POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

Transcript

1 POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obloţena tableta vsebuje 25 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 1 mg laktoze monohidrat. Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obloţena tableta vsebuje 100 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 4 mg laktoze monohidrat. Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obloţena tableta vsebuje 200 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 8 mg laktoze monohidrat. Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete: Ena filmsko obloţena tableta vsebuje 300 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožna snov: laktoza monohidrat. Ena tableta vsebuje 12 mg laktoze monohidrat. Za celoten seznam pomoţnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Filmsko obloţena tableta. Kvelux 25 mg filmsko obložene tablete: Tableta je okrogla, bikonveksna, filmsko obloţena in breskove barve. Kvelux 100 mg filmsko obložene tablete: Tableta je okrogla, bikonveksna, filmsko obloţena, rumene barve in z razdelilno črto na eni strani*. Kvelux 200 mg filmsko obložene tablete: Tableta je okrogla, bikonveksna, filmsko obloţena in bele barve. Kvelux 300 mg filmsko obložene tablete: Tableta je filmsko obloţena, v obliki kapsule, bele barve in z razdelilno črto na eni strani*. * Tableta se lahko deli na enaki polovici.

2 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo Kvelux je indicirano za zdravljenje: shizofrenije bipolarne motnje: - zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji. - zdravljenje epizod velike depresije pri bipolarni motnji. - preprečevanje ponovitve bolezni pri bolnikih z bipolarno motnjo, pri bolnikih, pri katerih se je manična ali depresivna epizoda odzvala na zdravljenje s kvetiapinom. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravilo Kvelux dajemo dvakrat na dan s hrano ali brez nje. Odrasli Za zdravljenje shizofrenije: Zdravilo Kvelux dajemo dvakrat na dan s hrano ali brez nje. Celotni dnevni odmerek za prve 4 dni zdravljenja znaša: 1. dan 50 mg kvetiapina, 2. dan 100 mg kvetiapina, 3. dan 200 mg kvetiapina in 4. dan 300 mg kvetiapina. Od 4. dneva dalje je treba odmerek titrirati, da doseţemo običajno učinkoviti odmerek 300 do 450 mg kvetiapina na dan. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila se lahko odmerek prilagodi v območju od 150 do 750 mg kvetiapina na dan. Za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod, pri bipolarni motnji Zdravilo Kvelux dajemo dvakrat na dan s hrano ali brez nje. Celotni dnevni odmerek za prve 4 dni zdravljenja znaša: 1. dan 100 mg kvetiapina, 2. dan 200 mg kvetiapina, 3. dan 300 mg kvetiapina in 4. dan 400 mg kvetiapina. Nadaljnje prilagajanje odmerka do 800 mg kvetiapina na dan do 6. dneva mora biti postopno, povečanje odmerka pa naj ne bo večje od 200 mg na dan. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila se lahko odmerek prilagodi v območju od 200 do 800 mg kvetiapina na dan. Običajni učinkoviti odmerek je med 400 in 800 mg na dan. Za zdravljenje epizod depresije pri bipolarni motnji: Zdravilo Kvelux dajemo enkrat dnevno, pred spanjem s hrano ali brez nje. Celotni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja znašajo: 1. dan 50 mg kvetiapina, 2. dan 100 mg kvetiapina, 3. dan 200 mg kvetiapina in 4. dan 300 mg kvetiapina. Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg kvetiapina. V kliničnih študijah, kjer so primerjali skupino, ki je prejemala 600 mg, s skupino, ki je prejemala 300 mg, niso potrdili prednosti jemanja 600 mg kvetiapina v primerjavi s 300 mg (glejte poglavje 5.1). Posameznim bolnikom lahko koristi 600 mg odmerek. Odmerke nad 300 mg kvetiapina mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bipolarne motnje. Klinične študije so pokazale, da je pri posameznih bolnikih potrebno zmanjšati odmerek do minimalnega odmerka 200 mg kvetiapina, da se izognemo pojavu tolerance na zdravilo. Za preprečevanje ponovitve pri bipolarni motnji: Za preprečevanje ponovitve maničnih, mešanih ali depresivnih epizod pri bipolarni motnji morajo bolniki, ki so se pri akutnem zdravljenju bipolarne motnje odzvali na kvetiapin, zdravljenje nadaljevati z enakim odmerkom. Odmerek je mogoče prilagoditi glede na kliničen odziv in glede na to kako posamezen bolnik zdravljenje prenaša; odmerek se nahaja znotraj

3 območja od 300 do 800 mg kvetiapina na dan, razdeljen v dva odmerka. Pomembno je, da se za vzdrţevalno zdravljenje uporablja najmanjši še učinkoviti odmerek. Starejši bolniki Kot druge antipsihotike moramo tudi zdravilo Kvelux pri starejših bolnikih uporabljati previdno, zlasti v začetnem obdobju zdravljenja. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila bo morda treba odmerek titrirati počasneje kot pri mlajših bolnikih in določiti niţji terapevtski odmerek. Pri starejših bolnikih je povprečni plazemski očistek kvetiapina za 30 do 50 % niţji kot pri mlajših bolnikih. Uporaba pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Otroci in mladostniki Zaradi nezadostnih podatkov pri tej skupini kvetiapina ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let. Na voljo so dokazi s placebo-kontroliranimi študijami, ki so navedene v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic Pri okvarjenem delovanju ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter Kvetiapin se obseţno presnavlja v jetrih, zato je treba zdravilo Kvelux pri bolnikih z znano okvaro jeter uporabljati previdno, posebej v začetnem obdobju zdravljenja. Bolniki z jetrno okvaro naj začnejo zdravljenje z odmerkom 25 mg kvetiapina na dan. Odvisno od posameznikovega kliničnega odziva na zdravljenje in prenašanja zdravila se lahko odmerek povečuje za 25 do 50 mg na dan, dokler ni doseţen učinkovit odmerek. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomoţno snov zdravila. Kontraindicirana je sočasna uporaba z zaviralci citokroma P450 3A4 (CYP3A4), kot so zaviralci HIV-proteaze, protiglivična zdravila iz skupine azolov, eritromicin, klaritromicin in nefazodon (glejte poglavje 4.5). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let) Zaradi nezadostnih podatkov pri tej skupini kvetiapina ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let. Klinična preskušanja so pokazala razliko z varnostnim profilom odraslih (glejte poglavje 4.8), določeni neţeleni učinki so se pojavili pogosteje pri otrocih in mladostnikih v primerjavi z odraslimi (zvečan apetit, zvečane serumske vrednosti prolaktina in ekstrapiramidalni simptomi). En neţeleni učinek (povečan krvni tlak) pred tem ni bil opaţen v študijah pri odraslih. Pri otrocih in maldostnikih so tudi opazili spremembe v delovanju ščitnice. Kljub temu tudi dolgoročna varnost vpliva zdravljenja na rast in razvoj ni bila proučevana pod 26 tedni. Dolgoročni vpliv na kognitivni in vedenjski razvoj ni znan. V s placebo kontroliranih kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih je bil kvetiapin povezan s povečano pojavnostjo ekstrapiramidalnih simptomov v primerjavi s placebom pri bolnikih, ki so bili zdravljenji za shizofrenijo in bipolarno manijo (glejte poglavje 4.8).

