ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει το γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zejula 100 mg σκληρά καψάκια 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Το κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει μονοϋδρική τοσυλική νιραπαρίμπη (niraparib tosylate monohydrate) που ισοδυναμεί προς 100 mg νιραπαρίμπη. Έκδοχα με γνωστή δράση Το κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 254,5 mg μονοϋδρική λακτόζη (βλ. παράγραφο 4.4). Το κέλυφος του κάθε σκληρού καψακίου περιέχει επίσης τον χρωστικό παράγοντα ταρτραζίνη (E 102) [0,0172 mg]. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Σκληρό καψάκιο (καψάκιο). Σκληρό καψάκιο περίπου 22 mm 8 mm. Λευκό σώμα φέρον τη σήμανση «100 mg» εκτυπωμένη με μαύρο μελάνι και πορφυρού χρώματος καπάκι φέρον τη σήμανση «Niraparib» εκτυπωμένη με λευκό μελάνι. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Zejula ενδείκνυται για χρήση ως μονοθεραπεία για θεραπεία συντήρησης ενήλικων ασθενών με ευαίσθητο στην πλατίνα υποτροπιάζοντα υψηλού βαθμού κακοήθειας ορώδη επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, της σάλπιγγας ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, που παρουσιάζουν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) σε χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία με Zejula πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από ιατρό με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Δοσολογία Η δόση είναι τρία σκληρά καψάκια των 100 mg μία φορά ημερησίως, αντίστοιχα με συνολική ημερήσια δόση 300 mg. Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται να παίρνουν τη δόση τους περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα. Η χορήγηση πριν από την κατάκλιση είναι μία πιθανή μέθοδος διαχείρισης της ναυτίας. 2

3 Συνιστάται όπως η θεραπεία συνεχίζεται έως την εξέλιξη της νόσου. Παράλειψη της δόσης Εάν παραλειφθεί μία δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να παίρνουν την επόμενη δόση την κανονική προγραμματισμένη ώρα. Προσαρμογές της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες Θα βρείτε συστάσεις για τη διαχείριση ανεπιθύμητων ενεργειών στον Πίνακα 1. Γενικά, συνιστάται όπως εν πρώτοις διακόπτεται η θεραπεία (αλλά όχι για διάστημα μεγαλύτερο των 28 συνεχόμενων ημερών) για να επιτραπεί στην ασθενή να ανανήψει από την ανεπιθύμητη ενέργεια και στη συνέχεια να επαναρχίσει στην ίδια δόση. Στην περίπτωση επανεμφάνισης της ανεπιθύμητης ενέργειας, συνιστάται μείωση της δόσης. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμμένουν πέρα από την 28ήμερη διακοπή της δόσης, συνιστάται να τερματίζεται η χορήγηση του Zejula. Εάν οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι διαχειρίσιμες με αυτή τη στρατηγική διακοπής και μείωσης της δόσης, συνιστάται να τερματίζεται η χορήγηση του Zejula. Η μείωση των δόσεων μπορεί να εφαρμόζεται με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι συνιστώμενες μειώσεις της δόσης είναι εν πρώτοις από τρία σκληρά καψάκια ημερησίως (300 mg) σε δύο σκληρά καψάκια ημερησίως (200 mg). Εάν θα πρέπει να γίνει περαιτέρω μείωση της δόσης, μπορεί να εφαρμοστεί μία δεύτερη μείωση της δόσης από δύο σκληρά καψάκια ημερησίως (200 mg) σε ένα καψάκιο ημερησίως (100 mg). Οι συστάσεις ως προς την τροποποίηση της δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται στους Πίνακες 1 και 2. Πίνακας 1: Τροποποίηση της δόσης για μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Μη αιματολογικές CTCAE* Βαθμού 3 ανεπιθύμητες Πρώτη εκδήλωση: ενέργειες συσχετιζόμενες με τη θεραπεία όπου η Το Zejula διακόπτεται για προφύλαξη δεν θεωρείται εφικτή ή όπου η ανεπιθύμητη μέγιστο διάστημα 28 ημερών ή ενέργεια εμμένει παρά τη θεραπεία. έως την υποχώρηση της ανεπιθύμητης; ενέργειας. Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση (200 mg/ημερησίως). Δεύτερη εκδήλωση: Το Zejula διακόπτεται για μέγιστο διάστημα 28 ημερών ή έως την υποχώρηση της ανεπιθύμητης; ενέργειας. Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση CTCAE Βαθμού 3 ανεπιθύμητη ενέργεια συσχετιζόμενη με τη θεραπεία διαρκείας πέραν των 28 ημερών ενώ στον ασθενή χορηγείται Zejula 100 mg/ημερησίως *CTCAE= Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για Ανεπιθύμητες Ενέργειες (100 mg/ημερησίως). Η θεραπεία τερματίζεται. Πίνακας 2: Τροποποίηση της δόσης για αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Κατά τη θεραπεία με Zejula έχουν παρατηρηθεί αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ιδιαίτερα κατά την αρχική φάση της αγωγής. Επομένως, συνιστάται εβδομαδιαία παρακολούθηση του πλήρους αιμοδιαγράμματος (CBC) κατά τον πρώτο μήνα της θεραπείας και η τροποποίηση της δόσης όπως αυτό χρειάζεται να γίνει. Μετά τον πρώτο μήνα, συνιστάται μηνιαία παρακολούθηση του πλήρους αιμοδιαγράμματος και στη συνέχεια να γίνεται περιοδικά (βλ. παράγραφο 4.4). Με βάση τις εργαστηριακές τιμές της κάθε ασθενούς, μπορεί να απαιτείται εβδομαδιαία παρακολούθηση και κατά τον δεύτερο μήνα. 3

4 Πίνακας 2: Τροποποίηση της δόσης για αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες απαιτείται μετάγγιση ή υποστήριξη με αιμοποιητικό αυξητικό παράγοντα Αριθμός αιμοπεταλίων < /μl Ουδετερόφιλα < 1.000/µL ή Αιμοσφαιρίνη < 8 g/dl Επιβεβαιωμένη διάγνωση μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (ΜΔΣ) ή οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ) Για ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων /μl, θα πρέπει να εξετάζεται η περίπτωση μετάγγισης αιμοπεταλίων. Εάν υφίστανται άλλοι παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία όπως για παράδειγμα συγχορήγηση αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλικών φαρμακευτικών προϊόντων, να εξετάζεται η διακοπή αυτών των ουσιών ή/και μετάγγιση σε υψηλότερο αριθμό αιμοπεταλίων. Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση. Πρώτη εκδήλωση: Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων επιστρέψει στο /µL. Επανέναρξη του Zejula στην ίδια ή μειωμένη δόση με βάση την κλινική εκτίμηση. Εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων είναι < /μl οποτεδήποτε, επανέναρξη σε μειωμένη δόση. Δεύτερη εκδήλωση: Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός αιμοπεταλίων επιστρέψει στο /µL. Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση. Τερματίζεται η χορήγηση του Zejula εάν ο αριθμός αιμοπεταλίων δεν έχει επιστρέψει σε αποδεκτά επίπεδα εντός 28 ημερών από την περίοδο διακοπής της δόσης, ή εάν η ασθενής έχει ήδη υποβληθεί σε μείωση της δόσης σε 100 mg μία φορά ημερησίως Διακοπή του Zejula για κατά το μέγιστο 28 ημέρες και παρακολούθηση του αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως έως ότου ο αριθμός των ουδετεροφίλων επιστρέψει στο 1.500/µL ή της αιμοσφαιρίνης στο 9 g/dl. Επανέναρξη του Zejula σε μειωμένη δόση. Τερματίζεται η χορήγηση του Zejula εάν τα ουδετερόφιλα ή/και η αιμοσφαιρίνη δεν έχουν επιστρέψει σε αποδεκτά επίπεδα εντός 28 ημερών από την περίοδο διακοπής της δόσης ή εάν η ασθενής έχει ήδη υποβληθεί σε μείωση της δόσης σε 100 mg μία φορά ημερησίως. Τερματίζεται μόνιμα το Zejula. Ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος Περίπου 25 % των ασθενών στη μελέτη NOVA είχαν βάρος κάτω των 58 kg και περίπου 25 % των ασθενών είχαν βάρος μεγαλύτερο των 77 kg. Η συχνότητα εμφάνισης ΑΕΦ Βαθμού 3 ή 4 ήταν μεγαλύτερη ανάμεσα σε ασθενείς με χαμηλό βάρος σώματος (78 %) παρά σε ασθενείς με υψηλό βάρος σώματος (53 %). Μόνο 13 % των ασθενών με χαμηλό βάρος σώματος παρέμειναν στη δόση των 300 mg πέρα από τον Κύκλο 3. Μπορεί να εξετάζεται δόση έναρξης 200 mg για ασθενείς με βάρος κάτω των 58 kg. Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ηλικιωμένες ασθενείς ( 65 years). Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας. 4

