων που περιλάμβανε 6μηνη φάση παράτασης για τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια 210 παιδιά ηλικίας 4-12 ετών έλαβαν δόση συντήρησης Flutiform (2 εισπνοές των 50/5 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως) ή σταθερό συνδυασμό φαρμάκου σύγκρισης. Η πνευμονική λειτουργία ήταν τουλάχιστον ισοδύναμη με εκείνη του σταθερού συνδυασμού φαρμάκου σύγκρισης κατά τη διάρκεια των 12 εβδομάδων μελέτης. Μετά την κύρια φάση των 12 εβδομάδων, οι ασθενείς μπορούσαν να εισαχθούν σε μια 6μηνη φάση παράτασης. ιακόσιοι πέντε ασθενείς που έλαβαν το Flutiform ολοκλήρωσαν την 6μηνη φάση παράτασης και κατά το διάστημα αυτό το Flutiform ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Προπιονική φλουτικαζόνη: Απορρόφηση Μετά από εισπνοή, η συστηματική απορρόφηση της προπιονικής φλουτικαζόνης συμβαίνει κυρίως μέσω των πνευμόνων και έχει φανεί ότι είναι γραμμικά συσχετιζόμενη με τη δόση για

16 εύρος δόσεων από 500 έως μικρογραμμάρια. Η απορρόφηση είναι αρχικά ταχεία και κατόπιν παρατεταμένη. ημοσιευμένες μελέτες στις οποίες έγινε από του στόματος χορήγηση επισημασμένου και μη επισημασμένου φαρμάκου έχουν καταδείξει ότι η απόλυτη από του στόματος συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της προπιονικής φλουτικαζόνης είναι αμελητέα (<1%) λόγω συνδυασμού της ατελούς απορρόφησης από τη γαστρεντερική οδό και εκτεταμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου. Κατανομή Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η προπιονική φλουτικαζόνη κατανέμεται εκτεταμένα στο σώμα. Η αρχική φάση διάθεσης για την προπιονική φλουτικαζόνη είναι ταχεία και σε συμφωνία με την υψηλή της λιποδιαλυτότητα και σύνδεση στους ιστούς. Ο όγκος κατανομής είναι κατά μέσο όρο 4,2 L/kg. Το ποσοστό της προπιονικής φλουτικαζόνης που είναι δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι κατά μέσο όρο 99 %. Η προπιονική φλουτικαζόνη δεσμεύεται ασταθώς και αναστρέψιμα σε ερυθροκύτταρα και δεν δεσμεύεται σημαντικά στην ανθρώπινη τρανσκορτίνη. Μεταβολισμός Η συνολική κάθαρση της προπιονικής φλουτικαζόνης είναι υψηλή (μέσος όρος, ml/min), με τη νεφρική κάθαρση να ανέρχεται σε λιγότερο από 0,02% της συνολικής. Ο πολύ υψηλός ρυθμός κάθαρσης υποδεικνύει εκτεταμένη ηπατική κάθαρση. Ο μόνος μεταβολίτης στην κυκλοφορία που ανιχνεύεται στον άνθρωπο είναι το παράγωγο 17β-καρβοξυλικού οξέος της προπιονικής φλουτικαζόνης, που σχηματίζεται μέσω της οδού του κυτοχρώματος P450 της υποοικογένειας της 3A4 ισομορφής (CYP 3A4). Αυτός ο μεταβολίτης έχει μικρότερη συγγένεια (περίπου 1/2.000) από ό,τι το μητρικό φάρμακο για τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών του κυτοσόλιου του ανθρώπινου πνεύμονα in vitro. Άλλοι μεταβολίτες που ανιχνεύτηκαν in vitro χρησιμοποιώντας ανθρώπινα κύτταρα ηπατώματος σε καλλιέργεια, δεν ανιχνεύτηκαν στον άνθρωπο. Απέκκριση Το % μιας από του στόματος δόσης απεκκρίνεται στα κόπρανα, έως 75% ως μητρική ουσία. Υπάρχει επίσης ένας μη ενεργός βασικός μεταβολίτης. Έπειτα από ενδοφλέβια δόση, η προπιονική φλουτικαζόνη παρουσιάζει πολυεκθετική κινητική και έχει τελικό χρόνο ημιζωής απέκκρισης περίπου 7,8 ώρες. Λιγότερο από 5% μιας ραδιοσημασμένης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολίτες, και το υπόλοιπο