2,5 mg Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης. 5 mg Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης. Plendil 5 mg Retard 5 mg Δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης

Transcript

1 Παράρτημα I Κατάσταση με τις ονομασίες, τη φαρμακοτεχνική μορφή, την περιεκτικότητα του φαρμακευτικού προιόντος, την οδό χορήγησης, τον κάτοχο της Αδειας Κυκλοφορίας στα Κράτη Μέλη 1

2 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Αυστρία AstraZeneca Österreich GmbH, Schwarzenbergplatz 7, 1037 Wien Austria Plendil retard 2,5 mg - Filmtabletten 2,5 mg Δισκίο παρατεταμένης Αυστρία AstraZeneca Österreich GmbH, Schwarzenbergplatz 7, 1037 Wien Austria Plendil retard 5 mg - Filmtabletten 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Βέλγιο NV AstraZeneca SA, Rue Egide van Ophemstraat, 110, B-1180 Brussel Belgium Plendil 5 mg Retard 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Βέλγιο NV AstraZeneca SA, Rue Egide van Ophemstraat, 110, B-1180 Brussel Belgium Plendil 10 mg Retard 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Βουλγαρία S Södertälje, Плендил (Plendil) 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Κροατία AstraZeneca d.o.o., Radnička cesta 80, Zagreb, Croatia Plendil 5 mg tablete s produljenim oslobađanjem 5 mg Δισκίο παρατεταμένης 2

3 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Κροατία AstraZeneca d.o.o., Radnička cesta 80, Zagreb, Croatia Plendil 10 mg tablete s produljenim oslobađanjem 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Κύπρος S Södertälje, Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Κύπρος S Södertälje, Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Κύπρος S Södertälje, Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Τσεχική Δημοκρατία AstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom PLENDIL ER 5 mg 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Τσεχική Δημοκρατία AstraZeneca UK Limited, 2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom PLENDIL ER 10 mg 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Δανία AstraZeneca A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 2300 Köbenhavn S. Denmark Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης 3

4 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Δανία AstraZeneca A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 2300 Köbenhavn S. Denmark Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Δανία AstraZeneca A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 2300 Köbenhavn S. Denmark Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Εσθονία S Södertälje, Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Εσθονία S Södertälje, Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Εσθονία S Södertälje, Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Φινλανδία AstraZeneca Oy, Itsehallintokuja 4, Espoo Finland Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Φινλανδία AstraZeneca Oy, Itsehallintokuja 4, Espoo Finland Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης 4

5 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Φινλανδία AstraZeneca Oy, Itsehallintokuja 4, Espoo Finland Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Γαλλία AstraZeneca, 1 place Renault, Rueil-Malmaison Cedex France FLODIL 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Γερμανία AstraZeneca GmbH, Wedel Germany Modip 2,5 mg 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Γερμανία AstraZeneca GmbH, Wedel Germany Modip 5 mg 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Γερμανία AstraZeneca GmbH, Wedel Germany Modip 10 mg 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Ελλάδα AstraZeneca S.A., Theotokopoulou & Astronafton str, Maroussi Greece Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης 5

6 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Ελλάδα AstraZeneca S.A., Theotokopoulou & Astronafton str, Maroussi Greece Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ελλάδα AstraZeneca S.A., Theotokopoulou & Astronafton str, Maroussi Greece Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Ουγγαρία AstraZeneca Kft., H-1113 Budapest, Bocskai út Hungary Plendil 2,5 mg retard filmtabletta 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ουγγαρία AstraZeneca Kft., H-1113 Budapest, Bocskai út Hungary Plendil 5 mg retard filmtabletta 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ισλανδία AstraZeneca A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 2300 Köbenhavn S., Denmark Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ισλανδία AstraZeneca A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 2300 Köbenhavn S., Denmark Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης 6

7 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Ισλανδία AstraZeneca A/S, Arne Jacobsens Allé 13, 2300 Köbenhavn S., Denmark Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιρλανδία AstraZeneca UK Ltd., 600 Capability Green, Luton LU1 3LU, United Kingdom Plendil 2.5mg Prolonged release, Film-coated Tablets 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιρλανδία AstraZeneca UK Ltd., 600 Capability Green, Luton LU1 3LU, United Kingdom Plendil 5mg Prolonged release, Film-coated Tablets 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιρλανδία AstraZeneca UK Ltd., 600 Capability Green, Luton LU1 3LU, United Kingdom Plendil 10mg Prolonged release, Film-coated Tablets 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιταλία AstraZeneca S.p.A, Palazzo Volta, Via F. Sforza, Basiglio (MI) Italy Plendil 5 mg compresse a rilascio prolungato 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιταλία AstraZeneca S.p.A, Palazzo Volta, Via F. Sforza, Basiglio (MI) Italy Plendil 10 mg compresse a rilascio prolungato 10 mg Δισκίο παρατεταμένης 7

8 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Ιταλία AstraZeneca S.p.A, Palazzo Volta, Via F. Sforza, Basiglio (MI) Italy Feloday 5 mg compresse a rilascio prolungato 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιταλία AstraZeneca S.p.A, Palazzo Volta, Via F. Sforza, Basiglio (MI) Italy Feloday 10 mg compresse a rilascio prolungato 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιταλία Simesa S.p.A., Palazzo Galileo, Via F. Sforza, Basiglio (MI) Italy Prevex 5 mg compresse a rilascio prolungato 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ιταλία Simesa S.p.A., Palazzo Galileo, Via F. Sforza, Basiglio (MI) Italy Prevex 10 mg compresse a rilascio prolungato 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Λετονία S , Södertälje, Plendil 5 mg ilgstošās darbības tabletes 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Λετονία S , Södertälje, Plendil 10 mg ilgstošās darbības tabletes 10 mg Δισκίο παρατεταμένης 8

9 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Λιθουανία S Södertälje, Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Λιθουανία S Södertälje, Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Λιθουανία S Södertälje, Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Λουξεμβούργο NV AstraZeneca SA, Rue Egide van Ophemstraat, B-1180 Brussel Belgium PLENDIL 5 mg Retard 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Λουξεμβούργο NV AstraZeneca SA, Rue Egide van Ophemstraat, B-1180 Brussel Belgium PLENDIL 10 mg Retard 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Μάλτα S , Sodertalje, Plendil 5mg Prolongedrelease, Film-coated Tablets 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ολλανδία AstraZeneca BV, Louis Pasteurlaan 5, 2719 EE Zoetermeer, The Netherlands Plendil mg Δισκίο παρατεταμένης 9

10 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Ολλανδία AstraZeneca BV, Louis Pasteurlaan 5, 2719 EE Zoetermeer, The Netherlands Plendil 5 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ολλανδία AstraZeneca BV, Louis Pasteurlaan 5, 2719 EE Zoetermeer, The Netherlands Plendil mg Δισκίο παρατεταμένης Νορβηγία AstraZeneca AS Postboks 6050, Etterstad 0601 OSLO Norway Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Νορβηγία AstraZeneca AS Postboks 6050, Etterstad 0601 OSLO Norway Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Νορβηγία AstraZeneca AS Postboks 6050, Etterstad 0601 OSLO Norway Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Πολωνία S Sodertalje, Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Πολωνία S Sodertalje, Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης 10

11 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Πορτογαλία AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda., Rua Humberto Madeira, 7, Queluz de baixo Barcarena Portugal Preslow 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Πορτογαλία AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda., Rua Humberto Madeira, 7, Queluz de baixo Barcarena Portugal Preslow 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Ρουμανία S Sodertalje, Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ρουμανία S Sodertalje, Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ρουμανία S Sodertalje, Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Σλοβακία S Sodertalje, Plendil 2.5 mg 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Σλοβακία S Sodertalje, Plendil 5 mg 5 mg Δισκίο παρατεταμένης 11