5 Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η χρήση σε αυτές τις ασθενείς απαιτεί προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2). Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια έως μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας. Η χρήση σε αυτούς τους ασθενείς απαιτεί προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς με κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 2 έως 4 Δεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε ασθενείς με κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 2 έως 4. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νιραπαρίμπης σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Τα καψάκια δεν πρέπει να μασιούνται ή να θρυμματίζονται. Το Zejula μπορεί να λαμβάνεται είτε με τροφή είτε χωρίς. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες Στη μελέτη NOVA, οι ασθενείς που ήταν επιλέξιμοι για θεραπεία με Zejula είχαν τις παρακάτω αιματολογικές παραμέτρους κατά την έναρξη της θεραπείας: απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) cells/µl, αιμοπετάλια cells/µl και αιμοσφαιρίνη 9 g/dl πριν τη θεραπεία. Έχουν αναφερθεί αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετοροπενία) σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Zejula. Στη μελέτη NOVA, 48 από 367 (13 %) ασθενείς παρουσίασαν αιμορραγία με ταυτόχρονη θρομβοπενία. Όλα τα συμβάντα αιμορραγίας με ταυτόχρονη θρομβοπενία ήταν Βαθμού 1 ή 2 ως προς τη βαρύτητά τους εκτός από ένα συμβάν που ήταν Βαθμού 3 πετέχειες και αιμάτωμα που παρατηρήθηκαν ταυτόχρονα με μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια πανκυτταροπενία. Θρομβοπενία σημειώθηκε συνηθέστερα σε ασθενείς των οποίων ο αριθμός αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της μελέτης ήταν κάτω του /l. Περίπου 76 % των ασθενών με χαμηλότερα αιμοπετάλια κατά την έναρξη της μελέτης (< 180 x 10 9 /l. ) που έλαβαν Zejula εκδήλωσαν θρομβοπενία οποιουδήποτε βαθμού, και 45 % των ασθενών εκδήλωσαν θρομβοπενία 3/4 βαθμού. Παρατηρήθηκε πανκυτταροπενία σε < 1 % των ασθενών που έπαιρναν νιραπαρίμπη. Εάν μία ασθενής αναπτύξει βαριά εμμένουσα αιματολογική τοξικότητα συμπεριλαμβανομένης και της πανκυτταροπενίας η οποία δεν υποχωρεί εντός 28 ημερών μετά τη διακοπή, θα πρέπει να τερματίζεται η χορήγηση του Zejula. Συνιστούνται εξετάσεις πλήρους αιμοδιαγράμματος εβδομαδιαίως για τον πρώτο μήνα, στη συνέχεια μηναία παρακολούθηση για τους επόμενους 10 μήνες θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά για παρακολούθηση των ασθενών για κλινικά σημαντικές μεταβολές στις όποιες αιματολογικές 5

6 παραμέτρους κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν μία ασθενής αναπτύξει βαριάς μορφής εμμένουσα αιματολογική τοξικότητα η οποία δεν υποχωρήσει εντός 28 ημερών μετά τη διακοπή, η θεραπεία με Zejula θα πρέπει να τερματίζεται. Λόγω του κινδύνου θρομβοπενίας, αντιπηκτικά και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν τον αριθμό θρομβοκυττάρων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.8). Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμία Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο/οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΜΔΣ/ΟΜΛ), συμπεριλαμβανομένων και περιπτώσεων με θανατηφόρο κατάληξη, έχουν αναφερθεί σε έναν μικρό αριθμό ασθενών που έπαιρναν Zejula ή εικονικό φάρμακο (placebo). Στη βασική διεθνή δοκιμή (pivotal trial) Φάσης 3 (ENGOT-OV16), η συχνότητα εμφάνισης ΜΔΣ/ΟΜΛ σε ασθενείς που έπαιρναν νιραπαρίμπη (1,4 %) ήταν παρόμοια με εκείνη σε ασθενείς που έπαιρναν εικονικό φάρμακο (1,1 %). Γενικά, ΜΔΣ/ΟΜΛ έχουν αναφερθεί σε 7 από 751 (0,9 %) ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Zejula σε κλινικές μελέτες. Η διάρκεια της θεραπείας με Zejula σε ασθενείς προτού αναπτυχθεί ΜΔΣ/ΟΜΛ κυμαινόταν από 1 μήνα έως > 2 έτη. Οι περιπτώσεις ήταν χαρακτηριστικές δευτεροπαθών ΜΔΣ/ΟΜΛ συσχετιζόμενων με θεραπεία για τον καρκίνο. Όλες οι ασθενείς είχαν λάβει πολλαπλά σχήματα χημειοθεραπείας με περιεχόμενο πλατίνας και πολλές είχαν επίσης λάβει και άλλους παράγοντες προκαλούντες ζημιά στο DNA καθώς και ακτινοθεραπεία. Μερικές από τις ασθενείς είχαν ιστορικό δυσπλασίας του μυελού των οστών. Εάν επιβεβαιωθεί ΜΔΣ ή/και ΟΜΛ ενώ μία ασθενής λαμβάνει θεραπεία με Zejula, η θεραπεία θα πρέπει να τερματίζεται και η ασθενής να λαμβάνει κατάλληλη θεραπευτική αγωγή. Υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και υπερτασικής κρίσης Με τη χρήση Zejula έχει αναφερθεί υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και υπερτασικής κρίσης. Προυπάρχουσα υπέρταση θα πρέπει να ελέγχεται επαρκώς πριν την έναρξη της θεραπείας με Zejula. Κατά τη θεραπεία με Zejula, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται μηνιαίως για το πρώτο έτος και στη συνέχεια περιοδικά. Θα πρέπει να πραγματοποιείται ιατρική διαχείριση της υπέρτασης με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα καθώς επίσης και ρύθμιση της δόσης Zejula (βλ. παράγραφο 4.2), εάν αυτό απαιτείται. Κατά το κλινικό πρόγραμμα, λήφθηκαν μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης την Ημέρα 1 του κάθε 28ήμερου κύκλου ενώ η ασθενής συνέχισε να παίρνει Zejula. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η υπέρταση ελέγχθηκε επαρκώς με τη χρήση συμβατικής αντιυπερτασικής θεραπευτικής αγωγής με ή χωρίς προσαρμογή της δόσης του Zejula (βλ. παράγραφο 4.2). Το Zejula θα πρέπει να τερματίζεται στην περίπτωση υπερτασικής κρίσης ή εάν ιατρικώς σημαντική υπέρταση δεν μπορεί να ελεγχθεί επαρκώς με αντιυπερτασική αγωγή. Κύηση/αντισύλληψη Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την κύηση ή σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν επιθυμούν να κάνουν χρήση αξιόπιστης μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης Zejula (βλ. παράγραφο 4.6). Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Λακτόζη Τα σκληρά καψάκια Zejula περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψη λακτάσης Lapp ή κακή απορρόφηση γλυκόζηςγαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. 6