απεκκρίνεται στα κόπρανα ως μητρικό φάρμακο και μεταβολίτες. Φουμαρική φορμοτερόλη: εδομένα για τη φαρμακοκινητική της φορμοτερόλης στο πλάσμα συλλέχθηκαν σε υγιείς εθελοντές μετά από εισπνοή δόσεων μεγαλύτερων από το συνιστώμενο εύρος και σε ασθενείς με ΧΑΠ μετά από εισπνοή θεραπευτικών δόσεων. Απορρόφηση Έπειτα από εισπνοή μιας δόσης φουμαρικής φορμοτερόλης 120 μικρογραμμαρίων από υγιείς εθελοντές, η φορμοτερόλη απορροφήθηκε ταχέως στο πλάσμα, φτάνοντας μέγιστη συγκέντρωση 91,6 pg/ml εντός 5 λεπτών από την εισπνοή. Σε ασθενείς με ΧΑΠ που λάμβαναν για 12 εβδομάδες φουμαρική φορμοτερόλη δύο φορές ημερησίως 12 ή 24 μικρογραμμάρια οι συγκεντρώσεις φορμοτερόλης στο πλάσμα κυμαίνονταν μεταξύ 4,0 και 8,9 pg/ml και 8,0 και 17,3 pg/ml αντίστοιχα στα 10 λεπτά, στις 2 ώρες και στις 6 ώρες μετά την εισπνοή. Μελέτες που διερευνούσαν την αθροιστική απέκκριση στα ούρα της φορμοτερόλης ή/και των (RR) και (SS)-εναντιομερών της, μετά από εισπνοή ξηρής κόνεως (12 96 μικρογραμμάρια)

17 ή μορφών αερολύματος (12-96 μικρογραμμάρια), έδειξαν ότι η απορρόφηση αυξήθηκε γραμμικά με τη δόση. Μετά από χορήγηση 12 εβδομάδων 12 μικρογραμμαρίων ή 24 μικρογραμμαρίων κόνεως φορμοτερόλης δύο φορές ημερησίως, η απέκκριση στα ούρα της αμετάβλητης φορμοτερόλης αυξήθηκε κατά 63-73% σε ενήλικες ασθενείς με άσθμα, κατά 19-38% σε ενήλικες ασθενείς με ΧΑΠ και κατά 18-84% σε παιδιά, υποδηλώνοντας μέτρια και αυτοπεριοριζόμενη συσσώρευση της φορμοτερόλης στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία. Κατανομή Η δέσμευση της φορμοτερόλης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 61-64% (34% κυρίως στη λευκωματίνη). εν υπάρχει κορεσμός των θέσεων δέσμευσης στο εύρος συγκεντρώσεων που επιτεύχθηκε με θεραπευτικές δόσεις. Οι συγκεντρώσεις της φορμοτερόλης που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν μεγαλύτερες από εκείνες που επιτεύχθηκαν στο πλάσμα έπειτα από εισπνοή μιας δόσης 120 μικρογραμμαρίων. Μεταβολισμός Η φουμαρική φορμοτερόλη απεκκρίνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού, με την άμεση γλυκουρονιδίωση να είναι η κύρια οδός βιομετασχηματισμού και την Ο-απομεθυλίωση ακολουθούμενη από περαιτέρω γλυκουρονιδίωση να είναι μια άλλη οδός. Οι δευτερεύουσες οδοί περιλαμβάνουν θειική σύζευξη της φορμοτερόλης και αποφορμυλίωση ακολουθούμενη από θειική σύζευξη. Πολλαπλά ισοένζυμα καταλύουν τη γλυκουρονιδίωση (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 και 2B15) και την Ο-απομεθυλίωση (CYP 2D6, 2C19, 2C9 και 2A6) της φορμοτερόλης, και κατά συνέπεια το ενδεχόμενο μεταβολικής αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα να είναι χαμηλό. Η φορμοτερόλη δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 σε θεραπευτικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η κινητική της φορμοτερόλης είναι παρόμοια μετά από μονή και επαναλαμβανόμενη χορήγηση, υποδεικνύοντας την απουσία αυτο-επαγωγικής ή αυτό-ανασταλτικής δράσης επί του μεταβολισμού. Απέκκριση Σε ασθενείς με άσθμα ή ΧΑΠ που λάμβαναν για 12 εβδομάδες φουμαρική φορμοτερόλη δύο φορές ημερησίως 12 ή 24 μικρογραμμάρια, περίπου το 10% και το 7% της δόσης, αντίστοιχα, ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη φορμοτερόλη. Σε ασθματικά παιδιά, περίπου το 6% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη φορμοτερόλη μετά από πολλαπλές δόσεις 12 και 24 μικρογραμμαρίων. Τα (RR) και (SS)-εναντιομερή ανέρχονται στο 40% και 60% αντίστοιχα της ανάκτησης στα ούρα της αμετάβλητης φορμοτερόλης, μετά από μονές δόσεις (12 έως 120 μικρογραμμάρια) σε υγιείς εθελοντές και μετά από μονές και επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με άσθμα. Μετά από μονή από του στόματος δόση 3 H-φορμοτερόλης, το 59-62% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 32-34% στα κόπρανα. Η νεφρική κάθαρση της φορμοτερόλης είναι 150 ml/min. Μετά από εισπνοή, τα δεδομένα της κινητικής της φορμοτερόλης στο πλάσμα και του ρυθμού απέκκρισης στα ούρα σε υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν διφασική απέκκριση, με τους τελικούς χρόνους ημιζωής απέκκρισης των (RR) και (SS)-εναντιομερών να είναι 13,9 και 12,3 ώρες, αντίστοιχα. Η μέγιστη απέκκριση συμβαίνει ταχέως, εντός 1,5 ώρας. Περίπου το 6,4-8% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητη φορμοτερόλη, με τα (RR) και (SS)-εναντιομερή να αντιστοιχούν στο 40% και 60%, αντίστοιχα. Flutiform - (συνδυασμός προπιονικής φλουτικαζόνης/φουμαρικής φορμοτερόλης) Σε αριθμό μελετών εξετάστηκαν τα χαρακτηριστικά φαρμακοκινητικής της προπιονικής φλουτικαζόνης και της φουμαρικής φορμοτερόλης από το Flutiform σε σύγκριση με τα μεμονωμένα συστατικά, χορηγούμενα τόσο μαζί όσο και χωριστά.

18 Υπάρχει υψηλή μεταβλητότητα τόσο εντός όσο και μεταξύ των μελετών φαρμακοκινητικής, ωστόσο, γενικά υπάρχει μια τάση η συστηματική έκθεση της φλουτικαζόνης και της φορμοτερόλης να είναι μικρότερη από αυτό το σταθερό συνδυασμό προπιονικής φλουτικαζόνης και φουμαρικής φορμοτερόλης παρά από τα μεμονωμένα συστατικά όταν δίνονται μαζί. Φαρμακοκινητική ισοδυναμία μεταξύ του Flutiform και των συστατικών του σε μονοθεραπεία δεν έχει αποδειχθεί Μακροπρόθεσμα συγκριτικά δεδομένα του Flutiform σε σύγκριση με την προπιονική φλουτικαζόνη και την φουμαρική φορμοτερόλη δεν είναι διαθέσιμα (βλ. παράγραφο 5.1) Απορρόφηση Flutiform προπιονική φλουτικαζόνη Έπειτα από εισπνοή μιας δόσης 250 μικρογραμμαρίων προπιονικής φλουτικαζόνης από 2 ψεκασμούς Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5μικρογραμμάρια από υγιείς εθελοντές, η προπιονική φλουτικαζόνη απορροφήθηκε ταχέως στο πλάσμα, φτάνοντας μια μέση μέγιστη συγκέντρωση φορμοτερόλης στο πλάσμα 32.8 pg/ml εντός 45 λεπτών από την εισπνοή. Σε ασθενείς με άσθμα οι οποίοι έλαβαν μονές δόσεις προπιονικής φλουτικαζόνης από το Flutiform, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των 15,4 pg/ml και 27,4 pg/ml επιτεύχθηκαν εντός 20 λεπτών και 30 λεπτών για δόσεις 100 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια (2 ψεκασμοί Flutiform 50 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια) και 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια (2 ψεκασμοί Flutiform 125 μικρογραμμάρια/5 μικρογραμμάρια) αντιστοίχως. Σε μελέτες πολλαπλών δόσεων σε υγιείς εθελοντές, οι δόσεις του Flutiform 100 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια, 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια και 500 μικρογραμμάρια/20 μικρογραμμάρια κατέληξαν σε μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα των 21.4, 