12 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Σλοβακία S Sodertalje, Plendil 10 mg 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Ισπανία AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. C/Serrano Galvache 56, Edificio Roble, Madrid Spain Plendil 5 mg prolonged release tablets 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Σουηδία S Sodertalje, Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Σουηδία S Sodertalje, Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Σουηδία S Sodertalje, Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης Σουηδία S Sodertalje, Felodipin AstraZeneca 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Σουηδία S Sodertalje, Felodipin AstraZeneca 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Σουηδία S Sodertalje, Felodipin AstraZeneca 10 mg Δισκίο παρατεταμένης 12

13 Κράτος μέλος ΕΕ/ΕΟΧ Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας Επινοηθείσα ονομασία Περιεκτικότη τα Φαρμακοτεχνική μορφή Οδός χορήγησης Ηνωμένο Βασίλειο AstraZeneca UK Ltd., 600 Capability Green, Luton LU1 3LU, United Kingdom Plendil 2.5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ηνωμένο Βασίλειο AstraZeneca UK Ltd., 600 Capability Green, Luton LU1 3LU, United Kingdom Plendil 5 mg Δισκίο παρατεταμένης Ηνωμένο Βασίλειο AstraZeneca UK Ltd., 600 Capability Green, Luton LU1 3LU, United Kingdom Plendil 10 mg Δισκίο παρατεταμένης 13

14 Παράρτημα ΙΙ Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων της άδειας κυκλοφορίας 14

15 Επιστημονικά πορίσματα Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης του Plendil και των λοιπών εμπορικών ονομασιών του (βλ. Παράρτημα Ι) Η φελοδιπίνη είναι αποκλειστής των διαύλων ασβεστίου τύπου διυδροπυριδίνης (ανταγωνιστής ασβεστίου) και ενδείκνυται για τη ρύθμιση της υπέρτασης. Σε ορισμένες χώρες ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της σταθερής στηθάγχης. Το Plendil εγκρίθηκε αρχικά στη Δανία στις 16 Μαρτίου 1987, ως δισκίο άμεσης. Το εν λόγω σκεύασμα είχε κυκλοφορήσει μόνο στην Αυστραλία και ήταν διαθέσιμο έως το Σήμερα, το Plendil διατίθεται παγκοσμίως ως δισκίο παρατεταμένης για χορήγηση από το στόμα (εκτός από την Ιαπωνία όπου κυκλοφορεί άλλο δισκίο άμεσης ). Στην Ευρώπη, το δισκίο παρατεταμένης εγκρίθηκε για πρώτη φορά τον Δεκέμβριο του 1987 και κυκλοφόρησε για πρώτη φορά το 1988 στη Δανία. Το δισκίο παρατεταμένης διατίθεται σε τρεις περιεκτικότητες (2,5mg, 5mg και 10mg). To Plendil έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας μέσω εθνικών διαδικασιών στις ακόλουθες χώρες του Ευρωπαϊκού Οικονομικού Χώρου (ΕΟΧ): Αυστρία, Βέλγιο, Βουλγαρία, Γαλλία, Γερμανία, Δανία, Ελλάδα, Εσθονία, Ηνωμένο Βασίλειο, Ιρλανδία, Ισλανδία, Ισπανία, Ιταλία, Κάτω Χώρες, Κροατία, Κύπρος, Λετονία, Λιθουανία, Λουξεμβούργο, Μάλτα, Νορβηγία, Ουγγαρία, Πολωνία, Πορτογαλία, Ρουμανία, Σλοβακία, Σουηδία, Τσεχική Δημοκρατία και Φινλανδία. Η διατύπωση της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) του Plendil συμφωνήθηκε μετά την ολοκλήρωση τριών ευρωπαϊκών διαδικασιών: διαδικασία συνεργασίας για τον παιδιατρικό πληθυσμό UK/W/002/pdWS/001 δυνάμει του άρθρου 45, η οποία ολοκληρώθηκε στις 15 Οκτωβρίου 2009 έκθεση περιοδικής παρακολούθησης της ασφάλειας (ΕΠΠΑ) SK/H/PSUR/0006/001 (από 1η Ιανουαρίου 2007 έως 31η Δεκεμβρίου 2011), η οποία ολοκληρώθηκε στις 20 Οκτωβρίου 2011 με συμφωνία ως προς τη βασική εικόνα ασφάλειας (CSP) ΕΠΠΑ SK/H/PSUR/0006/002 (από 1η Ιανουαρίου 2010 έως 31η Δεκεμβρίου 2012), η οποία ολοκληρώθηκε στις 4 Δεκεμβρίου 2013 και στην οποία δεν προτάθηκαν τροποποιήσεις στις πληροφορίες προϊόντος. Λόγω των αποκλινουσών εθνικών αποφάσεων που έλαβαν τα κράτη μέλη σχετικά με τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για το Plendil και τις λοιπές εμπορικές ονομασίες του, τα εν λόγω προϊόντα συμπεριλήφθηκαν στον κατάλογο προϊόντων των οποίων η ΠΧΠ χρήζει εναρμόνισης, βάσει αιτήματος της συντονιστικής ομάδας για τη διαδικασία αμοιβαίας αναγνώρισης και την αποκεντρωμένη διαδικασία φάρμακα για ανθρώπινη χρήση (CMDh). Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή κοινοποίησε στην γραμματεία του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων/ Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (EMA/CHMP) την εκκίνηση επίσημης διαδικασίας παραπομπής, βάσει του άρθρου 30 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, με σκοπό να διευθετήσει τις αποκλίσεις μεταξύ των εθνικά εγκεκριμένων πληροφοριών του προϊόντος για τα προαναφερθέντα φαρμακευτικά προϊόντα και, κατ επέκταση, να εναρμονίσει τις πληροφορίες του προϊόντος σε ολόκληρη την ΕΕ. Στις 14 Οκτωβρίου 2013 πραγματοποιήθηκε συνεδρίαση, η οποία προηγήθηκε της διαδικασίας παραπομπής, μεταξύ του ΕΜΑ και του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας (ΚΑΚ). Η CHMP απέστειλε στον ΚΑΚ κατάλογο ερωτήσεων, επισημαίνοντας τις παραγράφους των ΠΧΠ των προϊόντων όπου παρατηρούνται αποκλίσεις. Στη συνέχεια συνοψίζονται τα βασικά σημεία που εξετάστηκαν στο πλαίσιο της εναρμόνισης των διαφόρων παραγράφων της ΠΧΠ. 15