7 Ταρτραζίνη (E 102) Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει ταρτραζίνη (E 102), η οποία μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Ο συνδυασμός νιραπαρίμπης με εμβόλια ή ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί. Τα δεδομένα για τη νιραπαρίμπη σε συνδυασμό με κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα είναι περιορισμένα. Επομένως, απαιτείται προσοχή εάν η νιραπαρίμπη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εμβόλια, ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες ή άλλα κυτταροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη νιραπαρίμπη Η νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα των CYP (CYP1A2 και CYP3A4) Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα των καρβοξυλεστερασών (CE) και των UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφερασών (UGT) in vivo. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της νιραπαρίμπης είναι ελάχιστος in vivo. Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για το Zejula όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν (π.χ. ιτρακοναζόλη, ριτοναβίρη, και κλαριθρομυκίνη) ή επάγουν τα ένζυμα CYP (π.χ. ριφαμπίνη, καρβαμαζεπίνη, και φαινυτοΐνη). Νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής (P-gp, BCRP, και ΜΑΤΕ1/2) Η νιραπαρίμπη είναι υπόστρωμα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP). Λόγω, όμως, της υψηλής της διαπερατότητας και βιοδιαθεσιμότητας, ο κίνδυνος κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν αυτούς τους μεταφορείς είναι μάλλον απίθανος. Επομένως, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula όταν αυτό χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη γλυκοπρωτεΐνη Ρ (P-gp) (π.χ. αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη) ή την πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού (BCRP) (π.χ. οσιμερτινίμπη, βελπατασβίρη και ελτρομβοπάγη). Η νιραπαρίμπη δεν είναι υπόστρωμα της αντλίας εξαγωγής χολικών αλάτων (BSEP). Ο κύριος πρωτεύων μεταβολίτης M1 δεν είναι υπόστρωμα των P-gp, BCRP ή BSEP. Η νιραπαρίμπη δεν είναι υπόστρωμα των MATE 1 ή 2, ενώ ο Μ1 είναι υπόστρωμα και των δύο. Νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης (OATP1B1, OATP1B3 και OCT1) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε και ο Μ1 είναι υπόστρωμα του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3), ή μεταφορέας οργανικών κατιόντων (OCT1). Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula όταν χορηγείται ταυτοχρόνως με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τους μεταφορείς πρόσληψης OATP1B1 ή 1B3 (π.χ. γεμφιμπροζίλη, ριτοναβίρη), ή OCT1 (π.χ. ντολουτεγκραβίρη). Νιραπαρίμπη ως υπόστρωμα των μεταφορέων νεφρικής πρόσληψης (OAT1, OAT3, και OCT2) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε και ο M1 είναι υπόστρωμα του μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1 (OAT1), 3 (OAT3), και του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2). Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Zejula όταν αυτό χορηγείται ταυτοχρόνως με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τους μεταφορείς πρόσληψης OAT1 (π.χ. προβενεκίδη) ή OAT3 (π.χ. προβενεκίδη, δικλοφαινάκη), ή OCT2 (π.χ. σιμετιδίνη, κινιδίνη). Επίδραση της νιραπαρίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Αναστολή των CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, και CYP3A4) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 είναι αναστολέας των όποιων ενζύμων CYP μεταβολισμού δραστικών 7

8 ουσιών, ήτοι CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, και CYP3A4/5. Ακόμη κι αν και δεν αναμένεται η όποια αναστολή του CYP3A4 στο ήπαρ, η δυνητικότητα αναστολής του CYP3A4 σε εντερικό επίπεδο δεν έχει εξακριβωθεί σε σχετιζόμενες συγκεντρώσεις της νιραπαρίμπης. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με δραστικές ουσίες ο μεταβολισμός των οποίων εξαρτάται από το CYP3A4 και, ιδιαίτερα, εκείνες που έχουν στενό θεραπευτικό φάσμα (π.χ. κικλοσπορίνη, τακρόλιμους, αλφεντανίλη, εργοταμίνη, πιμοζίδη, κουετιαπίνη και αλοφαντρίνη). Επαγωγή των CYP (CYP1A2 και CYP3A4) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 είναι επαγωγέας του CYP3A4 in vitro. In vitro, η νιραπαρίμπη επάγει ασθενώς το CYP1A2 σε υψηλές συγκεντρώσεις και η κλινική σχέση αυτής της επίδρασης δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί πλήρως. M1 δεν είναι επαγωγέας του CYP1A2. Επομένως, συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με δραστικές ουσίες ο μεταβολισμός των οποίων εξαρτάται από το CYP1A2 και, ιδιαίτερα, εκείνες που έχουν στενό θεραπευτικό φάσμα (π.χ. κλοζαπίνη, θεοφυλλίνη και ροπινιρόλη). Αναστολή των μεταφορέων εκροής (P-gp, BCRP, BSEP, και ΜΑΤΕ1/2) Η νιραπαρίμπη δεν είναι αναστολέας της BSEP. In vitro, η νιραπαρίμπη αναστέλλει το P-gp πολύ ασθενώς και την BCRP με IC 50 = 161 µm και 5,8 µm, αντιστοίχως. Επομένως, μια αλληλεπίδραση με κλινική σημασία που έχει σχέση με την αναστολή αυτών των μεταφορέων εκροής αν και απίθανη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Επομένως συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με υποστρώματα της BCRP (ιρινοτεκάνη, ροσουβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, και μεθοτρεξάτη). Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ΜΑΤΕ1 και 2 με IC 50 0,18 µm και 0,14 µm, αντιστοίχως. Δεν μπορούν να αποκλειστούν αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία είναι υποστρώματα αυτών των μεταφορέων (π.χ. μετφορμίνη). Ο κύριος πρωτεύων μεταβολίτης M1 δεν φαίνεται να είναι αναστολέας των P-gp, BCRP, BSEP ή ΜΑΤΕ1/2. Αναστολή μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης (OATP1B1, OATP1B3, και OCT1) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 είναι αναστολέας του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) ή 1B3 (OATP1B3). In vitro, η νιραπαρίμπη αναστέλλει ασθενώς τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων 1 (OCT1) με IC 50 = 34,4 µm. Συνιστάται προσοχή όταν η νιραπαρίμπη συνδυάζεται με δραστικές ουσίες που υφίστανται μεταφορά πρόσληψης από OCT1 όπως η μετφορμίνη. Αναστολή μεταφορέων νεφρικής πρόσληψης (OAT1, OAT3, και OCT2) Ούτε η νιραπαρίμπη ούτε ο Μ1 αναστέλλει τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων 1 (OAT1), 3 (OAT3), και τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2). Όλες οι κλινικές μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/αντισύλληψη στις γυναίκες Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία δεν πρέπει να μένουν έγκυες ενώ υποβάλλονται σε θεραπεία και δεν θα πρέπει να είναι έγκυες κατά την έναρξη της θεραπείας. Πριν τη θεραπεία θα πρέπει να γίνεται τεστ εγκυμοσύνης σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του Zejula. Κύηση 8