4 Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje Depresija pri bipolarni motnji je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzorovati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kaţejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča. V kliničnih študijah na bolnikih z epizodami velike depresije pri bipolarni motnji so opazili, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, ki so se zdravili s kvetiapinom, obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba (3 % v primerjavi z 0 %). Dodatno morajo zdravniki po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom pretehtati tveganje za s samomorom povezane dogodke zaradi ţe znanih faktorjev tveganja pri bolezni, ki jo zdravimo. Zaspanost Zdravljenje s kvetiapinom je spremljala zaspanost in podobni simptomi, kot je na primer sedacija (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preizkušanjih pri zdravljenju bolnikov z bipolarno depresijo se je zaspanost običajno pojavila v prvih treh dneh zdravljenja in je bila po izrazitosti preteţno blaga do zmerna. Pri bolnikih z bipolarno depresijo, pri katerih pride do pojava zelo izrazite zaspanosti, so lahko potrebni pogostejši stiki, najmanj dva tedna po pojavu zaspanosti ali dokler ne pride do izboljšanja simptomov. Morda bo potrebno razmisliti tudi o prekinitvi zdravljenja. Srčnoţilne bolezni Zdravilo Kvelux je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčnoţilno boleznijo, moţganskoţilno boleznijo ali pri drugih stanjih, ki povečajo nagnjenost k hipotenziji. Kvetiapin lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, posebno v času začetnega prilagajanja odmerka. V takem primeru je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali o postopnem prilagajanju. Pri bolnikih z boleznimi srca in oţilja je treba razmisliti o počasnejši titraciji odmerka. Epileptični napadi V nadzorovanih kliničnih preizkušanjih se pogostnost pojavljanja krčev med bolniki, ki so prejemali kvetiapin, in tistimi, ki so prejemali placebo, ni razlikovala. Enako kot velja za druge antipsihotike, je pri zdravljenju bolnikov z epileptičnimi napadi v anamnezi priporočljiva previdnost (glejte poglavje 4.8). Ekstrapiramidni simptomi V kliničnih preizkušanjih pri odraslih bolnikih, nadzorovanih s placebom, je bila uporaba kvetiapina povezana s povečano pogostnostjo pojavljanja ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi s placebom pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi epizod velike depresije pri bipolarni motnji (glejte poglavje 4.8). Tardivna diskinezija Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka kvetiapina ali o prekinitvi zdravljenja z njim. Simptomi tardivne diskinezije se lahko poslabšajo ali so celo pogostejši po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Nevroleptični maligni sindrom Pojav nevroleptičnega malignega sindroma povezujejo z antipsihotičnim zdravljenjem, vključno z uporabo kvetiapina (glejte poglavje 4.8). Klinični znaki sindroma so hipertermija, spremembe psihičnega statusa, mišična togost, avtonomna nestabilnost in povečane vrednosti kreatin-fosfokinaze. V takem primeru moramo prekiniti dajanje zdravila Kvelux in poskrbeti za ustrezno zdravljenje.

5 Huda nevtropenija Pri kliničnih preizkušanjih kvetiapina so občasno poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev < 0,5 X 10 9 /l). Večina primerov hude nevtropenije se je pojavila v nekaj mesecih po začetku zdravljenja s kvetiapinom. Ni bilo nobene očitne povezave z odmerkom. Med postmarketinškimi izkušnjami je prišlo do odprave levkopenije in/ali nevtropenije po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom. Moţni dejavniki tveganja za pojav nevtropenije so predobstoječe majhno število belih krvnih celic (BKC) in z zdravili povzročena nevtropenija v anamnezi. Pri bolnikih, pri katerih število nevtrofilcev znaša < 1,0 X 10 9 /l, je treba z dajanjem kvetiapina prenehati. Pri bolnikih je treba biti pozoren na pojav znakov in simptomov okuţbe in spremljati število nevtrofilcev (dokler njihovo število ne preseţe 1,5 X 10 9 /l) (glejte poglavje 5.1). Medsebojna delovanja Glejte tudi poglavje 4.5. Sočasna uporaba kvetiapina in močnih induktorjev jetrnih encimov, kot sta karbamazepin ali fenitoin, močno zniţa plazemsko koncentracijo kvetiapina, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja z zdravilom Kvelux. Pri bolnikih, ki se zdravijo z induktorji jetrnih encimov, se sme pričeti zdravljenje z zdravilom Kvelux le, če njihov lečeči zdravnik oceni, da koristi zdravljenja z zdravilom Kvelux odtehtajo tveganje prekinitve zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da se vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem jetrnih encimov uvede postopoma. Če je treba, lahko to zdravilo zamenjamo z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom). Telesna masa Poročali so o povečanju telesne mase pri bolnikih, ki so se zdravili s kvetiapinom; te bolnike je treba nadzorovati in jih obravnavati kot je klinično primerno, kot tudi v skladu s smernicami, ki se uporabljajo za antipsihotično zdravljenje (glejte poglavje 4.8 in 5.1). Hiperglikemija Redko so poročali o hiperglikemiji in/ali razvoju ali poslabšanju sladkorne bolezni, ki je bila včasih povezana s ketoacidozo ali komo, vključno z nekaterimi smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar je lahko predispozicijski dejavnik. Priporočljiv je ustrezen kliničen nadzor v skladu s smernicami, ki se uporabljajo za antipsihotično zdravljenje. Bolnike, ki se zdravijo s katerimkoli antipsihotičnim zdravilom, vključno s kvetiapinom, je treba spremljati glede pojavljanja znakov in simptomov hiperglikemije (kot na primer polidipsija, poliurija, polifagija in šibkost), bolnike s sladkorno boleznijo ali z dejavniki tveganja za sladkorno bolezen pa je treba redno nadzorovati glede poslabšanja kontrole glukoze. Redno je treba preverjati telesno maso. Lipidi V kliničnih preizkušanjih s kvetiapinom so opaţali povečanje koncentracij trigliceridov, LDL in celokupnega holesterola ter zmanjšanje HDL (glejte poglavje 4.8). Spremembe koncentracij lipidov je treba ustrezno klinično zdraviti. Tveganje za metabolne motnje Glede na v kliničnih študijah opaţene spremembe teţe, glukoze v krvi (glejte hiperglikemija) in lipidov obstaja moţnost poslabšanja metabolnega profila pri posameznih bolnikih, ki se ga obravnava kot klinično primernega (glejte tudi poglavje 4.8). Podaljšanje intervala Q-T