16 Παράγραφος 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Plendil ενδείκνυται για: την υπέρταση και τη σταθερή στηθάγχη. Η διατύπωση για την υπέρταση διέφερε σε όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ. Η CHMP ενέκρινε την πρόταση του ΚΑΚ να χρησιμοποιηθεί η λέξη «υπέρταση» στη διατύπωση της συγκεκριμένης ένδειξης. Όσον αφορά την ένδειξη «σταθερή στηθάγχη» παρατηρήθηκαν αρκετές αποκλίσεις μεταξύ των διαφόρων κρατών μελών, όπως «σταθερή στηθάγχη και αγγειοσπαστική στηθάγχη (τύπου Prinzmetal)», «Προφύλαξη από στηθάγχη (σταθερή και αγγειοσπαστική)», «Στηθάγχη» και «Σταθερή στηθάγχη οφειλόμενη σε κόπωση. Το Plendil μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με βήτα αποκλειστή. Το Plendil μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της αγγειοσπαστικής στηθάγχης (τύπου Prinzmetal)». Ο ΚΑΚ πρότεινε να μην συμπεριληφθεί η ένδειξη της αγγειοσπαστικής στηθάγχης στην εναρμονισμένη ΠΧΠ. Η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ να διερευνήσει περαιτέρω το σύνολο των διαθέσιμων δεδομένων για τη φελοδιπίνη και τους διυδροπυριδινικούς αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου προκειμένου να τεκμηριώσει την ένδειξη της αγγειοσπαστικής στηθάγχης, δεδομένου ότι επί του παρόντος οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου αναφέρονται με πρόδηλο τρόπο στην εν λόγω ένδειξη. Τα αποτελέσματα των μελετών που διενεργήθηκαν με τη φελοδιπίνη για τη θεραπεία της αγγειοσπαστικής στηθάγχης καταδεικνύουν επίδραση, καθώς παρατηρείται βελτίωση στα συμπτώματα της στηθάγχης και μείωση ή υποχώρηση των παροδικών ανασπάσεων του διαστήματος ST κατά την πρόκληση υπεραερισμού ή τη συστημική πρόκληση εργονοβίνης. Ωστόσο, πέρα από τις αναφερόμενες δοκιμές, δεν βρέθηκαν σημαντικές δημοσιεύσεις, με αποτέλεσμα το συνολικό διαθέσιμο υλικό σε ό,τι αφορά τη χρήση της φελοδιπίνης στην αγγειοσπαστική στηθάγχη να προκύπτει από 30 περίπου ασθενείς. Η συνολική δημοσιευμένη εμπειρία της χρήσης της φελοδιπίνης στην αγγειοσπαστική στηθάγχη και οι σωρευμένες πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια δεν επαρκούν για τον καθορισμό μιας αξιόπιστης σχέσης οφέλους-κινδύνου. Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φελοδιπίνης στη συγκεκριμένη ένδειξη είναι σε μεγάλο βαθμό ελλιπή και ο ΚΑΚ δεν συζήτησε τη δυνατότητα παρέκτασης των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από άλλες διυδροπυριδίνες στην εν λόγω ένδειξη. Συνεπώς, η CHMP συμφωνεί με τη δήλωση του ΚΑΚ ότι, παρόλο που η ένδειξη της αγγειοσπαστικής στηθάγχης είναι μια πάθηση για την οποία οι ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές της ευρωπαϊκής καρδιολογικής εταιρίας συνιστούν ως θεραπεία πρώτης γραμμής τη χρήση αποκλειστών διαύλων ασβεστίου όπως η φελοδιπίνη, δεν μπορεί να τεκμηριωθεί ένδειξη για την αγγειοσπαστική στηθάγχη. Παράγραφος Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Παρατηρήθηκαν αποκλίσεις στην παράγραφο 4.2 μεταξύ των κρατών μελών. Οι αποκλίσεις αφορούσαν την ένδειξη, τις συστάσεις σχετικά με τη μέγιστη ημερήσια δόση και τη σταδιακή μείωση της δόσης. Επίσης, παρατηρήθηκαν διαφορές σε ό,τι αφορά τις συστάσεις για τις ειδικές ομάδες πληθυσμών, συγκεκριμένα για ηλικιωμένους και παιδιατρικούς ασθενείς, για περιπτώσεις νεφρικής και ηπατικής δυσλειτουργίας και για τη χορήγηση του φαρμάκου με/χωρίς τροφή. Η CHMP ενέκρινε την πρόταση του ΚΑΚ να χρησιμοποιηθεί ως εναρμονισμένο κείμενο το κείμενο της βασικής εικόνας ασφάλειας (CSP), με διαγραφή του κειμένου που δεν περιλαμβάνεται στο αναφερόμενο έγγραφο. Παράγραφος 4.3 Αντενδείξεις Παρατηρήθηκαν αποκλίσεις στην παράγραφο 4.3 της ΠΧΠ. Η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ να διατυπώσει σχόλια σχετικά με τις ακόλουθες αντενδείξεις: εγκεφαλικό επεισόδιο κατά τους 6 τελευταίους μήνες, υπερτροφική καρδιομυοπάθεια, 16

17 κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου και 3ου βαθμού, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) 30 < ml/min, κρεατινίνη > 1,8 mg/dl), σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία/κίρρωση του ήπατος, γυναίκες/βρέφη που θηλάζουν και θεραπεία με αποκλειστές διαύλων ασβεστίου. Η CHMP αποδέχτηκε την πρόταση του ΚΑΚ να υιοθετήσει ως εναρμονισμένο κείμενο τις αντενδείξεις: εγκυμοσύνη, υπερευαισθησία στη φελοδιπίνη ή «σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1», μη αντιρροπούμενη (decompensated) καρδιακή ανεπάρκεια, αντί της μη αντισταθμιζόμενης (uncompensated) καρδιακής ανεπάρκειας που ίσχυε ως σήμερα, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη, αιμοδυναμική απόφραξη καρδιακών βαλβίδων και δυναμική απόφραξη καρδιακής ροής. Παράγραφος Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Παρατηρήθηκαν αποκλίσεις στην παράγραφο 4.4 της ΠΧΠ. Ορισμένα κράτη μέλη παρέλειπαν κείμενο της CSP ενώ άλλα κράτη μέλη συμπεριελάμβαναν διαφορετικό κείμενο. Δεδομένου ότι η διόγκωση των ούλων είναι γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με φελοδιπίνη και μπορεί να προλαμβάνεται μέσω της καλής στοματικής υγιεινής, η CHMP ενέκρινε την πρόταση του ΚΑΚ να συμπεριλάβει στην παράγραφο 4.4 της εναρμονισμένης στην ΕΕ ΠΧΠ για το Plendil την προειδοποίηση «σε ασθενείς με έντονη ουλίτιδα/περιοδοντίτιδα έχει αναφερθεί μέτρια διόγκωση των ούλων». Η χρήση του φαρμάκου σε συνδυασμό με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3A4 διατυπώνεται καλύτερα στις παραγράφους 4.5 και 5.2 της πρότασης του ΚΑΚ για την εναρμόνιση της ΠΧΠ του Plendil στην ΕΕ. Κατά συνέπεια, η CHMP θεώρησε αναγκαίο να συμπεριλάβει στην παράγραφο 4.4 το ακόλουθο κείμενο, με παραπομπή στην παράγραφο 4.5: «Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επάγουν ή αναστέλλουν σε ισχυρό βαθμό τα ένζυμα CYP3 A4 οδηγεί σε εκτενή μείωση ή αύξηση των επιπέδων φελοδιπίνης στο πλάσμα, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, πρέπει να αποφεύγονται τέτοιου είδους συνδυασμοί (βλ. παράγραφο 4.5)». Πέραν της ανάγκης συμπερίληψης της προειδοποίησης ότι «η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της φελοδιπίνης στη θεραπεία των έκτακτων υπερτασικών περιστατικών δεν έχουν μελετηθεί» λόγω των ελλιπών αποδείξεων σε σχέση με τη χρήση της φελοδιπίνης στα έκτακτα υπερτασικά περιστατικά και πέραν της ανάγκης εναρμόνισης με τις πληροφορίες προϊόντος της αμλοδιπίνης, οι εισηγητές κρίνουν αναγκαία και τη διατύπωση της προειδοποίησης, όπως αυτή προτείνεται στον κατάλογο σημαντικών ζητημάτων. Τέλος, η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ την προσθήκη προειδοποίησης σχετικά με το καστορέλαιο. Οι πληροφορίες σχετικά με το καστορέλαιο παρατίθενται στην παράγραφο 2 και στην παράγραφο 6 του προτεινόμενου εναρμονισμένου κειμένου της ΠΧΠ και ο ΚΑΚ είναι της γνώμης ότι η ποσότητα του καστορέλαιου ως εκδόχου των δισκίων Plendil είναι πολύ μικρή για να προκαλέσει κάποια ενέργεια, εκτός από πιθανή υπερευαισθησία, η οποία υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του προϊόντος θεωρείται αντένδειξη. Ο ΚΑΚ συμφώνησε και προέβη στην εξής προσθήκη: «Το Plendil περιέχει καστορέλαιο, το οποίο μπορεί να προκαλέσει στομαχικές ενοχλήσεις και διάρροια». Παράγραφος Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Για την παράγραφο 4.5, ο ΚΑΚ πρότεινε τη χρήση του κειμένου της CSP, με μία προσθήκη και μία διαγραφή σύμφωνα με το βασικό δελτίο δεδομένων (CDS). Η διατύπωση της συγκεκριμένης παραγράφου διέφερε μεταξύ των ΠΧΠ της ΕΕ. Η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ να προσθέσει δηλώσεις σχετικά με τις αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε αυξημένη συγκέντρωση της φελοδιπίνης στο πλάσμα 17