9 Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση της νιραπαρίμπης στις έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν γίνει μελέτες αναπαραγωγής και τοξικότητας στην ανάπτυξη σε ζώα. Με βάση, όμως, το μηχανισμό δράσης της, η νιραπαρίμπη θα μπορούσε να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένων και τερατογόνων ενεργειών και ενεργειών θανατηφόρων για το έμβρυο, όταν χορηγηθεί σε έγκυες γυναίκες. Το Zejula δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η νιραπαρίμπη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός αντενδείκνυται κατά την διάρκεια χορήγησης του Zejula και για ένα μήνα μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης (βλ. παράγραφο 4.3). Γονιμότητα Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Σε αρουραίους και σκύλους παρατηρήθηκε αναστρέψιμη μείωση της σπερματογένεσης (βλ. παράγραφο 5.3). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το Zejula έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ασθενείς που παίρνουν Zejula μπορεί να εκδηλώσουν εξασθένιση, κόπωση και ζάλη. Ασθενείς που εκδηλώνουν αυτά τα συμπτώματα θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Στη βασική μελέτη ENGOT-OV16, οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕΦ) που σημειώθηκαν σε 10 % των ασθενών που έπαιρναν μονοθεραπεία με Zejula ήταν ναυτία, θρομβοπενία, κόπωση/εξασθένιση, αναιμία, δυσκοιλιότητα, έμετος, κοιλιακό άλγος, ουδετοροπενία, αϋπνία, κεφαλαλγία, μειωμένη όρεξη, ρινοφαρυγγίτιδα,, διάρροια, δύσπνοια, υπέρταση, δυσπεψία, οσφυαλγία, ζάλη, βήχας, λοίμωξη του ουροποιητικό, αρθραλγία, αίσθημα παλμών, και δυσγευσία. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες > 1 % (συχνότητες εμφανιζόμενες κατά τη θεραπεία) ήταν θρομβοπενία και αναιμία. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν προσδιοριστεί στη μελέτη ENGOT-OV16 σε ασθενείς που λάμβαναν μονοθεραπεία με Zejula (βλ. Πίνακα 3). Οι συχνότητες εκδήλωσης των ανεπιθύμητων ενεργειών προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές ( 1/10), συχνές ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες ( 1/ έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός της κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά βαρύτητας. Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο: συχνότητα με βάση ανεπιθύμητες ενέργειες όλων των αιτιολογιών* Kατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα όλων των βαθμών κατά CTCAE Συχνότητα βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές Λοίμωξη του ουροποιητικό Όχι συχνές Λοίμωξη του ουροποιητικού, βρογχίτιδα Βρογχίτιδα, επιπεφυκίτιδα Διαταραχές του αιμοποιητικού Πολύ συχνές Πολύ συχνές 9

10 Kατηγορία/οργανικό σύστημα και του λεμφικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Παρακλινικές εξετάσεις Συχνότητα όλων των βαθμών κατά CTCAE Θρομβοπενία, αναιμία, ουδετοροπενία Λευκοπενία Όχι συχνές Πανκυτταροπενία Πολύ συχνές Μειωμένη όρεξη Υποκαλιαιμία Πολύ συχνές Αϋπνία Άγχος, κατάθλιψη Πολύ συχνές Κεφαλαλγία, ζάλη, δυσγευσία Πολύ συχνές Αίσθημα παλμών Ταχυκαρδία Πολύ συχνές Υπέρταση Πολύ συχνές Δύσπνοια, βήχας, ρινοφαρυγγίτιδα Επίσταξη Πολύ συχνές Ναυτία, δυσκοιλιότητα, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία Ξηροστομία, κοιλιακή διάταση, φλεγμονή των βλεννογόνων, (συμπεριλαμβανομένης και βλεννογονίτιδας), στοματίτιδα Φωτοευαισθησία, εξάνθημα Πολύ συχνές Οσφυαλγία, αρθραλγία Μυαλγία Πολύ συχνές Κόπωση, εξασθένιση Περιφερικό οίδημα Αύξηση της γ- γλουταμυλτρανσφεράσης, αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), αύξηση της κρεατινίνης αίματος, αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) αύξηση της αλκαλικής 10 Συχνότητα βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE Θρομβοπενία, αναιμία, ουδετοροπενία Λευκοπενία Όχι συχνές Πανκυτταροπενία Υποκαλιαιμία Όχι συχνές Μειωμένη όρεξη Όχι συχνές Αϋπνία, άγχος, κατάθλιψη Όχι συχνές Κεφαλαλγία Υπέρταση Δύσπνοια Ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος Όχι συχνές Διάρροια, δυσκοιλιότητα, φλεγμονή των βλεννογόνων (συμπεριλαμβανομένης και βλεννογονίτιδας), στοματίτιδα, ξηροστομία Όχι συχνές Φωτοευαισθησία, εξάνθημα Όχι συχνές Οσφυαλγία, αρθραλγία, μυαλγία Κόπωση, εξασθένιση Όχι συχνές Αύξηση ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST), αύξηση της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT), αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης του αίματος Αύξηση της γ-