6 V kliničnih preizkušanjih in pri uporabi skladno z navodili v»povzetku glavnih značilnosti zdravila«kvetiapin ni bil povezan s persistentnim podaljšanjem absolutnih intervalov Q-T. V postmarketinških študijah so poročali o podaljšanju intervala Q-T pri jemanju terapevtskih odmerkov kvetiapina (glejte poglavje 4.8) in pri prevelikem odmerjanju (glejte poglavje 4.9). Kot pri drugih antipsihotikih je potrebna previdnost, kadar se kvetiapin predpisuje bolnikom z obolenji srca in oţilja ali bolnikom s podaljšanjem intervala Q-T v druţinski anamnezi. Previdnost je potrebna tudi, kadar se kvetiapin predpisuje skupaj zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval Q-T, ali sočasno z antipsihotiki, še zlasti pri starejših bolnikih, pri bolnikih s prirojenim sindromom podaljšanega intervala Q-T, bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5). Prenehanje jemanja zdravila Po nenadni prekinitvi jemanja kvetiapina so opisovali akutne odtegnitvene simptome, kot so navzea, glavobol, driska, bruhanje, omotica razdraţljivost in nespečnost Priporočljivo je postopno opuščanje jemanja zdravila v obdobju najmanj enega do dveh tednov (glejte poglavje 4.8). Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco Kvetiapin ni odobren za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco. V randomiziranih kliničnih študijah, nadziranih s placebom, so pri bolnikih z demenco, pri katerih so uporabljali nekatere atipične antipsihotike, opazili pribliţno 3-kratno povečanje tveganja za moţganskoţilne neţelene učinke. Mehanizem za to povečano tveganje ni poznan. Povečanega tveganja ne moremo izključiti za druge antipsihotike ali druge skupine bolnikov. Kvetiapin je treba previdno uporabljati pri bolnikih z dejavniki tveganja za kap. V metaanalizi atipičnih antipsihotičnih zdravil so poročali o povečanem tveganju za smrt pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, v primerjavi z uporabo placeba. V dveh 10-tedenskih študijah, nadzorovanih s placebom, je bila v isti populaciji bolnikov (n = 710; povprečna starost 83 let; razpon let) pojavnost smrti pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, 5,5 % in 3,2 % v skupini, ki je dobivala placebo. Bolniki, vključeni v te študije, so umrli zaradi različnih vzrokov, ki so bili v skladu s pričakovanji za to populacijo. Ti podatki ne potrjujejo vzročne povezave med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco. Disfagija Disfagijo (glejte poglavje 4.8) so poročali pri sočasnem jemanju kvetiapina. Kvetiapin moramo uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico. Venski tromboembolizem (VTE) Pri zdravljenju z antipsihotičnimi zdravili so poročali o primerih venskega tromboembolizma (VTE). Ker imajo bolniki, zdravljeni z antipsihotiki, pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je treba pred in med zdravljenjem s kvetiapinom prepoznati vse moţne dejavnike tveganja za VTE ter uvesti ustrezne preventivne ukrepe. Intoleranca za laktozo Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Dodatni podatki Podatki o uporabi zdravila Kvelux skupaj z divalproeksom ali litijem pri akutnih zmernih do hudih maničnih epizodah so omejeni; vendar pa so bolniki kombinirano zdravljenje dobro prenašali (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Podatki so pokazali aditiven učinek v tretjem tednu.

7 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Glede na primarne učinke kvetiapina na osrednji ţivčni sistem moramo biti previdni pri uporabi zdravila Kvelux v kombinaciji z drugimi zdravili s centralnim delovanjem in uţivanjem alkohola. Svetujemo previdnost pri sočasnem zdravljenju z drugimi zdravili, ki lahko podaljšajo interval Q-T, npr. z drugimi nevroleptiki, antiaritmiki skupine IA in III, halofantrinom, levometadil acetatom, mezoridazinom, tioridazinom, pimozidom, sparfloksacinom, gatifloksacinom, moksifloksacinom, dolansetron mesilatom, meflokinom, sertindolom ali cisapridom. Priporočamo previdnost pri sočasni uporabi kvetiapina z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo elektrolitske motnje, npr. s tiazidnimi diuretiki (hipokaliemija), saj lahko povečajo tveganje za maligno aritmijo. Citokrom P450 (CYP) 3A4 je encim, ki je primarno odgovoren za presnovo kvetiapina v citokromalnem P450 metabolizmu. V študijah medsebojnega delovanja na zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (odmerek 25 mg) in ketokonazola, zaviralca CYP3A4, povzročila pet- do osemkratno povečanje vrednosti AUC kvetiapina. Sočasna uporaba kvetiapina z inhibitorji CYP3A4 je zato kontraindicirana. Prav tako ni priporočljivo uţivanje soka grenivke med zdravljenjem s kvetiapinom. V študiji z večkratnim odmerkom za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim induktorjem jetrnih encimov), so pri bolnikih ugotovili, da je sočasna uporaba karbamazepina bistveno povečala očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko razpoloţljivost kvetiapina (izmerjeno z AUC) v povprečju na 13 % razpoloţljivosti, opaţene pri uporabi kvetiapina kot edinega zdravila; pri nekaterih bolnikih pa so opazili še večji učinek. Kot posledica tega medsebojnega delovanja se lahko pojavijo niţje plazemske koncentracije, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja z zdravilom Kvelux. Sočasna uporaba kvetiapina in fenitoina (induktorja mikrosomalnih encimov) je povzročila zvišanje očistka kvetiapina za pribliţno 450 %. Pri bolnikih, ki prejemajo induktorje jetrnih encimov, se sme pričeti zdravljenje z zdravilom Kvelux le, če njihov lečeči zdravnik oceni, da koristi zdravljenja z zdravilom Kvelux odtehtajo tveganje prekinitve zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da se vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem jetrnih encimov uvede postopoma. Če je treba, lahko to zdravilo zamenjamo z zdravilom, ki ni induktor jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4). Pri sočasnem jemanju kvetiapina in antidepresiva imipramina (znanega zaviralca CYP2D6) ali fluoksetina (znanega zaviralca CYP3A4 in CYP2D6) se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila. Pri sočasnem jemanju kvetiapina in antipsihotika risperidona ali haloperidola se farmakokinetika kvetiapina ni bistveno spremenila. Pri sočasni uporabi kvetiapina in tioridazina se poveča očistek kvetiapina za pribliţno 70 %. Pri sočasnem jemanju kvetiapina in cimetidina se farmakokinetika kvetiapina ni spremenila. Farmakokinetika litija se pri sočasni uporabi s kvetiapinom ni spremenila. Sočasno jemanje natrijevega valproata in kvetiapina ni spremenila njune farmakokinetike v klinično pomembnem obsegu. Študije medsebojnega delovanja z zdravili, ki se običajno uporabljajo za zdravljenje srčnoţilnih bolezni, niso bile izvedene.