18 και τις αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε μειωμένη συγκέντρωση της φελοδιπίνης στο πλάσμα. Πραγματοποιήθηκαν οι ανάλογες αλλαγές. Παράγραφος 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Παρατηρήθηκαν αποκλίσεις στη διατύπωση της παραγράφου 4.6. Ο ΚΑΚ υπέβαλε στη CHMP τεκμηρίωση των λόγων για τους οποίους η δήλωση «Οι μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα κατέδειξαν επιδράσεις εμβρυοτοξικότητας» δεν πρέπει να συμπεριληφθεί στην εναρμονισμένη ΠΧΠ του Plendil στην ΕΕ. Τα ευρήματα των μελετών αναπαραγωγής δεν παρέχουν αποδείξεις άμεσης εμβρυοτοξικότητας. Ο ΚΑΚ έκρινε ότι τα ευρήματα σχετικά με την εμβρυϊκή ανάπτυξη σε κουνέλια και οι συνέπειες του παρατεταμένου τοκετού σε αρουραίους οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της φελοδιπίνης. Ο ΚΑΚ συμφώνησε να συμπεριλάβει τη δήλωση «Σε μη κλινικές μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, οι οποίες θεωρείται ότι οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της φελοδιπίνης». Εγκυμοσύνη Σε ό,τι αφορά την πρόταση «Πριν από την έναρξη της θεραπείας με φελοδιπίνη πρέπει να αποκλειστεί το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης / πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα για την πρόληψη της εγκυμοσύνης», κατά την παρακολούθηση της ασφάλειας του Plendil ο ΚΑΚ δεν διαπίστωσε υπερβολικές ή αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες όσον αφορά την γονιμότητα ή την κύηση. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της κύησης το έμβρυο τρέφεται από τον λεκιθικό ασκό και, ως εκ τούτου, δεν εκτίθεται στη φελοδιπίνη που προσλαμβάνεται από τη μητέρα. Η υποκειμενική διαπίστωση της κύησης λαμβάνει συνήθως χώρα κατά το τέλος της εν λόγω περιόδου. Σε ανάλογες καταστάσεις οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αναζητούν ιατρική συμβουλή, πρέπει δε να εξετάζονται όλες οι δυνατές θεραπείες, περιλαμβανομένης της διακοπής της θεραπείας φελοδιπίνης. Η CHMP ενέκρινε τη θέση του ΚΑΚ να μην συμπεριλάβει την πρόταση «Πριν από την έναρξη της θεραπείας με φελοδιπίνη πρέπει να αποκλειστεί το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης / πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα για την πρόληψη της εγκυμοσύνης» στην παράγραφο 4.6 της εναρμονισμένης σε επίπεδο ΕΕ ΠΧΠ για το Plendil. Το τελικό εγκεκριμένο κείμενο έχει ως εξής: «Η φελοδιπίνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε μη κλινικές μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην εμβρυική ανάπτυξη, οι οποίες θεωρείται ότι οφείλονται στη φαρμακολογική δράση της φελοδιπίνης». Θηλασμός Η αρχική πρόταση του ΚΑΚ για την εναρμονισμένη στην ΕΕ διατύπωση για τον θηλασμό ήταν «Η φελοδιπίνη ανιχνεύεται στο γάλα θηλασμού. Ωστόσο, όταν λαμβάνεται σε θεραπευτικές δόσεις από τη θηλάζουσα μητέρα δεν είναι πιθανό να επηρεάσει το βρέφος». Η CHMP κάλεσε τον ΚΑΚ να τεκμηριώσει περαιτέρω τη συγκεκριμένη πρόταση ή, σε περίπτωση μη διαθέσιμων δεδομένων, να προσθέσει ότι λόγω έλλειψης δεδομένων δεν συνιστάται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φελοδιπίνη. Ο ΚΑΚ επαναδιατύπωσε το κείμενο σύμφωνα με τις απαιτήσεις τις CHMP ως εξής «Η φελοδιπίνη έχει ανιχνευθεί στο γάλα θηλασμού και, λόγω ανεπαρκών δεδομένων σχετικά με την πιθανή επίδραση στο βρέφος, η θεραπεία δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού». Γονιμότητα Συμφωνήθηκε η ακόλουθη διατύπωση: Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της φελοδιπίνης στη γονιμότητα των ασθενών. Σε μη κλινική μελέτη τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα που διενεργήθηκε σε αρουραίους 18

19 (βλ. παράγραφο 5.3) παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, αλλά δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα με τη λήψη δόσεων που αντιστοιχούν στις θεραπευτικές δόσεις. Παράγραφος Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Για τη συγκεκριμένη παράγραφο, η CHMP πρότεινε εναλλακτικό κείμενο σύμφωνο προς την εναρμονισμένη ΠΧΠ της αμλοδιπίνης: «Η φελοδιπίνη μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Εάν οι ασθενείς που λαμβάνουν φελοδιπίνη παρουσιάσουν πονοκέφαλο, ναυτία, ζάλη ή κόπωση, ενδέχεται να επηρεαστεί η ικανότητα αντίδρασής τους. Συνιστάται προσοχή ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας». Ο ΚΑΚ συμφώνησε με την ως άνω προτεινόμενη διατύπωση. Παράγραφος Ανεπιθύμητες ενέργειες Παρατηρήθηκαν αποκλίσεις στη διατύπωση της παραγράφου 4.8. Η πρόταση για την εναρμονισμένη σε επίπεδο ΕΕ ΠΧΠ βασίζεται στη CPS του 2011 και στο CDS του Οκτωβρίου του Οι τροποποιήσεις αφορούν τη διαγραφή περιττών και παρωχημένων διατυπώσεων, τη μορφοποίηση των πινάκων και την προσθήκη της υπότασης ως ανεπιθύμητης ενέργειας του φαρμάκου. Ο ΚΑΚ, με χρήση εμπειρικών Μπεϋζιανών μεθόδων εξόρυξης δεδομένων για τον υπολογισμό δυσανάλογων βαθμολογιών από την παγκόσμια βάση δεδομένων ασφαλείας του, τεκμηρίωσε τη διαγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου. Από τη συγκεκριμένη μέθοδο προκύπτει η μέση εμπειρική Μπεϋζιανή γεωμετρική τιμή (EBGM) με διάστημα εμπιστοσύνης 90% (EB05 έως EB95). Ο ΚΑΚ έκρινε την τιμή EB05 >1,8 πιθανή ένδειξη, δηλαδή ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια αναφέρεται δυσανάλογα συχνά σε ό,τι αφορά το συγκεκριμένο φάρμακο. Διενεργήθηκαν επίσης έρευνες στη βάση δεδομένων του Συστήματος Αναφοράς Ανεπιθύμητων Ενεργειών του Οργανισμού Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και στη βάση δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (Vigibase WHO). Συνολικά, οι λόγοι της μη συμπερίληψης ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών που περιλαμβάνονταν σε ένα ή σε κάποια εθνικά κείμενα κρίθηκαν βάσιμοι από τη CHMP. Παράγραφος Υπερδοσολογία Η CHMP ενέκρινε την πρόταση του ΚΑΚ περί ελάσσονος επαναδιατύπωσης της παραγράφου 4.9 της CSP και χρήσης αυτής ως εναρμονισμένου κειμένου στα κράτη μέλη της ΕΕ. Η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ να προσθέσει πληροφορίες σχετικά με τον χρόνο κατά τον οποίο πρέπει να διενεργείται γαστρική πλύση. Παράγραφος Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ να συμπτύξει το κείμενο σχετικά με τις φαρμακοδυναμικές ιδιότητες δεδομένου ότι περιλαμβάνει μέρη περιορισμένης κλινικής σημασίας ή μέρη τα οποία δεν θεωρούνταν κλινικά τεκμηριωμένα. Ο ΚΑΚ συμφώνησε να αφαιρέσει τα προτεινόμενα από τη CHMP μέρη. Παράγραφος Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η διατύπωση της παραγράφου 5.2 διέφερε μεταξύ των κρατών μελών. Ορισμένα κράτη μέλη δεν περιελάμβαναν κείμενο σχετικά με την απορρόφηση, τον μεταβολισμό, την κατανομή και την αποβολή. Η CHMP ενέκρινε την γνώμη του ΚΑΚ να υιοθετήσει το κείμενο του βασικού δελτίου δεδομένων με ορισμένες τροποποιήσεις, δεδομένου ότι καλύπτει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φελοδιπίνης. 19