11 Kατηγορία/οργανικό σύστημα Συχνότητα όλων των βαθμών κατά CTCAE Συχνότητα βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE φωσφατάσης του αίματος, μείωση βάρους γλουταμυλτρανσφεράσης * Οι συχνότητες έχουν βάση το ποσοστό ασθενών κάνοντας χρήση των ανεπιθύμητων ενεργειών όλων των αιτιολογιών. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (θρομβοπενία, αναιμία, ουδετοροπενία) ανάμεσά τους και κλινικές διαγνώσεις ή/και εργαστηριακά ευρήματα γενικά εκδηλώθηκαν στα αρχικά στάδια της θεραπείας με νιραπαρίμπη με τη συχνότητα να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου. Θρομβοπενία Περίπου το 60 % των ασθενών που λάμβαναν Zejula εκδήλωσαν θρομβοπενία οποιουδήποτε βαθμού και το 34 % των ασθενών εκδήλωσαν θρομβοπενία Βαθμού 3/4. Σε ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων κατά την έναρξη της μελέτης μικρότερο από /L, σημειώθηκε θρομβοπενία οποιουδήποτε βαθμού και Βαθμού 3/4 σημειώθηκε σε 76 % και 45 % των ασθενών αντιστοίχως. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της θρομβοπενίας ανεξαρτήτως βαθμού και θρομβοπενίας Βαθμού 3/4 ήταν 22 και 23 μέρες αντιστοίχως. Η συχνότητα νέων περιστατικών θρομβοπενίας μετά την εφαρμογή εντατικών τροποποιήσεων στη δοσολογία κατά τους πρώτους δύο μήνες της θεραπείας από τον Κύκλο 4 ήταν 1,2 %. Η μέση διάρκεια περιστατικών θρομβοπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 23 μέρες, και η μέση διάρκεια θρομβοπενίας Βαθμού 3/4 ήταν 10 μέρες. Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Zejula και οι οποίες αναπτύσσουν θρομβοπενία μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Στο κλινικό πρόγραμμα, η διαχείριση της θρομβοπενίας γινόταν με εργαστηριακή παρακολούθηση, δοσολογική τροποποίηση και μετάγγιση αιμοπεταλίων όπου αυτό ήταν αρμόζον (βλ. παράγραφο 4.2). Τερματισμός της θεραπείας λόγω περιστατικών θρομβοπενίας (θρομβοπενία και μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων) έγινε σε περίπου 3 % των ασθενών. Αναιμία Περίπου 50 % των ασθενών εκδήλωσαν αναιμία οποιουδήποτε βαθμού, και 25 % εκδήλωσαν αναιμία Βαθμού 3/4. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της αναιμίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 42 μέρες, και 85 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Η μέση διάρκεια αναιμίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 63 μέρες, και 8 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Αναιμία οποιουδήποτε βαθμού μπορεί να εμμένει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Zejula. Στο κλινικό πρόγραμμα, η διαχείριση της αναιμίας γινόταν με εργαστηριακή παρακολούθηση, δοσολογική τροποποίηση (βλ. παράγραφο 4.2), και όπου αυτό άρμοζε με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η θεραπεία λόγω αναιμίας τερματίστηκε σε 1 % των ασθενών. Ουδετοροπενία Περίπου 30 % των ασθενών που λάμβαναν Zejula εκδήλωσαν ουδετοροπενία οποιουδήποτε βαθμού, και 20 % των ασθενών εκδήλωσαν ουδετοροπενία Βαθμού 3/4. Ο μέσος χρόνος έως την έναρξη της ουδετοροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 27 μέρες, και 29 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Η μέση διάρκεια της ουδετοροπενίας οποιουδήποτε βαθμού ήταν 26 μέρες και 13 μέρες για περιστατικά Βαθμού 3/4. Στο κλινικό πρόγραμμα, η διαχείριση της ουδετοροπενίας γινόταν με εργαστηριακή παρακολούθηση και δοσολογική τροποποίηση (βλ. παράγραφο 4.2). Επιπλέον χορηγήθηκε παράγοντας διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων (G-CSF) σε περίπου 6 % των ασθενών οι οποίες ελάμβαναν θεραπεία με νιραπαρίμπη ως ταυτόχρονη θεραπεία για ουδετεροπενία. Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω περιστατικών ουδετοροπενίας σε 2 % των ασθενών. Υπέρταση Με τη θεραπεία με Zejula έχει αναφερθεί υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης και της υπερτασικής κρίσης. Υπέρταση οποιουδήποτε βαθμού σημειώθηκε σε 19,3 % των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Zejula. Υπέρταση Βαθμού 3/4 σημειώθηκε σε 8,2 % των ασθενών. Στο κλινικό πρόγραμμα, η διαχείριση της υπέρτασης έγινε εύκολα με αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα. Η θεραπεία τερματίστηκε λόγω υπέρτασης σε < 1 % των ασθενών. 11

12 Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 4.9 Υπερδοσολογία Δεν υπάρχει ειδική θεραπευτική αγωγή στην περίπτωση υπερδοσολογίας με Zejula και δεν έχουν εξακριβωθεί τα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ιατροί θα πρέπει να ακολουθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και συμπτωματική αντιμετώπιση. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XX54. Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η νιραπαρίμπη είναι αναστολέας των ενζύμων PARP (PARP-1 και PARP-2) της πολυμεράσης της πολυ-αδενοδιφωσφορικής ριβόζης (ADP-ribose), τα οποία παίζουν ένα ρόλο στην αποκατάσταση του DNA. Μελέτες in vitro έχουν καταδείξει ότι η κυτταροτοξικότητα η προκαλούμενη από τη νιραπαρίμπη μπορεί να συνεπάγεται την αναστολή της ενζυματικής δράσης των PARP και τον αυξανόμενο σχηματισμό συμπλόκων PARP-DNA με αποτέλεσμα ζημιά στο DNA, απόπτωση και το θάνατο κυττάρων. Παρατηρήθηκε αυξημένη κυτταροτοξικότητα προκαλούμενη από τη νιραπαρίμπη σε σειρές κυττάρων όγκων με ή χωρίς ελλείψεις στα κατασταλτικά γονίδια όγκων 1 και 2 του καρκίνου του μαστού (BRCA). Σε ορθότοπους όγκους ξενομοσχεύματος (PDX) που προήλθαν από ασθενείς με υψηλού βαθμού ορώδη καρκίνο των ωοθηκών, που αναπτύχθηκαν σε ποντικούς η νιραπαρίμπη έχει επιδειχθεί να μειώνει την ανάπτυξη του όγκου σε μεταλλαγμένο BRCA 1 και 2, BRCA wild-type αλλά με ανεπάρκεια ομολόγου ανασυνδυασμού (HR), και σε όγκους που είναι BRCA wild-type και χωρίς ανιχνεύσιμη ανεπάρκεια HR. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νιραπαρίμπης ως θεραπεία συντήρησης μελετήθηκε σε τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo) διεθνή δοκιμή Φάσης 3 (ENGOT-OV16 / NOVA) σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα κυρίως υψηλού βαθμού ορώδη επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, της σάλπιγγας ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου, οι οποίες eείχαν ευαισθησία στην πλατίνα, που προσδιορίστηκε με πλήρη ανταπόκριση (CR) ή μερική (PR) για περισσότερους από έξι μήνες στην προτελευταία (προηγούμενη από την τελευταία) θεραπεία τους με βάση την πλατίνα. Για να είναι επιλέξιμες για θεραπεία με τη νιραπαρίμπη, οι ασθενείς έπρεπε να είχαν ανταπόκριση (πλήρη ή μερική) μετά τη συμπλήρωση της τελευταίας χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα. Τα επίπεδα CA-125 έπρεπε να είναι φυσιολογικά (ή α > 90 % μείωση στο CA-125 από την έναρξη της μελέτης) μετά την τελευταία χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, και να είναι σταθερές για τουλάχιστον 7 μέρες. Οι ασθενείς δεν μπορούσαν να είχαν λάβει προηγούμενη ανασταλτική θεραπεία PARP, συμπεριλαμβανομένου και του Zejula. Επιλέξιμες ασθενείς εντάχθηκαν σε μία από δύο κοόρτες με βάση τα αποτελέσματα τεστ γαμετικής μετάλλαξης (germline mutation) BRCA. Μέσα στην κάθε κοόρτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν κάνοντας χρήση κατανομής 2:1 νιραπαρίμπης και εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς κατατάχθηκαν στην κοόρτη gbrcamut με βάση δείγματα αίματος για ανάλυση gbrca που είχαν ληφθεί πριν την τυχαιοποίηση. Η εξέταση για μετάλλαξη tbrca και ανεπάρκεια ομολόγου ανασυνδυασμού (HRD) έγινε με τη χρήση του τεστ 12

