4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje shizofrenije. Zdravljenje zmernih do hudih epizod manije. Za zdravilo Kvetiapin Merck ni do

Transcript

1 POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA 1. IME ZDRAVILA 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 25 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 200 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Vsaka filmsko obložena tableta vsebuje 300 mg kvetiapina v obliki kvetiapinijevega fumarata. Pomožne snovi: Laktoza monohidrat Za jakost 25 mg: 4,50 mg na tableto Za jakost 100 mg: 18,00 mg na tableto Za jakost 200 mg: 36,00 mg na tableto Za jakost 300 mg: 54,00 mg na tableto Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje FARMACEVTSKA OBLIKA Filmsko obložena tableta Okrogla, obojestransko izbočena filmsko obložena tableta breskove barve z vrezano oznako Q na eni strani. Rumena, okrogla in obojestransko izbočena filmsko obložena tableta z vrezano oznako Q nad 100 na eni strani. Bela, okrogla in obojestransko izbočena filmsko obložena tableta z vrezano oznako Q nad 200 na eni strani. Bela obojestransko izbočena filmsko obložena tableta v obliki kapsule z vrezano oznako Q in zarezo ter 300 na eni strani. Tablete je mogoče razdeliti na dve enaki polovici. Datum zadnje revizije: /12

2 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravljenje shizofrenije. Zdravljenje zmernih do hudih epizod manije. Za zdravilo Kvetiapin Merck ni dokazano, da preprečuje ponovitve epizod manije ali depresije (glejte poglavje 5.1). 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravilo Kvetiapin Merck naj bolniki jemljejo dvakrat na dan, z ali brez hrane. Odrasli Pri zdravljenju shizofrenije je celotni dnevni odmerek za prve štiri dni zdravljenja 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Od 4. dne naprej titrirajte odmerek do običajnega učinkovitega odmerka od 300 do 450 mg/dan. Odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku lahko odmerek prilagajate v razponu od 150 do 750 mg/dan. Pri zdravljenju epizod manije v povezavi z bipolarno motnjo je celotni dnevni odmerek za prve štiri dni zdravljenja 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) in 400 mg (4. dan). Nadaljnje prilagoditve odmerka do 800 mg/dan do 6. dne opravite v korakih po največ 200 mg/dan. Odmerek lahko prilagodite glede na klinični odziv in prenašanje zdravila pri posameznem bolniku, v razponu od 200 do 800 mg/dan. Običajen učinkovit odmerek je v razponu od 400 do 800 mg/dan. Starostniki Kot pri drugih antipsihotikih je treba kvetiapin uporabljati previdno pri starostnikih, še posebej v začetnem obdobju odmerjanja. Pri njih bo lahko potrebno počasnejše titriranje odmerka in tudi dnevni terapevtski odmerki so lahko manjši kot pri mlajših bolnikih, odvisno od kliničnega odziva in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku. Srednji plazemski očistek kvetiapina je bil zmanjšan za 30 do 50 % pri starostnikih v primerjavi z mlajšimi bolniki. Otroci in mladostniki Varnosti in učinkovitosti kvetiapina niso ovrednotili pri otrocih in pri mladostnikih. Ledvična okvara Pri bolnikih z ledvično okvaro ni potrebno prilagajanje odmerka. Jetrna okvara Kvetiapin se obsežno presnovi v jetrih, zato ga je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano jetrno okvaro, še posebej v začetnem obdobju odmerjanja. Pri bolnikih z znano jetrno okvaro naj bo začetni odmerek 25 mg/dan. Odmerek potem povečujte vsak dan v korakih po 25 do 50 mg/dan, dokler ne dosežete učinkovitega odmerka glede na klinični odziv in prenašanje zdravila pri posameznem bolniku. 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero od pomožnih snovi tega zdravila. Sočasna uporaba zaviralcev izoencimov citokroma P450 (3A4), na primer zaviralcev proteaze HIV, azolskih antimikotikov, eritromicina, klaritromicina in nefazodona, je kontraindicirana. Glejte tudi poglavje 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij. Datum zadnje revizije: /12