20 Παράγραφος Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Για την προκλινική παράγραφο της εναρμονισμένης στην ΕΕ ΠΧΠ της φελοδιπίνης ο ΚΑΚ πρότεινε τη χρήση της παραγράφου 5.3 του βασικού δελτίου δεδομένων, καθώς το κείμενο βασίζεται στην ισχύουσα μη κλινική ονοματολογία. Η CHMP ζήτησε ορισμένες πρόσθετες διατυπώσεις. Ο ΚΑΚ συμπεριέλαβε τις πληροφορίες σχετικά με τα προκλινικά δεδομένα, καθώς και επακόλουθο κείμενο στο οποίο αναφέρεται ότι για τις φαρμακολογικές επιδράσεις δεν μπορεί να δηλωθεί με βεβαιότητα ότι δεν αφορούν τον άνθρωπο. Λόγοι για την τροποποίηση των όρων των αδειών κυκλοφορίας Συμπερασματικά, σύμφωνα με την αξιολόγηση της πρότασης και των απαντήσεων του ΚΑΚ και κατόπιν των συζητήσεων της επιτροπής, η CHMP ενέκρινε τα εναρμονισμένα έγγραφα των πληροφοριών του προϊόντος για το Plendil και τις λοιπές εμπορικές ονομασίες τους. Εκτιμώντας ότι σκοπός της διαδικασίας παραπομπής ήταν η εναρμόνιση της περίληψης των χαρακτηριστικών του προϊόντος, της επισήμανσης και του φύλλου οδηγιών χρήσης η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, η επισήμανση και το φύλλο οδηγιών χρήσης που προτάθηκαν από τον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας αξιολογήθηκαν βάσει της τεκμηρίωσης που υποβλήθηκε και της επιστημονικής συζήτησης που πραγματοποιήθηκε στους κόλπους της επιτροπής η CHMP εισηγήθηκε για το Plendil και τις λοιπές εμπορικές ονομασίες του (βλ. παράρτημα Ι) την τροποποίηση των όρων των αδειών κυκλοφορίας, για τις οποίες η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, η επισήμανση και το φύλλο οδηγιών χρήσης ορίζονται στο παράρτημα ΙΙΙ. 20

21 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙII ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ, ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣHΣ 21

22 Σημείωση: Αυτή η Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος, η επισήμανση και το φύλλο οδηγιών χρήσης είναι η έκβαση της διαδικασίας διαιτησίας στην οποία αναφέρεται η παρούσα απόφαση της Επιτροπής. Οι πληροφορίες του προϊόντος μπορεί να ενημερώνονται στη συνέχεια από τις αρμόδιες αρχές των Κρατών Μελών, σε συνεργασία με το Κράτος Μέλος Αναφοράς, ανάλογα με την περίπτωση, σύμφωνα με τις διαδικασίες που προβλέπονται στο Κεφάλαιο 4 του Τίτλου ΙΙΙ της Οδηγίας 2001/83/ΕΚ. 22

23 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 23

24 1. ΟΝΟΜAΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Plendil και οι λοιπές εμπορικές ονομασίες του (βλ. παράρτημα I) 2,5 mg δισκία παρατεταμένης Plendil και οι λοιπές εμπορικές ονομασίες του (βλ. παράρτημα I) 5 mg δισκία παρατεταμένης Plendil και οι λοιπές εμπορικές ονομασίες του (βλ. παράρτημα I) 10 mg δισκία παρατεταμένης [Βλ. Παράρτημα I να συμπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο] 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 2,5 mg φελοδιπίνης. Έκδοχα με γνωστή επίδραση: Κάθε δισκίο περιέχει 28 mg λακτόζης και 2,5 mg πολυοξυλο 40 κικέλαιο υδρογονωμένο. Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg φελοδιπίνης. Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο περιέχει 28 mg λακτόζης και 5 mg πολυοξυλο 40 κικέλαιο υδρογονωμένο. Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg φελοδιπίνης. Έκδοχα με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο περιέχει 28 mg λακτόζης και 10 mg πολυοξυλο 40 κικέλαιο υδρογονωμένο. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκίο παρατεταμένης Το δισκίο είναι κίτρινο, στρογγυλό, αμφίκυρτο, χαραγμένο στη μία μεριά με A/FL και στην άλλη με το στοιχείο 2.5, με διάμετρο 8,5 mm. Το δισκίο είναι ροζ, στρογγυλό, αμφίκυρτο, χαραγμένο στη μία μεριά με A/Fm και στην άλλη με το στοιχείο 5, με διάμετρο 9 mm. Το δισκίο είναι καφεκόκκινου χρώματος, στρογγυλό, αμφίκυρτο, χαραγμένο στη μία μεριά με A/FE και στην άλλη με το στοιχείο 10, με διάμετρο 9 mm. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Υπέρταση Σταθερή στηθάγχη 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Δοσολογία 24

25 Υπέρταση Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει με 5 mg μια φορά την ημέρα. Ανάλογα με την ανταπόκριση του ασθενούς, η δοσολογία μπορεί, όπου εφαρμόζεται, να μειωθεί σε 2,5 mg ή να αυξηθεί σε 10 mg ημερησίως. Αν είναι ανάγκη, μπορεί να προστεθεί ένας άλλος αντιυπερτασικός παράγοντας. Η συνήθης δόση συντήρησης είναι 5 mg μια φορά την ημέρα. Στηθάγχη Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται. Η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με 5 mg μια φορά την ημέρα και εφόσον κριθεί αναγκαίο, να αυξηθεί σε 10 mg μια φορά την ημέρα. Ηλικιωμένος πληθυσμός Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η αρχική θεραπεία με τη χαμηλότερη δυνατή δόση. Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να έχουν αυξημένες συγκεντρώσεις φελοδιπίνης στο πλάσμα και να ανταποκρίνονται σε χαμηλότερες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Παιδιατρικός πληθυσμός Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές δοκιμές με τη χρήση της φελοδιπίνης σε υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Τρόπος χορήγησης Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται το πρωί και να καταπίνονται με νερό. Προκειμένου να διατηρηθούν οι ιδιότητες παρατεταμένης, τα δισκία δεν πρέπει να τεμαχίζονται, να θρυμματίζονται ή να μασώνται. Τα δισκία μπορούν να χορηγούνται χωρίς τροφή ή μετά από ένα ελαφρύ γεύμα που δεν είναι πλούσιο σε λιπαρές ουσίες ή υδατάνθρακες. 4.3 Αντενδείξεις Κύηση Υπερευαισθησία στη φελοδιπίνη, ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Ασταθής στηθάγχη Αιμοδυναμικά σημαντική στένωση του βαλβιδικού στομίου Απόφραξη της δυναμικής καρδιακής εκροής 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της φελοδιπίνης στη θεραπεία της κακοήθους υπέρτασης δεν έχει μελετηθεί. Η φελοδιπίνη μπορεί να προκαλέσει σημαντική υπόταση με επακόλουθη ταχυκαρδία. Σε ευαίσθητους ασθενείς μπορεί να οδηγήσει σε ισχαιμία του μυοκαρδίου. Η φελοδιπίνη αποβάλλεται από το ήπαρ. Κατά συνέπεια, αναμένονται υψηλότερες θεραπευτικές συγκεντρώσεις και απόκριση σε ασθενείς με σαφώς μειωμένη ηπατική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2). 25