13 HRD σε ιστούς όγκου που λήφθηκαν κατά τον χρόνο της αρχικής διάγνωσης ή κατά τον χρόνο της υποτροπής. Η τυχαιοποίηση εντός της κάθε κοόρτης διαστρωματοποιήθηκε κατά τον χρόνο έως την εξέλιξη μετά την προτελευταία θεραπεία πλατίνας πριν την εγγραφή στη μελέτη (6 έως < 12 μήνες και 12 μήνες), τη χρήση ή μη μπεβασιζουμάμπης σε συνδυασμό με το προτελευταίο ή τελευταίο σχήμα πλατίνας, και την καλύτερη ανταπόκριση κατά το πιο πρόσφατο σχήμα πλατίνας (πλήρης και μερική ανταπόκριση). Οι ασθενείς άρχισαν θεραπεία στον Κύκλο 1/Ημέρα 1 (C1/D1) με νιραπαρίμπη 300 mg ή με ανάλογο εικονικό φάρμακο χορηγούμενων μία φορά την ημέρα σε συνεχείς 28ήμερους κύκλους. Πραγματοποιήθηκαν επισκέψεις στην κλινική στον κάθε κύκλο (4 εβδομάδες ± 3 ημέρες). Στη μελέτη NOVA, 48 % των ασθενών είχαν διακοπή της δόσης στον Κύκλο 1. Περίπου 47 % των ασθενών ξανάρχισαν με μειωμένη δόση στον Κύκλο 2. Η πιο συνήθης δόση που χρησιμοποιήθηκε στις ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με νιραπαρίμπη στη μελέτη NOVA ήταν 200 mg. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη, καθορίστηκε ανά κριτήρια RECIST (κριτήρια αξιολόγησης απόκρισης για συμπαγείς όγκους, έκδοση 1.1) ή κλινικά σημεία και συμπτώματα και άνοδο του CA-125. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη μετρήθηκε από τον χρόνο τυχαιοποίησης (που σημειώθηκε έως 8 εβδομάδες μετά τη συμπλήρωση του σχήματος χημειοθεραπείας) έως την εξέλιξη της νόσου ή το θάνατο. Η ανάλυση πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας για επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) προσδιορίστηκε με τυφλή κεντρική ανεξάρτητη αξιολόγηση και καθορίστηκε προοπτικά και αξιολογήθηκε χωριστά για την κοόρτη gbrcamut και την κοόρτη μη-gbrcamut. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν διάστημα χωρίς χημειοθεραπεία (CFI), χρόνο έως την πρώτη επόμενη θεραπεία (TFST), επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) μετά την πρώτη επόμενη θεραπεία (PFS2), χρόνο έως την δεύτερη επόμενη θεραπεία (TSST) και συνολική επιβίωση (OS). Δημογραφικά στοιχεία, χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη της μελέτης και ιστορικό προηγούμενης θεραπείας ήταν γενικά καλά ισοσταθμισμένα μεταξύ των σκελών της νιραπαρίμπης και του εικονικού φαρμάκου στην κοόρτη gbrcamut (n = 203) και την κοόρτη μη-gbrcamut (n = 350). Η μέση ηλικία κυμαινόταν από 57 έως 63 έτη στις θεραπείες και κοόρτες. Η περιοχή του πρωτοπαθούς όγκου στις περισσότερες ασθενείς (> 80 %) εντός της κάθε κοόρτης ήταν η ωοθήκη. Οι περισσότερες ασθενείς (> 84 %) είχαν όγκους με ορώδη ιστολογία. Μια μεγάλη αναλογία των ασθενών και στα δύο σκέλη θεραπείας και στις δυο κοόρτες είχαν λάβει 3 ή περισσότερες προηγούμενες γραμμές χημειοθεραπείας, ανάμεσά τους και 49 % και 34 % ασθενών που έλαβαν νιραπαρίμπη στην κοόρτη gbrcamut και μη-gbrcamut κοόρτη, αντιστοίχως. Οι περισσότερες ασθενείς ήταν ηλικίας 18 έως 64 ετών (78 %), καυκάσιες (86 %) και είχαν κατάσταση ικανότητας κατά ECOG 0 (68 %). Στην κοόρτη gbrcamut, ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν υψηλότερος στο σκέλος της νιραπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος εικονικού φαρμάκου (14 και 7 κύκλοι, αντιστοίχως,). Περισσότερες ασθενείς στην ομάδα της νιραπαρίμπης συνέχισαν τη θεραπεία για περισσότερους από 12 μήνες σε σύγκριση με τις ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (54,4 % και 16,9 % αντιστοίχως). Στη συνολική κοόρτη μη-gbrcamut, ο μέσος αριθμός κύκλων θεραπείας ήταν υψηλότερος στο σκέλος της νιραπαρίμπης σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (8 και 5 κύκλοι, αντιστοίχως). Περισσότερες ασθενείς στην ομάδα της νιραπαρίμπης συνέχισαν τη θεραπεία για περισσότερους από 12 μήνες σε σύγκριση με τις ασθενείς στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (34,2 % και 21,1 %, αντιστοίχως). Η μελέτη εκπλήρωσε τον πρωτεύοντα στόχο της τής στατιστικώς σημαντικής επιβίωσης χωρίς 13

14 εξέλιξη για τη μονοθεραπεία συντήρησης με νιραπαρίμπη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο στην κοόρτη gbrcamut (HR 0,27, 95 % CI* 0,173, 0,410, p < 0,0001) καθώς επίσης και στη συνολική μη-gbrcamut κοόρτη (HR 0,45, 95 % CI* 0,338, 0,607, p < 0,0001). Στον Πίνακα 4 αναφέρονται τα αποτελέσματα για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) για τους πληθυσμούς πρωτεύουσας αποτελεσματικότητας (gbrcamut κοόρτη και συνολική μη -gbrcamut κοόρτη). Ανάλυση ευαισθησίας της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη ανάμεσα στους ερευνητές επέδειξε τα παρακάτω αποτελέσματα για την κοόρτη gbrcamut: (HR 0,27 (95 % CI*, 0,182, 0,401, p < 0,0001). Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 14,8 μήνες (95 % CI*, 12,0, 16,6) για τη νιραπαρίμπη και μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 5,5 μήνες (95 % CI*, 4,9, 7,2) για το εικονικό φάρμακο, και για την κοόρτη μη-gbrcamut: (HR 0,53 (95 % CI*, 0,405, 0,683, p < 0,0001). Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 8,7 μήνες (95 % CI*, 7,3, 10,0) για τη νιραπαρίμπη και μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 4,3 μήνες (95 % CI*, 3,7, 5,5) για το εικονικό φάρμακο, Πίνακας 4: Περίληψη αποτελεσμάτων των πρωτευόντων στόχων στη μελέτη ENGOT-OV16 gbrcamut κοόρτη Μη-gBRCAmut κοόρτη νιραπαρίμπη (N = 138) εικονικό (N = 65) νιραπαρίμπη (N = 234) εικονικό (N = 116) Μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) (95 % CI*) 21,0 (12,9, NR) 5,5 (3,8, 7,2) 9,3 (7,2, 11,2) 3,9 (3,7, 5,5) τιμή p < 0,0001 < 0,0001 Αναλογία κινδύνου (HR) (Nir:plac) (95 % CI*) *CI σημαίνει διάστημα εμπιστοσύνης. 0,27 (0,173, 0,410) 0,45 (0,338, 0,607) Πριν την αποκάλυψη της μελέτης, όγκοι των ασθενών υποβλήθηκαν σε εξετάσεις για την παρουσία ανεπάρκειας ομολόγου ανασυνδυασμού (HRD) κάνοντας χρήση ενός πειραματικού τεστ HRD, το οποίο αξιολογεί τρία διαφορετικά μέτρα αστάθειας του γονιδιώματος του όγκου: απώλεια ετεροζύγωσης, τελομερική αλληλόμορφη ανισορροπία (TAI), και μεγάλης κλίμακας μεταβάσεις καταστάσεων. Στην ομάδα HRDpos, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,38 (95 % CI, 0,243, 0,586 p < 0,0001). Στην ομάδα HRDneg, η αναλογία κινδύνου ήταν 0,58 (95 % CI, 0,361, 0,922 p = 0,0226). Το πειραματικό τεστ δεν ήταν ικανό να διακρίνει ποιες ασθενείς θα είχαν ή όχι όφελος από τη θεραπεία συντήρησης με νιραπαρίμπη. 14