3 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Srce in ožilje Zdravilo Kvetiapin Merck je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi srčnožilnimi boleznimi, možganskožilnimi boleznimi ali drugimi boleznimi in motnjami, ki povečajo nagnjenost k nastanku hipotenzije. Zdravilo Kvetiapin Merck lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, še posebej v začetnem obdobju titracije odmerka. Ortostatska hipotenzija je pogostejša pri starostnikih kot pri mlajših bolnikih. Če se to zgodi, po potrebi zmanjšajte odmerek ali pa ga titrirajte bolj počasi. Podaljšanje intervala QT Zdravilo Kvetiapin Merck je treba uporabljati previdno pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi. V kliničnih študijah in pri predpisovanju zdravila v skladu z SPC-jem uporaba kvetiapina ni bila povezana s trdovratnim povečanjem absolutne dolžine intervala QT, so pa opazili podaljšanje intervala QT pri prevelikem odmerjanju zdravila (glejte poglavje 4.9). Kot pri drugih antipsihotikih je potrebna previdnost pri predpisovanju kvetiapina skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, še posebej pri starostnikih, pri bolnikih s sindromom kongenitalno podaljšanega intervala QT ter pri tistih s kongestivnim srčnim popuščanjem, srčno hipertrofijo, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo. Starejši bolniki s psihozo ob demenci Zdravilo Kvetiapin Merck ni odobreno za zdravljenje bolnikov s psihotičnimi motnjami v povezavi z demenco. V randomiziranih, s placebom nadzorovanih študijah so pri skupini bolnikov z demenco med jemanjem nekaterih atipičnih antipsihotikov opazili približno 3-kratno povečanje tveganja za možganskožilne neželene dogodke. Mehanizem tega povečanega tveganja ni znan, zato ga ni mogoče izključiti pri uporabi drugih antipsihotikov ter pri drugih skupinah bolnikov. Zdravilo Kvetiapin Merck je torej treba uporabljati previdno pri bolnikih z dejavniki tveganja za možgansko kap. V meta analizi atipičnih antipsihotikov so poročali, da imajo starejši bolniki s psihotičnimi motnjami v povezavi z demenco povečano tveganje za smrt v primerjavi z uporabo placeba. V dveh 10-tedenskih, s placebom nadzorovanih študijah zdravila Kvetiapin Merck pri isti skupini bolnikov (n=710; srednja starost: 83 let; razpon starosti: od 56 do 99 let) je incidenca umrljivosti pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kvetiapin Merck, znašala 5,5 %, v primerjavi s 3,2 % v skupini za placebo. Bolniki v teh študijah so umrli iz več različnih razlogov, ki so bili v skladu s pričakovanji za takšno populacijo ljudi. Ti podatki pa še ne pomenijo vzročne povezave med zdravljenjem z zdravilom Kvetiapin Merck in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco. Epileptični napadi V nadzorovanih kliničnih študijah ni bilo razlike med incidenco epileptičnih napadov pri bolnikih, zdravljenih s tabletami kvetiapina, ter pri tistih, ki so prejemali placebo. Kot pri drugih antipsihotikih je torej priporočljiva previdnost pri zdravljenju bolnikov z epileptičnimi napadi v pretekli anamnezi. Ekstrapiramidni simptomi V nadzorovanih kliničnih študijah se incidenca ekstrapiramidnih simptomov ni razlikovala od njihove incidence pri jemanju placeba ob uporabi odmerkov iz priporočenega razpona terapevtskih odmerkov. Tardivna diskinezija Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, po potrebi zmanjšajte odmerek kvetiapina ali ukinite zdravljenje z njim (glejte poglavje 4.8). Datum zadnje revizije: /12