26 Ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων που επάγουν ισχυρά ή αναστέλλουν τα CYP3 A4 ένζυμα οδηγεί σε εκτεταμένη μείωση ή αύξηση των επιπέδων της φελοδιπίνης στο πλάσμα, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, τέτοιοι συνδυασμοί πρέπει να αποφεύγονται (βλ. παράγραφο 4.5). Το Plendil περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο. Το Plendil περιέχει κικέλαιο, το οποίο μπορεί να προκαλέσει στομαχική διαταραχή και διάρροια. Ήπια υπερπλασία των ούλων έχει αναφερθεί σε ασθενείς με εμφανή ουλίτιδα/περιοδοντίτιδα. Αυτή η υπερπλασία μπορεί να αποφευχθεί ή να αντιστραφεί με προσεκτική στοματική υγιεινή. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Η φελοδιπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4). Η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που παρεμβαίνουν στο ενζυμικό σύστημα CYP3A4 μπορεί να επηρεάσει τις συγκεντρώσεις της φελοδιπίνης στο πλάσμα. Ενζυμικές αλληλεπιδράσεις Ενζυμικοί αναστολείς και ενζυμικοί επαγωγείς του ισοενζύμου 3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450 μπορούν να επηρεάσουν τα επίπεδα της φελοδιπίνης στο πλάσμα. Αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα φελοδιπίνης στο πλάσμα Οι αναστολείς ενζύμων του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν αύξηση στα επίπεδα της φελοδιπίνης στο πλάσμα. Η C max και η AUC της φελοδιπίνης αυξήθηκαν κατά οκτώ και έξι φορές, αντίστοιχα, όταν η φελοδιπίνη συγχορηγήθηκε με ιτρακοναζόλη, ισχυρό αναστολέα του CYP3A4. Όταν η φελοδιπίνη και η ερυθρομυκίνη συγχορηγήθηκαν, η C max και η AUC της φελοδιπίνης αυξήθηκαν κατά περίπου 2,5 φορές. Η σιμετιδίνη αύξησε τη C max και την AUC της φελοδιπίνης περίπου κατά 55%. Ο συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται. Σε περίπτωση κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω αυξημένης έκθεσης στη φελοδιπίνη, όταν συνδυάζεται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η προσαρμογή της δόσης της φελοδιπίνης και/ή διακοπή της χορήγησης του αναστολέα του CYP3A4 πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη. Παραδείγματα: Σιμετιδίνη Ερυθρομυκίνη Ιτρακοναζόλη Κετοκοναζόλη Άντι-HIV/αναστολείς πρωτεασών (π.χ. ριτοναβίρη) Ορισμένα φλαβονοειδή που περιέχονται στον χυμό γκρέιπφρουτ Τα δισκία φελοδιπίνης δεν πρέπει να λαμβάνονται μαζί με χυμό γκρέιπφρουτ. Αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε μειωμένες συγκεντρώσεις φελοδιπίνης στο πλάσμα Οι επαγωγείς των ενζύμων του συστήματος του κυτοχρώματος P450 3A4 μπορεί να προκαλέσουν μείωση των συγκεντρώσεων της φελοδιπίνης στο πλάσμα. Όταν η φελοδιπίνη συγχορηγήθηκε με καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη ή φαινοβαρβιτάλη, η C max και η AUC της φελοδιπίνης μειώθηκαν κατά 82% και 96%, αντίστοιχα. Ο συνδυασμός με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται. Σε περίπτωση έλλειψης επάρκειας λόγω μειωμένης έκθεσης στη φελοδιπίνη, όταν συνδυάζεται με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4, η προσαρμογή στη δόση της φελοδιπίνης και/ή διακοπή της χορήγησης του επαγωγέα του CYP3A4 πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη. 26

27 Παραδείγματα: Φαινυτοΐνη Καρβαμαζεπίνη Ριφαμπικίνη Βαρβιτουρικά Εφαβιρένζη Νεβιραπίνη Hypericum perforatum (βότανο του Saint John) Πρόσθετες αλληλεπιδράσεις Τακρόλιμους: Η φελοδιπίνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα του τακρόλιμους. Όταν συγχορηγούνται, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα του τακρόλιμους στο πλάσμα και πιθανόν να χρειασθεί προσαρμογή της δόσης του τακρόλιμους. Κυκλοσπορίνη: Η φελοδιπίνη δεν επηρεάζει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Η φελοδιπίνη δεν πρέπει να χορηγείται κατά την εγκυμοσύνη. Σε μη κλινικές μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου, οι οποίες θεωρήθηκαν ότι αποδίδονται στη φαρμακολογική δράση της φελοδιπίνης. Γαλουχία Η φελοδιπίνη ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα, και εξαιτίας ανεπάρκειας των δεδομένων σχετικά με την δυνητική επίδραση στο βρέφος, η θεραπεία δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της φελοδιπίνης στη γονιμότητα των ασθενών. Σε μία μη κλινική μελέτη αναπαραγωγής σε αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3), παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου, αλλά καμία επίδραση στη γονιμότητα σε επίπεδα δόσεων που προσέγγιζαν τις θεραπευτικές δόσεις. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η φελοδιπίνη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Εάν οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν φελοδιπίνη πάσχουν από κεφαλαλγίες, ναυτία, ζάλη ή κόπωση, και η ικανότητά τους προς αντίδραση μπορεί να διαταραχθεί. Προσοχή συνιστάται ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Η φελοδιπίνη μπορεί να προκαλέσει έξαψη, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών, ζάλη και κόπωση. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις είναι δοσοεξαρτώμενες και εμφανίζονται κατά την έναρξη της θεραπείας ή μετά από αύξηση της δόσης. Εάν εμφανιστούν τέτοιες αντιδράσεις, είναι συνήθως παροδικές και μειώνονται με το χρόνο. 27

28 Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φελοδιπίνη μπορεί να προκληθεί δοσοεξαρτώμενο οίδημα στους αστραγάλους. Αυτό προκύπτει από αγγειοδιαστολή των προτριχοειδών και δεν συνδέεται με καμία γενικευμένη κατακράτηση υγρών. Έχει αναφερθεί ελαφρά υπερπλασία των ούλων σε ασθενείς με ουλίτιδα ή περιοδοντίτιδα σοβαρής μορφής. Αυτό μπορεί να αποφευχθεί ή να αναστραφεί με προσεκτική οδοντική υγιεινή. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω έχουν ταυτοποιηθεί από κλινικές μελέτες και από μελέτες παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία. Χρησιμοποιούνται οι ακόλουθοι ορισμοί συχνοτήτων: Πολύ συχνές 1/10 Συχνές 1/100 to < 1/10 Όχι συχνές 1/1,000 to < 1/100 Σπάνιες 1/10,000 to < 1/1,000 Πολύ σπάνιες< 1/10,000 Πίνακας 1 Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατηγορία οργανικού Συχνότητα Ανεπιθύμητη ενέργεια συστήματος Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές Όχι συχνές Κεφαλαλγία Ζάλη, παραισθησία Καρδιακές διαταραχές: Όχι συχνές Ταχυκαρδία, Αίσθημα παλμών Αγγειακές διαταραχές Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Έξαψη Υπόταση Συγκοπή Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές Σπανιες Πολύ σπάνιες Πολύ σπάνιες Όχι συχνές Σπανιες Πολύ σπάνιες Ναυτία, κοιλιακό άλγος Έμετος Υπερπλασία των ούλων, Ουλίτιδα Αυξημένα ηπατικά ένζυμα Εξάνθημα, Κνησμός, Κνίδωση Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Σπανιες Πολύ σπάνιες Σπάνιες Πολύ συχνές Όχι συχνές Πολύ σπάνιες Αρθραλγία, μυαλγία Συχνουρία Ανικανότητα/σεξουαλική δυσλειτουργία Περιφερικό οίδημα Κόπωση Αντιδράσεις υπερευαισθησίας π.χ., αγγειο-οίδημα, πυρετός Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών 28