15 Σχήμα 1: Διάγραμμα Kaplan-Meier για επιβίωση χωρίς εξέλιξη στην κοόρτη gbrcamut με βάση εκτίμηση της IRC (ITT πληθυσμός, N = 203) Σχήμα 2: Διάγραμμα Kaplan-Meier για επιβίωση χωρίς εξέλιξη στην κοόρτη μη-gbrcamut συνολικά με βάση εκτίμηση της IRC (ITT πληθυσμός, N = 350) Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία CFI, TFST, και PFS2 επέδειξαν στατιστικώς σημαντική και παραμένουσα θεραπευτική ενέργεια υπέρ του σκέλους θεραπείας με νιραπαρίμπη στην κοόρτη gbrcamut και τη συνολική κοόρτη μη-gbrcamut (Πίνακας 5). 15

16 Πίνακας 5: Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία* gbrcamut μη-gbrcamut Zejula Εικονικό φάρμακο Zejula Εικονικό φάρμακο Καταληκτικό σημείο N = 138 N = 65 N = 234 N = 116 Διάστημα χωρίς χημειοθεραπεία Διάμεσος (95 % CI) mo 22,8 (17,9-NR) 9,4 (7,9-10,6) 12,7 (11,0-14,7) 8,6 (6,9-10,0) Τιμή P < 0,001 < 0,001 Αναλογία κινδύνου (95 % CI) 0,26 (0,17-0,41) 0,50 (0,37-0,67) Χρόνος έως την πρώτη επόμενη θεραπεία Διάμεσος (95 % CI) mo 21,0 (17,5-NR) 8,4 (6,6-10,6) 11,8 (9,7-13,1) 7,2 (5,7-8,5) Τιμή P < 0,001 < 0,001 Αναλογία κινδύνου (95 % CI) Επιβίωση χωρίς εξέλιξη 2 0,31 (0,21-0,48) 0,55 (0,41-0,72) Διάμεσος (95 % CI) mo 25,8 (20,3-NR) 19,5 (13,3-NR) 18,6 (16,2-21,7) 15,6 (13,2-20,9) Τιμή P 0,006 0,03 Αναλογία κινδύνου (95 % CI) 0,48 (0,28-0,82) 0,69 (0,49-0,96) *CI είναι ενδεικτικό διαστήματος εμπιστοσύνης, gbrcamut γαμετική μετάλλαξη (germline mutation) BRCA, και NR δεν έχει επιτευχθεί Από δεδομένα έκβασης αναφερόμενα από ασθενείς από επικυρωμένα εργαλεία επισκόπησης (FOSI και EQ-5D) προκύπτει ότι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τη νιραπαρίμπη δεν ανέφεραν καμία διαφορά από το εικονικό φάρμακο σε μετρήσεις σχετιζόμενες με την ποιότητα ζωής (QoL). Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Zejula σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα των ωοθηκών (εξαιρουμένου του ραβδομυοσαρκώματος και όγκων γεννητικών κυττάρων). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Μετά από τη χορήγηση μίας δόσης 300 mg νιραπαρίμπης υπό συνθήκες νηστείας, η νιραπαρίμπη ήταν μετρίσιμη στο πλάσμα μέσα σε 30 λεπτά και η μέση κορυφαία συγκέντρωση στο πλάσμα (C max ) για τη νιραπαρίμπη επιτεύχθηκε σε περίπου 3 ώρες [804 ng/ml (% CV:50,2 %)]. Μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις της νιραπαρίμπης από 30 mg έως 400 mg μία φορά ημερησίως, η συσσώρευση της νιραπαρίμπης ήταν περίπου 2πλάσια έως 3πλάσια. 16

17 Οι συστηματικές εκθέσεις (C max και AUC) στη νιραπαρίμπη αυξήθηκαν με τρόπο αναλογικό με τις δόσεις όταν η δόση της νιραπαρίμπης αυξήθηκε από 30 mg έως 400 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νιραπαρίμπης είναι περίπου 73 %, υποδηλώνοντας ελάχιστη ενέργεια πρώτης διόδου. Ένα ταυτόχρονο γεύμα υψηλό σε λίπος δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης μετά από χορήγηση 300 mg νιραπαρίμπης. Κατανομή Η νιραπαρίμπη ήταν μετρίως δεσμευμένη με τις πρωτεΐνες στο ανθρώπινο πλάσμα (83,0 %), κυρίως με τη λευκωματίνη του ορού. Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού της νιραπαρίμπης, ο όγκος κατανομής V d /F ήταν L σε καρκινοπαθείς, ενδεικτικό εκτεταμένης κατανομής της νιραπαρίμπης στους ιστούς. Βιομετασχηματισμός Η νιραπαρίμπη μεταβολίζεται πρωτίστως από τις καρβοξυλεστεράσες (CE) για να σχηματίσει μείζονα ανενεργό μεταβολίτη, τον M1. Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας, M1 και M10 (τα μεταγενέστερα σχηματιζόμενα M1 γλυκουρονίδια) ήταν οι μείζονες κυκλοφορούντες μεταβολίτες. Αποβολή Μετά από μία εφάπαξ από το στόμα δόση 300-mg της νιραπαρίμπης, η μέση τερματική ημιζωή (t ½ ) της νιραπαρίμπης κυμαινόταν από 48 έως 51 ώρες (περίπου 2 ημέρες). Σε ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η εμφανής ολική κάθαρση (CL/F) της νιραπαρίμπης ήταν 16,2 L/h σε καρκινοπαθείς. Η νιραπαρίμπη αποβάλλεται πρωτίστως μέσω της ηπατοχολικής και νεφρικής οδού. Μετά από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 300-mg [ 14 C]-νιραπαρίμπης, κατά μέσον όρο 86,2 % (εύρος 71 % έως 91 %) της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 21 ημερών. Ραδιενεργός ανάκτηση στα ούρα εξηγεί 47,5 % (εύρος 33,4 % έως 60,2 %) και στα κόπρανα 38,8 % (εύρος 28,3 % έως 47,0 %) της δόσης. Σε ανάμικτα δείγματα που συνελέγησαν κατά τη διάρκεια 6 ημερών, 40,0 % της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα κυρίως ως μεταβολίτες και 31,6 % της δόσης στα κόπρανα κυρίως ως αναλλοίωτη νιραπαρίμπη. Ειδικοί πληθυσμοί Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας Στην ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές μελέτες σε ασθενείς, προϋπάρχουσα ήπια (CLCr < 90 - > 60 ml/min) και μέτρια (CLCr < 60 - > 30 ml/min) διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας δεν επηρέασαν την κάθαρση της νιραπαρίμπης. Στις κλινικές μελέτες δεν εντοπίστηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα βαριά διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση (βλ. παράγραφο 4.2). Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Στην ανάλυση δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού από κλινικές μελέτες σε ασθενείς, προϋπάρχουσα ήπια και μέτρια διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας δεν επηρέασαν την κάθαρση της νιραπαρίμπης. Η φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με βαριά διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.2). Ηλικία, βάρος και φυλή Από αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού προκύπτει ότι η ηλικία, το βάρος και η φυλή δεν είχαν καμία σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της νιραπαρίμπης. Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής της νιραπαρίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς. 17