25.9 έως 34.2 και 178 pg/ml αντιστοίχως. Τα δεδομένα για τις δόσεις 100 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια και 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια προέκυψαν από τη χρήση συσκευής χωρίς αποστάτη και τα δεδομένα για τις δόσεις 500 μικρογραμμάρια/20 μικρογραμμάρια σχηματίστηκαν από τη χρήση μιας συσκευής με αποστάτη. Η χρήση ενός αποστάτη AeroChamber Plus αυξάνει τη μέση συστηματική (που ισοδυναμεί με την πνευμονική απορρόφηση) βιοδιαθεσιμότητα της φλουτικαζόνης κατά 35% σε υγιείς εθελοντές σε σύγκριση με χορήγηση του Flutiform μέσω συσκευής pmdi μόνο. Η χρήση ενός αποστάτη AeroChamber Plus μειώνει τη μέση συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της φορμοτερόλης κατά 25% σε υγιείς εθελοντές σε σύγκριση με χορήγηση του Flutiform μέσω μιας συσκευής pmdi μόνο. Αυτό πιθανότατα οφείλεται σε μείωση στην απορρόφηση από τη γαστρεντερική οδό όταν χρησιμοποιείται ο αποστάτης, αντισταθμίζοντας την αναμενόμενη αντίστοιχη αύξηση στην πνευμονική απορρόφηση. Flutiform φουμαρική φορμοτερόλη Έπειτα από μια δόση Flutiform σε υγιείς εθελοντές, μια δόση 20 μικρογραμμαρίων φουμαρικής φορμοτερόλης από 2 ψεκασμούς Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια κατέληξε σε μέση μέγιστη συγκέντρωση φορμοτερόλης στο πλάσμα 9,92 pg/ml εντός 6 λεπτών από την εισπνοή. Έπειτα από πολλαπλές δόσεις, 20 μικρογραμμάρια φουμαρικής φορμοτερόλης από 2 ψεκασμούς Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια κατέληξε σε μέση μέγιστη συγκέντρωση φορμοτερόλης στο πλάσμα 34,4 pg/ml. Κατανομή Επί του παρόντος δεν υπάρχουν πληροφορίες για τη δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος ειδικά για την προπιονική φλουτικαζόνη ή την φουμαρική φορμοτερόλη από το Flutiform.

19 Μεταβολισμός εν υπάρχουν επί του παρόντος δεδομένα σχετικά με το μεταβολισμό της προπιονικής φλουτικαζόνης ή της φουμαρικής φορμοτερόλης ειδικά από την εισπνοή του Flutiform. Απέκκριση Προπιονική φλουτικαζόνη Έπειτα από εισπνοή προπιονικής φλουτικαζόνης από 2 ψεκασμούς Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια, η προπιονική φλουτικαζόνη έχει τελικό χρόνο ημιζωής απέκκρισης περίπου 14,2 ώρες. Φουμαρική φορμοτερόλη Έπειτα από εισπνοή φουμαρικής φορμοτερόλης από 2 ψεκασμούς Flutiform 250 μικρογραμμάρια/10 μικρογραμμάρια, η φουμαρική φορμοτερόλη έχει τελικό χρόνο ημιζωής απέκκρισης περίπου 6,5 ώρες. Λιγότερο από το 2% μιας δόσης φουμαρικής φορμοτερόλης από Flutiform απεκκρίνεται στα ούρα. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Η τοξικότητα που παρατηρήθηκε σε μελέτες σε ζώα με φουμαρική φορμοτερόλη και προπιονική φλουτικαζόνη, χορηγούμενες σε συνδυασμό ή ξεχωριστά, συνίστατο κυρίως από τις επιδράσεις που σχετίζονταν με υπερβολική φαρμακολογική δραστηριότητα. Οι επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα σχετίζονται με τη χορήγηση φορμοτερόλης και περιλάμβαναν υπεραιμία, ταχυκαρδία, αρρυθμίες και βλάβες του μυοκαρδίου. εν παρατηρήθηκε ούτε αύξηση στην τοξικότητα ούτε εμφάνιση μη αναμενόμενων ευρημάτων κατόπιν χορήγησης του συνδυασμού. Μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια με το Flutiform επιβεβαίωσε τις γνωστές εμβρυϊκές επιδράσεις των δύο μεμονωμένων συστατικών, συμπεριλαμβάνοντας καθυστέρηση