8 Poročajo o laţno pozitivnih rezultatih encimskih preiskav (EIA) za določanje metadona in tricikličnih antidepresivov pri bolnikih, ki so prejemali kvetiapin. Priporoča se potrditev rezultatov encimskih preiskav s primerno kromatografsko tehniko. 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje Pri nosečnicah varnost in učinkovitost kvetiapina nista dokazani. Raziskave na ţivalih niso pokazale teratogenih učinkov kvetiapina, niso pa raziskovali moţnih učinkov na oko ploda. Zdravilo Kvelux se sme zato uporabljati med nosečnostjo le, če koristi zdravljenja odtehtajo moţna tveganja. Opazili so odtegnitvene simptome pri novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale kvetiapin. Ni znano, kolikšna količina kvetiapina se izloča v materino mleko. Materam, ki dojijo, zato svetujemo, da med jemanjem zdravila Kvelux ne dojijo. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Zaradi primarnih učinkov na osrednji ţivčni sistem lahko kvetiapin škodljivo vpliva na opravljanje aktivnosti, ki zahtevajo budnost in pozornost. Bolnikom zato svetujemo, da ne upravljajo vozil ali strojev, dokler ni znan njihov odziv na kvetiapin. 4.8 Neželeni učinki Neţeleni učinki kvetiapina, o katerih so poročali najpogosteje, so somnolenca, omotica, suha usta, blaga astenija, zaprtost, tahikardija, ortostatska hipotenzija in dispepsija. Kot pri drugih antipsihotikih so tudi v povezavi s kvetiapinom poročali o povečanju telesne mase, sinkopi, nevroleptičnem malignem sindromu, levkopeniji, nevtropeniji in perifernih edemih. Pri razvrščanju neţelenih učinkov so upoštevali naslednje ocene pogostnosti: Zelo pogosti: ( 1/10) Pogosti: ( 1/100 do < 1/10) Občasni: ( 1/1000 do < 1/100) Redki: ( 1/ do < 1/1000) Zelo redki: (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri Neznana: (ni mogoče oceniti iz razpoloţljivih podatkov) V vsaki pogostnostni skupini so neţeleni učinki navedeni po vrstnem redu od najbolj do najmanj resnih. Bolezni krvi in limfatičnega sistema Pogosti: levkopenija 1 Občasni: eozinofilija, trombocitopenija Neznana: nevtropenija 1 Bolezni imunskega sistema Občasni: preobčutljivost Zelo redki: anafilaktična reakcija 6 Bolezni endokrinega sistema Pogosti: hiperprolaktinemija 16 Zelo redki: neustrezno izločanje antidiuretičnega hormona Presnovne in prehranske motnje Pogosti: povečan apetit Občasni: hiponatriemija 20

9 1, 5, 6 Zelo redki: sladkorna bolezen Psihiatrične motnje Pogosti: nenavadne sanje in nočne more Bolezni ţivčevja Zelo pogosti: omotica 4, 17, zaspanost 2, 17, glavobol Pogosti: sinkopa 4, 17, ekstrapiramidni simptomi 1, 13, disartrija Občasni: krči 1, sindrom nemirnih nog, tardivna diskinezija 1, 6 Očesne bolezni Pogosti: zamegljen vid Srčne bolezni Pogosti: tahikardija 4 Ţilne bolezni Pogosti: ortostatska hipotenzija Redki: venska tromboembolija 1 4, 17 Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: rinitis Bolezni prebavil Zelo pogosti: suha usta Pogosti: zaprtje, dispepsija Občasni: disfagija 8 Bolezni jeter, ţolčnika in ţolčevodov Redki: zlatenica 6 Zelo redki: hepatitis 6 Bolezni koţe in podkoţja Zelo redki: angioedem 6, Stevens-Johnsonov sindrom 6 Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva Zelo redki: rabdomioliza Motnje reprodukcije in dojk Občasnii: motnje spolnosti Redki: priapizem, galaktoreja, otekanje dojk, menstrualne motnje Splošne teţave in spremembe na mestu aplikacije 1, 10 Zelo pogosti: odtegnitveni simptomi Pogosti: blaga astenija, periferni edemi, iritabilnost Redki: nevroleptični maligni sindrom 1 Preiskave Zelo pogosti: povečanje koncentracij trigliceridov v serumu 11, povečanje koncentracije celokupnega holesterola (predvsem LDL holesterola) 12, zmanjšanje HDL holesterola 18, povečanje telesne mase 9 Pogosti: zvišane vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST) 3, zmanjšanje števila nevtrofilcev, povečanje koncentracije glukoze v krvi do hiperglikemičnih ravni 7 Občasni: povišane vrednosti gama-gt 3, zmanjšanje števila trombocitov 14, podaljšanje Q-T intervala 1,13,19

10 Redki: povečanje aktivnosti kreatin fosfokinaze v krvi 15 (1) Glejte poglavje 4.4. (2) Lahko se pojavi zaspanost, običajno v prvih dveh tednih zdravljenja in navadno izgine z nadaljnjim jemanjem kvetiapina. (3) Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so opazili asimptomatsko zvišanje ravni serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-gt. Tekom nadaljnjega zdravljenja s kvetiapinom so se vrednosti običajno zopet zniţale. (4) Kot drugi antipsihotiki, ki delujejo zaviralno na adrenergične receptorje alfa 1, lahko tudi kvetiapin povzroči ortostatsko hipotenzijo, povezano z omotico, s tahikardijo in pri nekaterih bolnikih tudi s sinkopo, še posebno v začetnem obdobju titracije odmerkov (glejte poglavje 4.4). (5) V zelo redkih primerih so poročali o izbruhu oziroma poslabšanju ţe obstoječe sladkorne bolezni. (6) Pogostnost neţelenih učinkov je bila izračunana na osnovi postmarketinških podatkov. (7) Na tešče izmerjena raven glukoze v krvi 126mg/dl ( 7,0 mmol/l) oziroma raven glukoze v krvi, ki ni bila izmerjena na tešče, 200mg/dl ( 11,1 mmol/l) v vsaj enem primeru. (8) Povečanje pogostnosti pojavljanja disfagije ob jemanju kvetiapina v primerjavi s placebom so opazili le v kliničnih preizkušanjih pri bipolarni depresiji. (9) Telesna masa se je povečala za več kot 7 % glede na začetno maso. Pojavlja se predvsem v prvih tednih zdravljenja. (10) V akutnih, s placebom kontroliranih kliničnih raziskavah monoterapije s kvetiapinom, kjer so ocenjevali simptome po prenehanju jemanja zdravila, so opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, navzea, glavobol, driska, bruhanje, omotica in razdraţljivost. Pogostnost pojavljanja teh reakcij se je znatno zmanjšala en teden po prenehanju jemanja zdravila. (11) Trigliceridi 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (bolniki 18 let) ali 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (bolniki <18 let) v vsaj enem primeru. (12) Holesterol 240mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (bolniki 18 let) ali 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (bolniki 18 let) v vsaj enem primeru. Zvečanje LDL holesterola 30 mg/dl ( 0,769 mmol/l) je bilo zelo pogosto opaţeno. Povprečna sprememba med bolniki, ki so imeli zvečanje, je bila 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). (13) Glejte besedilo v nadaljevanju. (14) Trombociti 100 x 10 9 /l v vsaj enem primeru. (15) Na osnovi poročil kliničnih preskušanj o neţelenih dogodkih povišanje kreatin fosfokinaze v krvi ni povezano z nevroleptičnim malignim sindromom. (16) Koncentracije prolaktina (bolniki > 18 let): moški > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l), ţenske vedno > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l). (17) Lahko povzroči padce. (18) HDL holesterol: moški < 40 mg/dl (1,025 mmol/l); ţenske < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) kadarkoli. (19) Pogostnost bolnikov s spremembo Q-Tc iz < 450 msec na 450 msec z 30 msec povečanjem. V s placebom kontroliranih preskušanjih s kvetiapinom ni bila opaţena razlika v povprečni spremembi in pogostnosti bolnikov, ki so imeli klinično pomembno spremembo, med bolniki, ki so prejemali kvetiapin, in tistimi, ki so prejemali placebo. (20) Premik z >132 mmol/l na 132 mmol/l ob najmanj eni priloţnosti. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih podaljšanja intervala Q-T, ventrikularne aritmije (VF, VT), nenadnih nepojasnjenih smrtih, o primerih srčnega zastoja in torsades de pointes, pri čemer ti učinki veljajo za značilne za antipsihotike kot skupino zdravil. V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih kliničnih preizkušanjih pri shizofreniji in bipolarni maniji je bila skupna pogostnost pojavljanja ekstrapiramidnih simptomov podobna kot pri placebu (shizofrenija: 7,8 % pri kvetiapinu in 8,0 % pri placebu; bipolarna manija: 11,2 % pri