18 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Δευτερεύουσα φαρμακολογία In vitro, η νιραπαρίμπη ανέστειλε τον μεταφορέα της ντοπαμίνης DAT σε επίπεδα συγκέντρωσης κάτω από τα επίπεδα έκθεσης στον άνθρωπο. Στους ποντικούς, εφάπαξ δόσεις της νιραπαρίμπης αύξησαν τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της ντοπαμίνης και των μεταβολιτών στον φλοιό. Παρατηρήθηκε μειωμένη κινητική δραστηριότητα στη μία από δύο μελέτες μίας εφάπαξ δόσης σε ποντικούς. Η κλινική σχετικότητα αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή. Δεν έχει παρατηρηθεί καμία επίδραση στη συμπεριφορά ή/και τις νευρολογικές παραμέτρους σε μελέτες τοξικότητας με επαναλαμβανόμενες δόσεις σε αρουραίους και στον σκύλο σε υπολογιζόμενα επίπεδα έκθεσης του ΚΝΣ παρόμοια με τα αναμενόμενα επίπεδα θεραπευτικής έκθεσης ή κάτω από αυτά. ές Τοξικότητα επαναλαμβανόμενων δόσεων Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων από το στόμα, η νιραπαρίμπη χορηγήθηκε ημερησίως για έως και διάρκεια 3 μηνών σε αρουραίους και σκύλους. Το κύριο πρωτεύον όργανο στόχος για τοξικότητα και στα δύο είδη ήταν ο μυελός των οστών, με σχετιζόμενες αλλοιώσεις στις περιφερικές αιματολογικές παραμέτρους. Επιπλέον, παρατηρήθηκε μειωμένη σπερματογένεση και στα δυο είδη. Αυτά τα ευρήματα σημειώθηκαν σε επίπεδα έκθεσης χαμηλότερα από εκείνα που παρατηρήθηκαν κλινικά, και ήταν σε μεγάλο μέρος αναστρέψιμα εντός 4 εβδομάδων από τον τερματισμό της χορήγησης των δόσεων. Γονοτοξικότητα Η νιραπαρίμπη δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε τεστ δοκιμασίας βακτηριακής ανάστροφης μετάλλαξης (Ames) αλλά ήταν κλαστογόνος σε in vitro δοκιμασία εκτροπής χρωμοσωμάτων σε θηλαστικά και σε μία in vivo δοκιμασία μικροπυρήνων σε μυελό των οστών αρουραίων. Αυτή κλαστογονικότητα συμβαδίζει με τη γονιδιωματική αστάθεια που είναι το αποτέλεσμα της πρωτεύουσας φαρμακολογίας της νιραπαρίμπης και είναι ενδεικτική δυνατότητας γονοτοξικότητας στον άνθρωπο. Αναπαραγωγική τοξικολογία Δεν έχουν διενεργηθεί μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη με τη νιραπαρίμπη. Καρκινογόνος δράση Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογόνου δράσης με τη νιραπαρίμπη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Περιεχόμενο καψακίου Στεαρικό μαγνήσιο Μονοϋδρική λακτόζη Κέλυφος καψακίου Διοξείδιο του τιτανίου (E 171) Ζελατίνη Μπλε χρωστική Brilliant blue FCF (E 133) Ερυθροσίνη (E 127) Ταρτραζίνη (E 102) Μελάνι εκτύπωσης 18

19 Σελάκ (E 904) Προπυλενογλυκόλη (E 1520) Υδροξείδιο του καλίου (E 525) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E 172) Υδροξείδιο του νατρίου (E 524) Ποβιδόνη (E 1201) 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται. 6.3 Διάρκεια ζωής 2 χρόνια. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Aclar/PVC/φύλλο αλουμινίου διάτρητο blister, μονάδων δόσης σε κουτιά των 84 1 σκληρών καψακίων. Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ TESARO UK LIMITED 55 Baker Street London W1U 7EU Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/17/1235/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ} 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: 19

20 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ(ΕΣ) ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ(ΟΙ) ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Β. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Γ. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Δ. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 20

21 Α. ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΣΤΗΣ(ΕΣ) ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ(ΟΙ) ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ Όνομα και διεύθυνση του(των) παρασκευαστή(ών) που είναι υπεύθυνος(οι) για την αποδέσμευση των παρτίδων Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V. Appelhof RX Oudehaske Ολλανδία TESARO Bio Netherlands B.V. Joop Geesinkweg AB Amsterdam-Duivendrecht Ολλανδία Στο έντυπο φύλλο οδηγιών χρήσης του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να αναγράφεται το όνομα και η διεύθυνση του παρασκευαστή που είναι υπεύθυνος για την αποδέσμευση της σχετικής παρτίδας. Β. ΟΡΟΙ Ή ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτημα Ι: Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, παράγραφος 4.2). Γ. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ ΚΑΙ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Εκθέσεις Περιοδικής Παρακολούθησης της Ασφάλειας Οι απαιτήσεις για την υποβολή εκθέσεων περιοδικής παρακολούθησης της ασφάλειας για το εν λόγω φαρμακευτικό προϊόν ορίζονται στον κατάλογο με τις ημερομηνίες αναφοράς της Ένωσης (κατάλογος EURD) που παρατίθεται στην παράγραφο 7, του άρθρου 107γ, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ και κάθε επακόλουθης επικαιροποίησης όπως δημοσιεύεται στην ευρωπαϊκή δικτυακή πύλη για τα φάρμακα. Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας θα υποβάλλει την πρώτη έκθεση περιοδικής παρακολούθησης της ασφαλείας για το προϊόν μέσα σε 6 μήνες από την έγκριση. Δ. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Σχέδιο Διαχείρισης Κινδύνου (ΣΔΚ) Ο Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας θα διεξαγάγει τις απαιτούμενες δραστηριότητες και παρεμβάσεις φαρμακοεπαγρύπνησης όπως παρουσιάζονται στο συμφωνηθέν ΣΔΚ που παρουσιάζεται στην ενότητα της άδειας κυκλοφορίας και οποιεσδήποτε επακόλουθες εγκεκριμένες αναθεωρήσεις του ΣΔΚ. Ένα επικαιροποιημένο ΣΔΚ θα πρέπει να κατατεθεί: μετά από αίτημα του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, οποτεδήποτε τροποποιείται το σύστημα διαχείρισης κινδύνου, ειδικά ως αποτέλεσμα λήψης νέων πληροφοριών που μπορούν να επιφέρουν σημαντική αλλαγή στη σχέση οφέλους-κινδύνου ή ως αποτέλεσμα της επίτευξης ενός σημαντικού οροσήμου (φαρμακοεπαγρύπνηση ή ελαχιστοποίηση κινδύνου). 21

22 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 22

23 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 23

24 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zejula 100 mg σκληρά καψάκια νιραπαρίμπη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Το κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει μονοϋδρική τοσυλική νιραπαρίμπη που ισοδυναμεί προς 100 mg νιραπαρίμπη. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΔΟΧΩΝ Περιέχει επίσης λακτόζη και ταρτραζίνη (E 102). Βλέπε το φύλλο οδηγιών χρήσης για περισσότερες πληροφορίες. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Σκληρό καψάκιο 84 1 σκληρά καψάκια 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χρήση. Από στόματος χρήση. 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση, την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ 9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 C. 24