29 Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V. 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή με έντονη υπόταση και μερικές φορές βραδυκαρδία. Αντιμετώπιση Εάν δικαιολογείται: Ενεργός άνθρακας, ή πλύση στομάχου εάν εκτελείται εντός μίας ώρας από την κατάποση. Αν εμφανιστεί σοβαρή υπόταση, πρέπει να χορηγηθεί συμπτωματική θεραπεία. Ο ασθενής θα πρέπει να τοποθετείται σε ύπτια θέση με τα πόδια σηκωμένα. Σε περίπτωση συνοδού βραδυκαρδίας, πρέπει να χορηγηθούν 0,5-1,0 mg ενδοφλεβίως ατροπίνη. Εάν αυτό δεν είναι αρκετό, ο όγκος του πλάσματος πρέπει να αυξάνεται με έγχυση π.χ. γλυκόζης, ορού, ή δεξτράνης. Τα συμπαθομιμητικά φάρμακα με υπερισχύουσα δράση στους α 1 -αδρενεργικούς υποδοχείς μπορούν να χορηγηθούν, εφόσον τα προαναφερθέντα μέτρα δεν επαρκούν. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, Παράγωγα διϋδροπυριδίνης Κωδικός ATC: C08CA02. Μηχανισμός δράσης Η φελοδιπίνη είναι ένας αγγειοεκλεκτικός ανταγωνιστής ασβεστίου, ο οποίος μειώνει την αρτηριακή πίεση με το να μειώνει τη συστηματική αγγειακή αντίσταση. Λόγω του υψηλού βαθμού εκλεκτικότητας για τις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριολίων, η φελοδιπίνη σε θεραπευτικές δόσεις δεν έχει άμεση δράση είτε στην καρδιακή συσταλτικότητα είτε στην καρδιακή αγωγιμότητα. Λόγω του ότι δεν υπάρχει καμία επίδραση στους λείους μυς των φλεβικών τοιχωμάτων ή στον αδρενεργικό αγγειοκινητικό έλεγχο, η φελοδιπίνη δε συνδέεται με ορθοστατική υπόταση. Η φελοδιπίνη διαθέτει μία ήπια νατριουρητική/ διουρητική δράση και επομένως δεν παρατηρείται κατακράτηση υγρών. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η φελοδιπίνη είναι αποτελεσματική σε όλες τους βαθμούς υπέρτασης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα, π.χ., β- αδρενεργικοί αποκλειστές, διουρητικά ή αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, προκειμένου να επιτευχθεί υψηλή αντιυπερτασική δράση. Η φελοδιπίνη μειώνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση και μπορεί, επίσης, να χρησιμοποιηθεί σε μεμονωμένη συστολική υπέρταση. H φελοδιπίνη διαθέτει αντιστηθαγχικές και αντιισχαιμικές δράσεις, λόγω βελτίωσης του ισοζυγίου προσφοράς / απαιτήσεων σε οξυγόνο, του μυοκαρδίου. Οι αντιστάσεις των στεφανιαίων ελαττώνονται, ενώ η αιματική ροή δια των στεφανιαίων, όπως και η προσφορά οξυγόνου στο 29

30 μυοκάρδιο αυξάνονται, λόγω διαστολής των επικαρδιακών αρτηριών και αρτηριολίων. Η ελάττωση εξάλλου της συστηματικής αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από τη φελοδιπίνη, προκαλεί ελάττωση του μεταφορτίου και των απαιτήσεων του μυοκαρδίου σε οξυγόνο. Η φελοδιπίνη βελτιώνει την ανοχή στην κόπωση και μειώνει τις στηθαγχικές προσβολές σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη προσπάθειας. Η φελοδιπίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με β- αδρενεργικούς αποκλειστές σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη. Αιμοδυναμικές επιδράσεις Η πρωταρχική αιμοδυναμική επίδραση της φελοδιπίνης είναι μία μείωση της συνολικής περιφερικής αγγειακής αντίστασης, που οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Αυτές οι επιδράσεις είναι δοσοεξαρτώμενες. Γενικά, παρατηρείται μία μείωση στην αρτηριακή πίεση δύο ώρες μετά τη λήψη της πρώτης δόσης από του στόματος και η οποία διαρκεί για τουλάχιστον 24 ώρες και ο λόγος της ελάχιστης προς τη μέγιστη τιμή αντιυπερτασικής δράσης είναι συνήθως σαφώς πάνω από 50%. Οι συγκεντρώσεις της φελοδιπίνης στο πλάσμα συσχετίζονται θετικά με τη μείωση της συνολικής περιφερικής αντίστασης και της αρτηριακής πίεσης. Καρδιακές επιδράσεις Η φελοδιπίνη σε θεραπευτικές δόσεις δεν έχει καμία επίδραση είτε στην καρδιακή συσταλτικότητα είτε στην κολποκοιλιακή αγωγιμότητα και ανθεκτικότητα. Η αντιυπερτασική αγωγή με φελοδιπίνη συνδέεται με σημαντική επιδείνωση προϋπάρχουσας αριστερής κοιλιακής υπερτροφίας. Δράσεις στους νεφρούς Η φελοδιπίνη έχει νατριουρητική και διουρητική δράση λόγω μειωμένης σωληναριακής επαναρρόφησης του φιλτραρισμένου νατρίου. Η φελοδιπίνη δεν επηρεάζει την ημερήσια αποβολή του καλίου. Η φελοδιπίνη ελαττώνει τη νεφρική αγγειακή αντίσταση. Η φελοδιπίνη δεν επηρεάζει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Σε ασθενείς που έχουν υποστεί μεταμόσχευση νεφρού και λαμβάνουν κυκλοσπορίνη, η φελοδιπίνη μειώνει την αρτηριακή πίεση και βελτιώνει τόσο τη νεφρική ροή του αίματος όσο και τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η φελοδιπίνη ενδέχεται επίσης να βελτιώνει πρωίμως τη λειτουργία του νεφρικού μοσχεύματος. Κλινική επάρκεια Στη μελέτη HOT (Hypertension Optimal Treatment), μελετήθηκε η επίδραση σε μείζονος σημασίας καρδιαγγειακά συμβάντα (π.χ. οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο και θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας) σε συνδυασμό με συγκεκριμένες τιμές στόχους διαστολικής πίεσης < 90 mmhg, < 85mmHg και < 80 mmhg και επιτευχθείσα τιμή αρτηριακής πίεσης, με τη χρήση της φελοδιπίνης ως αρχική θεραπεία. Ένα σύνολο υπερτασικών ασθενών (ΔΑΠ mmhg), ηλικίας 50 έως 80 ετών τέθηκαν υπό παρακολούθηση για μία περίοδο μέσης χρονικής διάρκειας 3.8 ετών (εύρος ). Η φελοδιπίνη δόθηκε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με έναν β-αποκλειστή, και/ή έναν αναστολέα ΜΕΑ και/ή ένα διουρητικό. Η μελέτη κατέδειξε όφελος ως προς τη μείωση της ΣΑΠ και της ΔΑΠ στο 139 και 83 mmhg, αντίστοιχα. Σύμφωνα με τη μελέτη STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study), η οποία πραγματοποιήθηκε σε 6614 ασθενείς, ηλικίας ετών, οι ανταγωνιστές του διϋδροπυριδινικού ασβεστίου (φελοδιπίνη και ισραδιπίνη) έχουν επιδείξει την ίδια προληπτική επίδραση στην καρδιαγγειακής αιτιολογίας θνησιμότητα και νοσηρότητα με άλλες κατηγορίες φαρμακευτικών 30