11 kvetiapinu in 11,4 % pri placebu). V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih kliničnih preizkušanjih pri bipolarni depresiji je bila skupna pogostnost pojavljanja ekstrapiramidnih simptomov 8,9 % pri kvetiapinu v primerjavi s 3,8 % pri placebu, čeprav je bila pogostnost pojavljanja posameznih neţelenih učinkov (npr. akatizija, ekstrapiramidne motnje, tremor, diskinezija, distonija, nemirnost, nehotene kontrakcije mišic, psihomotorična hiperaktivnost in togost mišic) na splošno nizka in v nobeni zdravljeni skupini ni presegala 4 %. Zdravljenje s kvetiapinom je bilo v odvisnosti od velikosti odmerka povezano z majhnim zmanjšanjem koncentracije ščitničnih hormonov, zlasti skupnega T 4 in prostega T 4. Zmanjšanje skupnega in prostega T 4 je bilo največje v prvih dveh do štirih tednih zdravljenja s kvetiapinom in se med dolgotrajnim zdravljenjem ni več spreminjalo. Ne glede na trajanje zdravljenja pa so se skoraj v vseh primerih po prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom koncentracije skupnega in prostega T 4 vrnile v prvotno stanje. Manjša zmanjšanja skupnega T 3 in reverznega T 3 so opazili samo pri višjih odmerkih. Koncentracije TBG so bile nespremenjene in na splošno recipročnega zvišanja TSH niso opazili. Prav tako ni bilo znakov, ki bi kazali, da kvetiapin povzroča klinično pomemben hipotiroidizem. Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let) Enaki neţeleni učinki, ki so opisani zgoraj za odrasle, veljajo tudi za otroke in mladostnike. Spodaj so navedeni neţeleni učinki, ki se pojavijo pogosteje pri otrocih in mladostnikih (starih od let) kot pri odraslih ali pa neţeleni učinki niso bili opaţeni pri odraslih. Presnovne in prehranske motnje Zelo pogosti: povečan apetit Bolezni ţivčevja Zelo pogosti: ekstrapiramidalni simptomi 3 Splošne teţave in spremembe na mestu aplikacije Pogosti: iritabilnost 4 Preiskave Zelo pogosti: zvečanje prolaktina 1, zvišanje krvnega tlaka 2 (1) Koncentracije prolaktina (bolniki > 18 let): moški > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l), ţenske vedno > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l). Manj kot 1 % bolnikov je imelo nivo prolaktina >100 ug/l. (2) Osnovano na spremembah nad kliničnimi signifikantnimi mejami (posodobljeno po kriterijih Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH)) ali povečanju > 20 mm Hg sistoličnega ali >10 mm Hg diastoličnega krvnega tlaka, kadarkoli v dveh kratkotrajnih (3-6 tednov) placebo kontroliranih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih. (3) Glejte poglavje 5.1. (4) Opozorilo: Pogostnost je skladna z opaţeno pri odraslih, vendar je lahko iritabilnost povezana z različnim kliničnim zapletom pri otrocih in mladostnikih v primerjavi z odraslimi. 4.9 Preveliko odmerjanje V kliničnih preizkušanjih so poročali o smrtnem izidu po akutnem prekomernem odmerku v velikosti 13,6 g, v postmarketinških izkušnjah pa o smrtnem izidu pri uporabi odmerkov, ki so znašali le 6 g samega kvetiapina. Vendar pa so poročali tudi o preţivetju po akutnem zauţitju prekomernih odmerkov v velikosti do 30 g. V postmarketinških izkušnjah so zelo redko poročali o primerih prevelikega odmerjanja kvetiapina samega, ki so imeli za posledico smrt ali komo, ali podaljšanje intervala Q-T.