4 Nevroleptični maligni sindrom Pri zdravljenju z antipsihotiki se včasih pojavi nevroleptični maligni sindrom, tudi pri zdravljenju s kvetiapinom (glejte poglavje 4.8). Med klinične znake tega sindroma sodijo hipertermija, spremenjeno duševno stanje, mišična rigidnost, avtonomna nestabilnost in zvišana vrednost kreatin fosfokinaze. V tem primeru je treba ukiniti tablete kvetiapina in bolniku predpisati ustrezno medikamentozno zdravljenje. Interakcije Glejte tudi poglavje 4.5. Sočasna uporaba kvetiapina z močnim induktorjem jetrnih encimov, na primer s karbamazepinom ali fenitoinom, močno zmanjša plazemsko koncentracijo kvetiapina, kar bi lahko vplivalo na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki jemljejo induktor jetrnih encimov, smete uvesti zdravljenje s kvetiapinom le, če menite, da koristi uporabe kvetiapina odtehtajo tveganje zaradi ukinitve induktorja jetrnih encimov. Vse spremembe zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov pa morajo biti postopne in če je potrebno, ga je treba zamenjati z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom). Izogibajte se sočasni uporabi z nevroleptiki. Hiperglikemija V zelo redkih primerih so med zdravljenjem s kvetiapinom poročali o hiperglikemiji ali o poslabšanju obstoječe sladkorne bolezni. Pri diabetikih in pri bolnikih s tveganjem za razvoj sladkorne bolezni je priporočljivo ustrezno klinično spremljanje (glejte tudi poglavje 4.8). Dodatne informacije Podatki o uporabi zdravila Kvetiapin Merck v kombinaciji z divalproatom ali litijem pri zmernih do hudih epizodah manije so omejeni, vendar so bolniki dobro prenašali kombinirano terapijo (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Ti podatki so pokazali aditivni učinek v 3. tednu, medtem ko neka druga študija ni pokazala aditivnega učinka v 6. tednu. Ni podatkov o uporabi kombinirane terapije po 6. tednu zdravljenja. Laktoza To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/ galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila. Odtegnitev Po naglem prenehanju zdravljenja z antipsihotiki, vključno z zdravilom Kvetiapin Merck, so opisali akutne odtegnitvene simptome, na primer slabost, bruhanje in nespečnost, zato je priporočljiva postopna ukinitev zdravila. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Študije medsebojnega delovanja so bile opravljene le pri odraslih. Medsebojno delovanje z zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, ter z alkoholom Glede na to, da kvetiapin deluje predvsem na osrednje živčevje, je treba tablete kvetiapina uporabljati previdno v kombinaciji z drugimi zdravili, ki tudi delujejo na osrednje živčevje, in z alkoholom. Zdravila, ki podaljšajo interval QT, in zaviralci presnove Pri predpisovanju kvetiapina skupaj z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, zdravili, ki povzročajo motnje ravnovesja elektrolitov, in zdravili, ki zavirajo presnovo prek delovanja na citokrom P450, je potrebna previdnost. Za presnovo kvetiapina s citokromom P450 je predvsem odgovoren izoencim citokroma P450 - CYP3A4. V študiji interakcij med zdravili, opravljeni pri zdravih prostovoljcih, je sočasna uporaba Datum zadnje revizije: /12

5 kvetiapina (v 25 mg odmerku) s ketokonazolom, zaviralcem CYP3A4, povzročila kar 5 do 8-kratno povečanje vrednosti AUC za kvetiapin, zato je sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 kontraindicirana. Grenivkin sok Ni priporočljivo, da bolniki jemljejo kvetiapin skupaj z grenivkinim sokom. Induktorji jetrnih encimov V študijah uporabe večkratnih odmerkov zdravila za oceno farmakokinetike kvetiapina, danega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (ki je znan induktor jetrnih encimov), je sočasna uporaba karbamazepina bistveno povečala očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (kar so merili z vrednostjo AUC) v povprečju na samo 13% izpostavljenosti, dosežene med uporabo samega kvetiapina, čeprav so pri