31 προϊόντων που χρησιμοποιούνται στη συνήθη πράξη- αναστολείς ΜΕΑ, β-αποκλειστές και διουρητικά. Παιδιατρικός πληθυσμός Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από κλινικές δοκιμές σχετικά με τη χρήση της φελοδιπίνης σε υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη παράλληλων ομάδων, διάρκειας 3 εβδομάδων σε παιδιά ηλικίας 6-16 ετών με πρωτοπαθή υπέρταση, οι αντιυπερτασικές επιδράσεις της εφάπαξ χορηγούμενης φελοδιπίνης των 2,5 mg (n=33), των 5 mg (n=33) και των 10 mg (n=31) συγκρίθηκαν με εικονικό φάρμακο (n=35). Η μελέτη απέτυχε να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της φελοδιπίνης στην μείωση της αρτηριακής πίεσης σε παιδιά ηλικίας 6-16 ετών (βλέπε παράγραφο 4.2). Οι μακροχρόνιες επιδράσεις της φελοδιπίνης στην εφηβεία και στη γενική ανάπτυξη δεν έχουν μελετηθεί. Οι μακροχρόνιες επιδράσεις αντιυπερτασικής αγωγής ως θεραπεία κατά την παιδική ηλικία για τη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή από καρδιαγγειακά προβλήματα, επίσης δεν έχουν αποδειχθεί. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η φελοδιπίνη χορηγείται με τη μορφή δισκίων παρατεταμένης από τα οποία απορροφάται πλήρως στον γαστρεντερικό σωλήνα. Η συστηματική διαθεσιμότητα της φελοδιπίνης είναι γύρω στο 15% και είναι ανεξάρτητη της δόσης στο θεραπευτικό εύρος δόσεων. Τα παρατεταμένης δισκία παράγουν μία παρατεταμένη φάση απορρόφησης της φελοδιπίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα ομαλές συγκεντρώσεις φελοδιπίνης στο πλάσμα εντός θεραπευτικού φάσματος επί 24 ώρες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (t max ) επιτυγχάνονται με τις μορφές παρατεταμένης μετά από 3-5 ώρες. Ο ρυθμός αλλά όχι το μέγεθος της απορρόφησης της φελοδιπίνης αυξάνεται όταν αυτή λαμβάνεται ταυτόχρονα με φαγητό υψηλής συγκέντρωσης σε λιπαρές ουσίες. Κατανομή Η σύνδεση της φελοδιπίνης με τις πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι περίπου 99%. Δεσμεύεται κατά κύριο λόγο στο κλάσμα της λευκωματίνης. Ο όγκος κατανομής είναι 10 l/kg, σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Βιομεταβολισμός Η φελοδιπίνη μεταβολίζεται ευρέως στο ήπαρ από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και όλοι οι ταυτοποιημένοι μεταβολίτες της είναι αδρανείς. Η φελοδιπίνη είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν με υψηλό βαθμό κάθαρσης με έναν μέσο ρυθμό κάθαρσης του αίματος 1200 ml/min. Δεν υπάρχει σημαντική συσσώρευση κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και οι ασθενείς με ελαττωμένη ηπατική λειτουργία έχουν κατά μέσο όρο υψηλότερες συγκεντρώσεις φελοδιπίνης στο πλάσμα από τους νεότερους ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φελοδιπίνης δε μεταβάλλονται σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων και όσων βρίσκονται σε θεραπεία με αιμοκάθαρση. Αποβολή Η μέση ημιπερίοδος ζωής της φελοδιπίνης στην τελική φάση είναι περίπου 25 ώρες και σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 5 ημέρες. Δεν υπάρχει κίνδυνος συσσώρευσης κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Περίπου το 70% μίας χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται με τη μορφή 31

32 μεταβολιτών στα ούρα, το υπόλοιπο κλάσμα απεκκρίνεται από τα κόπρανα. Λιγότερο από το 0.5% μίας δόσης ανακτάται αναλλοίωτο στα ούρα. UΓραμμικότητα/μη-γραμμικότητα Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ευθέως ανάλογες της δόσης εντός του θεραπευτικού εύρους των mg. UΠαιδιατρικός πληθυσμός Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη η οποία έκανε χρήση εφάπαξ δόσης (παρατεταμένη αποδέσμευση 5 mg φελοδιπίνης) σε έναν περιορισμένο αριθμό παιδιών ηλικίας μεταξύ 2T6 και 16 ετών (n=12) δε διαπιστώθηκε καμία εμφανής συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και AUC, CRmaxR ή μέση ημιπερίοδο ζωής της φελοδιπίνης. 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια Αναπαραγωγική τοξικότητα Σε μια μελέτη της γονιμότητας και της αναπαραγωγικής, γενικά, ικανότητας, σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με φελοδιπίνη, παρατηρήθηκε παράταση του τοκετού με αποτέλεσμα εργώδη τοκετό, αύξηση των εμβρυϊκών και πρώιμων νεογνικών θανάτων στις ομάδες αρουραίων που έλαβαν μέσες και υψηλές δόσεις της ουσίας. Τα αποτελέσματα αυτά αποδόθηκαν στην ανασταλτική δράση της φελοδιπίνης στη συσπαστικότητα της μήτρας, όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις. Δεν παρατηρήθηκαν διαταραχές της γονιμότητας όταν χορηγήθηκαν στους αρουραίους θεραπευτικές δόσεις φελοδιπίνης. Αναπαραγωγικές μελέτες σε κουνέλια έδειξαν αναστρέψιμη δοσοεξαρτώμενη υπερπλασία των μαζικών αδένων των μητέρων και δοσοεξαρτώμενες ανωμαλίες των δακτύλων στα έμβρυα. Οι ανωμαλίες στα έμβρυα προκλήθηκαν όταν η φελοδιπίνη χορηγήθηκε κατά το αρχικό στάδιο της ανάπτυξης του εμβρύου (πριν την 15η ημέρα της κύησης ). Σε μία μελέτη αναπαραγωγής σε πιθήκους, παρατηρήθηκε μία ανώμαλη θέση της άπω φάλαγγας. Δεν υπήρχαν άλλα προ κλινικά ευρήματα τα οποία να θεωρηθούν άξια ενδιαφέροντος και τα ευρήματα όσον αφορά την αναπαραγωγή θεωρούνται ότι σχετίζονται με τη φαρμακολογική δράση της φελοδιπίνης, όταν αυτή δίδεται σε νορμοτασικά ζώα. Η σχετικότητα αυτών των ευρημάτων για τους ασθενείς που λαμβάνουν φελοδιπίνη είναι άγνωστη. Ωστόσο, δεν έχουν αναφερθεί κλινικές ενδείξεις σχετικά με αλλαγές στις φάλαγγες των δακτύλων εμβρύων και νεογνών τα οποία εκτέθηκαν σε φελοδιπίνη κατά την ενδομήτριο ζωή, βάσει των πληροφοριών που έχουν διατηρηθεί στις εσωτερικές βάσεις δεδομένων γύρω από την ασφάλεια των ασθενών. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων UΠυρήνας δισκίου Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη Υπρομελλόζη 50 mpa s Υπρομελλόζη mpa s Άνυδρη λακτόζη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Πολυοξυλο 40 κικέλαιο υδρογονωμένο Γαλλικός προπυλεστέρας Αργίλιο-νάτριο πυριτικό Νάτριο στεατυλοφουμαρικό 32