12 Bolniki z obstoječo hudo srčnoţilno boleznijo so lahko izpostavljeni povečanemu tveganju za pojavljanje učinkov, ki so posledica prevelikega odmerjanja (glejte poglavje 4.4 Srčnoţilne bolezni). Na splošno so se pojavili simptomi, ki so posledica stopnjevanja znanih farmakoloških učinkov zdravilne učinkovine, npr. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija. Specifičnega antidota za kvetiapin ni. V primerih hude zastrupitve je treba upoštevati moţnost, da je bolnik zauţil več zdravil hkrati. Priporočljivi so ukrepi intenzivne nege, vključno z vzpostavitvijo in ohranjanjem prehodnosti dihalnih poti, z zagotavljanjem ustrezne oksigenacije in ventilacije ter s spremljanjem in podporo delovanja srčnoţilnega sistema. Čeprav moţnosti preprečevanja absorbcije pri prevelikem odmerjanju niso preučevali, je lahko pri hudi zastrupitvi indicirano izpiranje ţelodca, ki ga je po moţnosti treba opraviti v eni uri po zauţitju. Potrebno je razmisliti o uporabi aktivnega oglja. Dokler bolnik ne okreva, je treba nadaljevati s pozornim spremljanjem in zdravniškim nadzorom. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: antipsihotiki, diazepini, oksazepini in tiazepini. Oznaka ATC: N05AH04 Mehanizem delovanja Kvetiapin je atipični antipsihotik. Kvetiapin in aktivni presnovek v plazmi pri ljudeh norkvetiapin delujeta na številne nevrotransmiterske receptorje. Kvetiapin in norkvetiapin kaţeta afiniteto za serotoninske (5-HT 2 ) receptorje in dopaminske receptorje D 1 in D 2 v moţganih. Ta kombinacija antagonizma receptorjev z večjo selektivnostjo za receptorje 5- HT 2 kot za receptorje D 2 naj bi prispevala h kliničnim antipsihotičnim lastnostim kvetiapina in majhni verjetnosti za pojav ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi s tipičnimi antipsihotiki. Poleg tega ima norkvetiapin veliko afiniteto za noradrenalinski transporter (NET). Kvetiapin in norkvetiapin imata tudi veliko afiniteto za histaminske in adrenergične receptorje α 1 ter manjšo afiniteto za adrenergične receptorje α 2 in serotoninske 5-HT 1 A receptorje. Kvetiapin nima pomembne afinitete za holinergične muskarinske ali benzodiazepinske receptorje. Kvetiapin je učinkovit v testih za ugotavljanje antipsihotičnega potenciala, npr. pri testu pogojnega izogibanja. Elektrofiziološke meritve ali opazovanja vedenja so pokazale, da zavira tudi delovanje agonistov dopamina. Zvišuje pa tudi koncentracijo metabolitov dopamina, ki predstavlja nevrokemijski indeks za zaviranje receptorjev D 2. Farmakodinamični učinki V predkliničnih raziskavah, na podlagi katerih lahko sklepamo o ekstrapiramidnih neţelenih učinkih, so pri kvetiapinu opazili atipični profil, ki se razlikuje od standardnih antipsihotikov. Kvetiapin pri kronični uporabi ne povzroča povečane občutljivosti receptorjev D 2. Povzroča samo šibko katalepsijo v odmerkih, ki učinkovito zavirajo receptorje D 2. Pri kronični uporabi kvetiapin deluje selektivno na limbični sistem, tako da zavira depolarizacijo v mezolimbičnih, ne pa tudi v nigrostriatnih dopaminskih nevronih. Pri akutni ali kronični uporabi ima kvetiapin minimalen učinek na pojav distonije pri opicah kapucinkah, tako pri senzibiliziranju s haloperidolom kot brez njega. Iz rezultatov teh testov lahko zaključimo, da je moţnost, da kvetiapin sproţi ekstrapiramidne neţelene učinke, minimalna. Poleg tega domnevamo, da imajo substance, pri katerih je moţnost sproţenja ekstrapiramidnih neţelenih učinkov minimalna, le majhno moţnost, da sproţijo tardivno diskinezijo (glejte poglavje 4.8).

13 Klinična učinkovitost Rezultati treh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj na bolnikih s shizofrenijo, pri katerih so uporabili različne odmerke kvetiapina, niso pokazali nobenih razlik med skupino, ki je prejemala kvetiapin, in skupino, ki je prejemala placebo, glede pojavnosti EPS ali sočasne uporabe antiholinergikov. Rezultati s placebom nadzorovanega kliničnega preizkušanja s fiksnimi odmerki kvetiapina v razponu od 75 mg/dan do 750 mg/dan niso pokazali povečanja EPS ali sočasne uporabe antiholinergikov. V štirih raziskavah, nadzorovanih s placebom, in sicer v dveh z uporabo kvetiapina kot samostojnega zdravila, v dveh pa z uporabo kvetiapina v kombinaciji z litijem ali z natrijevim valproatom, v katerih so preučevali dnevne odmerke kvetiapina do 800 mg/dan pri zdravljenju zmernih do hudih maničnih epizod, niso opazili nobenih razlik glede pogostnosti pojavljanja EPS ali dodatne uporabe antiholinergikov med skupino, ki je prejemala kvetiapin, in skupino, ki je prejemala placebo. V s placebom nadzorovanih raziskavah, v katerih so sodelovali starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco, pogostnost pojavljanja cerebrovaskularnih neţelenih učinkov na 100 bolnikovih let v skupini, ki je prejemala kvetiapin, ni bila nič večja kot v skupini, ki je prejemala placebo. Pri zmanjševanju maničnih simptomov pri bolnikih z zmernimi do hudimi maničnimi epizodami je bil kvetiapin v dveh preskušanjih samostojnega zdravljenja po 3 in 12 tednih učinkovitejši v primerjavi s placebom. Iz dolgotrajnih preskušanj ni podatkov, ki bi pokazali učinkovitost kvetiapina pri preprečevanju poznejših maničnih ali depresivnih epizod. Podatki o uporabi kvetiapina v kombinaciji z divalproeksom ali litijem pri zdravljenju zmernih do hudih maničnih epizod po 3 in 6 tednih so omejeni; kombinirano zdravljenje pa so bolniki dobro prenašali. Podatki so pokazali aditiven učinek v tretjem tednu. V drugi raziskavi pa v šestem tednu niso ugotovili aditivnega učinka. Povprečni mediani odmerek kvetiapina v zadnjem tednu pri bolnikih, ki so se na zdravilo odzivali, je bil pribliţno 600 mg/dan, pribliţno 85 % bolnikov, ki so se na zdravljenje odzivali, pa je prejemalo odmerke v območju med 400 in 800 mg dnevno. V štirih kliničnih preizkušanjih, ki so trajala osem tednov pri bolnikih z zmernimi do hudimi epizodami depresije pri bipolarni I ali bipolarni II motnji, sta bila 300 mg in 600 mg odmerka zdravila s takojšnjim sproščanjem kvetiapina pri bolnikih pomembno učinkovitejša od placeba, kar zadeva izide ustreznih meritev: povprečno izboljšanje na lestvici MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) in odgovor, definiran kot vsaj 50 % izboljšanje skupnega rezultata na lestvici MADRS glede na izhodiščno vrednost. Pri izraţenosti učinka ni bilo nobene razlike med bolniki, ki so prejeli 300 mg odmerek kvetiapina s takojšnjim sproščanjem, in tistimi, ki so prejeli 600 mg odmerek. V nadaljevalni fazi v dveh izmed teh raziskav so pokazali, da je bilo dolgotrajno zdravljenje bolnikov, ki so se odzivali na zdravljenje s 300 mg ali 600 mg odmerki kvetiapina s takojšnjim sproščanjem, učinkovitejše v primerjavi z zdravljenjem s placebom kar zadeva simptome depresije, ne pa, kar zadeva manične simptome. V dveh raziskavah preprečevanja ponovitev, v katerih so ocenjevali kvetiapin v kombinaciji s stabilizatorji razpoloţenja, pri bolnikih z maničnimi, depresivnimi ali epizodami mešanega razpoloţenja, je bila, kar zadeva podaljšanje časa do ponovitve kakršnegakoli z razpoloţenjem povezanega dogodka (maničnega, mešanega ali depresivnega), kombinacija s kvetiapinom boljša od samostojnega zdravljenja s stabilizatorji razpoloţenja. Kvetiapin so dajali dvakrat dnevno, pri čemer je skupni odmerek znašal 400 do 800 mg dnevno ob sočasnem zdravljenju z litijem ali valproatom.