nekaterih bolnikih opazili večji učinek. Zaradi te interakcije so lahko plazemske koncentracije manjše in to bi lahko vplivalo na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Sočasna uporaba kvetiapina in fenitoina (drugega induktorja mikrosomskih encimov) je povzročila močno povečan očistek kvetiapina (za približno 450%). Pri bolnikih, ki prejemajo induktor jetrnih encimov, smete uvesti zdravljenje s kvetiapinom le, če presodite, da koristi uporabe kvetiapina odtehtajo tveganje zaradi ukinitve induktorja jetrnih encimov. Vse spremembe zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov morajo biti postopne in če je potrebno, ga je treba zamenjati z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. z natrijevim valproatom) (glejte tudi poglavje 4.4). Antidepresivi Sočasna uporaba antidepresivov imipramina (znan zaviralec CYP 2D6) ali fluoksetina (znan zaviralec CYP 3A4 in CYP 2D6) ni bistveno vplivala na farmakokinetiko kvetiapina. Antipsihotiki Sočasna uporaba antipsihotikov risperidona ali haloperidola ni bistveno vplivala na farmakokinetiko kvetiapina. Sočasna uporaba kvetiapina in tioridazina je povzročila povečanje očistka kvetiapina za približno 70 %. Cimetidin Sočasna uporaba cimetidina ni vplivala na farmakokinetiko kvetiapina. Litij Sočasna uporaba s kvetiapinom ni vplivala na farmakokinetiko litija. Valproat Pri sočasni uporabi natrijevega valproata in kvetiapina njuna farmakokinetika ni bila spremenjena v klinično pomembni meri. Zdravila za srce in ožilje Formalne študije interakcij s pogosto uporabljenimi zdravili za srce in ožilje niso bile opravljene. 4.6 Nosečnost in dojenje Varnost in učinkovitost kvetiapina pri nosečih ženskah ni bila ugotovljena (glejte poglavje 5.3). Študije pri živalih doslej niso pokazale nobenih negativnih učinkov, vendar še niso proučevali morebitnih učinkov na oči ploda. Kvetiapin smete torej predpisovati nosečim ženskam le, če menite, da koristi zdravljenja odtehtajo potencialno tveganje. Pri zdravljenju s kvetiapinom v času nosečnosti so opazili odtegnitvene simptome pri novorojenčku. Datum zadnje revizije: /12

6 Obseg izločanja kvetiapina v materino mleko ni znan. Ženskam, ki se zdravijo s kvetiapinom, torej priporočite, naj med zdravljenjem ne dojijo. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Glede na to, da kvetiapin deluje predvsem na osrednje živčevje, bi lahko oviral dejavnosti, ki zahtevajo miselno zbranost. Bolnikom zato svetujte, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, dokler ne bo znana njihova individualna občutljivost na ta učinek. 4.8 Neželeni učinki Najpogosteje prijavljeni neželeni učinki (ADR) pri kvetiapinu so bili somnolenca, omotica, suha usta, blaga astenija, zaprtje, tahikardija, ortostatska hipotenzija in dispepsija. Kot pri drugih antipsihotikih so bili z uporabo kvetiapina povezani povečanje telesne mase, sinkopa, nevroleptični maligni sindrom, levkopenija, nevtropenija in periferni edemi. Incidence neželenih učinkov pri zdravljenju s kvetiapinom so podane v spodnji preglednici, v skladu s formatom, ki ga priporoča Svet mednarodnih organizacij medicinske znanosti (Delovna skupina CIOMS III; 1995). Neželeni učinki so razporejeni po pogostnosti takole: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100, <1/10), občasni ( 1/1000, <1/100), redki ( 1/10.000, <1/1000), zelo redki (<1/10.000) in neznana pogostnost (kadar je ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo). Preiskave Pogosti: povečanje telesne mase, zvišanje vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST) 4 Občasni: zvišanje vrednosti gama-gt 4, zvišanje vrednosti serumskih trigliceridov (ne na tešče), zvišanje vrednosti skupnega holesterola Srčne bolezni Pogosti: tahikardija 5 Redki: nenadna nepojasnjena smrt 8, srčni zastoj 8, ventrikularne aritmije 8 (VF, VT), podaljšanje intervala QT 8, torsades de pointes 8 Bolezni krvi in limfatičnega sistema Pogosti: levkopenija 3 Občasni: eozinofilija Zelo redki: nevtropenija 3 Bolezni živčevja Zelo pogosti: omotica 5, somnolenca 2, glavobol Pogosti: sinkopa 5 Občasni: epileptični napadi 1 Zelo redki: tardivna diskinezija 7 Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: rinitis Datum zadnje revizije: /12