στην ανάπτυξη του εμβρύου, ατελή οστεοποίηση, εμβρυϊκή θνησιμότητα, υπερωϊοσχιστία, οίδημα και σκελετικές μεταβολές. Οι επιδράσεις αυτές παρατηρήθηκαν σε χαμηλότερες εκθέσεις από εκείνες που αναμένονται χρησιμοποιώντας την κλινικά μέγιστη συνιστώμενη δόση. Σχετικά μειωμένη γονιμότητα σε αρσενικούς αρουραίους παρατηρήθηκε σε πολύ υψηλή συστηματική έκθεση στη φορμοτερόλη. Ούτε η φουμαρική φορμοτερόλη ούτε η προπιονική φλουτικαζόνη δεν βρέθηκε να είναι γονοτοξική σε τυπικές in vitro και in vivo εξετάσεις, όταν εξετάστηκαν μεμονωμένα. εν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για καρκινογένεση με τον προτεινόμενο συνδυασμό. εν έχει δειχθεί ενδεχόμενη καρκινογόνος δράση για την προπιονική φλουτικαζόνη. Ελαφρά αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης καλοηθών όγκων παρατηρήθηκε στο αναπαραγωγικό σύστημα σε θηλυκούς ποντικούς και αρουραίους έπειτα από χορήγηση φορμοτερόλης. Η επίδραση αυτή θεωρείται επίδραση της κατηγορίας σε τρωκτικά μετά από μακρά έκθεση σε υψηλές δόσεις β2-αγωνιστών και δεν υποδεικνύει οποιοδήποτε πιθανό κίνδυνο γονοτοξικότητας στον άνθρωπο. Προκλινικές μελέτες με HFA 227 δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων

20 Χρωμογλυκικό νάτριο Άνυδρη αιθανόλη Apaflurane HFA Ασυμβατότητες εν εφαρμόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 2 χρόνια ιάρκεια ζωής εν χρήσει: 3 μήνες αφότου ανοιχτεί το αλουμινένιο σακουλάκι. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 C. Μην ψύχετε ή καταψύχετε. Εάν η συσκευή εισπνοής είναι εκτεθειμένη σε συνθήκες κατάψυξης τότε ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται να αφήσει τη συσκευή εισπνοής να επανέλθει σε θερμοκρασία δωματίου για 30 λεπτά και κατόπιν να κάνει εκκίνηση στη συσκευή εισπνοής (βλ. παράγραφο 4.2). Το κάνιστρο περιέχει υγρό υπό πίεση. Μην εκθέτετε σε θερμοκρασίες υψηλότερες των 50 C. Μην τρυπάτε, σπάτε ή καίτε, ακόμα κι όταν φαινομενικά είναι άδειο. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 120 ψεκασμοί ανά συσκευή εισπνοής Ο ενεργοποιητής είναι λευκός με ενσωματωμένο δείκτη δόσης γκρι χρώματος και ένα κάλυμμα για το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής ανοικτού γκρι χρώματος. Το εναιώρημα περιέχεται σε κάνιστρο αλουμινίου υπό πίεση όπου είναι συνδεδεμένη μια τυπική δοσιμετρική βαλβίδα. Το κάνιστρο αυτό έχει εισαχθεί σε έναν ενεργοποιητή με σύστημα «πιέζω και εισπνέω» που είναι εφοδιασμένος με κάλυμμα για το εξάρτημα στοματικής προσαρμογής (και τα δύο είναι κατασκευασμένα από πολυπροπυλένιο) και ένα ενσωματωμένο δείκτη δόσης που υποδεικνύει τον αριθμό των ψεκασμών (εισπνοών) που απομένουν. Κάθε περιέκτης διανέμει 120 ψεκασμούς. Η συναρμολογημένη συσκευή εισπνοής MDI είναι σφραγισμένη σε πολυστρωματικό φύλλο αλουμινίου και είναι συσκευασμένη σε χάρτινο κουτί. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός εν υπάρχουν ιδιαίτερες απαιτήσεις για την απόρριψη. Για λεπτομερείς οδηγίες σχετικά με τη χρήση του φαρμακευτικού προϊόντος ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 (δοσολογία και τρόπος χορήγησης). 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Mundipharma Pharmaceuticals Ltd {Οθέλλου 13 Βιομηχανική Περιοχή Ιδαλίου Λευκωσία- Κυπρος Τηλ: Φαξ: info@mundipharma.com.cy