14 V eni dolgotrajni študiji (zdravljenje, trajajoče do 2 leti) v kateri so ocenjevali preprečevanje ponovitve bolezni pri bolnikih z maničnimi, depresivnimi ali mešanimi epizodami sprememb razpoloţenja, je bil kvetiapin uspešnejši od placeba pri podaljševanju časa do ponovitve kakršnegakoli z razpoloţenjem povezanega dogodka (maničnega, mešanega ali depresivnega), pri bolnikih z bipolarno motnjo I. Število bolnikov, pri katerih je prišlo do z razpoloţenjem povezanega dogodka, je bilo 91 (22,5 %) v skupini, ki je prejemala kvetiapin, 208 (51,5 %) v skupini, ki je prejemala placebo, oziroma 95 (26,1 %) v skupini, ki je prejemala litij. Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje s kvetiapinom, so ob primerjanju nadaljevanja zdravljenja s kvetiapinom s prehodom na zdravljenje z litijem rezultati pokazali, da prehod na zdravljenje z litijem po vsej verjetnosti ni povezan s podaljšanjem časa do ponovitve z razpoloţenjem povezanega dogodka. Klinična preizkušanja so pokazala, da je pri shizofreniji in maniji kvetiapin učinkovit, če se ga daje dvakrat na dan, čeprav njegov farmakokinetični razpolovni čas znaša pribliţno 7 ur. To dodatno podpirajo tudi podatki iz raziskave pozitronske emisijske tomografije (PET), ki je pokazala, da je kvetiapin vezan na receptorjih 5-HT 2 in D 2 do 12 ur. Varnosti in učinkovitosti dnevnih odmerkov, večjih od 800 mg/dan, niso ovrednotili. Dolgoročne učinkovitosti kvetiapina v obliki s takojšnjim sproščanjem pri preprečevanju ponovitev shizofrenije v slepih kliničnih preskušanjih niso potrdili. V odprtih preskušanjih pri bolnikih s shizofrenijo je bil kvetiapin učinkovit pri vzdrţevanju kliničnega izboljšanja med nadaljevanjem zdravljenja pri tistih bolnikih, pri katerih je prišlo do odziva na začetno zdravljenje, kar kaţe na določeno dolgoročno učinkovitost. V s placebom nadzorovanih preizkušanjih monoterapije pri bolnikih z izhodiščnim številom nevtrofilcev 1,5 X 10 9 /l, je pogostnost najmanj enega pojava števila nevtrofilcev < 1,5 X 10 9 /l, znašala 1,72 % pri bolnikih, ki so prejemali kvetiapin, v primerjavi z 0,73 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V vseh kliničnih preizkušanjih (s placebom nadzorovanih, odprtih, z aktivno primerjavo; bolniki z izhodiščnim številom nevtrofilcev 1,5 X 10 9 /l) je pogostnost najmanj enega pojava števila nevtrofilcev < 0,5 X 10 9 /l znašala 0,21 % pri bolnikih, ki so se zdravili s kvetiapinom in 0 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pogostnost pojavljanja števila nevtrofilcev 0,5 do <1.0 X 10 9 /l pa je znašala 0,75 % pri bolnikih, ki so se zdravili s kvetiapinom in 0,11 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let) Učinkovitost in varnost kvetiapina je bila proučevana v 3 tedenski s placebom kontrolirani študiji za zdravljenje manije (n=284 bolnikov iz ZDA, starih od 10 do 17). Okoli 45 % bolnikov je imelo dodatno diagnozo ADHD ( Attention-Deficit Hyperactivity Disorder, motnja pomanjkanja zbranosti in hiperreaktivnost). Poleg tega je bila narejena 6-tedenska s placebom kontrolirana študija za zdravljenje shizofrenije (n=222 bolnikov, starih od 13 do 17 let). V obeh študijah so bolnike z neodzivom na zdravljenje s kvetiapinom izločili. Zdravljenje s kvetiapinom so začeli s 50 mg na dan in 2. dan odmerek povečali na 100 mg na dan. Pozneje so odmerek postopoma titrirali na ţeljen odmerek (manija 400 do 600 mg na dan; shizofrenija 400 do 800 mg na dan) s povišanji po 100 mg na dan razdeljen v 2 do 3-krat na dan. V študiji manije so bile razlike med tehtano srednjo vrednostjo spremembe (least sqare means) glede na osnovno vrednost v YMRS celotni lestvici ( Young mania rating scale ) (učinek minus placebo) 5,21 pri jemanju 400 mg kvetipina na dan in 6,56 pri jemanju 600 mg na dan. Odzivi (napredek na YMRS 50 %) so bili 64 % pri jemanju 400 mg na dan, 58 % pri 600 mg na dan in 37 % pri placebu. V študiji shizofrenije so bile razlike med tehtano srednjo vrednostjo spremembe glede na osnovno vrednost v PANSS celotni lestvici (Positive and Negative Syndrome Scale) (učinek