7 Bolezni prebavil Pogosti: suha usta, zaprtje, dispepsija Bolezni kože in podkožja Zelo redki: angioedem 7, Stevens-Johnsonov sindrom 7 Presnovne in prehranske motnje Zelo redki: hiperglikemija 1, 6, 7 1, 6, 7, sladkorna bolezen Žilne bolezni Pogosti: ortostatska hipotenzija 5 Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije Pogosti: blaga astenija, periferni edem Redki: nevroleptični maligni sindrom 1 Bolezni imunskega sistema Občasni: preobčutljivost Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Redki: zlatenica 7 Zelo redki: hepatitis 7 Motnje reprodukcije in dojk Redki: priapizem (1) Glejte poglavje 4.4. (2) Nastopi lahko somnolenca, ki se običajno pojavi v prvih dveh tednih zdravljenja, a večinoma mine ob nadaljnji uporabi kvetiapina. (3) V nadzorovanih kliničnih študijah s kvetiapinom ni bilo nobenega prijavljenega primera trdovratne hude nevtropenije ali agranulocitoze. V okviru postmarketinških izkušenj sta levkopenija in/ali nevtropenija minili po prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom. Med možne dejavnike tveganja za levkopenijo in/ali nevtropenijo sodita nizko število levkocitov že pred začetkom zdravljenja ter pojav levkopenije in/ali nevtropenije med jemanjem drugih zdravil v pretekli anamnezi. (4) Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so opazili asimptomatično zvišanje vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-gt. To zvišanje pa je bilo običajno reverzibilno in je minilo ob nadaljnjem zdravljenju s kvetiapinom. (5) Kot drugi antipsihotiki z zaviralnim delovanjem na adrenergične receptorje α 1 lahko tudi kvetiapin kar pogosto povzroči ortostatsko hipotenzijo, ki je združena z omotico in tahikardijo ter pri nekaterih bolnikih tudi s sinkopami, še posebej v začetnem obdobju titracije odmerka (glejte poglavje 4.4). (6) V zelo redkih primerih so poročali o hiperglikemiji ali o poslabšanju obstoječe sladkorne bolezni. (7) Podatki za izračun pogostnosti navedenih neželenih učinkov (ADR) so vzeti samo iz postmarketinških podatkov. Datum zadnje revizije: /12

8 Zdravljenje s kvetiapinom je bilo povezano z majhnim, od odmerka odvisnim zmanjšanjem koncentracije ščitničnih hormonov, še posebej skupne vrednosti T 4 in vrednosti prostega T 4. Zmanjšanje skupne vrednosti in vrednosti prostega T 4 je bilo največje v prvih dveh do štirih tednih zdravljenja s kvetiapinom, v času kasnejšega dolgotrajnejšega zdravljenja pa več niso opazili upadanja koncentracije teh hormonov. V skoraj vseh primerih so po prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom izginili tudi učinki na skupno vrednost T 4 in na prosti T 4, ne glede na trajanje zdravljenja. Manjši upad skupne vrednosti T 3 in nižjo povrnjeno vrednost T 3 pa so opazili le pri večjih odmerkih. Koncentracije TBG so bile nespremenjene in na splošno niso opazili posledičnega povečanja vrednosti TSH in tudi ni bilo nikakršnih znakov, da bi kvetiapin povzročil klinično pomemben hipotiroidizem. (8) Ti učinki se nanašajo na zadevni razred zdravil - nevroleptike. 4.9 Preveliko odmerjanje Izkušnje s prevelikim odmerjanjem kvetiapina v kliničnih študijah so omejene. Ocenili so, da so ti bolniki zaužili do 20 g kvetiapina brez smrtnega izida, potem pa so okrevali brez posledic. V okviru postmarketinških izkušenj so bila objavljena zelo redka poročila o primerih prevelikega odmerjanja samega kvetiapina, ki je povzročilo smrt bolnika ali komo ali podaljšanje intervala QT. Prijavljeni znaki in simptomi prevelikega odmerjanja so na splošno ustrezali pretirani izraženosti že znanih farmakoloških učinkov zdravila, npr. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija. Specifičnega antidota za kvetiapin ne poznamo. V primeru hudih znakov je treba upoštevati možnost, da je bolnik zaužil več zdravil hkrati, in priporočamo uporabo postopkov intenzivne nege, vključno z vzpostavljanjem in ohranjanjem odprtih dihalnih poti, zagotavljanjem ustrezne oksigenacije in ventilacije ter spremljanjem in podporo srčnožilnega sistema. Možnosti preprečevanja absorpcije pri prevelikem odmerjanju zdravila niso proučevali, po lastni presoji pa lahko uporabite izpiranje želodca (po intubaciji, če je bolnik nezavesten) in dajanje aktivnega oglja skupaj z odvajalom. Natančen medicinski nadzor in spremljanje bolnika naj traja vse do okrevanja. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Antipsihotiki Oznaka ATC: N05A H04 Mehanizem delovanja Kvetiapin je atipičen antipsihotik, ki deluje na širok razpon receptorjev za živčne prenašalce. Kvetiapin ima afiniteto za možganske serotoninske receptorje (5HT 2 ) in za dopaminske receptorje D 1 in D 2. Menijo, da ravno ta kombinacija antagonističnega delovanja na receptorje in večje selektivnosti za receptorje 5HT 2 kot za receptorje D 2 prispeva k antipsihotičnim lastnostim tega zdravila in k temu, da ima manj ekstrapiramidnih neželenih učinkov (EPNU). Kvetiapin ima tudi veliko afiniteto za histaminske receptorje in za adrenergične receptorje α 1, medtem ko je njegova afiniteta za adrenergične receptorje α 2 manjša in tudi nima omembe vredne afinitete za holinergične muskarinske receptorje ali za benzodiazepinske receptorje. Kvetiapin se je izkazal za aktivnega v preizkusih antipsihotičnega delovanja, na primer pri testih pogojevanega izogibanja. Poleg tega tudi blokira delovanje dopaminskih agonistov, kar so merili bodisi z vedenjskimi metodami ali pa elektrofiziološko, in zviša koncentracije dopaminskih presnovkov, kar je nevrokemični kazalnik (indeks) zavore receptorjev D 2. Farmakodinamični učinki V predkliničnih testih, s katerimi je mogoče napovedati EPNU, se je kvetiapin razlikoval od običajnih antipsihotikov in je imel atipičen profil. Kvetiapin namreč ne povzroča izrazite občutljivosti Datum zadnje revizije: /12

9 dopaminskih receptorjev D 2 pri kronični uporabi in vodi le do šibke katalepsije pri odmerkih, ki sicer učinkovito zavirajo dopaminske receptorje D 2. Pri kronični uporabi je kvetiapin pokazal selektivnost za limbični sistem, saj je povzročil depolarizacijsko blokado mezolimbičnih nevronov, ne pa tudi nigrostriatnih nevronov, ki tudi vsebujejo dopamin. Kvetiapin ima tudi minimalno nagnjenost k povzročanju distonije pri akutni ali kronični uporabi, kar so proučevali pri opicah Cebus, ki so bile pred tem senzibilizirane s haloperidolom ali ki še niso prejemale zdravila. Izsledki teh poskusov napovedujejo, da ima kvetiapin le minimalno nagnjenost k povzročanju EPNU. Postavljena je bila tudi hipoteza, da imajo lahko zdravila z manjšo nagnjenostjo k povzročanju EPNU tudi manjšo nagnjenost k povzročanju tardivne diskinezije (glejte poglavje 4.8). Klinična učinkovitost V treh s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri bolnikih s shizofrenijo pri uporabi različnih odmerkov kvetiapina ni bilo nikakršnih razlik v incidenci EPNU ali v sočasni uporabi antiholinergikov med skupino, ki se je zdravila s kvetiapinom, in skupino, ki je prejemala placebo. S placebom nadzorovana klinična študija za ovrednotenje stalnih odmerkov kvetiapina v razponu od 75 do 750 mg/dan ni pokazalo nikakršnih znakov povečanja EPNU ali sočasne uporabe antiholinergikov. V štirih s placebom nadzorovanih