15 minus placebo) 8,16 pri jemanju 400 mg kvetiapina na dan in 9,29 pri jemanju 800 mg kvetiapina na dan. Tako niţji (400 mg/dan) kot tudi višji odmerek (800 mg/dan) kvetiapina nista bila močnejša v doseganju odziva, ki je definiran kot 30 % zmanjšanje glede na PANSS skupno lestvico v primerjavi s placebom. Pri maniji in shizofreniji so višji odmerki rezultirali v glede na vrednost manjše odzive. Ni podatkov o vzdrţevanju učinka ali o preprečevanju ponovitve bolezni pri tej starostni skupini. Kratkotrajna odprta študija (n=380 bolnikov), ki so jo podaljšali na 26 tednov s kvetiapinom in odmerki od 400 do 800 mg na dan je podala dodatne varnostne podatke. Poročali so o zvišanem krvnem tlaku pri otrocih in mladostnikih in povečanem apetitu, večjo pogostnost pri otrocih in mladostnikih so poročali pri pojavu ekstrapiramidalnih simptomov in povečanju koncentracije prolaktina v serumu v primerjavi z odraslimi (glejte poglavji 4.4 and 4.8). Ekstrapiramidni simptomi V kratkotrajnem s placebom kontroliranim preskušanju v monoterapiji pri bolnikih mladostnikih (starih od 13 do 17 let) s shizofrenijo je bila celokupna pogostnost ekstrapiramidalnih simptomov 12,9 % za kvetiapin in 5,3 % za placebo, medtem ko pogostnost posameznih neţelenih učinkov (npr. akatizija, tremor, ekstrapiramidalna motnja, hipokinezija, nemir, psihomotorična hiperaktivnost, mišična okorelost, diskinezija) ni presegala 4,1 % v nobeni zdravljeni skupini. V kratkotrajnem s placebom kontroliranim preskušanju v monoterapiji pri bolnikih mladostnikih (starih od 10 do 17 let) z bipolarno motjo je bila celokupna pogostnost ekstrapiramidalnih simptomov 3,6 % za kvetiapin in 1,1 % za placebo. V dolgotrajni odprti študiji shizofrenije in bipolarne manije je bila celokupna pogostnost od zdravljenja pričakovanih ekstrapiramidnih simptomov (EPS) 10 %. Pridobivanje telesne teže V kratkotrajnih kliničnih preskušanjih na pediatričnih bolnikih (stari od 10 do 17 let) je 17 % bolnikov zdravljenih s kvetiapinom in 2,5 % bolnikov zdravljenih s placebom pridobilo 7 % na telesni teţi. Dolgoročno spremljanje normalne rasti skozi daljše obdobje je pokazalo povečanje standardne deviacije za 0,5 glede na izhodišni nivo pri BMI (indeks telesne mase), ki je bila kot merilo za klinično signifikantno spremembo. Temu kriteriju je ustrezalo 18,3 % bolnikov, ki so bili zdravljeni s kvetiapinom 26 tednov. Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje V kratkotrajnih s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih na pediatričnih bolnikih s shizofrenijo je bila pogostnost s samomorom povezanih dogodkov pri bolnikih mlajših od 18 let 1,4 % (2/147) za kvetiapin in 1,3 % (1/75) za placebo. V kratkotrajnih s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih na pediatričnih bolnikih z bipolarno motnjo in mlajšimi od 18 let je bila pogostnost s samomorom povezanih dogodkov 1,0 % (2/193) za kvetiapin in 0 % (0/90) za placebo. 5.2 Farmakokinetične lastnosti Po peroralnem vnosu se kvetiapin dobro absorbira in obseţno presnavlja. Glavni presnovki v človeški plazmi nimajo pomembnega farmakološkega delovanja. Biološka uporabnost kvetiapina se pri jemanju s hrano bistveno ne spremeni. Razpolovna doba izločanja kvetiapina je pribliţno 7 ur. Pribliţno 83 % kvetiapina se veţe na plazemske beljakovine. Farmakokinetika kvetiapina je linearna in je enaka pri moških in ţenskah. Pri starejših bolnikih je povprečni očistek kvetiapina za 30 do 50 % niţji kot pri odraslih bolnikih, starih med 18 in 65 let.

16 Pri bolnikih s hudo okvarjenim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina < 30 ml/min/1,73 m 2 (0,5 ml/s/1,73 m 2 )) je povprečni plazemski očistek kvetiapina manjši za pribliţno 25 %, čeprav so posamezne vrednosti očistkov še vedno znotraj območja, ki velja za zdrave osebe. Kvetiapin se obseţno presnavlja v jetrih. Po vnosu radioaktivno označenega kvetiapina se ga manj kot 5 % izloči v nespremenjeni obliki v urin ali blato. Pribliţno 73 % radioaktivnosti se izloči v urin in 21 % v blato. Pri osebah z okvarjenim delovanjem jeter (stabilna alkoholna ciroza) se povprečni plazemski očistek kvetiapina zmanjša za pribliţno 25 %. Ker se kvetiapin obseţno presnavlja v jetrih, lahko pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter pričakujemo zvišane koncentracije v plazmi, zato bo pri teh bolnikih morda treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2). Raziskave in vitro so potrdile, da je encim CYP3A4 prvenstveno odgovoren za presnovo kvetiapina prek citokroma P450. Ugotovljeno je bilo, da so kvetiapin in nekateri njegovi presnovki šibki zaviralci delovanja 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4 izocimov citokroma P450, vendar samo pri koncentracijah, ki so najmanj 10- do 50-krat večje od koncentracij po običajno učinkovitem dnevnem odmerku 300 do 450 mg. Rezultati raziskav in vitro kaţejo, da ni verjetno, da bi kvetiapin pri sočasni uporabi z drugimi zdravili klinično pomembno zaviral presnovo teh zdravil, ki poteka prek citokroma P450. Študije na ţivalih kaţejo, da kvetiapin lahko inducira encime citokroma P450. V specifičnih študijah medsebojnega delovanja pri bolnikih s psihozo pa po jemanju kvetiapina niso ugotovili povečanja aktivnosti citokroma P450. Otroci in mladostniki (od 10 do 17 let) Farmakokinetični podatki so pridobljeni pri 9 otrocih starih od let in 12 mladostnikih, ki so se v stanju dinamičnega ravnovesja zdravili s 400 mg kvetiapina dvakrat na dan. V stanju dinamičnega ravnovesja so bile koncentracije normalnih plazemskih odmerkov kvetiapina pri otrocih in mladostnikih (starost od10 do 17 let) podobne odraslim koncentracijam, c maks pa je bila pri otrocih na zgornji meji intervala opazovanega pri odraslih. AUC in c maks aktivnega presnovka norkvetiapina sta bili višji. Pri otrocih (starih od 10 do 12 let) so vrednosti znašale pribliţno 62 % in 49 %, pri mladostnikih (starih od 13 do 17 let) pa so znašale 28 % in 14 % v primerjavi z odraslimi. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Iz številnih in vitro ter in vivo študij ni dokazov o genotoksičnosti zdravila. Študije na ţivalih so pokazale naslednje spremembe po klinično pomembni izpostavljenosti zdravilu, vendar pa te spremembe še niso bile potrjene v dolgotrajnih kliničnih raziskavah: pri podganah so opazili nalaganje pigmenta v ţlezo ščitnico, pri opicah vrste Cynomolgus so opazili hipertrofijo folikularnih celic ščitnice skupaj z zniţanjem koncentracije T 3 v plazmi, zniţanjem koncentracije hemoglobina ter zmanjšanjem števila eritrocitov in levkocitov, pri psih pa so opazili motnost očesne leče (katarkta). Te ugotovitve je treba upoštevati tudi pri oceni koristi in moţnih tveganj za bolnike pri zdravljenju s kvetiapinom. Adenokarcinom mlečnih ţlez se je statistično pomembno povečal pri podganah ţenskega spola pri vseh testiranih odmerkih: 0,3-krat, 0,9-krat in 3,0-krat maksimalni priporočeni odmerek za ljudi pri načinu odmerjanja mg/m 2. Serumske meritve v enoletni študiji toksičnosti so pokazale, da je kvetiapin povzročil zvišanje srednjih vrednosti prolaktina v serumu (za največ 32-krat oz. 13-krat) pri podganah moškega oz. ţenskega spola. Ugotovili so povečanje neoplazem dojk pri glodavcih po kronični uporabi drugih antipsihotikov, in menijo, da jih povzroča prolaktin. Pomen tega povečanega pojavljanja ţleznih tumorjev dojk pri podganah, ki jih povzroča prolaktin, za tveganje pri človeku ni znan.