kliničnih študijah za ovrednotenje odmerkov kvetiapina do 800 mg/dan za zdravljenje zmernih do hudih epizod manije, pri čemer so v prvih dveh uporabljali monoterapijo, v drugih dveh pa kombinirano terapijo z litijem ali divalproatom, ni bilo nikakršnih razlik v incidenci EPNU ali sočasni uporabi antiholinergikov med skupino, ki se je zdravila s kvetiapinom, in skupino, ki je prejemala placebo. Odsotnost EPNU štejemo za lastnost atipičnih antipsihotikov. V s placebom nadzorovanih študijah pri starostnikih s psihotičnimi motnjami v povezavi z demenco so opazili, da incidenca možganskožilnih neželenih dogodkov na 100 bolnikov x let pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, ni višja kot pri tistih, ki so prejemali placebo. Za razliko od mnogih drugih antipsihotikov kvetiapin ne povzroča dolgotrajnejšega zvišanja koncentracije prolaktina, kar tudi štejemo za lastnost atipičnih antipsihotikov. V klinični študiji večkratne uporabe stalnih odmerkov zdravila pri bolnikih s shizofrenijo ni bilo razlik med kvetiapinom (za celoten razpon priporočenih odmerkov) in placebom glede koncentracije prolaktina ob zaključku študije. Pri zdravljenju zmernih do hudih epizod manije je v dveh študijah monoterapije kvetiapin pokazal boljšo učinkovitost od placeba pri zmanjšanju simptomov manije po 3 in 12 tednih, nimamo pa podatkov iz dolgoročnih študij, ki bi kazali na učinkovitost kvetiapina pri preprečevanju kasnejših epizod manije ali depresije. Podatki o uporabi kvetiapina v kombinaciji z divalproatom ali litijem pri zdravljenju zmernih do hudih epizod manije po 3 in 6 tednih so omejeni, vendar so bolniki dobro prenašali kombinirano terapijo in podatki so pokazali aditivni učinek v 3. tednu. Neka druga študija pa ni pokazala aditivnega delovanja v 6. tednu in tudi ni podatkov o uporabi kombinacije po 6. tednu. Srednja mediana vrednost odmerka kvetiapina v zadnjem tednu zdravljenja pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje, je znašala približno 600 mg/dan in približno 85% bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje, je jemalo odmerke od 400 do 800 mg/dan. Klinične študije so pokazale, da je kvetiapin učinkovit pri uporabi dvakrat na dan, čeprav znaša njegova farmakokinetična razpolovna doba približno 7 ur. Ta izsledek dodatno podpirajo podatki, dobljeni v študiji z uporabo pozitronske emisijske tomografije (PET), ki je pokazala, da ostanejo pri kvetiapinu receptorji 5HT 2 in D 2 zasedeni do 12 ur. Varnosti in učinkovitosti odmerkov, večjih od 800 mg/dan, še niso ovrednotili. Dolgoročna učinkovitost kvetiapina pri preprečevanju ponovnih izbruhov bolezni ni bila potrjena v slepih kliničnih študijah, v odprtih kliničnih študijah pri bolnikih s shizofrenijo pa je kvetiapin učinkovito ohranjal doseženo klinično izboljšanje med nadaljnjo terapijo pri bolnikih, ki so se odzvali na začetno zdravljenje, kar kaže na določeno dolgotrajno učinkovitost tega zdravila. Datum zadnje revizije: /12

10 5.2 Farmakokinetične lastnosti Po peroralni uporabi se kvetiapin dobro absorbira in se obsežno presnavlja. Poglavitni presnovki kvetiapina v človeški plazmi nimajo bistvene farmakološke aktivnosti. Jemanje zdravila s hrano ne vpliva bistveno na biološko uporabnost kvetiapina. Razpolovna doba izločanja kvetiapina znaša približno 7 ur, stopnja vezave kvetiapina na plazemske beljakovine pa je približno 83 %. Farmakokinetika kvetiapina je linearna in se ne razlikuje med moškimi in ženskami. Srednji očistek kvetiapina pri starostnikih je približno 30 do 50 % manjši kot pri odraslih, starih od 18 do 65 let. Srednji plazemski očistek kvetiapina je zmanjšan približno 25 % pri preiskovancih s hudo ledvično okvaro (ki imajo očistek kreatinina manj kot 30 ml/min/1,73 m 2 ), vendar so bile vrednosti očistka pri posameznikih v okviru razpona vrednosti za normalne preiskovance. Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Po dajanju radioaktivno označenega kvetiapina zajema matična substanca manj kot 5 % nespremenjenega zdravila v seču ali blatu. Približno 73 % radioaktivnosti se izloči s sečem in 21 % z blatom. Srednja vrednost plazemskega očistka kvetiapina je približno 25 % manjša pri osebah z znano jetrno okvaro (stabilna alkoholna ciroza). Ker se kvetiapin obsežno presnovi v jetrih, lahko pri skupini bolnikov z jetrno okvaro pričakujemo zvišane plazemske koncentracije, zato je pri njih lahko potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2). In vitro raziskave so pokazale, da je CYP3A4 poglavitni encim, ki je odgovoren za presnovo kvetiapina s citokromom P450. Ugotovili so, da so kvetiapin in več njegovih presnovkov šibki zaviralci aktivnosti človeškega citokroma P450, to je izoencimov 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4, vendar le pri koncentracijah, ki so bile najmanj 10 do 50-krat večje od koncentracij, izmerjenih po jemanju odmerkov iz običajnega razpona učinkovitih odmerkov za človeka, to je od 300 do 450 mg/dan. Na podlagi teh izsledkov in vitro je malo verjetno, da bi sočasna uporaba kvetiapina z drugimi zdravili povzročila klinično pomembno zavoro presnove enega zdravila s citokromom P450 zaradi drugega zdravila. Sodeč po študijah pri živalih je videti, da kvetiapin lahko inducira encime citokroma P450, vendar v neki študiji specifičnih interakcij pri bolnikih s psihozo niso ugotovili nikakršnega povečanja aktivnosti citokroma P450 po dajanju kvetiapina. 5.3 Predklinični podatki o varnosti V vrsti študij genotoksičnosti zdravila, opravljenih in vitro in in vivo, ni bilo nikakršnih znakov genotoksičnosti kvetiapina. Neželeni učinki, ki jih sicer niso opazili v kliničnih študijah, vendar so jih videli pri živalih pri podobnih stopnjah izpostavljenosti, kot je klinična izpostavljenost pri človeku (in bi zato lahko bili pomembni za klinično uporabo zdravila), so bili naslednji: Pri podganah so opazili nalaganje pigmenta v žlezi ščitnici, pri opicah Cynomolgus pa celično hipertrofijo ščitničnih foliklov, znižanje plazemske koncentracije T 3, zmanjšanje koncentracije hemoglobina in zmanjšanje števila eritrocitov in levkocitov. Pri psih so opazili motnjave očesne leče in katarakto. Zaradi teh izsledkov je treba pretehtati koristi zdravljenja s kvetiapinom glede na tveganje za bolnikovo varnost. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Jedro tablete laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza Datum zadnje revizije: /12

11 povidon 30 magnezijev stearat natrijev karboksimetilškrob (tip A) kalcijev hidrogenfosfat dihidrat Obloga tableta hipromeloza titanov dioksid (E171) 25 mg tablete vsebujejo tudi: makrogol 400 rdeči železov oksid (E172) 100 mg tablete vsebujejo tudi: makrogol 6000 rumeni železov oksid (E172) smukec 200 mg tablete vsebujejo tudi: makrogol 400 polisorbat mg tablete vsebujejo tudi: makrogol 400 polisorbat Inkompatibilnosti Navedba smiselno ni potrebna. 6.3 Rok uporabnosti 2 leti 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebni posebni pogoji shranjevanja. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Pretisni omoti iz PVC, PVdC in aluminija. Pakiranja vsebujejo po 1, 3, 6, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ali 100 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. Plastenke iz HDPE s PP zaporko. Plastenke vsebujejo po 60, 84, 90, 98, 100, 250, 500 ali 1000 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje Ni posebnih zahtev. Datum zadnje revizije: /12

12 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Merck d.o.o. Dunajska Ljubljana Slovenija 8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA Datum zadnje revizije: /12